DE2337448A1

DE2337448A1 - 3-oximino-azetidinone-(2)

Info

Publication number: DE2337448A1
Application number: DE19732337448
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Jensen; Peter Dr Wegener
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-07-24
Filing date: 1973-07-24
Publication date: 1975-02-13
Also published as: FR2245632A1

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: HOE 73/P 216

Datum: IJ. Juli 1973 Dr. Ka/stl
3-Oximino-azetidinone-(2)

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 3-Oximino-azetidi· none-(2) der allgemeinen Formel I

OZ

^O (I)

in der

R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen,

Rp Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylthiogruppe,

R, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R und R₇ auch miteinander zu einem gegebenenfalls ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

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substituierten Ring verbunden sein können und

Z Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder die TrimethylsiIylgruppe bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

CI -i

(II)

in der R., R_?, R.. die obige Bedeutung haben, in einem inerten Lösungemittel mit stark basischen Alkaliverbindungen in 3-Stellung des Azetidinonringes metalliert, sie anschließend mit einem Ester der salpetrigen Säure zum 3-Oximino-azetidinon-(2)-alkalisalz umsetzt und dieses in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, eines Alkylierungs- oder Acylierungsmittel oder von TrimethyIchlorsilan in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt.

Der Reaktionsverlauf sei anhand des folgenden allgemeinen Formelschemas verdeutlicht:

CH

C=O

II

+ MeX

^R2 9

III

C-Me

C=O

+ HX

RONO

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NOZ

+ MeY

NOMe

C=O

R N

C C=O

+ ROH

IV

Die Herstellung von II kann z.B. erfolgen nach Patentanmeldung HOE 73/P 215 (Patent ) oder HOE 73/P 214 (Patent )

Als Metallierungsmittel MeX, in denen Me für ein Alkali- oder Erdalkalikation steht, sind bevorzugt einmal die verschiedenen Alkaliamide, wie beispielsweise das Li-, Na-, K-amid, vor allem Li-amid, zum anderen Alkali-alkoholate tertiärer Alkohole, insbesondere solcher Alkalimetalle, die ein Atomgewicht über 30 besitzen, vor allem des Kaliums. Als tertiäre Alkohole sind verwendbar z.B. tert.-Butylalkohol, Äthyl-dimethylcarbinol, Dimethyl-isopropylcarbinol. Bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.

Als salpetrigsaure Ester RONO sind beispielsweise solche verwendbar, in denen R für Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, für Cycloalkyl, vorzugsweise mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, für Aryl oder Aralkyl steht, wobei im letzten Falle das aromatische System beispielsweise durch Alkyl oder Halogen substituiert sein kann.

Bevorzugt sind die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie der Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert .-Butyl-, Pentyl-, iso-Pentyl-, Hexyl-, cyclo-Hexyl-Salpetrigsäureester sowie der Phenyl- und Benzyl-Salpetrigsäureester.

Als Reaktionspartner ZY, worin Y für den Säurerest steht, werden verwendet für die Einführung von

a. Z = H eine anorganische oder organische Säure, wie z.B. HCl, HpSO^, H POj , Ameisensäure, Essigsäure, vorzugsweise eine anorganische Säure. Beim Arbeiten in flüssigem Ammoniak kann die Säure auch in Form ihres Ammoniums alzes zugegeben werden.

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b. Z = Alkyl ein Alkylierungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfat, Diäthylsulfat.

c. Z = Acyl ein Acylierungsmittel, bevorzugt das entsprechende Säurehalogenid, insbesondere -Chlorid oder -bromid, wie Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionsäurechlorid, Acetanhydrid, Chlorameisensäuremethyl-(äthyl)-ester oder Chlorameisensäuretert.-butylester.

d. Z = Trimethylsilyl das Trimethylchlorsilan.

Als Ausgangsverbindungen der Formel II sind solche bevorzugt, in denen R. und R_? unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R^ Methyl oder Äthyl sind, sowie entsprechende Verbindungen, in denen Rp Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Äthylthio oder Benzylthio ist, vor allem aber ringförmige Verbindungen der allgemeinen Formeln

I m

° I

oder R₇

9 l| Ha Hb

Cephem +) " Cepham

+ ) (bzgl der Nomenklatur sei verwiesen auf J. Am. Chem. Soc. jB4 (1962), 3^00)

in denen R₁, bis R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy sind, insbesondere solche, in denen Rq Methoxy oder Äthoxy und Rn Wasserstoff - oder umgekehrt - sind.

