DE2332221A1 - Mittel zur heilung von knochenbruechen - Google Patents

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DR. MÜLLER-BORE DIPL.-PHYS. DR. MANIT7 DIPL.-fJHtto DR. DEUFEL

DIPL.-ING. FINSTEHWALD DIPL.-ING. GRÄMKCW

PATENTANWÄLTE

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Geraldine H. Thiele, Route 1, Box 12, Windber, Pa. 15963/USA

Mittel zur Heilung von Knochenbrüchen

Ein Merkmal der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Behandlung von Knochenoberflächen, die sich in Mebeneinandersteilung befinden, beispielsweise Knochenbrüchen sowie schlec ten Frakturheilungen bei Mensch und Tier. Das Verfahren besteht darin, die Knochenteile, falls erforderlich, in die Ausheilung erforderliche Stellung zu bringen und dann wen. stens eine Dosis einer wirksamen Menge einer verflüssig Zubereitung, die aus einem nicht-riekrotischen vaekul Sklerosierungsmittel oder einer Fettsäureverbindung wgjteinem flüssigen Träger besteht, an die Stelle der KnochenaÄrf lachen einzuspritzen, die sich in Nebeneinanderstellung befinden (beispielsweise Fraktur, Bruch oder schlechte Frakturenheilung), bis eine im wesentlichen vollständige KnochenheilungJ erzielt ist. Vorzugsweise wird eine andere Dosierung eine Woche oder zwei nach der ersten Dosierung eingespritzt und

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Dr. Müller-Bor* Dr. Manitz · Dr. Deufel · Dipl.-Ing. Finsterwald Dipl.-Ing. Grho Braunschweifl, Am Bürgerpark 8 8 München 22, Robert-Koch-StraBe 1 7 Stuttgart-Bad Cannstatt. MMMtfia·· 3 Telefon (0531) 73887 Telefon (081t) 293845. Telex 5-22050 mbpat Telefon (0711) »72M

: ZentraJkaese Bayer. Volksbanken. München. Kto.-Nr.9622 Postscheck: München 95485

dann erforderlichenfalls jede Woche oder zwei Wochen danach eine erneute Injektion vorgenommen, bis eine im wesentlichen vollständige Knochenheilung erreicht worden ist. Vorzugsweise wird jede Dosierung der verflüssigten Zubereitung an die Stelle der Fraktur, des Bruches oder der schlechten Frakturenheilung jeweils an der Achse eingespritzt.

Das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel oder die Fettsäureverbindung kann beispielsweise aus einem Fettsäuresalz bestehen. Dae bevorzugte Fettsäuresalz besteht aus Natriumoleat, während der bevorzugte flüssige Träger Wasser ist.

Das Verfahren kann dazu verwendet werden, einfache Brüche, komplizierte Brüche, Splitterbrüche, geradlinige Brüche, Knickbrüche, Mehrfachbrüche, auseinandergezogene Brüche und Einknickungen sowie schlechte Frakturenheilungen, die auf mehr als 1 Jahr zurückgehen können, zu heilen (zu behandeln). Das Verfahren kann ferner auf Knochenauswüchse, verteilte Knochenauswüchse sowie auf die Verwachsung von Mittelhandknochen und/oder Mittelfussknochen oder zur Heilung eines jeden Knoohenmaterials angewendet werden.

Das Verfahren ermöglicht die Heilung von Knochenfrakturen, -brüchen sowie schlechten Frakturheilungen, wobei, der Heilungsprozess von bis zu 18 Monaten auf 8 bis 10 Wochen und manchmal weniger reduziert werden kann.

Die vier Stufen der Heilung von Frakturen sind folgende: 1) Die Stufe der Hematomabildung, 2) die Stufe der Callusbildung, 3) die Stufe der Verfestigung und 4) die Umformung des Callus.

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■Sine andere Ausführungsform der Erfindung sieht ein Verfahren unter Verwendung einer einspritzbaren verflüssigten Zubereitung aus einem nicht-nekrotischen vaskulären Sklerosierungsnittel oder einer Fettsäureverbindung und einem flüssigen Träger zur Behandlung und Heilung von Knochen- und Periosteum-Mosaikfrakturen vor, die im allgemeinen als "bucked shins" bei Pferden bezeichnet werden, sowie von anderen kleinen Frakturen des Knoehenperiosteums (wie beispielsweise Knochenausvüchsen, Knöchelchen und Überbeinen), Die Injektion erfolgt normalerweise an einer Vielzahl von Stellen rund um die Stelle der Mosaikfraktur. Die Injektion erfolgt an die Stelle der Mosaikknochenfraktur und geht durch das Gewebe sowie das koairulierte Gewebe. Die Mosaikfraktur ist in einem "bucked shin" normalerweise sehr lang und erstreckt sich über den Hauptteil des Knochens. Bei jeder Reihe von Injektionen werden normalerweise 6 bis 15 ecm der injizierbaren verflüssigten Zubereitung verwendet. Normalerweise reicht eine Reihe von auf diese Weise durchgeführten Injektionen dazu aus, die Heilung zu bewirken.

Unter dem Begriff "Mosaikfraktur" sollen kleine Apophyaisfrakturen, kleine Schmierfrakturen sowie Mikrodehnungsfrakturen oder -Verletzungen verstanden werden. .

Überbeine, Knochenauswüchse, "bucked shine" sowie Knöchelchen können in der gleichen Weise erfolgreich behandelt werden wie eine Fraktur oder eine schlechte Frakturheilung. Diese krankhaften Zustände sind. Beispiele für eine Periostostetis (Periostitis ist die Entzündung des Periosts). Periostostetis ist eine Entzündung, die sowohl Knochen als auch das mit ihnen verbundene Gewebe (Periost) befällt, oder eine Knochen- und Periost-Mosaikfraktur.

Überbeine oder phalangeale Exostosen stellen neue Knochenwachstumsstellen dar, die auf der ersten, zweiten oder dritten

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Phalanx auftreten. Es handelt sich um ein Ergebnis einer Periostetis, das zu einer Osteoarthritis oder Ankylose der Fesselgelenke oder Hufgelenke führen kann. Knochenauswüchse sind eine Störung des faserförmigen Zwischenknochenligaments zwischen dem zweiten und dem dritten oder zwischen dem dritten und vierten Mittelhandknochen. Diese Reizung des Periosts sowie die des darunterliegenden Knochens verursacht die Periostetia sowie ein neues Knochenwachstum. "Bucked shins" sind eine Periostetis der vorderen Oberfläche des dritten Mittelhandknochens oder des dritten Mittelfussknochens. Knöchelchen . (osselets) treten an den Fesselgelenken längs des vorderen Randes des artikularen Knorpels des grossen Mittelhandknochens auf. Treten sie auf, dann handelt es sich um stechende, schmerzhafte sowie vergleichsweise geringfügige Anschwellungen. Röntgenaufnahmen zeigen eine poröse Fraktur des Knochens an der Stelle, an der die Gelenkkapsel sitzt. Später wird Kalzium abgelagert, so dass sich an dieser Stelle eine Exostose bildet.

Infolge der dichten Verbindung zwischen dem Periost und dem Knochen selbst ist es sehr schwierig zu bestimmen, ob eine Ostitis vorliegt, dies dürfte jedoch klinisch durch das wiederholte Auftreten von Lahmheit und durch fortgesetzte Proliferationen, die zu einem Ankylosieren führen, erkennbar sein.

Diese vier Leiden werden durch ein traumatisches Ziehen oder Reissen des Periosts erzeugt. Biomechanisch kann gezeigt werden, dass es völlig unmöglich ist, gerade das Periost als solches zu stören, da alle Flächen auch Insertionsflachen von Sehnen auf dem Knochen umfassen. Dies bedeutet mit anderen Worten, dass sich eine Periostitis selbst als Infektion des Periosts über den Blutstrom manifestieren würde, während die Periostoste tis sich durch ein traumatisches Ziehen oder Reissen zu erkennen geben würde. Dies geht aus der Tatsache hervor, dass alle vier Leiden eventuell zu einer Knochenproliferation führen.

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Osteozyten sind die üblichen Knochenzellen und sind mit der Instandhaltung der Knochen als lebendes Gewebe von Bedeutung. Osteozyten können sich nicht teilen oder vervielfachen.

Osteoplasten sind besondere Zellen, die mit einer Knochenablagerung in Verbindung stehen. Sie leiten sich von primitiven nicht-differenzierten Mesenchymal-Zellen des Retikulums des Knochenmarks, des Endosts, der Haversischen Systemesowie der osteogenen Schicht des Periosts ab. Der Primärvorgang gemäss dieser Hypothese ist die Erzeugung von Osteoplasten, die an der osteogenen Schicht des Periosts erzeugt werden. Wird das Periost nur entzündet, dann sind die beschädigten Zellen nicht zu überzählig, so dass Ionen in die Zellen und aus den Zellen durch die zerstörten Membranen während einer beträchtlichen Zeitspanne fHessen können. Ist dieser Zustand gegeben, dann erfolgt nicht der Mechanismus der Osteoplastenbildung. Es scheint, dass der restliche Teil der Zelle, vielleicht mit erhöhter metabolischer Aktivität, die Ionentrennung trotz des Verlustes durch die verletzten Stellen aufrecht erhalten kann.

