DE2347173A1

DE2347173A1 - Verfahren und vorrichtung zur untersuchung eines biologischen fluids

Info

Publication number: DE2347173A1
Application number: DE19732347173
Authority: DE
Inventors: Jesse Louis Acker; Peter Michael Meserol
Original assignee: AKRO MEDIC ENG CORP
Current assignee: AKRO MEDIC ENG CORP
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1973-09-19
Publication date: 1974-04-18
Also published as: ES425523A1; CA1024217A; IL43256A; SE7709628L; JPS54689A; IL43256A0; NL177520C; JPS49125093A; GB1445396A; DE2347173C3; US3837746A; BE805119A; GB1445398A; FR2212939A5; GB1445397A; DE2365297B2; DE2347173B2; JPS5550292B2; JPS5415790A; NL177520B

Description

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^Ι<'^Λ"^βΜβ*»^|Γ* 19> September 1973

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AKRO-MEDIC ENGINEERING CORPORATION 23 Mountain Avenue, Rockaway, N.J., V.St.A.

Verfahren und Vorrichtung zur Untersuchung eines biologischen Fluids

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung für medizinisch-bakteriologische und klinisch-chemische Untersuchungen mittels Änderungen der Trübung, Farbe oder anderer optischer Eigenschaften, die als Indikatoren für biologische Vorgänge, Gehalt oder Zustand der untersuchten Probe dienen. Die Erfindung betrifft insbesondere eine Vorrichtung zur selbsttätigen und kontinuierlichen Bestimmung der Wachstumsrate von Bakterien mittels photometrischer Einrichtungen.

Die Probe kann ein einem Patienten abgenommenes biologische! Fluid, wie z. B. Serum, Plasma, Urin, zerebrospinale Flüssigkeit, Säuren oder ein künstlicher Nährboden oder Reagens-

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fluid sein, die Erscheinungen begünstigen oder aufzeigen können, die im Zusammenhang mit einem pathologischen, physiologischen, chemischen oder den Stoffwechsel betreffenden Zustand, Vorgang oder Gehalt stehen.

Die gegenwärtige klinische Praxis in der medizinischen Mikrobiologie und Bakteriologie befasst sich in grossem Ausmass mit der Isolierung und Auswertung pathogener Bakterien aus Proben, die klinische Bedeutung besitzen. Solche Proben· können dem Patienten abgenommen werden, z. B. sein Blut, Urin, Wund-Exudat oder anderes biologisches Fluid, oder seiner unmittelbaren oder ätiologischen Umgebung, wie z. B. Nahrung, Luft, Wasser oder anderen Ansteckungsursachen oder Obertragungsmöglichkeiten für Krankheiten entnommen werden. Gleichzeitig mit der Identifizierung eines viralen, mykotischen oder bakteriologischen pathogenen Wirkstoffes in einer Probe muss bestimmt werden, welcher antibiotische Wirkstoff gegen einen bestimmten Erreger wirkt, und in welchem Grad im Vergleich zu anderen chemo-therapeutischen Stoffen wirkt, die dem Arzt zur Behandlung zur Verfügung stehen.

In-Vivo-Prüfung biologischer Fluide hinsichtlich des Antibiotika-Spiegels gehört ebenfalls zur Aufgabe der medizinischen Mikrobiologie, wobei jedoch dieses Verfahren weniger häufig durchgeführt wird als die oben beschriebenen Identifizierungen der antibiotischen Wirksamkeit oder Sensitivität, ein Ausdruck, der von der "Sensitivität" des menschlichen Organismus für ein Arzneimittel abgeleitet ist. Das Prüfverfahren ist unter den gegenwärtigen Laborbedingungen äusserst schwierig durchzuführen und wird daher nur in der Forschung oder in Fällen grosser medizinischer Bedeutung angewandt. Obwohl die von einem solchen Verfahren gelieferte Information für den Arzt sehr wertvoll ist, ist es für das Laborpersonal eine ungewöhnlich grosse Belastung.

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Die Bestimmung der kleinsten hemmenden Konzentration (minimum inhibitory concentration - MIC) der antibiotischen Wirksamkeit gegen einen bestimmten Erreger gehört ebenfalls zu den Aufgaben der medizinischen Mikrobiologie, die jedoch nicht so oft wie die Prüfung der antibiotischen Sensitivität durchgeführt wird.

Herkömmliche Identifizierungsverfahren für bakteriologische Untersuchungen gehen von der klassifizierenden Auswertung von Kulturen aus, die auf festen oder Gelatine-Nährböden gewachsen sind, von immunofluoreszenz-mikroskopischer Auswertung oder von Farbänderung eines Nährbodens, wobei das Bakterienwachstum durch Reaktion mit Stoffwechselprodukten angezeigt wird, die von dem Wachstum herrühren. Nährböden können auch so ausgeformt sein, dass sie das Wachstum bestimmter Erreger oder bestimmter Klassen von Erregern unter Ausschluss anderer Erreger unterstützen und solches Wachstum durch Farbänderung anzeigen.

In letzter Zeit ist mehrmals versucht worden, die langwierigen manuellen Verfahren zur Bestimmung der Empfindlichkeit eines Organismus zu automatisieren. Es ist zwar eine grosse Anzahl von automatischen Vorrichtungen im Handel, sie lösen jedoch nicht wirkungsvoll die Probleme der wechselweisen Verunreinigung zwischen Proben und der geringen Geschwindigkeit der Analyse, und sie besitzen keine geeigneten Einrichtungen für den beliebigen Ein- und Austritt der Probe während des Wachstumszyklusses der Bakterien'. Aufgrund ihrer Kompliziertheit erfordern die herkömmlichen automatischen Vorrichtungen sehr "viel _Wartung und sehr viel Laborraum.

In den US-PSen 3 523 737 und 3 609 040 sind Beispiele solcher komplexer, herkömmlicher Vorrichtungen beschrieben,, die Proben in einer Mehrzahl von Küvetten auf

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photometrisehem Wege analysieren. Diese Vorrichtungen enthalten eine Mehrzahl bewegender Teile, die fortwährende Wartung erfordern und die Zuverlässigkeit verringern. Es besteht seit langem ein Bedarf für eine Vorrichtung, die photometrische Verfahrensweisen verwendet und in der Konstruktion Oberaus einfach und ohne bewegliche Teile ist und bei der alle Arbeitsvorgänge pneumatisch oder auf optoelektronischem Wege ausgeführt werden.