Als Lösungsmittel werden verwendet z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diäthylformamid, Diäthylacetamid, Tetrahydrofuran, Diäthyl- bzw. Diisopropylather, bzw. ihre Mischungen, sowie bei

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Verwendung von Alkaliamiden flüssiges Ammoniak.

Die Reaktionstemperaturen der Metallierung,der Oximierung und auch der Neutralisation liegen zwischen etwa -80 und +30⁰C, vorzugsweise -80 bis OC, wobei die jeweils optimale Temperatur von der Empfindlichkeit des Substrates, der Natur der Base, vom Lösungsmittel und auch von der gewünschten Reaktionszeit abhängt. Im allgemeinen v/ird bei den empfindlichen Cephem-Systemen bei möglichst tiefen Temperaturen, vorzugsweise unterhalb -50⁰C gearbeitet. Die erforderliche Reaktionszeit kann je nach Ausgangsverbindung zwischen einigen Minuten und einigen Tagen betragen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Verwendung eines K-tert.-Alkoholates zusammen mit dem Salpetrigsäureester des gleichen tertiären Alkohols, Diese Verfahrensweise ermöglicht es, unter sonst gleichen Reaktionsbedingungen, alle Reaktionspartner in beliebiger Reihenfolge oder auch gleichzeitig zusammenzugeben.

Die Reaktionspartner des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im allgemeinen in stöchiometrischen Mengen bzw. mit einem geringen Übervon etwa 1 bis 20 % eingesetzt. Im Falle der tert. Alkoholate kann der Überschuß auch mehr, z.B. bis zu 200 % betragen. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht kritisch, sie beträgt etwa 1 bis 10 Gew.-Teile, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-Teile, bezogen auf 1 Gew.-Teil Ausgangsmaterial.

Die Aufarbeitung kann beispielsweise durch Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren oder anschließende Chromatographie erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, ein Verfahren zu ihrer Herstellung war bisher nicht bekannt, da die Aktivierung der g£ -Methylengruppe durch eine Amidgruppe nicht ausreicht, um mittels Nitrosylchlorid oder Salpetrigsäureester die Nitrosogruppe einzuführen. Speziell im Falle des empfindlichen Cephem-Systems konnte eine Oximierung des ß-Lactamringes nicht erwartet werden, da dieser dabei eine Ringöffnung erleidet.

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-ο-

Die erfindungsgemäßen Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Chemotherapeutika. Geht man z.B. von Verbindungen der Formel Ha aus, so lassen sie sich durch Reduktion in 7~^Ami^no~Cepheme überführen, die das Gerüst der Cephalosporin-Antibiotika enthalten und die auch selbst oder in Form ihrer Acylderivate als Bakterizide und Bakteriostatika verwendbar sind.

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ISo i. spiel 1; 3-Oximino-l«4.4-Trimethylazetidinon-t2)

Es v/ird eine Lösung von 40 g Kalium in 600 ml flüssigem NII₃ hergestellt und 120 g 1.4.4-Trimethylazetidinon-(2) zugegeben. Nach 1/2 Stunde wird mit 130 g Isoamylnitrit versetzt, 3 Stunden bei -35°C nachgerührt und mit 70 g NH₄Cl umgesetzt. Der Ammoniak wird abgedämpft und der Rückstand mit CH₂Cl₂ extrahiert. Das Lösungsmittel v/ird abdestilliert, das Konzentrat an der Oelpumpe weiter eingeengt. Der Rückstand kristallisiert dann langsam. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 30 g Kristalle, Fp. 168⁰C.

Ks wurden 30 c Oxim erhalten, 57 E 1.4. ^-Triinethyllactam durch Eindampfen (luv Mutterlauge zurückgewonnen, außerdem ^5 g öliges IJoIi enproduk t.
Bei ca. 50 ^c/.- Umsatz beträgt somit die Ausbeute 43 $ d. Th.