Wird das Periost aufgeschlitzt oder aufgerissen, dann ist die Zellenzerstörung schwerwiegender. In der Nähe des verletzten Gewebes wird ein stetig fliessender Strom festgestellt, der als Wundstrom bekannt ist. Die Richtung des Stromes ist derartig, dass die zerstörten Stellen als Quelle von negativen ladungen auftreten. Werden diese negativen Ladungen verkleinert, dann kann man annehmen, dass ein Polarisationszustand auftritt. Sofern ein heftiges Reissen eine Blutung bewirkt hat, kann man davon ausgehen, dass eine hämorrhagische Polarisation vorliegt.

Es steht zu vermuten, dass, falls das Periost und seine benachbarte Knochenoberfläche gerissen ist (Mikrofrakturen oder -fissuren), die Aufnahmeelektrode, die an der aufgerissenen

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Stelle entsteht, polarisiert wird. Sofern ein starkes Reissen eine Blutung erzeugt hat, kann man daher annehmen, dass die hämorrhagische Polarisation vorliegt. Das polarisierte Exsudat verliert seine Permeabilität und kann auf diese Weise nicht mehr entweichen. Die umgebenden Blutgefässe werden zusammengedrückt, so dass die Zufuhr frischen Blutes zu der umgebenden Fläche des Knochens abgeschnitten v/ird, der seinerseits nekrotisch wird. Die dann kleinen nekrotischen Stellen des Knochens trennen sich allmählich und werden von fibrotischem Gewebe umgeben. Ein derartiges fibrotisches Ausbessern reicht nicht dazu aus, einem Trauma zu widerstehen, so dass eine Diffusion eintritt. Dieses Diffusionsverfahren steigert sich in dem Ausmaße, wie die echte Kontinuität des Heilens nicht gleichmässig ist.

Diese Theorie wird noch besser durch die Einteilung der Knochenauswüchse erläutert. Würde man nagel- oder kettenartige Knochenauswüchse, die sich in vertikaler Weise gebildet haben, nehmen und um den distalen Abschnitt des dritten Mittelhandknochens wickeln, dann erhielte man ein Osselet. Nimmt man einen nagel- oder kettenförmigen Knochenauswuchs und wickelt ihn um die erste und/oder zweite Phalanx, dann würde man ein Überbein erzeugen. Die knochenartigen Proliferationen sind eins. Bs sind die traumatische Spannung sowie das Fehlen einer ausreichenden Knochenheilung, welche zu der morbiden Sekundärveränderung führen.

Die Erfindung stellt ein Heilmittel zum Heilen von Knochenauswüchsen und unteren Teilen des Vorderfusses (bucked shins) zur Verfügung. Bei einer entsprechenden Behandlung verbessert die Knochenheilung die Strukturen. Ein geheilter Knochenauswuchs (einer, der nicht diffundieren kann) ist dadurch zu erhalten, dass der kleine Mittelhandknochen mit dem grossen (dritten) Mittelhandknochen verbunden wird, was bei der üblichen

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Ossifikation erfolgt. Werden "bucked shins" zur entsprechenden Ausheilung behandelt, dann wird eine festere Vereinigung des Periostß mit dem Knochen erzielt. Diese Methode stellt eine Maßnahme dar, junge Pferde zu behandeln, die noch nicht diesen Zustand erreicht haben. Hikrospannungsfrakturen müssen in der gleichen V/eise behandelt werden wie jede Fraktur, da die Heilungsstufen die gleichen sind, und zwar 1) Heraatomabildung, 2) Callusbildung, 3) Verfestigung und 4) Umformung.

Im Falle von Osselets und Überbeinen wird erfindun.^sgemäss eine Behandlung ennöglicht, durch welche Hikrospannungsfrakturen geheilt werden. Es handelt sich jedoch nicht um eine Kur, da eine bei einem falschen Ausrichten auftretende mechanische Spannung nicht korrigiert werden kann und damit das Ausheilen der Mikrospannungsfrakturen das traumatische Wiederauftreten hemmen, jedoch nicht in notwendiger Weise verhindern würde.

Ein Merkmal der Erfindung ist* ein Verfahren zum Verbinden von Menschen- und Tierknochen. Das Verfahren besteht darin, falls erforderlich, die Knochen in die entsprechende Position auszurichten, Bo dass die Grenzflächen der Knochen in Nebeneinanderstellung zur Vereinigung sind, und dann wenigstens eine Dosierung einer verflüssigten Zubereitung einzuspritzen, die aus einem nicht-nekrotischen vaskulären Sklerosierungsmittel und einem flüssigen Träger besteht, wobei das Einspritzen in das Grenzflächengebiet zwischen den Knochen erfolgt. Erforderlichenfalls wird die Injektion solange wiederholt, bis eine im wesentlichen vollständige Verbindung der Knochen stattgefunden hat. Vorzugsweise wird eine andere Dosierung eine Woche oder zwei Uochen nach der ersten Dosierung und dann jede Woche oder alle zwei Wochen danach, und zwar je nach Bedarf, solange eingespritzt, bis eine im wesentlichen vollständige Vereinigung der Knochen stattgefunden hat.

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Das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel kann unter anderem aus einer Fettsäureverbindung, beispielsweise einem Pettsäuresalz oder einer Fettsäureseife, bestehen. Das bevorzugte nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel ist Natriumoleat. Der bevorzugte flüssige Träger ist V/asser.

Das Verfahren dieser Ausführungsform kann dazu verwendet werden, Knochen zur Verhinderung des Auftretens eines Knochentraumas sowie einer möglichen Fraktur miteinander zu verbinden, ferner zum Heilen von Brüchen oder schlechten Frakturheilungen derartiger Knochen. Beispielsweise kann das erfindungsgemässe Verfahren zum Verbinden der Mittelhandknochen und/oder Mittelfussknochen bezüglich des Dreiknochengewicht-tragenden Komplexes (three bone weight bearing complex) in Pferden verwendet werden. Insbesondere werden der mittlere und seitliche Mittelhandknochen und/oder der Mittelfussknochen mit dem Hauptknochen des Fusses von Pferden verbunden, insbesondere von Reitpferden, die in grossem Ausmaße ein Trauma an der beeinflussten Stelle erleiden. Das erfindungsgemässe Verfahren kann ferner dazu verwendet werden, dann Knochen miteinander zu vei-binden, wenn dies aus medizinischen Gründen erforderlich ist, beispielsweise dann, wenn Wirbel in der Wirbelsäule miteinander verbunden werden müssen. Das erfindungsgemässe Verfahren kann ganz allgemein dazu verwendet werden, knochenartige Materialien miteinander zu verbinden, beispielsweise Sehnen und Knochenknorpel.'

Das Verbinden ist gewöhnlich nach 8 bis 10 Wochen und manchmal auch nach einer kürzeren Zeitspanne beendet.

Normalerweise sollte um die zu verbindenden Knochenstellen kein Gipsverband oder Stützband verwendet werden. Ein Gipsverband führt zu Kompressionen und einer Atrophie des Muskels, was natürlich unerwünscht ist. Im Falle von Pferden ist das Anlegen eines

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Gipsverbandes im Falle bestimmter Knochen unmöglich. Das Einspritzen eines nicht-nekrotischen vaskuleren Skierosierungsmittels in die Grenzfläche zwischen den Knochen, die schnell miteinander verbunden werden sollen, bewirkt ein chemisches Einführen von "Stützen", v/elche die Knochen in einer Beziehung zueinander ausrichten und fixieren. Dies bedeutet, dass Stützen und Gipsverbände gewöhnlich nicht verwendet werden müssen. Das Fehlen eines Gipsverbandes beseitigt auch nicht nur die Atrophie von Muskeln.

Unter normalen Belastungen sind' Knochen praktisch nicht zusammendrückbar. Ein Trauma der. Knochens hat seine Ursache in einer übermässigen Belastung des Knochens, der während derartiger Belastungszeitspannen zusammengedrückt wird. Dies ist beispielsweise bei Beinen von Show- und Rennpferden der Fall. Ein Verbinden von bestimmten Knochen in den Beinen von Show- und Rennpferden verhindert das Auftreten eines derartigen Traumas und trägt zu einer Verhinderung von Beinfrakturen, Brüchen und schlechten Frakturenheilungen bei.