Für eine gänzlich andere Anwendung als die vorliegende Erfindung, nämlich für die Textil-Färberei, ist in der US-PS 3 531 208 ein Colorimeter beschrieben worden, bei dem eine Mehrzahl von Parbstoffproben mittels einer Mehrzahl von Detektoren und Verstärkern auf optischem Wege gemessen werden und die Messung mit einer Standard-Parbtabelle verglichen wird. Auf diese Veröffentlichung wird zum Stand der Technik in der Colorimetrie verwiesen.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung ist eine Analysator für ein biologisches Fluid, der zur Untersuchung der antibiotischen Sensitivität und zu ähnlichen Verfahren geeignet ist, und zwar bei verringertem Aufwand an Personal, Zeit und Kosten, so dass es dem Arzt ermöglicht wird, Verfahren anzuwenden, die bisher infolge dieses Aufwandes für undurchführbar betrachtet wurden.

Die Vorrichtung ist gekennzeichnet durch eine Mehrzahl von Küvetten,
eine Kammer für das Fluid,

eine Einrichtung zur Herstellung einer Fluidverbindung zwischen der Kammer und jeder der Küvetten und zum Ermöglichen eines Fluidflusses von der Kammer in jede der Küvetten,

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eine Mehrzahl von optischen Strahlungsquellen, die sich jeweiis in Deckung mit einer der KÜvetten befinden und dazu dient, ein Strahlenbündel durch jede der KÜvetten zu schicken, und

Detektoreinrichtungen zum Auffangen jedes der Strahlenbündel und zum Messen jeder optischen Änderung der Strahlungsenergie, die durch das Fluid in jeder der KÜvetten hindurchtritt.

Die Mehrzahl von KÜvetten und die Kammer bilden eine in sich abgeschlossene Hülse einheitlicher Konstruktion, die in
kostengünstiger Weise aus einem durchsichtigen starren
Kunststoff, wie z. B. Polyvinylchlorid, Polystyrolkristall und dgl. hergestellt werden kann, so dass die ganze Hülse weggeworfen werden kann, die wiederholte Verwendung von
nicht kostspieligen Teilen vermieden wird und das Problem der wechselweisen Verunreinigung der pathogenen Proben
ausgeschaltet wird.

Die Kammer bildet den oberen Teil der Hülse, der mit dem
Wachstums- oder Nährboden gefüllt ist. über eine Mehrzahl von Ventileinrichtungen, die in dem Boden der Kammer über jeder der KÜvetten angeordnet sind, um in einer Richtung
einen Durchfluss zu ermöglichen, ist die Mehrzahl kleiner Zellen oder KÜvetten in Pluidverbindung mit der grösseren Kammer. Wenn die Hülse innerhalb einer Halterung angeordnet ist, die die Mehrzahl von Strahlungsquellen und die
Detektoreinrichtungen enthält, deckt sich jede der KÜvetten mit diesen.

Eine Bewegungsvorrichtung ist vorgesehen, um die ganze Hülse in mechanische Vibration zu versetzen und dadurch heftiges Bewegen der Suspension zu bewirken. Zusätzlich kann eine
Druckluftvorrichtung vorgesehen sein, um das Fluid in der Kammer und den Kttvetten mit aufsprudelnden Luftblasen
durchsetzen zu können.

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Zwischen der Wegwerf-Hülse und der Halterung, die die Strahlenquellen und die Detektoreinrichtungen enthält, besteht eine geeignete Druckluftverbindung. Auf ein entsprechendes Signal der Halterung hin wird ein differentieller Druckgradient zwischen der oberen Kammer und den unteren Zellen erzeugt, der den Inhalt der oberen Kammer über eine Ventileinrichtung, wie z. B. eine durchlässige Membran, deren Initiierungsdruck kleiner ist als der an sie angelegte differentielie Druckgradient, aus der oberen Kammer in die unteren fliessen lässt. Die gasdurchlässige Flüssigkeitssperre steht für gasförmiges Fluid in Verbindung mit jeder der Küvetten, so dass das anfänglich in jeder der Küvetten vorhandene Gas aus der Hülse entweichen kann, und so das Fluid ohne weiteres aus der oberen Kammer zur vollständigen Füllung der Küvetten fliessen kann, wobei die Flüssigkeitssperre jedoch den Durchtritt von Flüssigkeit verhindert.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass

ein biologisches Fluid, z. B. eine Bakteriensuspension, in die Kammer gegeben wird,

biologisch aktives Material, wie z. B-. Papierblättchen, die mit einer Antibiotika-Suspension getränkt sind, wenigstens in einen' Teil der Mehrzahl von Küvetten gegeben wird,

Änderungen in den optischen Eigenschaften des Fluids überwacht werden, bis wenigstens der gewünschte Zustand der optischen Eigenschaften erreicht worden ist, und dann getrennte Mengen des Fluids wenigstens in einen Teil der Küvetten durchgelassen werden, die das biologisch aktive Material enthalten, um auf diese Weise eine Anordnung von im wesentlichen identischen Fluidproben zu erzeugen, die dieser Anordnung von biologisch aktiven Stoffen ausgesetzt sind,

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die Änderung der optischen Eigenschaften des Inhalts jeder der Küvetten ausgewertet wird, und

die Fluidtemperatur durch eine entsprechende Temperatursteuerung im wesentlichen konstant gehalten wird.

Als Folge des dritten Verfahrensschrittes wird zum Beispiel das Antibiotikum in den Blättchen rehydriert und bildet eine antibiotische und media/mikroorganische Suspension. Der antibiotische Titer wird durch die entsprechende Potenz des Antibiotikums in jeder Küvette und dem Volumen jeder Küvette, das bei der erfindungsgemässen Vorrichtung konstant ist, bestimmt. Die Wachstumsgeschwindigkeit der Bakterien wird in diesem Beispiel mittels der Mehrzahl von einzelnen optischen Detektorsystemen ausgewertet, von denen sich jedes in Deckung mit der entsprechenden Küvette befindet, oder mittels eines einzigen langgezogenen Detektors, der sich mit allen Küvetten optisch in Deckung befindet.

