DE2331899A1 - Indenopyran- und indenothiopyranalkylamine - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND

8 München so 22. Juni 1973

Walpurgisstraße 6 Telefon: 0811/47050 34 Telegramme: Hekipat (München)

CASE; AHP-5895/5921

AYERSO?, McKENNA & HARRISON LIMITED

1025 Laurentien Boulevard, Saint-Laurent,

Provinz Quebec, Kanada

Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine.

Die Erfindung "betrifft neue Indenopyran- und Indenothiopyranalkylaminderivate sowie deren Herstellungsverfahren.

Die Erfindung "betrifft insbesondere neue Indenopyran- und Indenothiopyranalkylaminderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Diese Derivate weisen z.B. "brauchbare antidepressive Eigenschaften auf, "bei Dosen, die keine unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Diese Eigenschaft vereinigt mit einem niedrigen Toxizitätsgrad macht die erfindungsgemäßen Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine therapeutisch brauchbar.

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Stand der Technik.

Das frühere Interesse an dem Gebiet der Indenopyrane und Indenothiopyrane war so "beschränkt, daß es als praktisch nicht existent "bezeichnet werden kann. Bei dem Stand der Technik, der den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten käme, würde es sich um einige wenige den Anmeldungsgegenstand nicht nahelegende Berichte handeln, die sich mit chemischen Aspekten "bestimmter Verbindungen mit Indenopyran-Ringsystemen befassen. Beispielsweise wird in einem Bericht von N. Campell et al., J. Chem. Soc, 993 (1963), von den Autoren postuliert, daß bestimmte neutrale Indeno/2,1-c7~ oder Indeno/1,2-c_7pyranderivate durch die Umsetzung von 2-Benzylidenindan-1-on und Diphenylketen hergestellt werden können.

Zusammenfassung der Erfindung.

Die Indenopyran- und Indenothiopyranalkylaminderivate der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Amino(niedrig)alkylrest haben, der an einen Indeno/2,1-c7pyranoder Indeno/2,1-c7thiopyrankern gebunden ist. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Derivate haben die !Formel I:

I.

worin R Niedrigalkyl bedeutet;

R , R , R^ und R⁵, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy oder Halogen darstellt;

R¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet;

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X für Oxy oder Thio steht und

Y einen Amino(niedrig)alkylrest der Pormel -AIk-NR R darstellt, worin Alk für eine der folgenden Alkylengruppen steht: CR R , CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³, CR¹⁰R¹¹CR¹V⁵CR¹V⁵ und CrK¹¹CR¹²R¹W⁴-

R¹⁵CR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹*, R¹⁶ und R¹⁷

8 9
Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrigalkyl "bedeuten

8 Q
oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden heterocyclischen Aminreste: 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazino,
4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl und 4-/Hydroxy(niedrig)alkyl7-1-piperazinyl.

Verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Derivate sind
hier beschrieben.

Nähere Beschreibung der Erfindung.

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkyl¹¹ bezieht sich auf
geradkettige Alkylreste, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten, und verzweigtkettige Alkylreste, die 3-4 Kohlenstoffatome
enthalten, und er umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentylreste und dergleichen.

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkoxy" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und umfaßt Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxyreste und dergleichen.

Der hier verwendete Begriff "Niedrigalkanoyloxy" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkanoyloxyreste mit 2-6
Kohlenstoffatomen und umfaßt Acetoxy-, Propionyloxy-, Hexanoyloxyreste und dergleichen.

Der hier verwendete Begriff "Halogen" betrifft die Halogene und umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.

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Die Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine der Formel I sind zur Bildung von Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren befähigt. Derartige Säureadditionssalze gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der Basenform der entsprechenden Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine der Pormel I mit im wesentlichen ein oder zwei Äquivalenten, je nach der Zahl der basischen Stickstoffatome in der Verbindung, oder vorzugsweise mit einem Überschuß der passenden Säure in einem organischen lösungsmittel, z.B. Äther oder einem Äthanol/Äther-Gemisch, hergestellt. Werden diese Salze an Säugetiere verabreicht, so besitzen sie die gleiche pharmakologische Aktivität wie die entsprechenden Basen. Für viele Zwecke zieht man die Verabreichung der Salze derjenigen der basischen Verbindungen vor. Unter den Säureadditionssalzen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Salze wie das Sulfat, Phosphat, Lactat, Tartrat, Maleat, Citrat, Hydrobromid und Hydrochlorid. Sowohl die Basenverbindungen als auch die Salze haben den klaren Vorteil, eine relativ geringe Toxizität zu besitzen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch die stereochemischen Isomeren der Verbindungen der Pormel I, die aus Asymmetriezentren dieser Verbindungen resultieren. Diese isomeren Formen können mit Hilfe chemischer Methoden hergestellt v/erden und lassen sich leicht durch Kristallisation oder Chromatographie reinigen.

Einzelne optische Isomere, die durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze abgetrennt werden könnten, die beispielsweise daraus mit d- oder 1- Weinsäure oder D-(+)-oC-Bromcamphersulfonsäure gebildet werden, gehören ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

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Antidepressive Wirksamkeit.

Die gute antidepressive Wirksamkeit der Indenopyran- und Indenothiopyr aralkylamine der Formel I und ihrer Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren läßt sich anhand von standardisierten pharmakologisehen Tests zeigen, z.B. mit Hilfe der von P. Hafliger und V. Burckhart in "Psychopharmacological Agents", M. Gordon, Ed., Academic Press, New York und London, 1964, Seiten 75 - 83, "beschriebenen Tests.

Insbesonder lassen sich, vie in der letzteren Literaturstalle beschrieben, die antidepressiven Eigenschaften einer Verbindung anhand ihres Vermögens zeigen, der depressiven Wirkung, von Reserpin entgegenzuwirken. Es ist außerdem gut belegt, daß Reserpin bei Tieren eine Modelldepression hervorruft, die zum Aufzeigen von antidepressiven Eigenschaften verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken dem Reserpineffekt bei Mäusen bei Dosen im Bereich von etwa 1-100 mg/kg entgegen. Einige der bevorzugten Verbindungen, z.B.

N,N, 1-Trimethyl-i ,3,4,9-tetrahydroindeno/~2, 1 -cjpyran- 1-äthylamin-hydrochlorid (Beispiel 284),

N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-q7pyran-1-propylamin-hydrochlorid (Beispiel 287) und

N,N, 1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7thiopyran-1-äthylamin-hydrochlorid (Beispiel 373), antagonisieren die Reserpineffekte bei Mäusen bei Dosen im Bereich von etwa 1-15 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch insofern besonders bemerkenswert als sie die Serotoninaufnahme wesentlich blockieren. Diese Eigenschaft, die sich leicht durch den Test von D.P. Bogdanski et al., J. Pharmac. Exp. Ther., _1_22!, 182 (1958), zeigen läßt, ist ein erwünschtes Merkmal, für ein therapeutisches Mittel, das zur Linderung der Symptome einer Depression

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verwendet wird, insbesondere dann, wenn man in erster Linie die Stimmung des Patienten anheben möchte.

Wenn die Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine der vorliegenden Erfindung zur Linderung der Symtome einer Depression bei warmblütigen Säugetieren verwendet werden, z.B. bei Ratten und Mäusen, können sie alleine oder in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägern verwendet werden, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die biologische" Standardpraxis festgelegt v/ird. Sie können z.B. oral in fester Form, die Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tontypen usw. enthält, verabreicht werden. Sie können aber auch in Form von Lösungen verabreicht werden oder sie können parenteral injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form von sterilen Lösungen verwendet werden, die andere gelöste Substanzen enthalten, beispielsweise so viel Salz oder Glukose, daß die Lösung isotonisch ist.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel schwankt mit der Form der Verabreichung und der speziell gewählten Verbindung. Sie ändert sich außerdem in Abhängigkeit von dem speziell zu behandelnden Patienten. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich kleiner sind als die optimale Verbindungsdosis, begonnen. Anschließend wird die Dosierung in kleinen Stufen erhöht bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Im allgemeinen wendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten bei einer Konzentration an, die im allgemeinen gute Ergebnisse liefert, ohne dabei nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, vorzugsweise bei einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg pro kg pro Tag, obgleich natürlich, wie oben erwähnt, Variationen möglich sind. Am liebsten wendet man jedoch eine Dosierung im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 25 mg pro kg pro Tag zur Erzielung guter Ergebnisse an.

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Verfahren.

Zu Herstellung der Indenopyran- und Indenothiopyranalkylaminderivate der Formel I verwendet man vorzugsweise als Ausgangsmateriaiien die Verbindungen der allgemeinen Formel II:

II.

worin R , R , R , R , R und R die eingangs genannte Bedeutung haben und X Hydroxy, Mercapto, -S-SO₅-Na oder -S-SO₅-K bedeutet.

Das Ausgangsmaterial der Formel II, nämlich Inden-3-äthanol (II; X¹ = OH und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H) ist bekannt und seine Synthese nach verschiedenen Methoden ist beschrieben worden; vgl. z.B. G.R. Clemo, et al., J. Chem. Soc, 863 (1951) und F.H. Howell und D.A.H. Taylor, J. Chem. Soc, 3011 (1957). Zur Herstellung dieses Ausgangsmateriales sowie der anderen erforderlichen Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen X Hydroxy bedeutet, eignen sich die .beiden folgenden allgemeinen Verfahren.