Wird ein nicht-nekrotisches vaskuläres SklerosierungBmittel in die Grenzfläche zwischen Knochen mit einer nicht-vaskulären Umgebung, die durch ein elektrisches Feld gesteuert wird, injiziert, dann wird durch die entsprechende Ionenkonzentratiw-n die Fläche aufgeladen. Dabei kann die ausgezeichnete Selektivität der osteogenen Zellen Knorpel unterdrücken (in einer nicht-vaskulären Umgebung v/ird ein Knochen gebildet). Callus-Stützen werden zwischen den Knochenoberflächen abgeschieden. Callus besteht praktisch vollständig aus Knorpel. Die Natur wandelt diesen in Knochen um, so dass eine permanente Verbindung erzielt werden kann.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch dazu verwendet werden, Knochenstücke mit anderen Knochen zu verbinden, um eine Knochenverwachsung zu erzeugen, mit deren Hilfe der andere

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Knochen gegenüber der Einwirkung übermässiger Kräfte, Drucke, kompressiver Trauma etc. verfestigt oder geschützt werden soll. Die Knochen, an welche derartige Knochenauswüchae angelegt werden, können solche sein, die aus bestimnten Gründen geschwächt worden sind, oder die von Natur aus nicht fest genu^ für die Aufgabe sind, welcher das jeweilige Tier oder der Mensch genügen soll. Ein Knοeheηauswuchs kann auch in der Absicht aufgebracht werden, die Bewegung eines Gelenkes zu verhindern (desgleichen kann man ein Knochenstück auf zwei oder mehrere andere Knochen aufbringen und mit diesen verbinden). Die Erfindung kann ferner zur Herstellung von verteilten Knochen auswuchsθη angewendet werden.

Gemäss einem Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Osteolyse des Gebietes eines Knochens rund ua einen Metallgegenstand in dem Knochen, oder eines Hetallgegenatandes, der den Knochen berührt, geschaffen. Der Metallgegenstand ist gewöhnlich eine Schraube oder ein Stift, der in einen Knochen eingesetzt worden ist, um eine Fraktur, eine schlechte Frakturenheilung oder einen Bruch zusammenzuhalten. Das Verfahren besteht darin, wenigstens eine Dosierung aus einem nioht-nekrotischen vaskulären Sklerosierungsmittel und einem flüssigen Träger in das Ossifluent-Gebiet rund um den Metallgegenstand einzuspritzen. Das Verfahren bewirkt eine im wesentlichen vollständige Heilung (Wiederherstellung des normalen gesunden Knochens) der Ossifluent-Stelle.

Knochen setzen sich aus lebenden Zellen und einer interzellularen Matrix zusammen, die mit Kalziumsalzen imprägniert ist. Kalziumphosphat nacht bis zu ungefähr 80 $ der mineralischen Bestandteile aus, während sich der Rest weitgehend aus Kaliumcarbonat und Magnesiumphosphat zusammensetzt.

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. . ecm Knochen enthalten 10 000 mg Zalzium im Vergleich zu 6 mg Kalzium bei 100 ecm Blut. Die Knochen dienen daher als Mineralreservoir, das entweder konstant aufgefüllt oder konstant erschöpft wird.

Erwachsene Knochenzellen findet man in den Lakunen innerhalb der Knochenmatrix. Während des Lebens werden Osteoplaeten in lier tiefen Schicht des Periosts, das den Knochen umgibt, in den Haversischen Kanälen sowie in dem Endost gefunden. Diese Zellen wirken sowohl auf das Zellenwachstum als auch zur Heilung und zur Reparatur von Knochen.

Me Ossifikation ist die Bildung von echten Knochen durch Ablagerung von Kalziumsalzen in einer Matrix aus Osteoidgewebe.

Knochen (sogar in einem frischen Kadaver) erscheinen hart, dicht, unelastisch und praktisch leblos. Knochen als Gewebe sind extrem auaprechfähig auf UmweItsVeränderungen bezuglich der Blutzufuhr powie auf Änderungen hinsichtlich der Ernährung. Die Knochen können in ihrer Grosse abnehmen (Atrophie), grosser werden (Hypertrophie), Brüche ausheilen und ihre Innenstruktur in der eise umlagern, dass sie am besten Spannungen und Dehnungen zu • iderstehen vermögen. Sowohl unter normalen als auch unter pathologischen Bedingungen können Knochen erneut ihre ursprüngliche Form annehmen, so dass sie ein Maximum an Belastung bei einem Minimum an Knochengewebe auszuhalten vermögen.

Die Osteolyse ist die erweichende Absorption und Zersetzung von Knochengewebe. Sie wird auch als Entmineralisation bezeichnet. V/erden Metallschrauben, -zapfen oder dergleichen in Knochen verwendet, dann tritt oft eine Osteolyse auf, d.h., der Knochen stösst die Metallschrauben etc. ab. Kalzium, die Hauptkomponente von Knochen, wandert von der Zone des Knochens um die Schrauben

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herum weg und lagert sich auf den Schrauben ab. Die Stelle, an welcher die Wanderung beginnt, wird oft weich und schwammig. Die Ossifluent-Zonen werden durch Behandlung unter Anwendung des erfindungsgemässen "Verfahrens in den Normalzustand zurückgeführt.

Unter dem Begriff "Fremdmaterial" sollen Metalle oder andere' Substanzen verstanden werden, welche eine Osteolyse-Entmineralisierung des Knochens bewirken. Beispiele für derartige Metalle sind Eisen, Stahl, eisenhaltige Legierungen, Kupferlegierungen, Aluminium, Aluminiumlegierungen etc. Unter dem Begriff "Metallgegenstand" sollen beispielsweise Schrauben verstanden v/erden, die metallisch sind und sich in einem Knochen oder in Kontakt mit einem Knochen befinden. Der Metallgegenstand kann plattiert oder mit anderen Substanzen, wie beispielsweise Ohrom oder rostfreien Stählen, überzogen sein. Beispiele für andere Substanzen sind steife harzartige Materialien.

Die Fremdmaterialien können in Form von Schrauben, Zapfen etc. vorliegen und in den Knochen eingesetzt sein, um einen frakturierten Knochen zusammenzuhalten. Ferner können diese Gegenstände in einen Knochen zu irgendeinem anderen Zweck eingesetzt sein (beispielsweise als Elektroden). Das Fremdmaterial kann fearner in einer anderen Form vorliegen, beispielsweise als Platte, die mit einem Knochen verbunden ist oder mit einem Knochen in Kontäk t steht (beispielsweise eine Platte, die mit zwei Wirbeln verschraubt ist, wenn ein Zwischenwirbel entfernt worden ist).

Nach, vor oder zusammen mit der Behandlung der entmineralisierten Zone rund um die Schrauben, Zapfen etc. mit dem vaskulären anionischen Sklerosierungsmittel kann eine Knochenfraktur, ein Knochenbruch oder eine schlechte Frakturenheilung

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beim Menschen oder beim Tier behandelt werden. Vorzugsweise wird dieses zusätzliche Verfahren dann durchgeführt, nachdem die Schrauben etc. entfernt worden sind. Dieses weitere Verfahren besteht darin, erforderlichenfalls die Knochenteile in eine Position zum Ausheilen zu bringen und dann wenigstens eine Dosierung einer verflüssigten Zubereitung aus einem nichtnekrotischen vaskulären Sklerosierungsmittel und einem flüssigen Träger an die Stelle der Fraktur, des Bruches oder der schlechten Frakturenheilung des Knochens solange zu injizieren, bis eine im wesentlichen vollständige Knochenausheilung erzielt worden ist. Dieses zusätzliche Verfahren wird nachstehend näher beschrieben'.

Gemäss einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird eine injizierbare verflüssigte Zubereitung aus einem nicht-nekrotischen vaskulären Sklerosieringsmittel oder einer nicht-nekrotischen Fettsäureverbindung und einem flüssigen Träger zur Verfügung gestellt, die sich beispielsweise zur Behandlung von Knochenfrakturen, -brüchen und schlechten Frakturenheilungen, zum Verbinden von Knochen mit Oberflächen in Nebeneinanderstellung sowie zur Behandlung der Osteolyse der Zone eines Knochens rund um einen Metallgegenstand eignet, der in dem Knochen ist oder diesen kontaktiert.

Vorzugsweise wird ein Fettsäuresalz verwendet, das in bevorzugter Weise aus einem Alkalimetall oder einer basischen Alkalimetallverbindung und einer Fettsäure hergestellt wird. Insbesondere handelt es sich bei dem Fettsäuresalz um Natriumoleat. Der bevorzugte flüssige Träger ist Wasser. Vorzugsweise liegt ein Pufferungsmittel in der injizierbaren verflüssigten Zubereitung vor. Das bevorzugte Pufferungsmittel ist Natriumdihydrogenphosphat. Die injizierbare verflüssigte Zubereitung wird vorzugsweise in einer Dosierungsform hergestellt. Vorzugsweise enthält die Dosierung zwischen 0,1 und 10 ecm. Inebeaon-

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dere enthält die Dosierung zwischen 0,5 und 5 ecm. Vorzugsweise weist die injizierbare verflüssigte Zubereitung einen pH zwischen 8 und 11 und insbesondere zwischen 9 und 10 auf. Vorzugsweise enthält die injizierbare verflüssigte Zubereitung 0,1 bis 5 i° Äthanol. Eine bevorzugte Zubereitung enthält Natriumoleat, Wasser, Äthylalkohol und Natriumdihydrogenphosphat. Eine andere bevorzugte injizierbare verflüssigte Zubereitung enthält 1 bis 10 ^c/> des nicht-nekrotischen vaskulären Sklerosierungsmittels, genug Pufferungsmittel, um den pH auf den angegebenen Bereich einzustellen, und als Rest Wasser.

Die bevorzugteste injizierbare verflüssigte Zubereitung besteht aus 5 % Natriumoleat, 1,5 % Äthylalkohol, genug Hatriumdihydrogenphosphat, um den pH auf 9»8 einzustellen, und zum Rest aus Wasser.