Elektronische Rechenvorrichtungen, wie z. B. Computer und/ oder andere bekannte Rechenvorriehtungen, stehen zur Auswertung der Ausgangssignale der Detektoreinrichtungen zur Verfügung und führen über analoge oder digitale Geräte die entsprechenden Berechnungen aus, um die Resultate in sinnvoller Weise aufzuzeichnen und auszugeben. Diese Resultate enthalten die Änderungen der Wachstunisgeschwindigkeit in jeder Küvette, die relativen Änderungen zwischen der Kontrollküvette, die kein Antibiotikum enthält, und den Probeküvetten und bei Bedarf die Gesamtbeziehung aller Küvetten. Die Detektoren sind zusammengeschaltet, und ihre Serien-Ausgangssignale gelangen über einen einzigen elektronischen Verstärkungskanal zu der Rechenanlage, wohingegen das sequenzielle Ordnen der Beobachtungsintervalle durch aufeinanderfolgendes Erregen der Schaltkreise für die Strahlungsquellen oder durch Multiplexen der Strahlungs-

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quellen entsprechend den vorprogrammierten Befehlen durchgeführt wird. Die Beobachtungsresultate werden verstärkt, normalisiert, entsprechend der Grundlinie korrigiert und digitalisiert , .um ihre Ausgabe in einem verständlichen und für den Arzt sinnvollen Format entweder durch alphanumerisches Ausdrucken, Aufzeichnen auf Lochkarten und/oder Anzeigen auf einer Kathodenstrahlröhre zu erleichtern.

Die Beschreibung der Erfindung erfolgt nun in Verbindung mit den Zeichnungen. Es zeigen:

Fig. 1 in einer perspektivischen Gesamtansicht die Wegwerf-Küvettenhülse aus Kunststoff,

Fig. 2 in einer perspektivischen Gesamtansicht die innerhalb einer Untersuchungseinheit angeordnete Küvettenhülse,

Fig. 3 in einer perspektivischen Teilansicht im Schnitt die Druckluftverbindung zwischen der Hülse und der Untersuchungseinheit ,

Fig. 1} eine perspektivische Ansicht im Schnitt entlang der optischen Achse des oberen und unteren optischen Systems des Aufbaus aus Hülse und Untersuchungseinheit,

Fig. 5 einen Aufriss der Hülse im Schnitt entlang der Linie A-A von Fig. 1,

Fig. 6 einen Aufriss im Schnitt entlang der Linie B-B von Fig. 1,

Fig. 7 einen Aufriss im Schnitt entlang der optischen Achse von Pig. ¹I, wobei sich das Probenfluid in der oberen Kammer befindet,

Fig. 8 die gleiche Ansicht wie Fig. 7, wobei sich jedoch das Probenfluid in der unteren Kammer befindet,

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Pig. 9 eine Mehrzahl von üntersuchungseinheiten und Hülsen gemäss Fig. 2, die nun in einer mehrfachen Anordnung mit einer Schutzhaube für die Steuerung der Umgebungsbedingungen und mit Ausgabeeinheiten in einem benachbarten Gehäuse dargestellt sind,

Fig. 10 in einem funktioneilen Blockschaltbild die für die bevorzugte Ausführungsform benötigten elektronischen Komponenten,

Fig. 11 in einem elektrischen Schaltschema den Baustein von Fig. 10 für die Grundlinienkorrektur, und

Fig. 12 einen Aufriss im Schnitt entlang der optischen Achse von Fig. 4, wobei der Wärmesumpf der temperaturgesteuerten unterlage in innigem thermischen Kontakt mit der Halterung 20 dargestellt ist.

Gemäss Fig. 1, 5 und 6 bilden die obere Kammer 1 und die Mehrzahl von Küvetten 2 die Wegwerf-Hülse 3· Ein rohrförmiger Kanal lJ erstreckt sich über die ganze Länge der Hülse und steht über öffnungen 8 und dadurch, dass der rohrförmige Kanal ein für Gas durchlässiges Material enthält, wie z. B. geschäumtes Polytetrafluoräthylen niedriger Dichte, für gasförmiges Fluid in Verbindung mit jeder Küvette 2. Der röhrenförmige Kanal 4 befindet sich innerhalb einer nicht durchlässigen Durchführung 9. Dieses wesentliche Merkmal der vorliegenden Erfindung wird später im Zusammenhang mit den Fig. 2, 3, 7 und 8 vollständiger beschrieben. In der Oberseite der Kammer 1 befindet sich eine Einlassöffnung 10, durch die das zu untersuchende biologische Fluid eingeführt wird. Innerhalb der Einlassöffnung 10 ist eine Inokulierungsschleife 11 angeordnet. Es wird z. B. eine isolierte Zugabe des in einem bestimmten Test verwendeten Organismus über die Einlassöffnung der Hülse 3 mittels der Inokulierungsschleife 11 in die Kammer 1 gebracht und dann durch eine Kappe 12 abgeschlossen. Die Blättchen 14 sind

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in verschiedenen Konzentrationen mit Antibiotika-Suspensionen oder anderen zu untersuchenden chemischen Mitteln getränkt, und wenigstens ein Blättchen wird in das vertiefte Innere jedes Stöpsels 15 eingesetzt, der, wie dargestellt, in jeder Küvette 2 angeordnet ist.

Die Hülse 3 kann nun in die Halterung 20 der· Untersuchungseinheit 21,wie in den Fig. 2, 3 und ¹J dargestellt, eingesetzt werden. Die Halterung 20 kann durch Fräsen, Giessen oder Extrudieren von Aluminium oder anderem Leichtmetall hergestellt werden. An der Aussenflache der Hülse 3 ist ein Codezeichen 23 angeordnet, das entweder in einer magnetischen oder optischen Tinte oder einer Codeplatte aus mechanisch abgefühlten Vertiefungen besteht. Das Codezeichen 23 befindet sich in Deckung mit Sensoren 32, die an der Halterung 20 angeordnet sind, und wirkt mit diesen zusammen, um der Programmsteuerung 3^ (Fig· 10) der vorliegenden Erfindung anzuzeigen, welche Untersuchung mit der einzelnen Hülse durchgeführt werden soll. Weitere Informationj wie z. B. die Identifizierung des Patentien und der Probe, kann ebenfalls zur Erfassung durch die Sensoren 32 programmiert werden, so dass die Untersuchungseinheit 21 die Hülse in einer für die Ausgabeberechnung geeigneten Weise identifizieren kann. Zusätzlich setzen die Sensoren 32 die üntersuchungseinheit 21 in Betrieb und bringen die Hülse 3 in die geeignete Programmfolge. Alle Hülsen werden durch das optische System in einem standardisierten, vorgewählten Zeitintervall abgetastet.