Das erste Verfahren läßt sich wie folgt veranschaulichen:

CR⁴R⁵COOR¹⁸

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R⁴COOR

II (X¹ = OH

ρ und R und

R³ = H) 18

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In diesem ersten Verfahren läßt sich, die Cyclisierung des passenden Phenylpropionsäurederivates, vgl. "Chemistry of Carbon Compounds", Band III A, E.H. Rodd, Ed., Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1954, Seiten 593 - 598, durch Behandlung mit einer Säure, z.B. wasserfreier Fluorwasserstoffsäure, gemäß den von J.A. Elvidge und R.G. Poster, J. Chem. Soc, 590 (1963) beschriebenen Bedingungen erreichen, so daß man das entsprechende Indanon der Formel IV erhält. Die letztere Verbindung wird mit dem passenden Reformatskii-Reagenz der Formel YCR⁴R⁵COOR¹⁸ behandelt, worin Y für Brom oder Chlor steht, R Niedrigalkyl bedeutet und R und R die oben genannten Bedeutungen haben, worauf eine Dehydratisierung des Produktes erfolgt, vgl. "Organic Reactions", Band I, R. Adams, et al., Eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, 1942, Seite 1 und K Brewster, et al., J. Chem. Soc, 941 (1972), wobei man den "Endo"-ester V oder eine Mischung davon mit dem "Exo"-ester VI, im Falle wo R^ des Reformatskii-Reagenz es Wasserstoff darstellt, erhält. Der Ester V oder das Gemisch der letzteren Ester wird dann mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die gewünschte Verbindung der Formel II (X¹ = OH und R² und R⁵ = H) wird auf übliche Weise, z.B. durch Chromatographie oder Ümkristallisation, vom Reaktionsprodukt abgetrennt.

Das zweite Verfahren läßt sich wie folgt veranschaulichen:

II (X¹ = OH)

VII. VIII.

Bei diesem zweiten Verfahren wird das geeignete Indenderivat der Formel VII, vgl. "Chemistry of the Carbon Compounds", Band HCB, oben zitiert, 1956, Seiten 1256 - 1261, A. Panetta und

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S.O. Bunce, J. Org. Chem., 4859 (1961) und M.L. Tamayo und N.D. Robles, Anales Real Soc. Espan. Pis. Y. Quim., 52B, 117 (1956), /Chem. Abst., JjO, 14676 (1956)7, durch Behandlung mit Butyllithium in Tetrahydrofuran in sein entsprechendes Lithiumderivat überführt. Das entsprechende Lithiumderivat wird dann mit Äthylenoxyd oder einem Niedrigalkyl substituierten Äthylenoxyd behandelt, so daß man das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II erhält, worin X Hydroxy bedeutet. Die gewünschten Ausgangsmaterialien können auch durch Behandlung des passenden Indenderivates der Formel VII mit dem passenden Äthylenoxydderivat nach dem Verfahren von M. Julia, et al., Bull. Soc. Chim. Pr., 2291 (1966), für die Umsetzung von Athylenoxyd mit Indol, erhalten werden.

Die Niedrigalkyl substituierten Äthylenoxyde werden nach bekannten Methoden hergestellt, vgl. z.B. V. Frenzen und H.E. Driesen, Chem. Ber., 96, 881 (1963)..

Die Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen X für Mercapto, -S-SO,-Na oder -S-SO,-K steht und R , R , R^, R , R

7
und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, können nach folgendem Verfahren erhalten werden: Die geeignete Verbindung der Formel II (X = OH), oben beschrieben, wird mit Phosphortribromid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt und ergibt das entsprechende

1 2

3-(2-Bromäthyl)-indenderivat. Im Falle wo X Hydroxy und R , R , R , R , R und R' Wasserstoff bedeuten, handelt es sich bei dem erhaltenen entsprechenden 3-(2-Bromäthyl)indenderivat um 3-(2-Bromäthyl)-inden selbst, ebenfalls von R. Clemo, et al., J. Chem. Soc, 863 (1951), beschrieben. Das so erhaltene 3-(2-Bromäthyl)-indenderivat wird dann in das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (X¹ = SH, S-SO₅-Na oder S-SO₅-K) umgewandelt, mit Hilfe eines Verfahrens, das dem von N.N. Suvorov und V.N. Buyanov, Khim-Farm. Zh., 2.0967), /Chem. Abstr. _67, 73474a (196717, für die Umwandlung von 3-(2-Bromäthyl)-indol in Indol-3-äthanthiol, beschriebenen gleicht.

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Dementsprechend wird das passende 3-(2-Bromäthyl)indenderivat mit Natrium- oder Kaliumthiosulfat "behandelt und ergibt das entsprechende Natrium- oder Kalium«-ß-(3-indenyl)äthylthiosulfatderivat, nämlich das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II (X = S-SO₅-Na oder S-SO₅-K). Behandlung des letzteren Derivates mit starkem Alkali, 25.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ergibt das entsprechende bis-^r-(3-Indenyl)-äthyl7disulfidderivat.

Reduktion der letzteren Verbindung mit lithiumaluminiumhydrid

1 ergibt die gewünschte Verbindung der Formel II, bei der X für Mercapto steht.

Wird andererseits das vorstehend genannte Thiosulfatderivat mit Säure, z.B. verdünnten wässrigen Lösungen von Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, behandelt, so erhält man direkt die Verbindung der Formel II, bei der X Mercapto darstellt.

Es kann sein, daß das vorstehend beschriebene Verfahren nicht ganz und gar praktisch für die Herstellung der Verbindungen der Formel II ist, bei denen X¹ Mercapto, -S-SO₅-Na oder -S-SO₅-K und R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeuten. Aus diesem Grund sind die bevorzugten Ausgangsmaterialien der Formel II für die abschließende Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy und X Thio, -S-SO₅-Na oder -S-SO₅-K bedeuten, die entsprechenden Verbindungen der Formel II, bei denen R Benzyloxy darstellt, das heißt ein Hydroxyl mit einer schützenden Benzylgruppe oder einer anderen geeigneten Schutzgruppe, vgl. J.F. McOmie, "Advances in Organic Chemistry", Band 3, R.A. Raphael, et al., Ed., Interscience Publishers, New York, 1963, Seiten I9I - 294. Werden die letzteren Verbindungen auf diese Weise als Ausgangsmaterialien verwendet, so werden sie zuerst dem unten beschriebenen Verfahren (II + IX->X) unterworfen. Anschließend entfernt man die Benzyloxygruppe durch Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. 10$ Palladium auf Kohle, unmittelbar bevor

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man die gewünschte entsprechende Verbindung der Formel I, in der R Hydroxy darstellt, gewinnt. Die letztere Verbindung kann gewünschtenfalls in die entsprechende Verbindung der Formel I, in der R Niedrigalkanoyloxy darstellt, auf übliche Weise überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem passenden Niedrigalkancarbonsäureanhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von Pyridin.

Man beachte auch, daß eine entsprechende Verwendung der Ausgangsmaterialien der Formel II, bei denen X Hydroxy und R Benzyloxy bedeuten, zur Gewinnung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, bei denen R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy darstellt, ebenfalls bevorzugt ist.

Das oben beschriebene Ausgangsmaterial der Formel II, worin R², R⁵, R , R⁵, R , R⁷ und X die eingangs genannten Bedeutungen haben, wird zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel I verwendet, indem man es einer Schlüsselreaktion unterwirft, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Ausgangsmaterial mit im wesentlichen einer äquivalenten

Menge einer Verbindung der Formel:

R¹ - S - Y¹ (IX)

behandelt, worin R die eingangs genannte Bedeutung besitzt und Y eine der nachfolgenden Bedeutungen hat:

(a) COOR¹⁹ und Alk¹-COOR¹⁹, worin R¹⁹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk für eine der folgenden Alkylengruppen steht: CR¹⁰R¹¹; CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴R¹⁵, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁴ und R¹⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;

(b) CONR⁸R⁹ und AIk¹^ONR⁸R⁹, worin Alk¹, R⁸ und R⁹ die oben genannten Bedeutungen haben;

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(c) CJi₂OCOR²⁰ und Alk""-CH₂OCOR²⁰, worin R²⁰ Wasserstoff oder Niedrigalkyl-darstellt und Alk die oben genannte Bedeutung hat;

(d) Alk²-L, worin Alk² für eine der folgenden Alkylen-

10 11 1? 10 11 121"5 14

gruppen steht: CR¹V¹CHR , CR ¹V¹CR¹TT^pCHR'\incL

CE¹V¹C^WVW⁶, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R^U, R¹⁵,

1 fi

und R die oben genannten Bedeutungen haben und I Halogen darstellt;

OA O Λ 20

(e) AIk-NR COR , worin Alk und R die oben genannten

21

Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

(f) AIk-NOp, worin Alk die obengenannte Bedeutung hat; und

(g) AIk-NR⁸R⁹, worin Alk, R und R⁹ die oben definierten Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, so daß man die Verbindung der Formel X erhält:

Worin R¹, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X und Y¹ die oben genannten Bedeutungen haben; und wenn diese Verbindung der Pormel X von der Verbindung der Pormel I verschieden ist, anschließend die Verbindung der Pormel X mit Hilfe von Standardmethoden, von denen bekannt ist, daß sie für diese Umwandlung geeignet sind, in eine Verbindung der Pormel I umgewandelt wird.

Wenn Y die Gruppe AIk-NR⁸R⁹ darstellt, so erhält man demgemäß die Verbindung der Pormel I direkt und wenn Y eine andere Gruppe als den AIk-NR⁸R^-ReSt darstellt, so werden die neuen

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Verbindungen der Formel I, wie oben erwähnt,durch Umwandlung dieser Verbindungen der Formel X mit Hilfe von Standardmethoden hergestellt, einige der bequemeren und praktischeren Methoden sind ausführlicher weiter unten beschrieben.

Zur Durchführung der Kondensation (II + IX->X) verwendet man im allgemeinen ein lösungsmittel als Reaktionsmedium. Jedes Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, kann verwendet werden. Zu geeigneten lösungsmitteln gehören Benzol, Toluol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und ähnliche. Benzol und Tetrahydrofuran sind für diesen Zweck besonders zweckdienlich und praktisch. Es sei jedoch erwähnt, daß das Lösungsmittel, ohne nachteilige Wirkungen auf die Umsetzung,weggelassen werden kann, wenn die Reaktionsteilnehmer unter Rühren zu einer Schmelze erhitzt werden.