Ann Iy se: C₆ H₁₀ N₂ 0_;

ber.: 142,16
gef.: 142

(iiia:: s en sp ek tr ome tr.
C,Η.N-Bestimmung:

	C	50,	6	CH₅	—C" ■	-C=NOH I	N	19,'	8
	C	50,	8		M	I Γ O	N	19,	7
				Γ0 CH;,	L> — W
ber.				H 7,	1 #;
gef.				H 7,	2 </=;

Beispiel 2: 3-Oximino-1.4-Dimethylazetidinon-(2)

10,0 g 1.4-Dimethylazetidinon-^) (0,1 Mol), gelöst in 100 ml Dimethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran, werden mit 20 ml tert.-Butylnitrit Versetzt und auf -70⁰C gekühlt. Dann werden unter Rühren 20 g K-tert. Butylat eingetragen und die Mischung über Nacht bei -70⁰C gerührt. Nach Umsetzung mit 40 ml 3n ätherischer Phosphorsäure läßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach Filtration vom Niederschlag v/ird zunächst im Wasserstrahlvakuum das Tetrahydrofuran, dann im Oelpumpenvakuum das Dimethylformamid weitgehend abdestilliert. Das Destillat enthält noch ca.

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1 g 1.4-Dimethyllactam; der Rückstand, 5 g, kristallisiert und kann aus Aethylacetat umkristallisiert werden. Er besteht aus 3-0ximino-1.4-Dimethylazetidinon-(2), Ausbeute 43 #, Fp. 25° - 27°C.

Analyse; C₆ H₈ N₂ O₂

Molgewicht: CH₃-C C=NOH

ber.: 128,13 ph Jr C-O

gef.: 128 ^CHs ^N ^C~°

(massenspektr.)

C,H,N-BeStimmung: ber. C 46,8 #; H 6,29 %; N 21,85 %

gef. C 47,1 fa H 6,3 $; N 21,7 #

IR: ß-Lc\ctam-Bande bei 5,70 /4,

Nach der unter Beispiel 1 beschriebenen Herstellungsmethode in flüssigem NH₃ kann dieses Oxim des 1.4-Dimethyllactains in annähernd gleicher Ausbeute erhalten werden.

Beispiel 3: 3-Oximino-4-Aethylthio-l-Methylazetidinon-(2)

In 100 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran werden 10 g 4-Aethylthio-l-methylazetidinon-(2) und 22 ml tert.-Butylnitrit gelöst und auf -70⁰C gekühlt. Dann werden 22 g K-tert. Butylat so eingetragen, daß die Temperatur nicht über -50⁰C steigt. Nach 16 Stunden Rühren bei -70⁰C setzt man 40 ml 3 η H₃PO₄ in Aether zu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Es wird von Niederschlag abfiltrißrt und das Filtrat im Y/asserstrahlvakuum, anschließend im Oelpumpenvakuum konzentriert. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ aufgenommen, mit der gleichen Menge H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Einengung der CH₂Cl₂-Lösung am Rotationsverdampfer ergibt 9,1 g kristallinen Rückstand. Mit Aether gewaschen: Fp. 111,5°C, umkristallisiert aus Aethylacetat: Fp. 117°C, 4,5 g (37,5 $ d. Th.).

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Analyset C₀H₁₀N₂O₂S

H Molgewicht: C₂ H₅-S-C C=NOH

(massenspektr.) ³

C,H,N-BeStimmung: ber. C 41,4 #; H 6,2 5$; N 16,1

gef.v C 41,6 i*\ H 6,0 #J N 16,0

IR; charakteristische Banden
2,8 - 3,2^(-OH)
5,60/<-(ß-Lactam-C=0) stark
6,20A(C=N) schwach

Beispiel 4: 7-0ximino-2.2.4-

Zu 12 g Diisopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran werden 50 ml 2,In n-Butyl-Iiithium in Hexan gegeben. Danach wird auf -70⁰C gekühlt und 22 g 2.2.4-Trimethyl-4-methoxycepham zugetropft. Die Mischung rührt bei -70⁰C über Nacht. Sie wird kalt zu 10 ml Methylnitrit in 80 ml Tetrahydrofuran, auf -70⁰C abgekühlt, zugepumpt, wobei eine deutliche Wärmetönung auftritt. Nach 10 Minuten Reaktionszeit gibt man 20 ml 5n ätherische HCl zu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat am Rotationsverdampfer konzentriert; es bleibt eine halbkristalline Schmiere zurück, die in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit Wasser gewaschen wird. Die Lösung wird nach Trocknen über Na₂SO₄ konzentriert. Der Rückstand wird in 15 ml Diisopropyläther gelöst und ergibt nach Abkühlen 5,4 g reines Oxim, Fp. 176°C (Zers.). Aus der Mutterlauge können noch 3,0 g Ausgangaverbindung auskristallisiert und 11. g eines Oeles erhalten werden. Aus dem OeI kristallisieren nochmals 2,2 g Oxim. Es werden also insgesamt 7,6 g Oxim und 3 g Ausgangsverbindung erhalten. Ausbeute an Oxim ca. 34 ^.