Innerhalb des optischen Halterungsteils 35 der Untersuchungseinheit 21 ist das optische System für die obere Kammer 1 angeordnet, das die durch die Linse 41 und die Blende 42 gebündelte und begrenzte Strahlungsquelle ΊΟ enthält. Der Lichtstrahl durchdringt die durchsichtige Wand der Kammer 1, die darin enthaltene Fluidprobe und

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dann die gegenüberliegende Wand der Kammer 1, um auf die lichtempfindliche Oberfläche des Inokulations-Photodetektors 45 zu fallen. Der in Kammer 1 vorhandene Nähr wird durch dieses optische System in je~dem Zeitintervall ausgewertet,'bis z. B. seine Trübung einen bestimmten Wert erreicht hat. Das anfängliche Einsetzen der Hülse 3 in die Untersuchungseinheit 21 zeigt der Programmsteuerung 34 an, dass nur das Zellemfachstum in der Kammer 1 überwacht werden muss, da die überführung zu den Küvetten 2 noch nicht stattgefunden hat. Der Photodetektor 45 überträgt ein elektrisches Signal auf den Verstärker 46 (Fig. 10) für den Inokulations-Detektor und der Verstärker vergleicht die Trübung oder die Gesamtänderung der Trübung in Kammer mit dem vorgegebenen Wert, der der gewünschten Zellenkonzentration entspricht. Beim Erreichen dieser Konzentration gibt der Verstärker 46 ein Schaltsignal an die Programmsteuerung 34 ab, das die (Magnet-) Ventile 49 (Fig. 10) des Druckluftsystems betätigt. Die Ventile 49 schaffen in dem röhrenförmigen Kanal 4 ein Vakuum, um über die öffnungen 8 einen Druckunterschied an der durchlässigen Membrane 50 zu erzeugen, wodurch das Fluid, z. B. die Bakteriensuspension, in Kammer 1 in die Küvetten 2 fliesst. Eine übertragung des Fluids geschieht nur, wenn der Druckunterschied an der durchlässigen Membrane 50 ausreichend hoch ist, um den Strömungs-Initiierungsdruck der Membrane zu überwinden. Nach dieser übertragung sind die Küvetten 2 vollständig mit Fluid gefüllt und das Gas in jeder Küvette ist durch die öffnungen 8, die Wände des für Gas durchlässigen, röhrenförmigen Kanals 4, die Druckluftöffnung 51 und das Auslassrohr 52 in die Atmosphäre oder eine nicht gezeigte Gasableitung abgezogen. Der für Gas durchlässige röhrenförmige Kanal 4 stellt eine wirkungsvolle Flüssigkeitssperre dar, um den Durchtritt von Flüssigkeit zu verhindern.

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Fig. 7 zeigt den Zustand der Hülse 3j wenn die Kammer 1 im wesentlichen mit Fluid gefüllt ist und das Lichtbündel der Strahlungsquelle ^O ihren Inhalt durchdringt. Fig. 8 zeigt den Zustand der Hülse 3 am Ende der übertragung, wobei sich das Ventil 50 in seiner geöffneten Stellung befindet und die Küvetten 2 vollständig mit Fluid gefüllt sind. An diesem Punkt wird das optische System für die Küvetten 2 eingeschalt et,und die Lichtquelle 55 erzeugt ein Strahlenbündel, das durch die Linse 56 und die Blende 57 gebündelt wird, durch die durchsichtigen Wände der Küvetten 2 und das darin enthaltene Fluid hindurchgeht und auf die lichtempfindliche Oberfläche des Inokulations-Photodetektors 58 fällt. Elektrische Leitungen 60 und 61 verbinden die Programmsteuerung 3*1 mit den Lichtquellen kO und 55· Ähnliche Leitungen 63 und 6k stellen eine Verbindung zwischen dem Photodetektor 45 und dem Verstärker k6 und zwischen dem Photodetektor 58 und dem Verstärker (AMP) 66 her, der das Signal der Vielzahl von Photodetektorelementen des Photodetektors 58. für jede Küvette verstärkt. Für die elektrischen Leitungen 60, 6l, 63 und 6k ist ein mehradriges Kabel 65 vorgesehen. Eine Abschirmung 70 ist an der Halterung 20 über dem Photodetektor 58 und den elektrischen Leitungen 63 und 6*1 der Küvetten 2 befestigt.

Für die Erläuterung wird angenommen, dass pro Hülse 10 Küvetten vorhanden sind. Eine der Küvetten 2 (Küvette Nr. 1) ist mit einer vollständig gehemmten Kultur gefüllt und wird als Leerstelle für die automatische Verstärkungsregelung (AVR) verwendet. Eine andere Küvette, die kein Antibiotika-Blättchen Ik enthält, wird als Kontrollküvette verwendet, mit der die Wachstumsgeschwindigkeiten der Organismen in .den Antibiotika enthaltenden Küvetten verglichen werden kann und die zur Messung verwendet werden kann. Eine weitere Funktion dieser letzteren Küvette besteht darin, das Wachstum des Organismus unter normalen Wachstumsbedingungen zu überprüfen. Wenn die Kontroll-Kultur nicht zur Erreichung maximaler Trübung wächst, erhält die Programm-

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steuerung ein entsprechendes Signal. Der Schaltkreis 69 empfängt das Signal, das das durch die Küvette Nr. 1 hindurchtretende Licht darstellt und durch Vergleich mit einem Referenzwert in dem AVR-Fehlerdetektor "90 ausgewertet wird. Das Beobachtungsintervall beträgt bei diesem Beispiel-etwa 1 Sekunde pro Küvette. Während dieser Zeitdauer wird die Amplitude des Signals gemessen, und die AVR 72 und der AVR-Fehlerdetektor 0 vergleichen das Signal der Küvette Nr. 1 mit der Referenzspannung,und die AVR 72 stellt die Verstärkung am Verstärker 66 so ein, dass der Wert des Signals von Küvette Nr. 1 diesem Referenzwert entspricht. Da die Küvette Nr. 1 eine gehemmte Kultur enthält, lässt sie den maximalen Lichtbetrag hindurch. Vor dem Ende des Ableseintervalls der Küvette Nr. 1 gibt die Programmsteuerung 3% ein Signal an den Schaltkreis 69 für die Küvetten 2 ab und erhält den von diesen abgeleiteten Wert. Die Verstärkung des Verstärkers 66 bleibt bei dieser Einstellung für den Rest der Untersuchungssequenz innerhalb dieser Untersuchungseinheit und dieser Küvettenreihe. Bei der sequenziellen Prüfung der nächsten, in die Untersuchungseinheit eingesetzten Küvettenhülse wird die Verstärkung von neuem entsprechend eingestellt, wie es oben erläutert wurde. In das Signalverstärkungssystem ist eine Grundlinien-Korrektureinheit 80 eingebaut. Ein Aktiv-Filter 8l ist zwischen der Grundlinien-Korrektureinheit 80 und dem Verstärker 66 angeordnet. Unmittelbar vor dem Ablesen der ersten Küvette werden alle Lichtquellen abgeschaltet, und diese Korrektureinheit überprüft den Dunkelwert der Grundlinie und hält diesen Wert aufrecht für die Subtraction von dem Wert der Küvette Nr. 1. Das auf. diese Subtraktion folgende Ablesen stellt folglich nur das durch die Strahlung induzierte Signal dar. Diese Einheit ist bei allen einzelnen Ablesevorgängen durch alle Detektorelemente in Betrieb. Dem Erregen jeder Lichtquelle geht eine kurze Dunkelperiode voraus, währenddessen der Korrekturwert gehalten wird, wodurch alle Drifteffekte und Streulichteffekte wirkungsvoll ausgeglichen werden. Die Grundlinien-Korrektureinheit 80 betrifft ein