Für diese Kondensation können verschiedene geeignete saure Katalysatoren verwendet werden, beispielsweise Katalysatoren des Typs der bei Friedel-Crafts-Reaktionen verwendet wird, nämlich p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid, Phosphorpentoxyd, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure und Polyphosphorsäure und ähnliche. Bortrifluorid, p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid und Trifluoressigsäure gehören zu den bevorzugten sauren Katalysatoren. Die Menge des verwendeten sauren Katalysators ist nicht besonders kritisch, sie kann im Bereich von 0,01 Mol Äquivalente bis 100 Mol Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel II, liegen. Ein Bereich von 0,1 - 10 Mol Äquivalente ist im allgemeinen bevorzugt; es sei jedoch erwähnt, daß die Menge des sauren Katalysators mehr als 1 Mol Äquivalent, bezogen auf die Verbindung der Formel

R¹ - c - y¹,

betragen sollte, wenn Y für AIk-MTl⁹ steht.

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Die Reaktionszeit kann 10 Minuten Ms 60 Stunden betragen, der "bevorzugte Bereich geht von 1/2 Stunde bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20 - 160⁰C liegen.

Eine-ausführlichere Beschreibung der Herstellung der obigen Verbindungen der Formel X und eine Beschreibung ihrer anschließenden Umwandlung in Indenopyran- und Indenothiopyranalkylaminderivate der Formel I ist unten beschrieben. Der Zweckdienlichkeit halber ist diese Beschreibung·in Abschnitte eingeteilt, die der jeweiligen Y -Gruppe für das Zwischenprodukt entsprechen.

(a) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel . X (Y¹ = COOR¹⁹ und Alk¹-COOR¹⁹)

Zwischenprodukte der Formel X (Y¹ = COOR¹⁹ und Alk¹-COOR¹⁹,

19 1

worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk die eingangs genannten Bedeutungen hat) erhält man leicht durch die Kondensation (II + IX X) unter Verwendung von Ketosäuren oder Ketoestern der Formel:

1 " 1
R-C-Y¹,

1

worin R die eingangs genannte Bedeutung hat und Y für COOR

1 19

oder Alk -COOR steht, wie oben im Zusammenhang mit dem Ausgangsmaterial der Formel II definiert.

Man erhält im allgemeinen vergleichbare Produktausbeuten in diesem Verfahren, wenn entweder die Ketosäure oder der entsprechende Ketoester verwendet wird. Wünscht man jedoch eine

11 Säureverbindung der Formel X herzustellen, worin Y für Alk -

COOR¹⁹ steht, worin Alk¹ die CR¹⁰R¹¹-Gruppe und R ⁹ Wasserstoff bedeuten (das ist ein saures Zwischenprodukt der Formel X), so ist es vorzuziehen, zuerst den passenden ß-Ketoester der Formel IX, . statt die entsprechende ß-Ketosäure, zu kondensieren und dann das resultierende Esterprodukt zur gewünschten Säureverbindung zu hydrolysieren.

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Außerdem ist es in der allgemeinen Praxis der vorliegenden Erfindung oft bequemer die Säureverbindungen der Formel X mit Hilfe der Ketoester anstelle der Ketosäuren in diesem Verfahren herzustellen und das resultierende Esterprodukt zur . gewünschten Säure zu hydrolysieren; der Grund ist einfach der, daß die Ketoester im allgemeinen leichter zugänglich sind, entweder im Handel oder durch Synthese.

1 Die Hydrolyse von Verbindungen der Pormel X, bei denen Y

19 1 19 1

für COOR * oder Alk COOR * steht, worin Alk die eingangs g'e-

nannte Bedeutung hat und R Niedrigalkyl bedeutet, das sind Esterzwischenprodukte der Pormel X, in ihre entsprechenden Säuren der Pormel X, läßt sich leicht durch Behandlung mit einem geeigneten Alkali, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumcarbonat in wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol oder durch Behandlung mit Lithiumiodid in einem geeigneten organischen Lösungmittel, z.B. Kollidin, siehe L.P. Pieser und M. Pieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Seiten 615 - 617, erreichen.

Die oC-, β-, X- und S-Ketosäuren und -Ketoester der Pormel IX sind entweder bekannt, z.B. Brenztraubensäureäthylester, Lävulinsäure, Ä'thyl-oc_foc-dimethylacetoacetat und ß,ß-Dimethyllävulinsäure, oder sie können nach bekannten Methoden, die in allgemeinen organischen Handbüchern beschrieben sind, hergestellt werden. Beispielsweise ist ein zusammenfassender Überblick über die Eigenschaften und die Herstellung derartiger °C-, ß-, f- und S-Ketosäuren und -Ketoester in "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", S. Coffey, Ed., Band 1d, 2. Auflage, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1965, Seiten 226 - 274, zu finden.

Danach werden diese Zwischenproduktsäuren und -ester der Pormel X umgewandelt durch Amidierung und anschließende Reduktion

1 0 "5 A. R Pt 7

zu Verbindungen der Pormel I, worin R , R , R , R , R³, R , R' und X die eingangs genannten Bedeutungen haben und Y für

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AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für CH₀ oder Alk¹ -CH₀ steht, worin

1
Alk die eingangs genannte Bedeutung hat.

Genauer gesagt, in dem Falle wo das Säure-Zwischenprodukt der Pormel X verwendet wird, unterwirft man diese Säure der Amidierung, indem man mit einem Niedrigalkylchlorformiat, vorzugsweise A'thylchlorformiat, in Anwesenheit von Iriäthylamin behandelt, wobei man das entsprechende gemischte Anhydrid erhält, das durch Behandlung mit dem passenden Amin der Pormel

8 9 8 9
HNR R , worin R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, z.B. mit Ammoniak, Methylamin oder Dirnethylamin, umgewandelt wird, wobei man das entsprechende Amid der Pormel X

erhält, worin Y¹ für CONR⁸R⁹ oder Alk¹~CONR⁸R⁹ steht, worin

18 9

Alk , R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben.

Alternativ erhält man die letzeren Amide auch durch Behandlung der Ester-Zwischenprodukte der Pormel IX mit dem passenden Amin nach bekannten Amidierungsmethoden, siehe z.B. A.L.P. Beckwith in "The Chemistry of Amides", J. Zalicky, Ed., Interscience Publishers, New York, 1970, Seiten 96 - 105.

Danach werden die so erhaltenen Amide mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert, wobei man die gewünschten Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine erhält. Beispiele für geeignete komplexe Metallhydride sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid-aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid-aluminiumchlorid, Diboran und Natriumborhydrid-aluminiumchlorid. Lithiumaluminiumhydrid ist bevorzugt.

Eine Modifizierung, die die vorstehend erwähnte allgemeine

Reduktion der obigen Amide der Pormel X, in der Y für CONR R⁹

1 S 9 1 fi 9

oder Alk -CONR R³ steht, worin Alk , R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, betrifft,ist auf die Reduktion der hier beschriebenen tertiären, sekundären und primären Amide anwendbar und sie stellt eine bevorzugte Modifizierung

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für die Reduktion der beiden letzteren dax. Zur Durchführung dieser !Modifizierung wird das oben erwähnte Amid der Formel X mit Triäthyloxoniumfluoborat oder Dimethylsulfat behandelt, siehe H. Bredereck, et al., Chem. Ber., 98, 2754 (1965), in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, wobei man das entsprechende Iminoätherfluoborat- bzw. Methylsulfatsalz erhält. Anschließende Reduktion des so erhaltenen Salzes mit einem komplexen Metallhydrid, entsprechend der vorher für die Amine beschriebenen Reduktion, ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Alternativ kann das obige von einem sekundären oder primären Amid abstammende Fluoborat- oder Methylsulfatsalz durch Basenbehandlung, z.B. mit 1Obigem Natriumhydrid oder Triäthylamin, zu dem entsprechenden Iminoäther zersetzt werden, der dann auf gleiche Weise zur gewünschten Verbindung der Formel I reduziert wird.

Wendet man die oben erwähnten Schritte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I an, bei denen R Hydroxy oder Niedrigalkanoyloxy darstellt, so verwendet man vorzugsweise entsprechende Zwischenprodukte, bei denen R Benzyloxy darstellt, und nimmt anschließend die obe.n beschriebenen passenden Umwandlungen vor, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten.

(b) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel X (Y¹ = CONR⁸R⁹ und Al^-CONR⁸R⁹). '

1 ' 8 Q Die Zwischenprodukte der Formel X, bei clenen Y für CONR R^

1 8 Q 8 Q 1

und Alk -CONR R^J steht, worin R , R"^ und Alk die eingangs genannten Bedeutungen haben, beschrieben im früheren Abschnitt, erhält man auch direkt durch Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien der Formel II und cc-, (3-, ίΓ- oder S-Ketoamide der

Formel 0

1 " 1
R-C- Y¹,

worin R die oben definierte Bedeutung hat und Y für CONR⁸R⁹ oder Alk -CONR^El⁹ steht, worin Alk , R und R die oben genannten

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Bedeutungen haben. Die für diese Kondensation erforderlichen Ketoamide sind entweder bekannt, z.B. Brenztraubensäureamid oder oCjOC-Dimethylacetoacetamid, ^{oder s}^-^e können nach bekannten Methoden hergestellt werden, vgl. z.B. "Rodd's Chemistry of the. Carbon Compounds", oben zitiert, Band Id, Seiten 226 - 274.

Danach werden diese Amide mit Hilfe des oben beschriebenen Reduktionsverfahrens in die Verbindungen der Formel I, worin R , R , R , R^, R , R , R' und X die eingangs genannten Bedeutungen haben und Y für -AIk-NR R steht, worin Alk für CK₂ oder Alk -CH₀ steht, worin Alk die eingangs genannte Bedeutung

8 9

hat und R und R ebenfalls die eingangs genannte Bedeutung haben, umgewandelt.