Eine Unbeweglichmachung einer Fraktur in einem Gipsverband fUhrt zu einer Kompression und zu einer Atrophie der Muskeln, was natürlich unerwünscht ist. Im Falle von Pferden ist eine derartige Muske!verkleinerung unmöglich. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass durch Injizieren eines nichtnekrotischen vaskulären Sklerosierungsmittels oder einer nichtnekrotischen Fettsäureverbindung in die Achse der Fraktur "Stützen", die einen Halt bieten, chemisch eingeführt werden. Die Folge ist eine Ausrichtung. Durch das Weglassen eines Gipsverbandes wird nicht nur eine Atrophie der Muskeln und eine Komplizierung der Vorwärtsbewegung verhindert, sondern vielmehr trägt die Bewegung des Knochens gegen die Spannung der Muskelineertion dazu bei, das Pliessen von Blut zu und von der beschädigten Stelle zu begünstigen.

Die erfindungsgemäeeen injizierbaren verflüssigten Zubereitungen können dazu verwendet werden, einfache Brüche, komplizierte Brüche, Splitterbrüche, gerade Brüche, Knickbrüche,

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Vielfachbrüche, auseinandergezogene Brüche, Teilbrttche sowie schlechte Frakturheilungen, die auf mehr als I Jahr zurückgehen, zu heilen ("behandeln). Die Erfindung kann ferner auf Knochenauswüchse, verteilte Knochenauswüchse sowie zum Verbinden von Mittelhandknoctien und/oder Hittelfussknochen bezüglich des Dreiknochengewicht-tragenden Komplexes oder auf .iedes andere knochenartige Material angewendet werden.

JJie Verwendung der erfindungsgemässen verflüssigten Zubereitung ermöglicht das Heilen von Knochenfrakturen, -brUchen sowie schlechten Frakturheilungen während einer Zeitspanne von λ bis 10 V/ochen und manchmal weniger gegenüber einer Zeitspanne von bis zu 18 Monaten.

Jede Ausführungsform der Erfindung kann zur Behandlung von Menschen und/oder Tieren angewendet werden. Die Erfindung ci;"iet sich besonders zur Behandlung von Renn- und Trabpferden, sie kann jedoch auch zur Behandlung von beispielsweise allen anderen Pferdearten angewendet werden, beispielsweise Pferden und Maultieren, Eseln, Schafen, Ziegen, Schweinen, Rindern, beispielsweise Ochsen und Kühen, Hunden, Katzen etc.

Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert.

Genäss Fig. 1 befindet sich der Knochen an der Stelle 10, während der Ort der Fraktur durch die Bezugszahl 11 gekennzeichnet wird. Eine Schraube 12 hält die Fraktur zusammen. Der entmineralisierte Abschnitt oder der Ossifluent-Abschnitt :-'und um die Schraube 12 wird durch 13 gekennzeichnet. Mit der Bezugszahl 14 wird eine Erkundungszwecken dienende hypodermatische Nadel bezeiqhnet, die in den entmineralisierten.

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Abschnitt 13 eingesetzt ist. Die Injektion erfolgt durch die Nadel 14.

In Pig. 2 ist der entmineralisierte Abschnitt 15 um die Schraube 13 herum nicht gezeigt.

In Fig. 3 wird der Knochen durch die Bezugszahl 110 gekennzeichnet. Der Ort der Fraktur ist mit der Bezugszahl 111 versehen. Ein Blutklumpen 112 (Hematoma im Periost) ist ausserdem eingezeichnet. Mit 113 wird eine Erkundungszwecken dienende hypodermatische Hadel gekennzeichnet, die in die Achse der Frakturstelle 111 eingeführt ist. Die Injektion erfolgt durch die Nadel 113.

In Fig. 4 ist der Hauptknochen durch die Bezugszahl 210 gekennzeichnet, der kleinere Knochen durch die Bezugszahl 211 und der Grenzflächenabschnitt der Knochen 210 und 211 durch die Bezugszahl 212. 213 ist eine Krkundungszwecken dienende hypodermatische Nadel, die in den Grenzabschnitt 212 eingesetzt ist. Die Injektion erfolgt durch die Nadel 213.

Die bevorzugte verflüssigte Zubereitung, die zur Durchführung der vorstehend geschilderten Ausführungsformen verwendet wird, besteht aus 5$ Natriumoleat, 1,5 $ Äthylalkohol, genug Dinatriumdihydrogenphosphat, um den pH auf 9,8 einzustellen, und zum Rest aus Wasser.

Alle Komponenten der verflüssigten Zubereitungen müssen im wesentlichen nicht-toxisch in den eingesetzten Mengen sowie unter den Anwendungsbedingungen sein.

Der pH-Wert der verflüssigten Zubereitung sollte zwischen ungefähr 8 und ungefähr 11 und vorzugsweise zwischen 9 und ungefähr 10 liegen. Jedes nicht-nekrotische vaskuläre Sklero-

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sierungsmittel erzeugt einen unterschiedlichen pH bei unterschiedlichen Konzentrationen. Daher können nicht-toxische Mittel zugesetzt werden, um den pH einzustellen, beispielsweise Hatriumdihydro^eriphosphat, wenn Natriumoleat verwendet wird.

natürliche oder synthetische Fettsäuren können zur Bildung der Fettsäureverbindung eingesetzt werden. Mischungen aus Fettsäuren können ebenfalls zum Einsatz gelangen.

Geeignete Fettsäuren zur Herstellung der Fettsäureverbindungen können gesättigt oder ungesättigt sein. Die geeigneten gesättigten Fettsäuren entsprechen der allgemeinen Formel ROOCH, worin R für H oder eine Alkylgruppe steht, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele für geeignete gesättigte Fettsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, Isοbuttersäure, N-Valeriansäure, n-Capronsäure, η-Heρtansäure, Oaprylsäure, n-Nonylsäure, Gaprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecy!säure, Myristinsäure, Pentadeylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Nonadecansäure, Heneicosansäure, Triosansäure, Lignocerinsäure, Pentacosansäure, Kerotinsäure, Arachidinsäure und Behensäure. Beispiele für geeignete ungesättigte Fettsäuren sind Ölsäure, Linoleinsäure, Linolensäure, Licansäure, EIeostearinsäure, Ricinoleinsäure, Clupanodonsäure und Palmitoleinsäure. Geeignete ungesättigte Fettsäuren können solche sein, die eine Doppelbindung enthalten, beispielsweise Ölsäure (bevorzugt), zwei Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise Linoleinsäure, oder mit drei Doppelbindungen versehen sind, beispielsweise Eleostearinsäure etc.

Geeignete Fettsäuren zur Herstellung der Fettsäuresalze, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen, enthalten, sind beispielsweise DihydroxyStearinsäure. Geeignete hydrierte Fettsäuren sind Lebertranfettsäuren, Talkfett-Fettsäuren, Rizinusöl-Fettsäuren, Rapsöl-Fettsäuren, Erdnussöl-Fettsäuren, Baumwoll-

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samenöl-Fettsiluren, Haisöl-7ettsäuren, Jo.jabohnenöl-Fettsäuren, Leinsamenöl-Pe ttaäuren, Tungö!-Fettsäuren, Oiticiaöl-Fettsäiiren, Specköl-Fettsäuren, Klauenül-Fettsäuren, Y/alöl-Fettsäuren, Olivenöl-Fettsäuren, Kokosmissfett-Fettsäuren, i'alnfett-Fettsäuren, Butterfett-Fettsäuren, Speckfett-Fettsäuren und Fisch-1-Fettsäuren. Die geeigneten hydrierten Fettsäuren kennen aus pflanzlichen ölen und Fetten sowie tierischen Ölen und Fetten erhalten werden. Ferner können polymere Fettsäuren verwendet werden.

Die Fettsäureverbindung kann ein Fettsäuresalz sein. Die Fettsäuresalze können aus Metallen hergestellt werden, beispielsweise aus Aluminium sowie aus Erdalkalimetallen, beispielsweise Kalzium, vorzugsweise werden sie jedoch auch aus Alkalimetallen hergestellt, beispielsweise Natrium (bevorzugt), Lithium, Kalium, Cäsium und Rubidium. (Ionische Fettsäureverbindungen, wie beispielsweise Natriumoleat, werden bevorzugt, obwohl die Kaliumsalze gewöhnlich löslicher sind). Die Metalle werden in Form von Verbindungen eingesetzt, beispielsweise in Form von Hydroxyden, Carbonaten etc. Die Fettsäuresalze können auB Ammoniak und ähnlichen nicht-metallischen anorganischen Basen hergestellt werden. Die Fettsäureverbindungen können veresterte Fettsäuren sein, beispielsweise Methylformiat, Äthylpropionat oder η-Amylacetat. Die Fettsäureverbindungen können Seifen sein, wie beispielsweise die Reaktionsprodukte der Fettsäuren mit organischen Basen, wie zum Beispiel Methylamin, Triäthanolamin, Monoäthanolamin, Diäthanolamin, Phenyläthanolamin, Ephedrin und Pseudoephedrin. Fettsäureseifen von Mono-, Di- und Trialkylaminen sowie Arylaminen können eingesetzt werden.