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wesentliches Merkmal der erfindungsgemässen Vorrichtung und wird in Verbindung mit Fig. 11 näher beschrieben.

Die von dem zur Rauschverringerung dienenden Aktiv-Filter abgegebenen Signale enthalten die verwendbaren Daten und zusätzlich die Grundlinienverschiebung infolge thermischer Drift, Streulicht, Verstärkerverschiebung und Detektordunkelströme. Die Aufgabe der Grundlinien-Korrektureinheit besteht darin, vor jedem Ablesen die Verschiebung zu me'ssen und sie während des Ableseintervalls zu speichern, wo- ^; bei die Verschiebung von dem Gesamtsignal, das das Signal und die Verschiebung enthält, abgezogen wird.

Das bei der Grundlinien-Korrektureinheit 80 eintreffende Signal verteilt sich auf die beiden Leitungen 100 und 101. Die Leitung 100 führt zu einem Zwischenverstärker 102, dessen Ausgangssignal über ein Schaltelement 103, wie z. B. einen MOS-FET, zu einem Speicherkondensator 104 führt. Während des Dunkel-Intervalls ist das Schaltelement 103 über ein Ein-Signal geschlossen, das der Verstärker 105 aufgrund eines Befehls der Programmsteuerung 3¹* abgibt. Bei dem Ausgangssignal des Verstärkers 106 ist das Signal der Leitung 101 abgezogen, so dass während des Dunkel-Intervalls das Ausgangssignal des Verstärkers 107 im wesentlichen Null ist. Unmittelbar vor dem Ende des Dunkel-Intervalls öffnet die Programmsteuerung 3¹I über den Verstärker 105 das Sehaltelement 103. Der Kondensator 104 hält nun den Spannungswert, der unmittelbar vor dem öffnen des Schaltelemente 103 an ihm lag, da er im wesentlichen keinen AbJeitungsweg an Masse besitzt. Wenn das Licht .für eine bestimmte Küvette eintrifft, bleibt der Spannungswert am Ausgang des Zwischenverstärkers 106 konstant, da an seinem Eingang der Kondensator 104 liegt, und stellt im wesentlichen den Verschiebungswert der Daten dar. Die Leitung 101 enthält nun das Signal plus die Verschiebung.

Da der Ausgang des Verstärkers 106 die Verschiebung enthält und diese durch den Differential-Verstärker 107 von den Daten der Leitung 101 subtrahiert wird, enthält das Ausgangssignal des Verstärkers 107 nur noch die bedeutungsvollen Daten, da die Verschiebung im wesentlichen aufgehoben ist.

Die von der Grundlinien-Korrektureinheit 80 kommenden Signale gelangen dann entweder über den logarithmischen Verstärker 112 oder den Skalierungs-Verstärker 113 zu einem Analog/ Digital-Umsetzer 114. Welchen Weg die Signale nehmen, hängt davon ab, ob die Untersuchungseinheit für die Messung der Trübung oder für Nephelometrie eingestellt ist. Der doppelpolige Schalter 115 schaltet eine von beiden Betriebsarten ein. Diese Betriebsarten oder andere, wie z.B. die Messung der Absorption, werden von der vorliegenden Erfindung mit erfasst.

Das der Zellenkonzentration entsprechende Signal wird in dem Analog/Digital-Umsetzer 11*1 von einer analogen Spannung in eine digitale Zahl verwandelt. Das Signal gelangt dann zu einem digitalen Rechensystem, das später im einzelnen beschrieben wird. Die grundlegende Berechnung besteht darin, dass die Trübung einer Kontrollküvette und einer ein Biotikablättchen I^ enthaltenden Küvette abgelesen wird. Die Trübung jeder Küvette wird für zwei aufeinanderfolgende Zeitintervalle abgelesen. Aufeinanderfolgende Symbole der Konzentrationen in der Steuerküvette werden durch Symbole C-, C *, C ₂ usw. dargestellt (c = control). Aufeinanderfolgende Konzentrationen der Probenküvetten werden durch entsprechende Symbole C *, C ~ usw. darge-.stellt (s = sample). Das Verhältnis der Wachsturnsgesehwindigkeiten nach zwei aufeinanderfolgenden Ablesungen ist folgendermassen definiert:

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^cs2 - ^csi

^Cc2 - ^Ccl

Der Rechner erhält dieses Verhältnis und weist dem Ergebnis die verschiedenen Werte zu. Das Ergebnis ist auf diese Weise immer einer der folgenden 10 Werte: 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5J 0,6; 0,7; 0,8; 0,9 und 1,0. Je kleiner der Wert ist, desto grosser ist die Wirkung des Antibiotikums auf den Organismus in einem bestimmten Test. Das Verhältnis 1,0 entspricht einer vollkommen resistenten Organismenart.

Der Rechner enthält einen Speicher 116, einen Baustein 117 für die Speichereingangsadresse und den Datentransfer, einen Baustein 118 für die Speicherausgangsadresse und den Datentransfer und ein Rechensystem 119· Die Funktionen der ersten 3 Einheiten dieses Rechners bestehen in dem Aufbewahren der vorausgehenden Ablesungen für die Subtraktion von der gegenwärtigen Ablesung. Nach der Berechnung wird die gegenwärtige Ablesung und das Verhältnis der Wachstumsgesehwindigkeiten gespeichert, das eben berechnet wurde, während die vorausgehende Ablesung gelöscht wird.