(c) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Porinel X (Y¹ = CH₂OCOR²⁰ und-Alk¹-CHqOCOR²⁰).

1 20

Zwischenprodukte der Pormel X, worin Y für CH₀OCOR und

1 20 1 20

Alk -CHpOCOR steht, worin Alk und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, erhält man, wenn man ein Ausgangsmaterial der Formel II mit einem Ketoalkoholniedrigalkansäurester der

Pormel R¹COCH₀OCOR²⁰ oder R¹C0-Alk¹-CH_o0C0R²⁰, worin R¹, Alk¹

20

und R die eingangs genannte Bedeutung haben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators gemäß den oben für die Kondensation (II + IX-*X) angegebenen Bedingungen kondensiert. Die Ketoalkoholniedrigalkylester sind entweder bekannt, z.B. Aoetonylacetat oder 5-Acetoxypentan-2-on oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", oben zitiert, Band Id, Seiten 49 - 54).

Diese Zwischenprodukte der Pormel X werden auf folgende Weise zur Herstellung von Verbindungen der Pormel I der vorliegenden Erfindung verwendet: Das Zwischenprodukt wird mit einer wässrigen alkoholischen lösung eines geeigneten Alkalis, z.B. iJatriumhydroxyd in wässrigem Methanol, hydrolysiert und ergibt den

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entsprechenden primären Alkohol. Es sei auch erwähnt, daß der letztere primäre Alkohol direkt durch die Reduktion der passenden Zwisehenproduktsäuren oder -ester der Formel X, die hier in Abschnitt (a) beschrieben sind, erhalten wird, wobei ein geeignetes komplexes Metallhydrid, wie oben beschrieben, verwendet wird. Der primäre Alkohol wird dann zum entsprechenden Aldehyd oxydiert. Obgleich vielfältige Methoden für die Oxydation eines primären Alkoholes zu seinem entsprechenden Aldehyd bekannt sind, siehe z.B. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", oben zitiert, Band Ic, Seiten 4-10, wurde hier gefunden, daß die Methode von K.E. Pfitzner und J.G. Moffat, J. Am. Chem. Soc, 87, 5670 (1965), die NjN-Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit einer -geeigneten Säure, z.B. Trifluoressigsäure, verwendet, sowohl erfolgreich als auch bequem ist. Danach wird der Aldehyd mit einem Amin der Formel HNR^R. , worin R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, nach der Methode von K.N. Campbell, et al., J. Amer. Chem. Soc, 70, 5868 (1948), falls das verwendete Amin Ammoniak oder ein primäres Amin ist, umgesetzt oder er wird nach der Methode von N.J. Leonard und J.V. Paukstelis, J. Org. Chem., 28, 1937 (1963), umgesetzt, wenn es sich bei dem Amin um ein sekundäres Amin handelt, man erhält dabei die entsprechende Schiffsche Base bzw. das Immoniumsalz. Das so erhaltene Produkt wird mit Natriumborhydrid reduziert, vgl. E. Schenker, Angew. Chem., 73, 81 (1961), dabei erhält man Verbindungen der Formel

""""" 1 2 "^ Λ. ζ ß V
I, worin R , R , R , R , R , R , R und X die eingangs genannten

Bedeutungen haben und Y für AIk-NR⁸R^ steht, worin Alk für CH₀ oder Alk -CH₂ steht und R und R^ die eingangs genannten Bedeutungen haben.

Alternativ erhält man die letzteren Verbindungen der Formel I durch Umwandlung des obigen entsprechenden Alkoholes in ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt, wie das entsprechende Halogenid, Mesylat oder Tosylat, das dann mit zwei oder mehr Mol Äquivalenten eines Amins der Formel HNR R , worin R und R

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die eingangs genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran beim Siedepunkt der Reaktionsmischung im Verlaufe von 8-24 Stunden durchgeführt. In Ver-

O Q

bindung mit den Alkylierungen von Aminen der Pormel HKR R ,

8 9

worin R Wasserstoff und R Niedrigalkyl darstellt, die hier offenbart sind, zieht man es im allgemeinen vor, die Alkylierung mit dem entsprechenden N-Benzylderivat des Amines, nämlieh einem Amin der Pormel HNR R , worin R Benzyl und R^ Niedrigalkyl bedeuten, durchzuführen. Danach, wenn alle geeigneten Umwandlungen vorgenommen worden sind, kann die N-Benzylgruppe durch Hydrogenolyse mit einem Katalysator, vorzugsweise 10$ Palladium auf Kohle, entfernt werden, wobei man die gewünschten Verbindungen der Pormel I erhält.

Alternativ wird der obige Aldehyd mit einem geeigneten Oxydationsmittel zu den entsprechenden Säure-Zwischenprodukten der

Pormel X oxydiert, die in Abschnitt (a) beschrieben

sind. Obgleich mannigfaltige geeignete Oxydationsmittel für diesen Zweck verwendet werden können, z.B. Silberoxyd, alkalisches Permanganat, Wasserstoffperoxyd, wird hier vorzugsweise Silberoxyd nach der Methode von M. Delepine und P. Bonnet, Compt. rend., 149, 39 (1909) verwendet.

Wiederum andererseits wird der obige Aldehyd in sein Oxim umgewandelt, das bei der Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid das entsprechende primäre Amin der Pormel I ergibt,

1 2 % A 5 6 7
worin R , R , R , R , R , R , R' und X die eingangs genannten

⁸⁹

Bedeutungen haben und Y für -AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für

1 1

CH₀ oder Alk -CH₀ steht, worin Alk die eingangs gena

8 9
Bedeutungen hat und R und R Wasserstoff darstellen.

Gewünschtenfalls können die letzteren Verbindungen der Pormel I am Stickstoffatom des primären Amines mit dem passenden Niedrigalkylhalogenid weiter N-alkyliert werden zu den entsprechenden

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Verbindungen der Formel I, worin Y für -AIk-EfR Βλ steht, worin Alk für CH₀ oder Alk -CH₀. steht, worin Alk¹ die eingangs genannten Bedeutungen hat und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R^ Niedrigalkyl bedeuten (das sind sekundäre oder tertiäre Amine bezogen auf den Rest Y). Je nach dem speziell gewünschten Derivat kann in diesem Falle die N-Alkylierung mit 1 oder 2 Molen Alkylhalogenid bewirkt werden, wobei man das entsprechende senkundäre (R = H und R = Niedrigalkyl) oder tertiäre Amin (R = R = Niedrigalkyl) erhält. Andererseits kann die H-Alkylierung in zwei Stufen vorgenommen werden, wobei jeweils verschiedene Alkylgruppen eingeführt werden und das entsprechende tert. Amin gewonnen wird, be:
alkylreste darstellen.

QQ

Amin gewonnen wird, bei dem R und R verschiedene Niedrig-

Wünscht man die Herstellung der obigen tertiären Aminverbindungen,

8 9 bei denen entweder einer der Reste R oder R oder beide Reste Methyl darstellen, so wird, im Rahmen einer alternativen Alkylierungsmethode das entsprechende passende primäre oder sekundäre Amin mit einer wässrigen Mischung eines wesentlichen Überschusses an Formaldehyd und Ameisensäure gemäß den Bedingungen der Eschweiler-Clarke-Reaktion umgesetzt, siehe M.L. Moore, Organic Reactions, jj^ 301 (1949), wodurch die N-Methylierung erreicht wird..

Eine andere N-Alkylierungsmethode, die auf die obigen primären und sekundären Amine angewendet werden kann, bedient, sich der Acylierung mit einem Bledrigalkansäureanhydrid oder Säurehalogenid und der anschließenden Reduktion des erhaltenen Amides.

Außerdem können die obigen primären Amine zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, bei denen Y für -AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für CH₀ oder Alk¹-CH₀ steht und

QQ iC.

R und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden' sind einen heterocyclischen Aminrest bilden, wie eingangs

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definiert. Verwendet man sie aufwiese Weise, so werden die primären Amine bekannten N-Alkylierungsmethoden unterworfen, siehe z.B. Methode J, beschrieben von R.B. Moffet, J. Org. Chem., JU-, 862 (1949), unter Verwendung der passenden <x_tüf-D±- bromide, z.B. Tetramethylendibramid, Pentamethylendibromid oder unter Verwendung von oc^-Dichloriden, z.B. bis(2-Ghloräthyl)-äther, bis(2-Ghloräthyl)benzylamin, mit anschließender Hydrierung in Anwesenheit von 10$ Palladium auf Kohle zur Entfernung der schützenden Benzylgruppe oder unter Verwendung eines bis(2-Ghloräthyl)niedrigalkylamins oder eines bis(2-Chloräthyl-N-/hydroxy(niedrig)alkyl7amins, so daß man die entsprechende gewünschte Verbindung der Formel I erhält, worin Y einen Arnino-(niedrig)alkylrest darstellt, bei dessen Aminoteil es sich um den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, 4-'(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl- oder 4-/Hydroxy(niedrig)alkyl7-1-piperazinylrest handelt.

(d) Herstellung und Umwandlung γοη Zwischenprodukten der Formel X (Y¹ = Alk²-L) . -

1 2 Zwischenprodukte der Formel X, bei denen Y für Alk -I steht,

worin Alk und L die eingangs genannten Bedeutungen haben, erhält man, wenn ein Ausgangsmaterial der Formel II mit einem (3-, }f- oder δ-Halogenketon der Formel:

R¹CO-Alk²-L

1 2
worin R , Alk und L die eingangs genannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators gemäß den oben für die Kondensation (II + IX-*X) beschriebenen Bedingungen kondensiert wird.