Die US-PS 2 115 491 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Natriumsalze oder Seifen von Fettsäuren oder Heusamenöl. Aminseifen von Fettsäuren können nach der in der US-PS 2 090

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beschriebenen Methode hergestellt werden. Die US-PS 1 767 041 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Reaktionsprodukte aus Alkalimetallen und Fettsäuren. Die anderen Fettsäureverbiudungen können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt v.'Ox'den.

Die verflüssigten Lösungen sollten zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 10 Gewichts-^ der Fettsäureverbindung und vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gewichts-'/^ der Fettsäureverbindung enthalten.

Beispiele für spezifische geeignete Verbindungen von Fettsäuren, die als nicht-nekrotisches vaskuläres Sklerosierungsnittel verwendet v/erden können, sind folgende: llatriumoleat (bevorzugt), Natriumpsylliat (eine Mischung aus den Natriumsalzen von flüssigen Psylliumöl-Fettsäuren), Natriumricinoleat, Athylaminoleat, Monoäthanolaminoleat, Natriumformiat, Natriumacetat sowie Kalziumpropionat. Salze von Fettsäuren werden bevorzugt, insbesondere diejenigen, die aus Alkalimetallen hergestellt werden. Das bevorzugte Fettsäuresalz ist Natriumoleat.

Beispiele für andere geeignete nicht-nekrotische Sklerosierungs nittel sind Dextrose und Invertzucker. (Invertzucker ist eine Mischung aus Dextrose und Lävulose, welche durch Inversion von Rohrzucker erhalten worden ist). Lösungen, die beispielsweise 25 Gewichts-yo Dextrose und 15 Gewichts-^ Natriumchlorid oder 30 Gewichts-^ Invertzucker und 10 Gewichts-^ Natriumchlorid enthalten, können verwendet werden. Lösungen, die ungefähr 50 Gewichts-$ Dextrose enthalten, werden bevorzugt. Lösungen, die iingefähr 60 bis 70 Gewichts-^ Invertzucker enthalten, werden bevorzugt.

Die Fettsäureverbindungen (-präparate) werden gegenüber den anderen geeigneten nicht-nekrotischen vaskulären Skierosierungs

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mitteln bevorzugt, und zwar deshalb, da unter anderem eine geringere Menge der verflüssigten Zubereitung (Dosierung) erforderlich ist. Dies bedeutet, dass eine geringere Menge der weniger konzentrierten Fettsäureverbindung erforderlich ist, und zwar im Vergleich zu den konzentrierteren Zubereitungen, beispielsweise denjenigen, die Dextrose oder Invert-zucker enthalten. ..

Lösungen von Dextrose oder Invertzucker oder Salze von Fettsäuren üben keine Reizwirkung aus und erzeugen keine Nekrose.

Beispiele für flüssige Träger für das ηicht-nekrotische , vaskuläre Sklerosierungsmittel sind Wasser (bevorzugt), Monoglyceride, Diglyceride etc. Wasser ist der bevorzugte flüssige Träger. Salz (NaCl) kann zugesetzt werden, um eine isotonische wässrige Lösung als flüssigen Träger herzustellen.

Die geeigneten vaskulären Sklerosierungsmittel müssen nichtnekrotisch bei ihrem Einsatz sein. Damit ein Sklerosierungsmittel geeignet ist, darf es keinen pathologischen Tod von Zellen oder eines Teils des Gewebes oder des Organes als Folge einer irreparablen Zerstörung des Kernes verursachen.

Anodyne in Mengen von bis zu ungefähr 5 Gewichts-^ können zugesetzt werden. Ein Anodyn ist ein Mittel, welches das Vermögen besitzt, Schmerz zu lindern. Ein Beispiel für ein geeignetes Anodyn ist Benzylalkohol. Im allgemeinen können kleine Mengen an Antiseptika oder Anästhetika verwendet werden.

Geeignete Schutzmittel, deren Menge nicht 0,5 Gewichts-^ übersteigt, können zugesetzt werden.

Bis zu ungefähr 5 Gewichts-^, beBogen auf das Gewicht der

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gesamten Zubereitung, milder lokalanästhetika und/oder Antiseptika können zugesetzt werden. Beispiele für derartige Materialien sind Chlorhutanol und Benzylalkohol.

Die Zubereitung kann ein Pufferungsinitte 1 enthalten, wie beispielsweise Natriumphosphat, zum Beispiel sekundäres Natriumphosphat, Natriumcarbonat oder das Salz einer schwachen organischen Säure mit einer starken Base, wobei Natriumeitrat beispielsweise erwähnt sei.

In einigen Fällen kann es notwendig sein, ein Stützband oder einen Streckverband zu verwenden, einen Gipsverband als solcher wird jedoch nicht verwendet.

Unter dem Begriff "verflüssigte Zubereitung" sollen Aufschlämmungen, Suspensionen, Lösungen etc. verstanden werden.

Jede Dosierung enthält gewöhnlioh zwischen 0,1 und 10 ecm, und zwar je nach der Grosse eto. des Menschen oder Tieres sowie der Knochen, die behandelt, verbunden etc. werden sollen. Insbesondere enthält die Dosierung gewöhnlich zwischen 0,2 und 5 ecm. Soll ein Pferd behandelt werden, dann werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn die Dosierung zwischen 0,5 und 3 com liegt:

Die zur Behandlung von unteren Teilen des Vorderfusses (bucked shins) verwendete Dosis liegt vorzugsweise zwischen 1 und 25 ecm und insbesondere zwischen 5 und 12 ecm. Sie Behandlung von anderen Typen von Mosaikfrakturen erfordert Mengen,, die der Grosse der Frakturfläche entsprechen, wobei die bezüglich der Behandlung von unteren Teilen des Vorderfusses angegebenen Werte in Frage kommen. Eine Reihe von 1/8 bis 1/4 ccm-Injektionen wird um den Umfang und um die Mitte!abschnitte der

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~ 22 -

unteren !Teile des Yorlerfusses oder von Knochenauswlichsen durchgeführt. Dies bedeutet, dass ungefähr 30 bis 40 kleine Injektionen durchgeführt werden, und zwar vorzugsweise in drei Linien, die längs der Länge des befallenen Bereiches verlaufen (eine Linie auf jeder Seite und eine längs der Mitte). Eine grosse Injektion von 1 ecm oder mehr ist nicht so wirksam wie eine Vielzahl von kleineren Injektionen, und zwar infolge der Tatsache, dass eine grosse Mosaikfrakturfläohe bedeokt werden muss. Eine grosse Injektion bildet auch einen Klumpen, der eine Zeitlang braucht, bis er sich aufgelöst hat, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Hauptmenge einer derartigen Injektion nicht tatsächlich an die Stelle der Fraktur gebracht wird, und eine Fettsäureverbindung gewöhnlich nicht sehr gut in der Körperflüssigkeit löslich ist. Deshalb werden oft Verbindungen, wie Äthanol, in kleinen Mengen bei der Formulierung der Dosierung verwendet, um den LöBliohkeitsfaktor zu begünstigen.

Es ist darauf hinzuweisen, dass Alkalimetallsalze von Fettsäuren im allgemeinen einen alkalischen oder neutralen pH-Wert besitzen. Beispiele sind: Natriumoleat mit einem alkalisehen pH; Kaliumacetat mit einem pH von 9,7 (0,1m); Kaliumstearat mit einem stark alkalischen pH; Natriumstearat mit einem stark alkalischen pH; Lithiumformiat mit einem praktisch neutralen pH; Kaliumformiat mit einem praktisch neutralen pH; Natriumacetat mit einem pH von 8,9 (0,1m); Natriumpropionat mit einem leicht alkalischen pH; Natriummorrhuat mit einem alkalischen pH; Lithiumacetat mit einem neutralen pH; Natriumohylllat mit einem pH von 8,7 bis 9,2 und Natriumricinolat mit einem alkalischen pH. Diese pH-Werte sind gewöhnlich auf die Hydrolyse in wässriger Lösung zurückzuführen.

Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich in den folgenden Beispielen alle Prozentangaben und Mengenverhältnisse auf das Gewicht. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie au beschränken.