Eine Änderung der Verhältnisse der Wachstumsgesehwindigkeiten, die aus einer vollständigen Berechnung für die Untersuchungseinheit 21 erhalten wird, stellt die Kriterien für die Datenausgabe dar, die auf ein Signal der Programmsteuerung 34 hin mittels einer Druckersteuerung 121 erfolgt. Sobald sich das Verhältnis der Wachstumsgeschwindigkeiten um 0,1 ändert, werden die Resultate durch einen Drucker 124 ausgedruckt. Hilfskriterien können aufgestellt werden, um die Untersuchung bei einer bestimmten Änderung des Verhältnisses oder bei einer Änderung des Verhältnisses für eine Küvette im Vergleich zu den anderen zu beenden. Das Ausgabe-

format kann eine einfache Aufreihung der Verhältnisse sein oder kann die Erkennungszahlen für den Patienten und/oder die Probe enthalten. Weitere komplexere Formate können Angaben über die Untersuchung und vielleicht sogar über das Antibiotikum enthalten. Manuelle Eingabe weiterer Daten in das Programm kann durch die wahlweise Dateneingabe erfolgen, die mit der Druckersteuerung 121 elektrisch verbunden ist.

Die Datendarstellung ist nicht auf die obigen Beispiele begrenzt, sondern kann Vorrichtungen, wie Analog-Recorder, Fernschreiber, Schreibmaschinen, Faksimile-Recorder, Kathodenstrahlröhren, Computer und andere Daten \rerarbeitungsgeräte enthalten.

Die Programmsteuerung 3²I enthält alle fest verdrahteten sequenziellen Funktionen, die für das Multiplexen der Strahlungsquellen, das Ansprechen auf die Computersignale, den Schaltkreis 69, die Gesamtsteuerung des Systems (Taktgenerator), die Störungsüberwachung und den digitalen Anschluss verwendet werden. Die Programmierung der Testfolge ist nicht auf das obige Beispiel begrenzt, sondern hängt von den speziellen Anwendungen der erfindungsgemässen Vorrichtung ab.

Der elektro-optische Abschnitt der Erfindung besteht aus einem mehrfachen Satz von Strahlungsquellen, Linsen und Detektoren. Auf Kassettenbasis sind alle Photodetektoren parallel geschaltet und können ohne Änderung der erfindungsgemässen Funktion aus einem einzigen langen, dünnen .Photodetektor bestehen oder einer Reihe von Photodetektorelementen, die auf einem Substrat angeordnet sind, wie es oben beschrieben ist. Das besondere Merkmal dieses Teils der Erfindung besteht darin, dass die Photodetektorelemente

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alle parallel geschaltet sind und die Ausgangssignale dieser .Elemente alle zu einem gemeinsamen elektronischen Vorver- . Stärkungskanal gehen. Die erfindungsgemässe Vorrichtung bezieht sich auf eine Vielzahl von Detektoren, die sich auf mehr als zwei und unter Umständen bis auf 200 in Parallelschaltung belaufen können. Die Erfindung schliesst nicht den Fall verschiedener elektronischer Vorverstärker aus, deren Ausgänge zu einem gemeinsamen Kanal führen. Es kann sein, dass für mehr als 10 oder 20 Küvetten getrennte Vorverstärker erforderlich sind. Ausschlaggebend dafür sind lediglich die Kosten/Nutzen-Paktoren. Die beschriebenen Strahlungsquellen sind Licht emittierende Gallium-Arsenid-Phosphid-Festkörperdioden₍(z. B. von Pairchild, Monsanto oder anderen), sind jedoch nicht auf diese Typen von Strahlungsquellen beschränkt. Die Strahlungsquelle kann die Sammellinse wahlweise enthalten. Wenn verschiedene Wellenlängen erforderlich sind, können auch Wolframlampen, Plasma-Anzeigelampen oder jede andere Art von Strahlungsquellen benutzt werden, die in grosser Zahl wirtschaftlich verwendet werden können. In Verbindung mit Wolframlampen werden Wellenlängen-Filter verwendet, um schmale Wellenlängenbänder des Lichts für das Durchleuchten der Lösung auswählen zu können.

Für die vorliegende Erfindung kann auch polarisiertes Licht verwendet werden, wobei unter der Voraussetzung, dass das von den Teilchen in der Suspension gestreute Licht unpolarisiert ist, lediglich das unpolarisierte Licht gemessen wird. Die Menge des unpolarisierten Lichts ist der Anzahl von streuenden Teilchen innerhalb des Weges des Strahlenbündels proportional.

Für die Erfindung werden die Strahlungsquellen in einem Multiplex-Betrieb mit einer derartigen Geschwindigkeit ein- und ausgeschaltet, dass das Licht einer Strahlungs-

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quelle vollständig erloschen ist, bevor die nächste aufleuchtet. Zwischen den Lichtblitzen ist sogar ein Dunkel-Intervall, in dem die Grundlinien-Korrektureinheit die dunkle Küvette abtastet.

Der elektronische Vorverstärkungskanal enthält eine entsprechende Filterung, um die die Zellenkonzentration betreffende Information durchzulassen und das nicht dazugehörende Rauschen, die Drift und dgl. abzuhalten. Das oben beschriebene aktive Filter 8l führt diese Funktion aus.

Die Programmsteuerung 3¹I geht nach einer Reihenfolge vor, steuert prinzipiell, alle aufeinanderfolgenden Funktionen der erfindungsgemässen Vorrichtung, überwacht alle Störungen und erzeugt entsprechende Befehle. Ihre Funktionen können aus einer Anordnung einzelner, digitaler Sehaltkomponenten oder aus einem ROM (Read-OnIy-Memory) abgeleitet werden, die von Radiation, Inc., Fairchild u.a. hergestellt werden.

Die Photodetektoren 45 und 58 können ein Photowiderstand, ein Photoelement oder eine Silikon-Photodiode sein, wie sie z. B. von Allen Bradley, Vactec und Solid State Radiation Inc. hergestellt werden.

Die Detektorverstärker 46 und 66 können integrierte Bausteine mit hoher Eingangsimpedanz sein. Der Verstärker Jk kann ein rauscharmer Hybridbaustein sein, wie er von Philbrick Teledyne, Analog Devices und anderen hergestellt wird. Der Skalierungsverstärker 83 ist von bekannter Bauart und wird z.B. von Fairchild, Motorola oder Texas Instruments hergestellt.

Die Umwandlung der analogen Daten in gedruckte Zahlen wird durch eine Kombination im Handel erhältlicher, digitaler -Logikbausteine ausgeführt, die zur Durchführung der in Fig.