Die Haloketone sind entweder bekannt, z.B. 4-Chlorbutan-2-on, oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. "Rodel¹ s Chemistry of Carbon Compounds", oben zitiert, Band Ic, Seiten 70-71, und "Methoden der Orgnischen Chemie",

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Houben-Weyl, E. Müller, Ed., Band V/3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962, Seiten 511 - 1076.■

Danach werden diese Zwischenprodukte der Formel X mit 2 Mol Äquivalenten oder mehr eines Amines der Formel HNRHR , worin 8 Q

R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, "behandelt, wo-

1 2 beimandie Verbindungen der Formel I erhält, bei denen R , R ,

3 4-567
R , R , R , R , R und X die eingangs genannten Bedeutungen -haben und Y für AIk-NR⁸R⁹ steht, worin Alk für Alk² steht, wie

8 9 es eingangs definiert ist,und R und R ebenfalls die eingangs genannten Bedeutungen haben. Zu den bevorzugten Bedingungen für die Reaktion gehören die Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Temperaturen im Bereich von 40 - 100⁰C oder beim Siedepunkt di und eine Reaktionszeit von 8-24 Stunden.

reich von 40 - 100⁰C oder beim Siedepunkt der Reaktionsmischung

(e) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel X (Y¹ = AIkWR²⁰COR²¹) _; ___

1 20 ?1

Zwischenprodukte der Formel X, bei denen Y für AIkNR COR

20 21
steht, worin Alk, R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, erhält man glatt durch die Kondensation (II + IX-*X) unter Verwendung von Ketoamiden der Formel:

in. PO ^οΛ

R-C- Alk - ^mdO

1 20 21
worin R , Alk, R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, zusammen mit dem passenden Ausgangsmaterial der Formel II

Die hier verwendeten Ketoamidß sind entweder bekannt, z.B. Formamidoaceton /siehe A.Treibs und W. Sutter, Chem. Ber., S4, 96 (1951) und R.H. Wiley und O.H. Borum, J. Amer. Chem. Soc, 70» 2005 (1948)7 oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe z.B. "Methoden der Organischen Chemie¹·, oben zitiert, Band XI/1, 1957» insbesondere Seiten 58 - 62, 285 - 289 und 508 - 509, und F.F. Blicke, Organic Reactions, ί, 303 (1942).

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Danach werden durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, "beschrieben in Abschnitt (a), die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formel IX in Verbindungen der Formel I umgewandelt, worin R , R², R⁵, R⁴, R⁵, R , R⁷, X die eingangs genannten Bedeutungen haben und Y für AIk-NR⁸R⁹ steht, worin AlkY-dnd R⁸

Q f

Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Niedrigalkyl bedeuten.

K ^Jf

(f) Herstellung und Umwandlung von Zwischenprodukten der Formel ¹

X (Y¹ =

1 Zwischenprodukte der Formel IX, bei denen Y für AIk-NO₂ steht, worin Alk die eingangs genannten Bedeutungen hat, erhält man durch die Kondensation (II + IX->X), wenn die Ausgangsmaterialien der Formel II und passende oC-, ß-, tf- und S-Nitroketone der Formel: O

R¹ - C - AIk-NO₂

1
worin R und Alk die eingangs genannten Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators in dieser Kondensation verwendet werden. In diesem Falle ist Trifluoressigsäure ein bevorzugter saurer Katalysator.

Die hier verwendeten Nitroketone sind entweder bekannt, z.B. 1-Nitro-2-propanon, N. levy und C.W. Scaife, J. Ohem. Soc, 1100, (1946), und 5-Nitro-2-hexanon, J. Shechter, et. al., J. Amer. Chem. Soc, 7,1» 3664 (1952) oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Levy und Scaife, oben zitiert, Shechter, et al., oben zitiert, "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", oben zitiert, Beand Ic, Seiten 71 - 72 und "Methoden der Organisehen Chemie", oben zitiert, BandX/1, 1971, Seite 203.

Danach werden diese Zwischenprodukte der Formel X mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid,

12 3 4 zu Verbindungen der Formel I reduziert, worin R , R , R , R , 5 6 7

R , R , R' und X die eingangs genannten Bedeutungen haben und

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Γ für -Alk-lßTTl steht», worin Alk die eingangs genannte Bedeutung hat und R und B Wasserstoff darstellen.

Gewünschtenfalls werden die letzteren Verbindungen nach den in Abschnitt (c) "beschriebenen Methoden N-alkyliert zu Verbindungen der Formel I, worin. R¹, R², R⁵, R⁴", R⁵, R⁶, R⁷ und

8 X die eingangs genannten Bedeutungen haben und Y für AIk-NR. R

steht, worin Alk die eingangs genannten Bedeutungen hat, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt und R⁹ Niedrigalkyl bedeutet.

(g) Herstellung von Verbindungen der Formel X (Y ='Alk-NR⁸R⁹^n Verbindung der Formel I (Y = AIk-NR⁸R⁹).

Die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel II, bei

0 *% A R & *7 Λ

denen R , R , R , R , R , R und X die eingangs genannten Bedeutungen haben, werden in Anwesenheit eines sauren Katalysators mit einem Aminoketon der Formel:

R¹CO-AIk-NR⁸R⁹

1 8 Q

worin R , Alk, R und R^ die eingangs genannten Bedeutungen haben, direkt zu den Indenopyran- und Indenothiopyranalkylaminderivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung konden^ siert.

Die für diese Umsetzung erforderlichen Aminoketone sind entweder bekannt, z.B. i-Dimethylamino-3-butanon, 1-Methylamino-3-pentanon, siehe F.F. Blicke, oben zitiert oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe z.B. "Methoden der Organischen Chemie", oben zitiert, Band XI/1, 1957, Seiten 58 - 62, 285 - 289 und 508 - 509.

Zur Durchführung dieser Kondensation ist es im allgemeinen vorteilhaft, im wesentlichen äquimolare Mengen des Ausgangsmateriales der Formel II und des Aminoketones in Anwesenheit eines sauren Katalysators zu verwenden. Bei dieser speziellen

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Kondensation liegt die zu verwendende Menge des oben genannten sauren Katalysators im allgemeinen im Bereich von etwa 1,01 "bis tOO Mol Äquivalente, bezogen auf die Aminoketonmenge, ein Bereich von 1,05 - 10 Mol Äquivalente ist bevorzugt. Gegebenenfalls kann man die Säureadditionssalze der oben genannten Aminoketone verwenden, z.B. das Hydrochlorid- oder das Sulfatsalz. In diesem Falle kann die saure Katalysatorrnenge im Bereich von 0,01 - 100 Mol Äquivalente, vorzugsweise 0,1 - 10 Mol Äquivalente, liegen. Bortrifluorid ist ein bevorzugter saurer Katalysator für die vorliegende Kondensation. Die Umsetzung kann bequem und vorteilhaft ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, man kann aber auch ein hochsiedendes Lösungsmittel, z.B. Toluol, o-Xylol oder Isobutyläther, verwenden. Die Reaktionszeit und Reaktionstemperatur richtet sich nach den speziell verwendeten Reaktionsteilnehmern und kann variiert werden. Die zweckdienlichste Reaktionszeit ist eine Zeit von einer halben Stunde bis 48 Stunden, vorzugsweise eine halbe Stunde bis 4 Stunden und die Reaktionstemperaturen liegen bei 20 - 100⁰C, vorzugsweise bei 40 - 80⁰C. Die Umsetzung v/ird in jedem einzelnen Falle vorzugsweise bei der niedrigsten Temperatur durchgeführt, bei der die Reaktion glatt und rasch unter minimaler Zersetzung von statten geht.

Wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II ist, bei der X für -S-SO₅-Na oder -S-SO₅-K steht, zieht man es vor, wenigstens 1 Äquivalent Wasser im Reaktionsgemisch vorliegen zu haben. Dieses Wasser kann direkt zur Umsetzung gegeben werden oder es kann als Teil des sauren Katalysators zugegeben werden. Beispiele für den letzteren Fall- wären die Verwendung von kristallwasserhaltiger p-Toluolsulfonsäure oder die Ver wendung von konzentrierter Chlorwasserstoff säure als saurer Katalysator.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.

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•m AHP-5895/5921

Bei sp i e 1 1

Inden-3-äthanthiol (II; R², R^. R⁴. R⁵, R⁶ und R⁷ = H und X¹ = H)

3-(2-Bromäthyl)-inden (17 g) wird 3 Stunden lang mit einer Lösung von 13,3 g Natriumthi ο sulfat in 100 ml Wasser und 200 ml Äthanol am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, dabei erhält man das entsprechende Natriumindenäthyl-thiοsulfatderivat (II; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H und X = S-SO₃-Na). Die letztere Verbindung wird in einer Lösung von NaOH (15 g) in 100 ml Wasser aufgelöst. Man gibt 300 ml Äthanol hinzu, erhitzt die Lösung 2 Stunden lang am Rückfluß, läßt abkühlen, extrahiert mit drei Portionen Äther, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch eine mit Silicagel gefüllte Kolonne geschickt und mit Benzol/Hexan (1:3) eluiert und ergibt bis-£r-(3-Indenyl)äthyl7-disulfid, MR (CDCl₃): 5 3,02 (s, 8H), 3,33 (m, 4H), 6,25 (m, 2H), 7,30 (m, 8H), als öl. Die letztere Verbindung (12 g), in wasserfreiem Äther, gibt man tropfenweise unter heftigem Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,5 g) in 200 ml Äther. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 10 ml Wasser zersetzt und der Niederschlag auf einem Filter isoliert. Man trocknet das Filtrat (MgSO.), dampft die Lösung ein und erhält die Titelverbindung, NMR (CDCl₃): S 1,48 (t, 1H), 2,83 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 7,30 (m, 4H).

Unter Anwendung des Verfahrens dieses Beispieles werden andere Ausgangsmaterialien der Formel II (X = SH oder S-SO₃-Na) z.B. die in den Beispielen 56 - 106 beschriebenen, durch die richtige Wahl der passend substituierten 3-(2-Bromäthyl)-indenderivate, die aus ihrem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II (X = OH) durch Behandlung mit Phosphortribromid in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt werden, hergestellt.