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Beispiel 1

Eine injiBierbare verflüssigte Zubereitung, die 5 Gewichts-^ Natriumoleat, 1,5 $ Äthanol, genug Natriumdihydrogenphoephat, um einen pH von 9,8 einzustellen, und 50 ml eines sterilen destillierten Wassers (q.s.) enthält, wird hergestellt. Die verflüssigte Zubereitung wird in verschiedene 2 ccm-Ampullen gegeben. Eine der Ampullen wird dazu verwendet, eine Übliche hypodenaatische Nadelspritze zu füllen. Die verflüssigte Lösung wird in die Achse oder Ebene eines frischen Bruchee des Hufbeines eines Pferdes eingespritzt, wobei die Enden gegenseitig in fluchtender Position während der Einspritzung gehalten werden. Eb wird kein Gipsverband angelegt, wobei auch das Pferd nicht aufgehängt wird. Die Behandlung ist nicht schmerzhaft. Eine Röntgenstrählenuntersuchung zeigt, dass "Stützen" ("struts") erzeugt werden, die eine Stützung und damit eine Ausrichtung bewirken. Das Pferd ist ferner dazu in der Lage, das Bein auszuprobieren ("test o.ut") und kann nach ungefähr 10 !Tagen etwas Gewicht auf den Huf bringen. Am 10. Tag wird eine weitere Injektion durchgeführt, desgleichen alle 10 Tage danach, bis die Fraktur im wesentlichen nach ungefähr 3 Monaten ausgeheilt ist.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die injizierbare verflüssigte Zubereitung, die das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel gemüse Beispiel 1 enthält, durch eine injizierbare verflüssigte Zubereitung ersetzt wird, die aus einer wässrigen Lösung (2 ccm-Ampulle) besteht, die 5 £ Äthylaminoleat und 2 $ Benzylalkohol enthält. Die Fraktur ist nach ungefähr 3 Monaten nach wiederholten Injektionen im wesentlichen ausgeheilt.

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Beispiel 3

Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die injizierbare verflüssigte Zubereitung, die das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel von Beispiel 1 enthält, durch eine injizierbare verflüssigte Zubereitung ersetzt wird, die aus einer wässrigen Lösung (2 ccm-Ampulle) besteht, welche 5 $ Äthylaminoleat enthält. Die Fraktur ist nach ungefähr 3 Monaten nach wiederholten Injektionen ausgeheilt.

Beispiel 4

Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die injizierbare verflüssigte Zubereitung, die das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel gemäss Beispiel 1 enthält, durch eine injizierbare verflüssigte Zubereitung ersetzt wird, die aus einer wässrigen Lösung (2 ccm-Phiole) besteht, die 2 i° Kaliumricinoleat enthält. Die Lösung besitzt einen pH zwischen 8,2 und 8,5. Die Fraktur ist nach ungefähr 3 Monaten nach wiederholten Injektionen im wesentlichen ausgeheilt.

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass eine Apex-Sesamknöchelchenfraktur eines Pferdes behandelt wird. Die Fraktur ist im wesentlichen ungefähr 3 Monate nach wiederholten Injektionen ausgeheilt.

Beispiel 6

Das Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass ein Splitterbruch in dem Handgelenk eines Pferdes behandelt wird. Die Fraktur ist nach ungefähr 3 Monaten nach wiederholten Injektionen geheilt.

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Beispiel 7

Ein 2 Jahre altes Rennpferd (throughbred race horse) (männliches Fohlen) mit einer Mittelhand-Periostetis (bucked shins) an dem linken und an dem rechten Vorderbein wird behandelt. Es wird eine Injektion an die Stelle einer jeden Periostetis durchgeführt, wobei die injizierbare verflüssigte Zubereitung gemäss Beispiel 1 (in 10 ecm-Ampullen) verwendet wird. Die Injektion erfolgt geinäss dem Proliferations profil, wobei 6 ecm in jedem Bein verteilt werden. Es wird keine Reaktion auf die Injektion festgestellt. Nachfolgend werden keine Injektionen durchgeführt. Die Heilzeit für Mittelhand-Periostetis (bucked shins) dauert gewöhnlich 12 Wochen, sofern keine erfindungsgemässen Injektionen vorgenommen werden. Das Fohlen wird nach 2 Tagen wieder bewegt und kann nach 2 Tagen wieder auf die Weide gehen. Nach 10 Tagen wird es erneut träniert, nach 11 Tagen kann mit ihm auf einem Geläuf gearbeitet werden, während es nach 18 Tagen in ein Rennen geschickt werden kann. Das Fohlen ist nach dem Training und nach dem Rennen gesund. Daraus geht die merkliche Beschleunigung der Heilung bei Verwendung der erfindungsgemässen injizierbaren verflüssigten Zubereitung hervor.

Beispiel 8

Ein 2 Jahre altes Rennpferd (männliches Fohlen) (throughbred race horse) mit einer Mittelhand-Periostetis (bucked shins) an dem linken und an dem rechten Vorderbein wird behandelt.(Die Periostetis hat Blasen erzeugt und das Fohlen musste während einer Zeitspanne von 6 Wochen ruhen. Nach einer üblichen Behandlung (re-bucking) ist erneut eine Blasenbildung aufgetreten und dann zur Ruhe gekommen, wobei jedoch die Periostetis erneut auftrat). Eine Injektion wird an die Stelle einer jeden Periostetis durchgeführt, wobei die injizierbare verflüssigte

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Zubereitung gemäss Beispiel 1 (in 10 ccm-Ampullen) verwendet wird. Die Injektion erfolgt längs des Proliferationsprofils, wobei 8 ecm in jeden Bein verteilt werden. Es wird keine Reaktion auf die Injektion festgestellt. Ausaerdem wird keine weitere Injektion durchgeführt. Die Heilungszeit für "bucked shins" beträgt normalerweise 12 Wochen, falls keine erfindungagemäss Injektion durchgeführt wird. Das Fohlen wird nach 1 Tag wieder bewegt, ist nach 2 Tagen soweit, dass es auf die Weide gehen kann, wird nach 10 Tagen wieder trainiert und nach 10 Tagen der Arbeit auf einem Geläuf unterzogen. ITach dem Ausarbeiten ist das Fohlen gesund. Dies zeigt die merkliche Beschleunigung der Heilung bei Verwendung der erfindungsgemässen injizierbaren verflüssigten Zubereitung.

Beispiel 9

2 ecm einer injizierbaren verflüssigten Zubereitung geniäss Beispiel 7 werden an die Stelle eines Überbeines eines Pferdes injiziert. Das Überbein wird geheilt.

Beispiel 10

2 ecm einer injizierbaren verflüssigten Zubereitung gemäss Beispiel 7 werden an die Stelle von Osselets eines Perdes injiziert. Die Osselets heilen ab.

Beispiel 11

Ein in Belmont gekauftes Pferd wird nach West Virginia überführt. Röntgenstrahlen zeigen einen vollständigen Querbruch des Sesamknöchelchens. Das Pferd wird nach Pennsylvania überführt und 8 Monate in einen Stall gestellt. Dann wird ein Stineman-Zapfen eingesexzt, um die Fraktur zu halten. Der

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otineman-Zapfen wird nach 2 Wochen entfernt, worauf eine Schraube eingesetzt wird. Nach 3 1/2 Monaten tritt eine Heilung an der Frakturstelle ein, jedoch hat eine Entmineralisierung (Osteolyee) rund um die Schraube begonnen. Nach 6 Monaten wird das Pferd auf einem Geläuf einem leichten !Draining unterzogen. Das Pferd bleibt während einer Zeitspanne von ungefähr 25 Tagen gesund und beginnt dann zu lahmen. Eine Röntgenimtersuchung zeigt, dass die Entmineralisierung zugenommen hat (2 Monate nach dem Lahmwerden). Das Pferd wird in einen anderen Stall überführt und geröntgt. Das Röntgenbild zeigt eine starke Entmineralisierungmnd um die Schraube. 2 ecm einer Lösung einer sterilen wässrigen lösung, die 5 <fo Natriumoleat, 1,5 /.'> Äthylalkohol und soviel Natriumdihydrogenphosphat enthält, dass der pH auf 9,8 eingestellt wird, wird an dem gleichen Tag an einer Stelle der entmineralisierten Zone um die Schraube herum eingespritzt. 17 Tage später werden 2 ecm der Natriumoleatlösung an eine Stelle der entmineralisierten Zone eingespritzt. 7 Tage später werden 1,5 ecm der Natriumoleatlöeung an jeweils zwei Stellen der entmineralisierten Zone injiziert. 30 Tage später wird diese Zone geröi%t. Das Röntgenbild zeigt, dass die entmineralisierte Zone (Ossifluent-Zone) wieder vollständig zu. einem gesunden Knochen umgewandelt worden ist.

Die folgende Methode wird angewendet, um den Bruch selbst zu behandeln. Eine verflüssigte Zubereitung, die 5 Gewichts-^ Natriumoleat, 1,5 # Äthanol, genug Natriumdihydrogenphosphat, um einen pH von 9,5 zu erhalten, und zum Rest Wasser enthält, wird hergestellt. Die verflüssigte Zubereitung wird zur Auffüllung einer hypodermatischen Nadelspritze verwendet. Die verflüssigte Lösung wird in die Achse oder Ebene des Bruchs des Hufbeins des Pferdes eingespritzt, wobei die Enden manuell während der Injektion in fluchtender Stellung gehalten werden. Es wird kein Gipsverband verwendet. Das Pferd wird nicht aufgehängt. Die Behandlung ist nicht schmerzhaft. Eine Röntgenunter-

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Buchung zeigt, dass "Stützen" (von Callus längs der Beanspruchungslinien) erzeugt werden, die eine Ausrichtung "bewirken. Das Pferd vermag das Bein auszuprobieren ("test out") und innerhalb sehr kurzer Zeit das Bein etwas zu belasten. Eine andere Injektion erfolgt am 10. Tage sowie ungefähr alle 10 Tage danach, bis der Bruch im wesentlichen geheilt ist.