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gezeigten Punktion zwischen den Ausgängen des logarithmischen Verstärkers 112 oder des Skalierungsverstärkers 113 und des Druckers 124 angeordnet sind, der ein -Zeilendrucker sein kann, wie er z. B. von Seiko, Monroe, Victor und anderen hergestellt wird. Die Darstellung der Erfindung schliesst jedoch nicht die Verx^endung eines einzigen LSI-Schaltkreises aus, der auf bekannte Weise zur Ausführung der Funktionen der digitalen Schaltung von Fig. 10 hergestellt ist_; Die digitalen Logikbausteine zur Durchführung dieser Aufgaben können TTL-Bausteine sein, wie sie z. B. von Signetics, Fairchild, Texas Instruments und Motorola hergestellt werden.

Der Analog/Digital-Umsetzer 114 kann ein 12-Bit-BCD-Umsetzer sein, wie er von Philbrick oder Burr-Brown, Inc. hergestellt wird.

Die Speichereinheit 116 der elektronischen Rechenanlage kann aus einem mehrfachen Halbleiter-Speicher bestehen, wie er z. B. von Intel, Fairchild, Micro Systems, American Micro Systems, Inc. und anderen hergestellt wird.

In Fig. 9 ist eine Mehrzahl von Hülsen 3 gezeigt, die in eine Mehrzahl von Untersuchungseinheiten 21 eingesetzt sind und unter einer Umgebungs-Schutzhaube I98 der Konsole 200 angeordnet sind. Durch eine Bewegungseinrichtung 98, die innerhalb der Konsole 200 angeordnet ist und in Fig. 10 gezeigt wird, v/erden alle Untersuchungseinheiten 21 gleichzeitig einer schwachen kreisförmigen Bewegung unterworfen. Die Bewegungseinrichtung 98 kann jede bekannte elektromechanische Vorrichtung sein, wie z. B. eine durch einen "Elektromotor getriebene, versetzte Nocke, die durch die Programmsteuerung 34 elektrisch gesteuert wird. Die in Fig. 10 gezeigten Ausgabeeinheiten sind in einem danebenstehenden Gehäuse 201 angeordnet. Die Ergebnisse der Ausgabeeinheiten können von dem Ausdruck 202 abgelesen werden.

4 0 9 8 4 fi2JÖ 1-0 5 5

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In Pig. 12 wird die Hülse 3 eingesetzt in eine Untersuchungseinheit 21 gezeigt, wobei die Untersuchungseinheit auf einem Wärmesumpf 300 befestigt ist. Die Untersuchungseinheit 21 .ist in engem thermischem Kontakt mit dem Wärmesumpf 300 gezeigt. Halbleiter-Heizelemente 301 sind an dem Wärmesumpf 300 befestigt, wodurch eine Erwärmung ermöglicht wird. Eine Einrichtung zur Bewegung der Luft, wie z. B. ein Gebläse 302, sind vorgesehen, um Umgebungsluft mit hoher Geschwindigkeit auf die Oberfläche des Wärmesumpfes 300 zu richten und dadurch eine Abkühlung des Wärmesumpfes 300 zu bewirken. Ein Temperaturfühler 303, wie z.B. ein Halbleiter-Temperaturdetektor mit einem hohen Koeffizienten, ist am Oberteil der Untersuchungseinheit 21 befestigt. Der Ausgang des Temperaturfühlers 303 ist mit der elektronischen Temperatursteuerung 30*J von Pig. IO verbunden. Das Aus gangs signal des Temperaturfühlers 30-3 wird verstärkt und mit einem elektronischen Referenzsignal verglichen. Die Differenz wird verstärkt und erzeugt mittels der Halbleiter-Heizer eine Erwärmung, die die geeignete Temperatur des Wärmesumpfes 300 bewirkt. Die dargestellte Steuerungsart ist äusserst genau, da sie das Heizen und das Kühlen enthält. Die Temperatursteuerung ist zu einer sehr feinen Regulierung von 0,1 C in der Lage. Die meisten anderen Brutapparat-Steuerungen besitzen nicht die Fähigkeit, sich von einem überschwingen der Temperatur schnell zu erholen, da sie von der Abkühlung mittels Konvektion und Wärmeleitung abhängen, während die vorliegende Erfindung eine Zwangs-Luftkühlung verwendet, um ein symmetrisches Ansprechen zu erreichen. Die hohe Wärmekapazität des Wärmesumpfes 300 verringert eine Temperaturänderung der Hülse -soweit wie möglich, wenn die Schutzhaube abgehoben wird.

Die vorliegende Erfindung soll im Rahmen der Ansprüche nicht auf die beschriebene Ausführungsform beschränkt sein.

U 0 9 8 X 624 1J) B S

Claims

C 161-001 - 19. SeptcmDor 1973

Patentansprüche

1.") Verfahren zur Untersuchung eines biologischen Fluids, dadurch gekennzeichnet, dass

ein biologisches Fluid in eine Kammer gegeben wird,

eine Reihe biologisch aktiver Stoffe wenigstens in einen Teil einer Mehrzahl von Küvetten gegeben wird,·

die Änderungen der optischen Eigenschaften des Fluids überwacht werden, bis wenigstens der gewünschte Zustand der optischen Eigenschaften erreicht worden ist, und dann Teilmengen des Fluids wenigstens in einen Teil der Küvetten gebracht wird, die den aktiven Stoff enthalten, um eine Reihe von im wesentlichen identischen Fluidproben zu erzeugen, die dieser Reihe von biologisch, aktiven Stoffen ausgesetzt werden, und

die Änderung der optischen Eigenschaften des Inhalts jeder Küvette ausgewertet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gleichzeitige Verbringen des biologischen Fluids in der V/eise durchgeführt wird, dass sich mittels einer gasdurchlässigen Flüssigkeitssperre eine im wesentlichen vollständige Füllung ergibt.

3. Vorrichtung, gekennzeichnet durch eine Mehrzahl von Küvetten (2),
eine Kaminer (1) für das Fluid,

eine Einrichtung zur Herstellung einer Fluidverbindung zwischen der Kammer und jeder Küvette und zur Ermöglichung einer Fluidströmung von der Kammer in jede der Küvetten,

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C 161-001 _{o o} / ^ τ -7 ο

J2 1.0k I \ ι ό

eine Mehrzahl optischer Strahlungsquellen (55)» die sich in Deckung mit jeder der Küvetten befinden, um ein Strahlenbündel durch jede der Küvetten zu senden, und

Detektoreinrichtungen (58) zum Auffangen jedes Strahlenbündels und zum Messen jeder optischen Änderung des Strahlenbündels beim Durchgang durch das Fluid in jeder Küvette.

k. Vorrichtung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von stationären Küvetten und die Kammer eine in sich abgeschlossene Hülse (3) von einheitlichem Aufbau bilden.