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IP AHP-5895/5921

Ersetzt man z.B. 3-(2-Bromäthyl)-inden im Verfahren dieses Beispieles durch eine äquivalente Menge 3-(2-Bromäthyl)-5-methoxy-inden, so erhält man 5-Methoxyinden-3*-äthanthiol. Ebenso erhält man beim Ersatz von 3-(2-Bromäthyl)-inden durch 3-(2-Brom-1-methylpropyl)-inden das oc,ß-Dimethylinden-3-äthanthiol.

Beispiel 2

1-Methyl-1, 3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1- o7-pyran-1-essigsäure (X; R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y¹ =

GH ₂COOH)

Zu einer Lösung von Inden-3-äthanol (8 g) und Methylacetoacetat (6 g) in 250 ml trockenem Benzol, das hydratisiertes Alkalialuminiumsilicat (Molekularsieb Nr. 4, etwa 2 g) enthält, gibt man 1 ml Bortrifluorid-ätherat und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang. Man gibt nochmals 1 ml Bortrifluoridätherat hinzu, rührt die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur über Nacht und erhitzt dann 1 Stunde lang am Rückfluß. Das hydratisierte Alkali-aluminiumsilicat wird isoliert und das Piltrat wird mit 10biger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Irocknen über Magnesiumsulfat entfernt man das Benzol unter vermindertem Druck und erhält 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno-/2,1-c_7-pyran-1 -essigsäur emethylester, V_mev Film = 1724 cm" .

Die Hydrolyse dieses Esters zur iEitelverbindung erfolgt wie folgt: Der letztere Ester (11,5 g) wird in 400 ml Methanol gelöst und die Lösung mischt man mit einer Lösung von 12 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Man entfernt das Methanol durch Verdampfen, verdünnt den Rückstand mit Wasser, extrahiert die wässrige Lösung wiederholt mit Äther, säuert mit 6 η Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert den resultierenden Niederschlag mit Äther, trocknet den Ätherextrakt (MgSO,),

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mm AHP-5895/5921

filtriert und engt ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt die Titelverbindung, Pp = 179-180⁰C, NMR (CDOl₅): S 1,45 (_Sf 3H), 2,51 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 7,26 (m, 4H), 9,80 (breit, 1H).

Eine äquivalente Menge Ätliylacetoacetat kann das Methylacetoacetat im Verfahren dieses Beispieles ersetzen. In diesem Fälle erhält man als Ester den i-Methyl-i^^^-tetrahydroindeno-/2,i-cj-pyran-i-essigsäure-äthylester.

Eine äquivalente Menge Propylacetoacetat kann das Methylacetoacetat im Verfahren dieses Beispieles ersetzen. In diesem Falle erhält man als Ester den 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno-/2,i-ej-pyran-i-essigsäure-propylester.

Bei s ρ i el - 3

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-1-propionsäure (X; R¹ = CH,, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y¹ = CH₂OH ₂COOH · .

Ein Gemisch aus Inden-3-äthanol (15 g), trockenem Benzol (300 ml), Lävulinsäure (22,6 g), Bortrifluorid-ätherat (3 ml) und hydratisiertem Alkali-aluminiumsilicat (Molekularsieb Nr. 4) wird bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang gerührt.

Man filtriert die Reaktionsmischung, wäscht das Piltrat dreimal mit 5 η NaO-H; die vereinigte wässrige Phase wird zweimal mit Äther gewaschen und dann mit kalter verdünnter HCl sauer gemacht. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird über Na^SO, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther/Hexan und erhält die Titelverbindung, Fp = 97 - 99⁰C,

V* CHCl, - 1700 cm"¹, NMR (CDCl,): £ 1,4 (s, 3H), 2,2 (m, 4H), max j j

2,5 (m, 2H), 3,2.5 (t, 2H).

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Beispiel 4

1-Methyl-1,3,4 »9-tetrahydr oindeno/2,1-c_7thiopyran-1-essigsaure (Xj R¹ = CH₃), R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = S und Y¹ = CH ₂COOH)

Ein Gemisch aus Inden-3-äthanthiol (8,0 g), Methylacetoacetat (6g) und p-Toluolsulfonsäure (0^8 g) in Benzol (200 ml) wird unter Verwendung eines Viasserabscheiders 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung mit einer 1Obigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man entfernt das Benzol unter vermindertem Druck. Der Rückstand ist der entsprechende Methylester der Titelverbindung, nämlich i-Methyl-i^^^-tetrahydroindeno/^^-c/thiopyran-i-essigsäuremethylester, V_mQV CH Cl, = 1730 cm" .

Der letztere Ester wird in 200 ml Methanol aufgelöst und mit 100 ml einer 1,25 η NaOH-Lösung versetzt, Nachdem man 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt hat, entfernt man das Methanol durch Verdampfen und extrahiert den wässrigen Rückstand mit Äther. Die wässrige' Schicht wird dann mit 6 η HCl sauer gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther und erhält die Titelverbindung, Fp = 119 - 121⁰C, V_max CHCl₃ = 3000, 1700 cm"¹.

Zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel X, bei denen R , R , R , R , R³, R , R' und X die eingangs genannten Bedeutungen haben und Y¹ für COOR¹⁹ oder Alk¹-COOR¹⁹ steht,

19 ι 1
worin R und Alk die eingangs genannten Bedeutungen haben, wendet man ebenfalls das Verfahren des Beispieles 2 oder 4 an. Beispiele für derartige Verbindungen der Formel X sind in den Tabellen I und II aufgeführt. Bei jedem dieser Beispiele verwendet man eine äquivalente Menge des aufgeführten Ausgangsmateriales der Formel II anstelle des in den Verfahren der Beispiele 2 und 4 beschriebenen Ausgangsmateriales der Formel Es sei erwähnt, daß bei jedem dieser Beispiele der vor der

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Hydrolyse erhaltene Ester eine der Formel X entsprechende Esterverbindung ist.

Ebenso kann das Verfahren des Beispieles 3 angewendet werden, um die in den Tabellen I und II aufgeführten Produkte herzustellen. In diesem Falle verwendet man eine äquivalente Menge des aufgeführten Ausgangsmateriales der Formel II anstelle des in Beispiel 3 beschriebenen Ausgangsmateriales der Formel II zusammen mit einer äquivalenten Menge der benötigten Ketosäure.

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	Tabelle I	•z R	R4	R5	R6	OH	23:	ΛI k1 -CC	r'9	Produkt:(unten genanntes Präfix) -1,3,4,9-tetra- h.ydroindeno/2,1 -c/pyran- 1- (unten genanntes Suffix).
Bei sp	Ausgangsmaterial der • Formel II, worin. X^ -	H	H	H	H	R7	31899	CO	:2h5	PRÄFIX//SUFFIX
	R2	H	H	H	H	H	Ketoester der Formel: 1 " 1 19 R -C»Alk -CO-OR y	CO	D2H5	1-Methyl/Zcarbonsäure Fp - 141-1430C
5	H	H	H "	H	5-CH3	H	R1	CO	CH3	bonsäure
6	CH3	?	H	H	5-OH	CH3	CH3	CO	CH3	1,3-Diisopropyl-6,9- dime thyl//ca,rbonsäure
7		H	H	H		H"	C2H5	CO	CH3	6-Hyäroxy-1,3 ,.3-tri- me thyl//carbonsäure
8	CH3	H	!-C3H7	H	H	c2h;	!-C3H7	CO	:h3·	8,9-Diäthyl-1-propyl// carbonsäure
9	H	CH,	C2H5		H		CH3	CO	:h3	1 -Butyl-4»9-d.üso- propyl//carbonsäure
IO	H	H	CH3	H	H	:2H5	^C3H7	CH2CO	C2H5	1-Butyl-4,4,9-triäthyl- 3,3-dimethyl//carbon säure
Ii	CH3-	H H	H H	H H	H fl	H	H-C4H9	CH2CO CH2CO	C2H5 C2H5	1,4-I>iniethyl//essig- säure
12	H	H	H	H	H	H . H	H-C4H9	CH2CO	C2H5	1-Äthyl//essigsäure 1-Propyl//essigsäure Fp - 131-133 C
13 14	H H	H	H	H	H	H	CH3	CH2CO	C2H5	1-Isopropy!//essigsäure
15	H	H	C2H5	H	H ' I	H	C2H5	CH2CO	C2H5	3-Methyl-1-propyl// essigsäure
16	CH3	H	H	H	H	CH3	-C3H7	CH (CrL jCC	C2Hr	1,4-Diäthyl-3,9-di- methyl//essigsäure
17	CH3	CH3	,-C3H7	cc, 1,9-Trimethyl// essigsäure
16	H	C2H5

- 32 -

409816/1196

	AuBgangsmaterial Formel II, worir	R3	R4	R5	ι	PaTselle I	Ketoester der Formel1 O S1-C-AIk1-CO-OR*	A Ik1-CO	19	4334*99 Produktι(unten genanntes Präfix) -1,3»4,9~tetra- hydroindeno/2,1-c/- pyran-1- (\uaten ge— aanntes Suffix)·
Bei- βρ.	R2	H	H	H			R1	:(CH3)2co	R19	PHÄFIX//SUFFIX
	H	H	H	H	. der L-X1 -	OH	A Q	CH2CO	C2H5	1 -Butyl-9-äthyl- <^,cc- dime thyl//e s s igsäure
19	H .	H	H	H	R*	R7	A Q	CH2CO "	C2H5	1-t-ButylZ/essig- säure
ι 20	H	H	H	H	H	VS	-C4H9	Ql2CO	C2H5	1 -ButyX//essigsäur&:
21	H .	H	H	H	H	H	H-C3H7	CH2CO	C2H5	9-ithyl-8-methyl-1-
' 22	H	H	H	H	H	H	C2H5	CH2CO	C2H5	6-Brom»1,9-diäthyl// essigsäure
23	H .	H	H	H	7-CH3	C2H5	CH3	CH2CO	CH3	sä^sre
•	H	H	H	H	5-Br	C2H5	CH3	CH2CO	C2H5	6—4»oetoxy—9—t—butyl— 1 -diethyl //essigsäure
25	H	H H	H H	H H	5-CH3	H	CH3'	CH2CO CH2CO	C2H5	propyl-1-methyl// essigsäure
26	H H.	H	H	H	5- OCOCH5	%	H-C3H7	CH2CO	C2H5 C2H5	5 »£-J&ä.«e;thyl-1 -propyl //essJigat&ure 7-Methyl-1-propyl// essigsäure
, 27 28	H	H	CH3	CH3	5- be nzyi,- oxy	C3H7		CH2CO	C2H5	1,9-Dipropyl-ö-nitro //essigsäure
29	H	CH,	H	H	4-CH3 6-,PH3	CH3 H .	n-CjH,	CH(CJ5)CO	C2H5	4,4,9-Trimethyl-1- propyl//e s s i gs äure
30	CH3	5-NO2		C2H5 *		C2H5	513-Dimethyl-6-äth- oxy- of, of, 1 -triäthyl// essigsäure
31	H	CH3
	5-OC2H5	H

- 53 409816/1196

ORlQiNAL, INSPiCTBp

34

Auegangsmaterial

R

M

H

II,

H

ς PT

**

Tabelle

der

5-CH,

H .

