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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 233551 KLASSE 12 #. GRUPPE

Patentiert im Deutschen Reiche vom 28. Juli 1909 ab.

Es wurde gefunden, daß man die therapeutisch wertvollen Oxyphenyläthylamine und deren Alkyläther dadurch erhält, daß man die Carboxylgruppe der Oxyphenylpropionsäuren oder ihrer Alkyläther nach der Hofmannschen Methode durch den Aminorest ersetzt.

In den Ber. i8 [1885], S. 2740 und Ber. 20 [1887], Refer. S. 470, ist die Anwendung der Hofmannschen Reaktion auf Phenylessigsäureamid und Phenylpropionsäureamid beschrieben. Daß dieses Verfahren bei aromatischen Körpern ganz allgemein im Benzolkern bromierte Basen als Nebenprodukte liefert, ist bekannt.

Hofmann hat festgestellt, daß ζ. Β. bei dem Übergang des Benzamids in Anilin (Ber. 18 [1885], S. 2737), des Phenylessigsäureamids in Benzylämin (Ber. 18 [1885], S. 2738 und

2739) und des Phenylpropionsäureamids in Phenyläthylamin (Ber. 18 [1885], S. 2740) bromhaltige Basen in solcher Menge entstehen, daß ihm deren Isolierung in Substanz mit Leichtigkeit gelungen ist.

Berücksichtigt man weiterhin, daß Phenole und Phenoläther spielend Halogen binden, . besonders auch in alkalischer Lösung, wie z. B. bei der Darstellung des Dijodtyrosins aus Tyrosin, Alkali und Jod (Amer. Chem. Journ. 33 [1905], S. 368, Ber. 41 [1908], S, 1238, 1991, 2854, 2856), so war eine glatte und technisch brauchbare Überführung der Oxyphenylpropionsäureamide und ihrer Alkyläther in Abkömmlinge der Oxyphenyläthylamine auf diesem Wege in keiner Weise vorauszusehen, da man auch hier die Bildung halogenhaltiger Reaktionsprodukte erwarten mußte.

Beispiel 1.

Methyldihydro-p-cumarsäure

40

CH₃O

-CH₉-CH₉-COOH

wird durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid und nachheriges Umsetzen mit Ammoniak in ihr Amid verwandelt. 18 Teile des so erhaltenen ρ - Methoxyphenylpropionsäureamids (Nadeln vom F. 120⁰) werden dann in eine Lösung von 7 Teilen Chlor und 32 Teilen Ätzkali in 100 Teilen Wasser eingetragen und eine Stunde auf dem Wasserbade erwärmt. Das mit einer Ausbeute von 90 Prozent als öl abgeschiedene Amin wird in Äther aufgenommen und in das Chlorhydrat übergeführt. Das so gewonnene p-Methoxyphenyläthylamin zeigt als freie Base wenig Neigung zum Kristallisieren, liefert dagegen ein prachtvoll kristallisiertes Chlorhydrat. Dieses ist in Wasser ziemlich leicht löslich, schwer dagegen in Kochsalzlösung. Es kristallisiert aus heißem Alkohol in glänzenden Blättchen vom Schmelzpunkt bei etwa 210 °. Durch Spaltung dieses Phenoläthers mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren erhält man die zugrunde liegende Phenolbase, das p-Oxyphenyläthylamin, mit nahezu theoretischer Ausbeute.

Ersetzt man in obigem Beispiel das p-Methoxyphenylpropionsäureamid durch die äquivalente Menge m-Äthoxyphenylpropionsäureamid, so erhält man in gleicher Weise das

Claims

m-ÄthoxyphenylätHyiamin. Das Chlorhydrat dieser Base ist leicht löslich in Wasser und Alkohol, schwer löslich in Aceton, unlöslich in Äther und kristallisiert aus einem Gemisch von Alkohol und Äther in glänzenden Kristallen von nicht ganz scharfem Schmelzpunkt 160 bis 165 °.

Das isomere o-Äthoxyphenyläthylamin zeigt

ähnliche Löslichkeitsverhältnisse. Es kristallisiert aus einem Alkohol - Äthergemisch in schillernden Blättchen vom Schmelzpunkt 210°

Beispiel 2.

p-Oxyphenylpropionsäure wird in bekannter Weise mit Alkohol und Schwefelsäure in den Äthylester übergeführt. Dieser destilliert bei 13 mm Druck und 185 ° als klares, wasserhelles, bald erstarrendes öl. Der neue Körper besitzt einen Schmelzpunkt von 45 °. In organischen Lösungsmitteln und verdünnter Natronlauge ist er leicht und in Wasser schwer löslich. Durch fünfstündiges Erhitzen mit 33 prozentigem Ammoniak auf 120⁰ erhält man aus dem Ester das Amid. Dieses Produkt schmilzt bei 125 °, ist in Alkohol und heißem Wasser leicht und in kaltem Wasser und Äther schwer löslich. 165 Teile des so erhaltenen Amids werden nach der Vorschrift des Beispiels 1 mit einer Auflösung von 70 Tei-

len Chlor und 160 Teilen Ätznatron in 1500 Teilen Wasser behandelt und das entstandene ρ - Oxyphenyläthylamin in bekannter Weise abgeschieden. Ersetzt man das obige p-Oxyphenylpropionsäureamid durch die isomere o-Verbindung (Ann. Suppl. Bd. 5 [1867], S. 120) und verfährt im übrigen wie oben angegeben, so erhält man das ο - Oxyphenyläthylamin. Das Chlorhydrat dieser Base ist in Wasser sehr leicht löslich. Die wäßrige Lösung gibt mit Eisenchlorid eine blauviolette Färbung. Aus alkoholisch ätherischer Lösung kristallisieren glänzende Blättchen vom Schmelzpunkt 155°.

Beispiel 3.

Zu 100 Teilen konstant siedender, durch Kochen mit wenig Phosphor entfärbter Jodwasserstoffsäure fügt man 33 Teile p-Methoxyphenyläthylamin hinzu und hält dieses Reaktionsgemisch unter Durchleiten eines indifferenten Gases, wie z. B. Stickstoff oder Kohlensäure, eine halbe Stunde im Sieden. Alsdann destilliert man den größten Teil der Jodwasserstoffsäure am absteigenden Kühler, den Rest über Ätzkalk im Vakuum ab, löst das kristallisiert hinterbliebene Jodhydrat in wenig Wasser und dampft nach Zusatz der berechneten Menge Soda nochmals im Vakuum zur Trockne. Durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, trennt man das ρ - Oxyphenyläthylamin vom Jodnatrium und erhält die Base durch Destillation im Vakuum rein weiß.

In analoger Weise lassen sich auch die Alkyläther der isomeren Oxyphenyläthylamine spalten. Aus m - Äthoxyphenyläthylamin erhält man z. B. das m-Oxyphenyläthylamin. Das Chlorhydrat dieser Base schmilzt aus Alkoholäther umkristallisiert bei 145 °. Es zeigt ähnliche Löslichkeitsverhältnisse wie die oben beschriebene o-Verbindung.

Pate ν t-An SPRU c η :

Verfahren zur Darstellung von Oxyphenyläthylaminen und deren Alkyläthern, darin bestehend, daß man in Oxyphenylpropionsäuren oder ihren Alkyläthern die Carboxylgruppe nach der Hofmannschen Methode durch die Aminogruppe ersetzt und gegebenenfalls die Alkyläther der Oxyphenyläthylamine mit konzentrierten Halogenwasserstoff säuren verseift.