5» Vorrichtung nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülse innerhalb einer Halterung (20) befestigt werden kann, die die Mehrzahl von optischen Strahlungsquellen und die Detektoreinrichtungen enthält, wobei die Hülse eine Einrichtung enthält, um jede der Küvetten in entsprechende Deckung mit der Strahlungsquelle und der Detektoreinrichtung zu bringen.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5» gekennzeichnet durch eine Bewegungseinrichtung, die dazu dient, die Hülse in Bewegung zu versetzen.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass die Hülse (3) die Mehrzahl von Küvetten enthält, wobei die Kammer oberhalb der Mehrzahl von Küvetten und der Einrichtung zum Herstellen einer Pluidverbindung zwischen der Kammer und jeder Küvette angeordnet ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung zur Herstellung der Fluidverbindung eine Mehrzahl von Einweg-Ventilen, von denen jedes zwischen

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dem Boden der Kammer und jeder der Küvetten befestigt ist, und Druckluft-Ventileinrichtungen enthält, die in Wirkverbindung mit der Hülse und den Detektorexnrxchtungen steht, um als Antwort auf ein Signal der Detektorexnrxchtungen einen Druckunterschied zwischen der Kammer und jeder der Küvetten herzustellen und dadurch einen Pluidfluss von der Kammer zu jeder der Mehrzahl von Küvetten zu ermöglichen.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die gasdurchlässige Einrichtung (4) für gasförmiges Fluid in Verbindung mit jeder der Küvetten steht, um ein Entweichen des in den Küvetten vorhandenen Gases aus der Hülse zu ermöglichen, wenn die Einweg-Ventile geöffnet sind, und dadurch den Pluidfluss von der Kammer zu jeder der Mehrzahl von Küvetten zu erleichtern.

10. Vorrichtung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass sich eine optische Strahlungsquelle (40) zur Aussendung eines Strahlungsbündels durch die Kammer. (1) in Deckung mit dieser Kammer befindet und eine Detektoreinrichtung (k5) das durch die Kammer hindurchtretende Strahlungsbündel auffängt und jede optische Änderung des Strahlungsbündels beim Durchgang durch das Fluid in der Kammer misst.

11. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Rechenanlage mit den Detektorexnrichtungen verbunden ist, um das Ansprechen der Detektorexnrxchtungen zu untersuchen und zwischen den optischen Änderungen zu unterscheiden, die innerhalb des Fluids in jeder der Küvetten stattfinden.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Inokulierungseinrichtung (11) mit der Kammer (1) für die Zugabe eines biologischen Fluids in die Kammer ver-

: 2H

ORIGiNAL INSPECTED

4 0 9 8 1 6 / 1 Π B K

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bunden ist, und dass eine Aufnahmeeinrichtung (15) für die Zugabe eines biologisch, aktiven Stoffes in jede der Küvetten mit jeder der Küvetten verbunden ist.

13· Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Programmsteuerung (3*0 mit den Druckluftyentilen verbunden ist, um die Ventile auf ein Signal der Detektoreinrichtungen zu betätigen.

lh. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Codierungseinrichtung (23» 32) an der Hülse befestigt ist und mit der Programmsteuerung (3¹O verbunden ist, um der Programmsteuerung den gewünschten Untersuchungsablauf anzuzeigen.

15· Vorrichtung nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, dass ein Detektorverstärker (66) mit den Detektoreinrichtungen verbunden ist, um das Ansprechen der Detektoreinrichtungen zu verstärken, mit einem Filter (81), um Störgeräusche herauszufiltern, und mit einer Grundlinien-Korrektureinrichtung (80), um vor jedem Ablesen der Detektoreinrichtungen die Verschiebung der Grundlinienwerte zu messen und nach dem Ablesen die Verschiebung der Grundlinie von dem Ansprechsignal zu subtrahieren. . .

16. Vorrichtung nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass eine AVR-Einrichtung (72) mit dem Detektorverstärker (66) verbunden ist, um der elektronischen Rechenanlage Ansprechwerte zu liefern, die ein Arbeiten der

. Rechenanlage in deren optimalen Bereich ermöglichen, und mit einer Schalteinrichtung (69) verbunden ist, um die sich ergebenden, verstärkten Ansprechsignale

. der Detektoreinrichtung für die erste Küvette, die eine Leer-Probe enthält, zu untersuchen und dieses

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Ansprechsignal für das Zeitintervall aufrechtzuerhalten, das der Ablesedauer der Hülse entspricht, und dass ein AVR-Fehlerdetektor (90) mit der AVR-Einrichtung (72) und mit der Schalteinrichtung (69) verbunden ist, um die Verstärkung des Detektorverstärkers so einzustellen, dass das verstärkte Ansprechsignal der ersten Küvette, die eine Leer-Probe enthält, optimiert wird.

17· Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 16, gekennzeichnet durch eine Temperatursteuerung, die dazu dient, die Pluidtemperaturen im wesentlichen konstant zu halten.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatursteuerung einen Wärmesumpf (300) enthält, sowie Heizelemente (301), die an dem Wärmesumpf befestigt sind, eine Einrichtung (302) zum zwangsweisen Bewegen von Luft, um die Umgebungsluft auf die Oberfläche des Wärmesumpfes zu richten, einen elektronischen Temperatursteuerungsschaltkreis (30*0 und einen Temperaturfühler (303), der mit der Hülse und dem elektronischen Temperatursteuerungsschaltkreis verbunden ist.

19· In sich abgeschlossene Hülse von Einheitsbauart, gekennzeichnet durch eine Mehrzahl von Küvetten (2), eine Kammer (1), die oberhalb der Küvetten angeordnet ist, und eine Einrichtung zur Herstellung einer Pluidverbindung zwischen der Kammer und jeder der Küvetten und zur Ermöglichung eines Pluidflusses von der Kammer in jede der Küvetten.

20. Hülse nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung zur Herstellung einer Fluidverbindung eine Mehrzahl von Einweg-Ventilen enthält, von denen jedes zwischen dem Boden der Kammer und jeder der Küvetten angeordnet ist.

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Leersei t,e