Analyse: C₁₀H₁₆N₂O₃S

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ber.: 244,31 ρη-ΪΓ ^^c C=NOH

gef.: 244 ³I | |

(massenspektr.) H/^C^ ~

CH₃ OCH₅

C,H,N,S-Bestimmung:

ber. C 49,2 $; H 6,56 /°; N 11,45 1< >\ S 13,09 gef. C 47,9 1o\ H 6,6 $S; N 11,1 ^; S 13,1

IR: charakteristische Banden
3,2/t(-0H-Bande)
5,60/c(ß-Lactam-C=0)

Beispiel 5: 7-0ximino-3-Methyl-4-Aethoxy-cephani

In 100 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran werden 20 g tert.-Butylnitrit und 10 g 3-Methyl-4-äthoxy-cepham gelöst, auf -70⁰C eingekühlt und mit 20 g Kalium-tert. Butylat versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei -7D⁰C wird mit 40 ml 3n H₃PO₄ in Aether umgesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, ca. 10 g, wird in Aether gelöst und mit Aether über 70 g Kieselgel chromatographisrt. Mit den ersten Fraktionen werden 4,5 g Oxim erhalten. Beim Stehen kristallisiert dieses langsam durch, doch wird wegen des Vorliegens von mehreren Stereoisomeren keine scharf schmelzende Verbindung erhalten.

Analyse; C₉ H₁₄ N₂ O₃ S

■ ^Hn /^S H-"^C H^L J₁ '

Molgewicht£ H ^ ^C . ^=N⁰¹¹

ber.: 230,31 H^L

gef.: 230 CH^/ ^C''

(massenspektr.) J ^OCH

C,H,N-BeStimmung:

ber. C 46,9 $; H 6,12 ^; N 12,17 1o\ S 13,92

gef. C 46,0 io\ H 6,2 ^; N 10,9 #; S 13,0

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IR: charakteristische Banden
3,2O//-(OH-Bande)
5,6Oytt(C=O-ß-Lactam)

Beispiel 6 a: 7-0ximino-2.2.4-trimethylcephem

In 100 ml absolutem Dimethylformamid werden 20 g K-tert. Butylat gelöst, auf -70⁰C gekühlt und unter Rühren dazu eine Mischung von 10 g 2.2.4-Trimethylcephem und 6,5 ml = 5,8 g tert.-Butylnitrit so eingetropft, daß die Temperatur -50⁰C nicht übersteigt. Nach 20 Minuten Reaktionszeit wird mit 44 ml 4n ätherischer HCl neutralisiert. Man läßt auf Raumtemperatur kommen

—1
und destilliert bei 10 Torr und einer Badtemperatur von 40⁰C das Lösungsmittel ab. Als Rückstand erhält man helles OeI. Dieses wird mit CH₂Cl₂ über 100 g SiO₂ chromatographiert. Nach den ersten Fraktionen, 2 g schmierige Sunstanz, werden 5 g kristallines 7-0ximino-2.2.4-trimethylcephem isoliert, nach Umkristallisieren aus Benzol, Fp. 163°C.

Analyse: C₉ H₁₂ N₂ O₂ S

CH, ^.S H wicht: ^C T C=NOH

ber. : 212,27 ^CH;5'

gef.: 212 ^J

(massenspektr.)

"C C=NC

.N C=O

CH₃

C,H,N,S-BeStimmung:

ber. C 50,9 #; H 5,7 #; N 13,2 #; S 15,1 gef. C 50,7 #; H 5,4 #; N 13,3 £; S 14,7

IR: charakteristische Banden
3,2 /d(-OH-Bande)
5,60/6(ß-Lactam-C=0)

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Beispiel 6 b: 7-Methoximino~2.2.4-trimethylcephem

Wird, statt ätherischer HCl, mit 22,2 g Dimethylsulfat umgesetzt und nach Filtration aufgearbeitet wie oben, so werden nach Chromatographie über SiO₂ 3 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 88⁰C erhalten.