Beispiel 12

Eine verflüssigte Zubereitung, die 5 Gewichts-^ Natriumoleat, 1,5 Gewichts-^ Äthanol, genug Natriumdihydrogenphosphat, um einen pH von 9,8 einzustellen, und zum Rest Wasser enthält, wird hergestellt. Die verflüssigte Zubereitung wird in einige 2 ccm-Ampullen gegeben. Eine der Ampullen wird dazu verwendet, eine hypodermatische Nadelspritze aufzufüllen. Die verflüssigte Lösung wird dann in das Grenzgebiet zwischen zwei Knochen eines Beines eines Pferdes, die zusammengeheilt werden sollen, eingespritzt. Die Behandlung ist nicht schmerzhaft. Eine Röntgenuntersuchung zeigt, dass "Stützen" erzeugt werden, die eine Fixierung und dann ein vollständiges Zusammenheilen der Knochen bewirken. Das Pferd vermag das Bein während der ganzen Zeitspanne zu verwenden. Eine andere Injektion erfolgt am 10. Tag und dann ungefähr alle 10 Tage danach, bis die Oberfläche der Knochen im wesentlichen nach ungefähr 2 Monaten zusammengeheilt ist.

Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beschleunigung des Absterbens und der Zersetzung von Knochenzellen, die eine unerwünschte neue Knochenproliferation erzeugen, und zwar sowohl ausserhalb als auch innerhalb von Gelenkkapseln. Es handelt sich dabei nicht um eine chirurgische Methode, sondern vielmehr um das Injizieren einer Dosierung einer verflüssigten Zubereitung aus einem vaskulären anionischen Sklerosierungs-

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mittel und einem flüssigen Träger in neue abnormale Knochenproliferationen sowie um derartige Proliferationen herum. Anschliessende Dosierungen werden vorzugsweise ungefähr alle Tage verabreicht, das Injektionsintervall hängt jedoch von der Dichte und der Lokalisierung der Kalziumablagerungen ab. Diese Injektionsmethode wird ferner dazu verwendet, unerwünschte neue Knochenproliferationen zu entfernen, die unmittelbar rund um das Gebiet oder um den Umkreis eines gebrochenen Knochens (oder eines frakturierten Knochens oder einer schlechten Frakturenheilung) entstehen. Die Erfindung kann dazu verwendet werden, sowohl Menschen als auch Tiere zu behandeln. In einem geiwssen Sinne bewirkt die Erfindung eine Absorption von abnormalen neuen Knochenproliferationen.

Jede Dosierung enthält zwischen ungefähr 1 und ungefähr 10 ecm, wobei jedoch normalerweise 5 ecm verwendet werden. Die verflüssigte Zubereitung sollte zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 5 Gewichts-^ eines anionischen vaskulären Skierosierungsmittels und vorzugsweise zwischen ungefähr 1 und ungefähr 3 $> eines anionischen vaskulären Sklerosierungsmittels enthalten. Die verflüssigte Zubereitung sollte einen pH zwischen 6 und und vorzugsweise zwischen ungefähr 7 und ungefähr 8,1 und insbesondere bei ungefähr 7_t2 besitzen.

Die bevorzugte verflüssigte Zubereitung besteht aus einer wässrigen Lösung aus 3 Gewichts-96 Natriumtetradecylsulfat mit 2 i> Benzylalkohol und ist mit Natriumdihydrogenphosphat gepuffert und mit Natriumdihydrogenphosphat oder Natriumhydroxyd auf einen pH von ungefähr 7 bis ungefähr 8,1 eingestellt.

Die Erfindung kann dazu verwendet werden, Menschen und Tiere zu behandeln. Die Erfindung eignet sich insbesondere zur Be-

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handlung von Rennpferden, sie kann jedoch auch zur Behandlung von allen anderen Pferdearten eingesetzt werden, beispielsweise zur Behandlung von Pferden und Maultieren, Eseln, Schafen, Ziegen, Schweinen und Rindern, beispielsweise Ochsen und Kühen, Hunden, Katzen etc.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann ferner dazu verwendet werden, arthritische Ablagerungen oder Wachstumsstellen zu beseitigen, die auf bestimmte Arthritisarten zurückgehen. Das erfindungsgemässe Verfahren kann ferner zur Durchführung von kosmetischen chirurgischen Eingriffen eingesetzt werden.

Anionische vaskuläre Sklerosierungsmittel werden erfindungsgemäss eingesetzt, d.h. vaskuläre Sklerosierungsmi,ttel, welche negativ geladene Ionen liefern, falls sie in Lösung sind. Die Mittel sollten nicht toxisch und vorzugsweise wasserlöslich sein und ein grenzflächenaktives Anion in dem Träger liefern.

Das anionische vaskuläre Sklerosierungsmittel kann ein Material sein, das ein oberflächenaktives Anion ergibt, wenn es in einem flüssigen Träger aufgelöst wird. Es ist ein wasserlösliches nicht-toxisches Salz der Formel R₁-X-M, worin M der kationische Bestandteil des Salzes ist, wobei X für -OSO,- oder -SO^- steht und mit einem Kohlenstoffatom eines Kohlenwasserstoffrestes in R₁ verknüpft ist, und wobei R₁ eine acyclische Gruppe ist, die wenigstens 10 Kohlenstoffatome enthält und aus einer Kette von Kohlenstoff-enthaltenden Resten besteht, von denen wenigstens ein Teil aus Kohlenwasserstoffresten besteht. Der Substituent R₁, der wenigstens teilweise aus Kohlenwasserstoffresten besteht, weist wenigstens eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen auf.

Beispiele für anionische vaskuläre Sklerosierungsmittel sind Natriumdioctylsulfosuccinat, Oleoglycerinsulfat, Natriumalkyl-

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naphthylsulfonat, Natriumdioctylsulfosuccinat, Natriumstearylmethylaminoäthansulfonat, das Natriumsalz von Tetrahydronaphthalinsulfonat sowie Natriumarylpolyäthersulfonat.

Beispiele für andere anionische vaskuläre Skierosierungsmittel sind die Aminfettsäureseifen, wie zum Beispiel Triäthanolaminstearat, Triethanolaminoleat, Monoäthanolaminoleat, gemischtes Isopropanolaminoleat, Morpholinstearat und Triäthanolaminkokosnussölseifen.

Das bevorzugte anionische vaskuläre Sklerosierungsmittel besteht aus Natriumtetradecylsulfat oder Natrium-2-methyl-7-äthylundecyl-4-sulfat. Es handelt sich um ein anionisches grenzflächenaktives Mittel und ist in Äthanol und Wasser löslich. Eine 5$-ige Lösung in Wasser ist klar und farblos und ist praktisch neutral bis alkalische(der pH-Bereich schwankt zwischen υ,5 und 9,0). Es entspricht der Formel:

CH, OSO,Na CH₀OH,

,3,3 ι 2 3

H C CH₂CH CH₂CH₂CH

-CH,

Natriumtetradecylsulfat ist im Handel unter der Warenbezeichnung Sotradecol (oder Natriumsotradecol) von der Wallace & Tiernan Inc. in sterilen wässrigen Lösungen von 1,3 und 5 Gewich.ts-56 erhältlich, wobei jede Lösung 2 Gewichts-^ Benzylalkohol und einen Phosphatpuffer zur Einstellung eines pH von 7,8 enthält.

DaB Natrium in dem Natriumtetradecylsulfat kann durch ein anderes Alkalimetall ersetzt sein, beispielsweise Kalium, Lithium,

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Rubidium oder Cäsium, oder durch Ammonium oder Zink. Natrium wird bevorzugt, da es mit menschlichen und tierischen Systemen verträglich ist.

Sterilisierte klare Lösungen von Wasser als flüssigem Träger in einer Menge von ungefähr 98 Teilen pro 100 Teile des Trägers und einem anionischen vaskulären Skleroeierungsmittel, gelöst" in dem Wasser, sowie einem Puffer zur Einstellung eines pH zwischen ungefähr 7 und 8, wobei das- anionische vaskuläre Sklerosierungsmittel in einer Menge von 1 bis 10 Gewichtsteilen p'ro 100 Teile der Lösung vorliegt und ein wasserlösliches nichttoxisches Salz ist, das ein oberflächenaktives Anion ergibt, wenn es in dem Träger gelöst wird, wobei es sich um ein verzweigtkettiges Alkylsulfat mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe handelt, und einer ein wasserlösliches Salz bildenden Komponente können nach der in der US-PS 2 497 742 beschriebenen Methode hergestellt werden. Das bevorzugte Natriumtetradecylsulfat kann nach der in der genannten TJS-PS beschriebenen Methode hergestellt werden.

Bis zu ungefähr 5 Gewichts-^, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, eines milden Lokalanästhetikums und/oder eines Antiseptikums können zugesetzt werden. Beispiele für derartige Materialien sind Chlorbutanol und Benzylalkohol.

Die Zubereitung kann ein Pufferungsmittel enthalten, beispielsweise Natriumphosphat, zum Beispiel sekundäres Natriumphosphat, Natriumcarbonat oder das Salz einer schwachen organischen Säure mit einer starken Base, wobei Natriumeitrat als Beispiel erwähnit sei.