R7

39 j I

Aik'-CO

AHP-5895/5921 233Ί899

PRÄFIX//SUFFIX

Formel

CH

1 .<

CH

H

3

»-CH,

:(CH,)-CO

Produkt:(unten ge

1,9-Dibutyl->V-:»3,-

35

vorin X

R4

2 3

J 2

manntes Präfix)

3-tetrainethyl-4,4>-

Bei»

R2

H

C2H5

C2H

R6

-1,3 »4» 9-te trahydro

7-triäthyl//e s s ig-

ep.

CH

ί j

6-CH

Ketoeater der

' säure

: η

"iCJrL

Formel:

CH(CH-JCO

indeno/2,1-c/-

1 -Äthyl- or, 3,9- tri-

36

*

37

O

> jpyran-1- (unten, ge kanntes Suffix).

aethyl-4,4,9-tri-

32

1-CH7

H

•

propyl//essigsäure

37

CH-

4-n-C,fc

H

C(CH,)_CO

o.-.oc-Diaethyl-i-

H

CH3

1 " 1 "I* R -C-AIk -CO-OR "

2 5

propy!//essigsäure

H

C2H5

R1 '

CU-C3H7Ip

1-t-Butyl- .,.-—di-

' 33

36

H

CH3

H

. * ->

n-OH

isopropyl-3,5,4j4j5,9-

C H5

H

4 9

C Ht

hexaäthyl//essig-

ι

; η ·

ί j

4-C H

CH2CH2CO

säure

39

2 5

H

CH3

isopropyl/Zpropion-

H

CH .

CH2C^3)CO

C0H

säure

H

C2H5

2

8-Acetoxy-1,9-di- äthyl-r-,3,3,4,4-

H

H

4-1

C2H

pentamethyl//pro—

40

'CH3

n-C,H7

CHpCH )£O

pionsäure

CH3

H

7-OCCH3

CH,

Ti 5 Z

i» :-Diäthyl-7-hy-

5 ·

f-C H

2Kn-CH7CHpO

droxy-9-methyl-1-

41

H

H

C2H^

propy!//propion

H

H

6-OH

CH3

säure 1-Butyl-3,9-di-

C2H5

methyl-8-nitro- ^~-

H

H

!-C3H7

;CH,jX(pi-uc(

propyl//propi ση-

7-N0o

3 z 3!^

säure

ύ

ί

CH,

C2H5

C2H,

1 -Butyl-0, , :.,},£,-

3

wpwmco

6,9-heptamethyl//

CHx

C2Ht

propionsäure

H

3

CH3

H-C,H7

•

1,3,9-Trimethyl-

ύ ι

OC1CV-dipropyl//

>.

propionsäure

CH3

CoH.

f 9

2 5

'2H5

n-C H

4 9

CH3 :

•

- 54 -409816/1196

Aus gangsmaterial Formel II, worin.

R3

H

R4

R5

■\

Tabelle

H

R7

I

AHP-5895/5921

Ketoester der Formelt 0 IM 1 IQ R -C-AIk -CO-OR y

Alk'-OO

> CH

genanntes Präfix) -1,3,4,9-te-toa- hydroindeno/2,1-cy- pyran-1- (untea genanntes Suffix)

Bei- sp.

R2

H

'2H5

H

der X1 - OH

H

CHj

R1

«TO

CH,

PRÄFIX//SUFFIX

CHj

H

MJ

R6

4-0%

C2H5

C2H5

CH3

nethyi-1,4f4-tri- äthyl//propion- säure

42.

H

H

CH3

C2H5 .

1,9-Diäthyl-/5,;3,- 4,4-tetramethyl// propionsäure

43

H

H'

H H

4-OCH3

1,9-Dimethyl-5- propionoxy-4-pro-

44

H

H

H

5-NO2

CHj

O2CHO3XX)

CH3

//propionsäure

H.

H H

H

6-OC2H5

.CjH7-

!HnC3H7)O2CO

C2H5

<x 19-Dimethyl-1,3- dipropy1-5-methoxy //propionsäure

45 I

N)" μ" X X Ui Ui

H

H

H H

H

C2-H5

CHj

PH(^ I2CO.

<¥·,

1,9-Dimethyl-6- nitro- oct c<t fi, /3f 3- pentaäthyl//pro- pionsäure ;3,1-Dipropyl-3,3- 5,9-tetraäthyl// propionsäure

46 47

H

H CH3

H

H

H H

H

GH2O2O2CO

1-Butyl-7-äthoxy- cx',/3,9-triäthyl// propionsäure

48

H

H

H H

6-NO2

CHj CHj

CHj.

CHO3H2CHp

C2H5

•j _Methyl//butter- säure

49

CH3

H

H

C2H5.

[CH(Ct3VjCO

1-Äthyl-r,3,9-tri- jne thy !//butter säure y,i""-Diäthyl-1-pro- pyl-3»3,9-trimethyl //buttersäure

50 51

C2H5

^-O4H9 '

1-Butyl-3-äthyl-7- nitro-(X, 3 ,i"-tri- methyl//butter- säure

52

- 35 -409816/1196

Tabelle

H

R3

H

"R4

-R5

R6

)Ηί

K

Ketoester der

AIk1-CO

ΑΗΡ-5Θ95/5921

R19

Produkt:(unten

■ H

H

4-n-C H.

Formelt

2331899

C2H5

genanntes Präfix)

3 7

I

0 R -C-AIk -CO-OR y

C iJi.

-1»3»4»9-tetrahy- droindeno/2,1 -cy-

Ausgangsmaterial der

R7

pyran-1- Junten

Bei-

Formel II, worin. X1 - <

CH3

H

n-CH

'

genanntes Suffix)

βρ.

H

H

7-OH

J 7

r'

C(CH,) -

C2H^

PRÄFIX// SUFFIX

n-CH,

CH0CTCRlPO

*r,3-Diäthyl-5 3-

R2

j 7

dimethyl-1,5,9-

CH

tripropyl//butter-

53

■

^3

H

4-0C2H

4 y

[p CRU CO

3 H

säure

C H

9-Butyl-1-äthyl-

2 5

8-hydroxy-cc, λ, ^,Γ-

f"C4^

te trame thy!//but

54

tersäure

C2H

9-t-Butyl-5-äthoxy

1 -äthyl- XfC-:, i,), >.%

i'»3*4-octameth.yl//

55

buttersäure

409816/1 196

J?

Tabelle Il

AHP-5895Z5921

Bei sp	L- Ausgangematerial der * Formel II, worim X -	R3	R4	R5	R6	> SH	Ketoester der Formel; O 1 n 1 1Q R -C-AIk -CO-OR'*	Λ Ik1 -α	R19	Produkt:(unten ge nanntes Präfix) -1,3»4r 9-tetrahydroindeno- /2,1-c/thiopyran-1— (unten genanntes Suffix]
		H	H	H	H	•R7	R1	co	:2h5	PRÄFIXZZSÜFFIX
56	H	H	H	H	H	H	CH3	co	:2H5	1-MethylZZcÄrboasäure
57	CH3	H	H	H	5-CH3	H	C2H5	co	CH3	1-Äthyl-3-methylZZ carbonsäure
58	,-C3^		H	H	5-OH	CH3	!-C3H7	co	CH3	dime thylZ/oarbonsäure
59	CH3	H	H	H	7-CÄ	H	CH3 ·	co	CH3	6-Hydroxy-1,3,3-tri-
60	H	H	'■«ft	H.	H	C2H,	0.C3H7	co		8,9-Diäthyl-1-propylZZ carbonsäure
61	H	CH,		C2H5	H			co	.H3	1-Butyl-4 »9-diisopropyl //c&vTooneäMxe
62	CH3	H	CH3	H	H	C2H5	^C4H9	CH2CO	C2H5	1-Butyl-4,4,9-triäthyl- 3,3-dime thylZZcar1:>on- säure
63	H	H	H	H	H	H	CH3	CH2CO	C2H5
64	H	H	H	H	H"	H	C2H5	CH2CO	C2H5	Lithyl/ZeaeigBäure
65	H	H	H	H	H	H	H-C3H7	CH2CO	C2H5	i-Propyl/ABaigsäure
66	H	H	H	H	H	H	1-C3H7	CH2CO	C2H5	1-IsopropylZZessigsäure
67	CH3	H	C2H5	H	H · I	H	H-C3H7	CH2CO	C2H5	3-Methyl-1-propylZZ essigsäure
68	9H3	H	H	H	I H		C2H5	CH(CH3XX	> C2H5	1,4-Diäthyl-3,9-di- me thyl//βss i gsäure
69'	H	*3	-CH3	cc,1,9-TrimethylZZessig- säure