Analyse: C₁₀ H₁₄ O₂ N₂ S

Molgewicht: ^C C C=NOCH₃

~—¹^———— ntr Ι ι I

ber.: 226,30 ^³' ' '

gef.: 226 Η^κ ^C

(massenspektr.)

C,H,N-BeStimmung:

ber. C 53,1 #; H 6,29 $>\ N 12,4 %

gef. C 53,2 1o\ H 6,3 #; N 12,4 ?S

IR: 5,60^6(C=0-ß-Lactam)
5,9O/t(C=N-Bande)
O-H-Bande fehlt

Beispiel 7 a: 7-Oximino-3-methylcephem

10 g 3-Methylcephem werden mit 6,2 g tert. Butylnitrit und 16 g K-tert. Butylat bei -70⁰C 6 Stunden umgesetzt und anschließend mit 30 ml 5n ätherischer HCl versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei den vorherigen Beispielen, die Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie über die lo-fache- Menge SiO₂ mit CH₂Cl₂. Es werden 3 g Oxim (Ausbeute ca. 25 # d. Th. ) erhalten, umkristallisiert aus Acetonitril: Fp. 176° - 178°C.

Analyse: C₇ H₈ N₂ O₂ S

H_x S-H Molgewicht.: _H^cr X C=NOH

ber.: 184,24 ' ' ' gef.: 184 /^C^ /^N; ^c-°

(massenspektr.) ·

rl

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IRt charakteristische Banden 3,O-3,2_/^(-OH-Bande) Doppelbande 5,70 /5,80_/A(ß-Lactam-C=0/C=N-Bande)

Beispiel 7 b; 3-Methylcephem-7-oximino--o-ameisensäuremethyl-

ester

Wird obiger Ansatz statt mit ätherischer Salzsäure mit 14,1 g Chlorameisensäure-methylester umgesetzt, so erhält man den entsprechenden 3-Methylcephem-7~oximino-o-ameisensäuremethylester, Fp. 133°C, in analoger Ausbeute.

Analyse; C₉ H₁₀ N₂ O₄ S

TT ζΙ

Molgewicht^ ^C^ ^C G=NOCOCH₃

ber.: 242,26 ^H ' i J_{1 n}

gef.: 242 /"V^¹

(massenspsktr.) H

C,H,N-Bestimmung:

ber. C 44,6 %; H 4,15 $; N 11,58 $>

gef. C 44,9 %; H 4,0 %; N 11,3 $

JR: keine -OH-Bande, 3,3^(C-H), 5,5/^ und 5,60/^ Doppelbande

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Claims

Patentansprüche

Iy 3-Oximino-azetidinone der allgemeinen Formel I

NOZ

^R —

R₃ N

ND (I)

in der

R. Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R„ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylthiogruppe,

R-. eine niedere Alkyl- oder Alkeny!gruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R„ und R auch miteinander zu einem gegebenenfalls ungesättigten, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen substituierten Ring verbunden sein können und

Z Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder die TrxmethylsiIylgruppe bedeutet.

2. 7-Oximinocepheme der allgemeinen Formel

C = NOZ (Ia)

-C = O

worin R₁. bis R₇ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten und Z die Bedeutung aus Formel I hat.

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3. 7-Oximinocepheme der allgemeinen Formel

= NOZ

C = O

(Ib)

worin FU bis Rg Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy bedeuten und Z die Bedeutung aus Formel I hat.

i\. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

H
-CH

(ID

in der R

R, die obige Bedeutung haben, in einem inerten

Lösungsmittel mit stark basischen Alkaliverbindungen in 3-Stellung des Azetidinonringes metalliert, sie anschließend mit einem Ester der salpetrigen Säure zum 3-Oximino-azetidinon-(2)-alkalisalz umsetzt und dieses in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, eines Alkylierungs- oder Acylierungsmittel oder von Trimethylchlorsilan in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallierungsmittel Alkaliamide oder Alkalialkoholate einsetzt.

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ORJOiNAL INSPECTED