Das vaskuläre anionische Sklerosierungsmittel sollte so nichtnekrotisch wie möglich sein, so dass andere Körpergewebe nicht ernsthaft zerstört werden.

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Frakturen und schlechte Frakturheilungen von Knochen können ohne das Auftreten einer Muskelatrophie etc. in einfacherer Weise geheilt werden, wenn eine verflüssigte Zubereitung injiziert wird, die ein nicht-nekrotisches vaskuläres Sklerosierungsraittel (beispielsweise Natriumorrhuat) enthält, wobei
die Injektion an die Stelle der Fraktur oder der schlechten Frakturheilung erfolgt. Eine derartige Behandlung wird in dem ersten Teil der vorliegenden Anmeldung beschrieben.

Beispiel 13

50 Teile Natriumtetradecylsulfat (Natrium-2-^jmethyl-7-äthylundecyl-4-sulfat) werden in 1000 Teilen eines destillierten Wassers gelöst. Ein kleiner Teil Natriumphosphat oder Mononatriumphosphat wird als Puffer zugesetzt, um einen pH von
ungefähr 7,2 einzustellen. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird in Phiolen (Ampullen) gegeben, die verschlossen oder mit einem Stöpsel versehen werden und anaahliessend in einem Autoklaven während einer Zeitspanne von 15 Minuten unter einem Wasserdampfdruck von 1,0 atü sterilisiert werden. Die sterilisierten Behälter mit den darin befindlichen Lösungen werden dann abkühlen gelassen und bis zur Verwendung aufbewahrt. Eine der Ampullen wird zum Füllen einer hypodermatischen Nadelspritze verwendet. Die verflüssigte Zubereitung
wird an die Stelle unmittelbar um einige "Knochenzacken" oder abnormale neue Enochenproliferationen an den Rändern eines
frischen Bruches des Hufgelenkes eines Pferdes gespritzt. Die Behandlung ist nicht schmerzhaft. Eine andere Injektion erfolgt nach dem 5. Tag, bis die Knochenzacken im wesentlichen entfernt sind. Die Knochenzacken sind nach ungefähr 21 Tagen im wesentlichen entfernt

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Beispiel 14

Das Beispiel 13 -wird an einem Pferd mit einen gebrochenen .":uigelenk wiederholt. Es wird folgende Methode angewendet, ur; len Bruch seihst zu behandeln: Eine verflüssigte Zubereitung, 'He 5 Gewichts-'/-* Natriuinmorrhuat, 3 Gewichts-v'- Äthanol, ^enup; I".aOiI, um einen pH von 9,5 einzustellen, und als Rest V/asser enthälL, wird hergestellt. Die verflüssigte Zubereitung wird in verschiedene 2 ccm-Ampullen gegeben. Eine der Ampullen wird dazu verwendet, eine hypodermatische Nadelspritze zu füllen. Die verflüssigte Lösung wird in die Achse oder Ebene des Brüchen des Hufgelenkes des Pferdes eingespritzt, wobei die Enden manuell in ausgerichteter Stellung während der Injektion gehalten v/erden. Es wird kein Gipsverband verv/endet, wobei das Pferd auch nicht aufgehängt wird. Die Behandlung ist nicht schmerzhaft. Eine Rontgenuntersuchung zeigt, dass "Stützen" (von Callus längs der Beanspruchungslinie) erzeugt werden, welche eine Ausrichtung bewirken. Das Pferd vermag sein Bein auszuprobieren und nach relativ kurzer Zeit leicht zu belasten. Am 10. Tag erfolgt eine weitere Injektion und dann alle 10 Tage danach, bis die Fraktur im wesentlichen geheilt ist.

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Die praktirdieAnwendung des erfindungsgemäßen Mittels er- - · folpt bei der Bthand'ung von Knochenoberflächen, die nebeneinander liegen, durch Injektion wenigstens einer eine wirksame Menge enthaltenden Dosierung des verflüssigten Mittels aus einem nicht-nekrotischen vaskularem Sklerosierungsmittel oder einer nicht-nekrotischen Fettsäureverbindung und einem flüssigen Träger in die Stelle der Knochenoberflächen, die nebeneinander liegen, wobei die Anwendung wiederholt wird, bis eine praktisch vollständige Vereinigung des Knochens oder neues Knochenwachstum erfolgt ist. Vorzugsweise erfolgt die Injektion alle 1 oder 2 Wochen, bis eine praktisch vollständige Vereinigung der Knochenteile erreicht ist. Wo dies zweckmäßig ist, werden die Knochenteile in die richtige Lage eingerichtet. Bei der Behandlung einer Mosaikfraktur des Knochens und des PerioBteums wird vorzugsweise wenigstens eine Dosierung in wirksamer Menge der verflüssigten Zusammensetzung in die Stelle des Bruchs des Periosteums und des Knochens injiziert, insbesondere wird dabei jedes Mal an einer Reihe von Stellen um den Umfang der Mosaikfraktur und in ihrem mittleren Bereich eine Injektion vorgenommen.

Um aneinanderliegende oder nebeneinanderliegende Knochenteile zusammenwachsen zu lassen, wird vorzugsweise wenigstens eine Dosierung einer wirksamen Menge des Mittels in den Bereich zwischen den Knochenflächen injiziert und diese Injektion wird erforderlichenfalls wiederholt, bis ein praktisch völliges Verwachsen der Oberflächen dieser Knochen im Bereich zwischen ihnen durch das Wachstum von neuem Knochenmaterial erfolgt ist. Bei der Behandlung von Osteolyse im Knochenbereich um einen Metallgegenstand herum, der im Knochen sitzt oder der

_ wenigstens

den Knochen berührt wird vorzugsweise/eine Dosierung des Mittels

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in die zu ossifizierende Region um den Metallgegenstand injiziert und die Injektion erforderlichenfalls wiederholt, Ms eine praktisch vollständige Härtung der verflüssigten Knochenregion erreicht ist, wobei die Behandlung der Osteolyse vor, nach und/oder gleichzeitig mit einer Behandlung normaler" Knochenbrüche erfolgen kann. Eine derartige Arbeitsweise eignet sich insbesondere für das Einwachsen von Metallschrauben oder Metallstiften, die beispielsweise in den Knochen zum Zusammenhalten einer Fraktur, eines sonstigen Bruches oder zum Verbinden der Knochen eingesetzt sind.

Eine bevorzugte Anwendung des Mittels besteht auch in der Herbeiführung einer Beschleunigung des Absterbens und der Zerstörung von Knochenzellen, welche unerwünschtes neues Knochenwachstum erzeugen, wobei die Injektion zweckmäßig in und/oder um die unmittelbare Nähe des abnormalen neuen Knochenwachstums erfolgt. Auch eine solche Behandlung kann vor, nach und/oder gleichzeitig mit der Behandlung normaler Knochenbrüche mit dem Mittel erfolgen. Dabei hat sich insbesondere die Verwendung von Natriumtetradecylsulfat als nicht-nekrotischem,vaskulärem anionischen Sklerosierungsmittel , vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.% in der Dosierungsform, als zweckmäßig erwiesen. Eine bevorzugte Anwendung besteht auch wenn der unerwünschte neue Knochenwachstum unmittelbar um den Bereich von Gelenkkapseln oder in Gelenkkapseln erfolgt, aber auch wenn das neue unerwünschte Knochenwachstum unmittelbar um den Bereich oder am Umfang einer Knochenfraktur auftritt.

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Claims (13)

1. - 57 -Patentansprüche

   (T) Mittel zur Behandlung von Knochen und deren Umgebung, gekennzeichnet durch eine flüssige Zubereitung aus einem nichtnekrotischen vaskulären Sklerosierungsraittel oder einer nichtnekrotischen Fettsäureverbindung und einem flüssigen Träger.
2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht-nekrotische Fettsäureverbindung oder das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel aus einem Fettsäuresalz besteht.
3. 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Fettsäuresalz ein Salz eines Alkalimetalls oder einer basischen Alkalimetallverbindung und einer Fettsäure ist.
4. 4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Fettsäuresalz aus Hatriumoleat besteht.
5. 5. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der flüssige Träger aus Wasser besteht, wobei das Fettsäuresalz insbe£ in einer Menge zwischen ungefähr 0,5 und ungefähr 10 # vorliegt, und wobei die flüssige Zubereitung einen pH zwischen ungefähr 8 und ungeiäir 11 aufweist.
6. 6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es
   in einer Dosierungseinheit vorliegt.
7. 7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel aus einem
   anionischen Mittel besteht.
8. 8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische nicht-nekrotische vaskuläre Sklerosierungsmittel aus Natriumtetradecy!sulfat besteht.

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   - 58 -
9. 9. Mittel nach den Ansprüchen 7 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ungefähr 0,5 bis ungefähr 5 Gewichts-^ des nichtnekrotischen anionischen Sklerosierungsmittels enthält.
10. 10. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Pufferungsmittel und eine kleinere Menge Äthanol enthält.
11. 11. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Natriumoleat, Wasser, Äthylalkohol und Natriumdihydrogenphosphat besteht.
12. 12. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Injektionspräparates vorliegt.
13. 13. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Dosierungsform zwischen 0,1 und 10 ecm vorliegt.

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