- 37 -

409816/1196

	- Ausgangsmaterial der Formel II, worin X1 -	R3	R4	R5	R^	Tabelle II	Ketoester der Formel: 0 R1-C-AIk1-CO-OR	A Ik1-CO	19	AHP-5895/5921
Bei sp.	R2	H	H	H	H	SH	R1	:<CH3,2C0	R19	Produkts (unten ge nanntes Präfix) -1,3,4, 9-tetrahydroindeno- /2,1-e/thiopyran-1- (unten genanntes Suffix)
	H	H	H	H	H	R7		I CH2CO-	C2H5	PRÄFIx//SUi!nFIX
70	H	H	H	H	H	=2H5		CH2CO '	C2H5	1 -Butyl-9-äthyl- :C, cC- dimethyl//essigsäure.
71	H	H	H	Ή	7-CH3	H	-C4H9	CH2 1CO	C2H5	1-t-Buty!//essigsäure
72	H	H	H	H	5-Br	H	H-C3H7	CH2CO	C2H5 I i	1-Butyl//essigsäure
73	H	H	H	H	5-CH3	"*2 5	C2H5	CH2CO	C2H5	9-Äthyl-8-methyl-1- propyl//e s s igsäure
74	H	H	H	H	5- OCOOL		CH3	CH2CO	CH3	6-Brom-1,9-diäthyl// essigsäure
75	H	H	H	H	I 5-. bonzyl- oxy	H	CH3	I CH2CO	C2H5	1,6-Dimethyl//essig- säure
76	H	H	H	H	4-CH3	°A	CH3	CH2CO	C2H5	o-Acetoxy-^-t-butyl-i- me thyl//e s s igsäure
77	H	H	H	H	6-CH3	C3H7	H-C3H7	CH2CO	C2H5	6-Benzyloxy-9-isopropyl 1-me thyl//es s igsäure
78	H	H	H	H	5-NO2	CH3	H-C3H7	CH2CO	C2H5	5,9-Dimethyl-1-propyl //essigsäure
79	.H	H	CH3	CH3	H	H	H-C3H7	CH2CO	C2H5	7-Methyl-1-propyl// essigsäure
80	H	CH,	H	H	-OCH5	S3H7	H-C3H7	CH(C2H5)CO	C2H5	6-Nitro-1,9-dipropyl //essigsäure
81	CH3	CH3	C2H5 *		C2H5	4,4,9-Triinethyl-1- propyl//essigsäure
82	H	3,3-Dimethyl-6-äth- oxy-x,cv, 1 -triäthyl //essigsäure

- 38 -409816/1196

SS

Tabelle II

AHP-5895/5921

*

84

ί

Auegangeaatericd

R5

II, ι

toxin

der

I

E*

Eetoester der

•

Alk1-CO

>

r» Lj 2 5

Produkts(untem ge

;87

Foreel

CH3

Formels

:(CHj)2co

nanntes Präfix)

Βθί-

85

88

R4

r5

0

-1,3»4»9-tetra-

■ρ.

R2

C2H5

R1-C-AIk1-CO-OR15

C2H,

hydroindeno/2,1-c/- thiopyran-1-

86

CH3

H

■ Χ1 - SH

CHj

R1

CH(CH3)CO

(unten genanntes Suffix)

89

n"C4H9

C2H5

PRÄFIX//SUFFIX

83

H

*&

E6

H

C(CH3I2GO

3»3-tetramethyl-

CH3

6-C2H5

2^5

4,4,7-triäthyl//

'2Ηί

H

H

C2H5

C2H5 .

C(I-C3J72CO

essigsäure

,90

H ,,

I

1-Äthyl-oc,5,9-tri- aethyl-4,4»9-tri-

C2H5

4-Ii-C3I7

n-CjH,

propyl//essigsäure

'2Η5

C2H5

propyl/Zeesig-

H

H

H

t"C4H9

CH2CH2CO

C2H5

säure

91 ι

CH3

C2H5

CH2CHD3)CO

1 -t-Butyl-cCfCC-

H

H

4"C2H5

diisopropyl-3t3»-

92

H

CH3

<*3

C2H,

4,4,5,9-hexaäthyl

CH3

H

CH

CHCOiJf)O

//essigsäure

1-Methyl/Zpropion- eäure

H

H

H

8-Acetoxy-1,9-di- äthyl-or,3,3,4,4-

H

7-OCCH3

C2H,

pentame thylZZ

H

CHx

n-C-H-

JHQr-CHpHCO

propionsäure

3

jii .2:

(3,?-Diäthyl-7-

H

H

6-OH

°Λ

hydroxy-9-ae thyl-

CH,

1-propylZZp^°Pi°a^

3

H

CH3

n"C>iH O

CH^CKip

säure

•

• 4 9

1-Butyl-3,9-di-

H

CH3

H

7-N0o

CH3

»phCj^CO

nethyl-8-nitro-

H

2

P-propylZZpro-

H .

H

n-C4H9

■f

pionsäure

CH3

4,6,9-heptarne thyl

5-CH3

CH3

//propionsäure

1»3 f9-Trimethyl-

K,

co^-dipropyl//

propionsäure

- 39 -

409816/1196

Tabelle II

Beiap.

Ausgangsmaterial der Formel II, worin* X¹ - SH

\ Ketoester der i Formel» i 0

AHP-5895/5921

Produkt j(unten genanntes Präfix) i-1_>3i4f9-tetra- .

! (iunten genanntes

CH,

^;2^H5

CH,

CH,

^C2^H5

ft³

■»-

CH.

. H

P₂H₅

CH,

.H

4-OC

:CH,

4-OCH,

5-NO.

6-0C₂H₅

6-NO,

C₂H₅

CH₃ CH₃

^;2^H5 CH,

CH,

C₂H,

C₂H₅

Alk¹ -CO

.19

C(CH.

CH,

n-C-

CH,

n-C.

CH (CKXX)

'3 7

n-C.H 4 9

CH,

^C2^H5

CH,

CH,

^CV-^C» )t 5»9-Peatarae thyl-1,4»4,-triäthyl//propionsäure

,9y,, 4»4-tetramethyl// propionsäure

1,g-Dimethyl-S-propionoxy-4-pro-

py,/V

äthyl//propion~

säure

r.r,9-Limethyl-1,5-dipropyl-5-Eieth—

oxy//propionsäure

1,9-Dimethyl-6~ nitro- ,^-, ',: ,3-pentaäthyl//propionsäure
CH,; M-Dipropyl-J.J,. 5t9-tetraäthyl// propionsäure

CJi
²⁵

C₂H₅

propyl-3,3,9-tri-

methyl//butter-

säure

1 -Butyl-7-äth.oxy- cc_f 3 _F 9-triä thyl// propionsäure

1 -Methyl//butter>säure

1-Äthyl-V,3_f9-tri-

methyl//butter-

säure

1-Butyl-3-üthyl-7-nitro-■·, ,".'-trime thyl//bu11 οrsäure

- 40 -409816/1196

8ΑΌ ORiQiNAL

¥i

Tabelle II

AHP-5895/5921

Bei- βρ.	Ausgangsmaterial Formel II, worin	R3	R4	'r5	der ι X1 - SH	R7	Ketoester der ?orael> 0 1 " 1 1Q B -C-AIk -CO-OR y	Atk'-CO	R19	Produkts(unten ge nanntes Präfix) -1,3,4,9-tetra- hydroindeno/2,1-c/- thiopyran-1- (unten genanntes Suffix)
	R2	:h3	H	H		·*	R1		V,	PRAFIX//SUFFIX
104	CH3	H	H	H				C(CH3),-	2H5	dimethyl-1,5,9- tripropyl//butter- säure
105	H	H	CH3	H	7-OH		C2H5	[C (CKi2I CO	C2H5	9-Butyl-1-äthyl- 8 -hydroxy- ιΤ,λ , $tf- tetramethyl//but- tereäure
106	CH3				4-OC2H5		C2H5			9-t-Butyl-5-äth- oxy-1 -äthyl- ix, ..-·:, -
				me thyl//butter- säure

- 41 -409816/1196

BAD ORIGINAL

2 3 3 1 8 S

Beispiel 1C⁷

Ν,Ν-1-Trimethyl-i, 3,4,9-tetrahydroir.:,€r;o ^r2 '!-c7-py-"a-:-i-acei ^{1 2 3}

^{1 2} R³/ R⁴ R⁵ R°

amid /X; R' = CH_?i R , R , ~ JC, R^?, R° ur I V « K, .: = O und Y¹ * CH

Kan gibt Triäthylamir. (12_f0 g) und La:':.;, Oi, eater (13 g) in 50 ml Tetrahydrofuran ■ T¹Hi .■ zu ei: -ar gekühl-' "■ lösung (-5⁰C) von 1-Methyl-ί, 3,4,9-teiranyaroinderlo/i, '-cj-" essigsäure (97 g), "beschrieben in Beifyie*: 2, in "50 :r.l Sri?, Nachdem man 90 Minuten lang gerührt ;ΐε.: .:: :\i die Ivischung a\-.:' ca. -10 C weiter abgekühlt und mit Ii":^"-:i;· ..ami:i (."3C :.:! eine-: 4O9öigen wässrigen Lösung) behandelt ur. λ ' '. -10⁰C nochmals 30 Minuten lang gerührt. Der größte .;;?:, .^s !TH? vird verdsr: :: und der Rückstand zwischen Chloroform Mi:d 'asser τ"^rieilt. l·.;:;'-. wäscht die Chloroformschicht mit Wasser. ■'-7.Oe]Taer Γ:·:.-τ30₍) u^:. engt ein, dabei erhält man die Titelverbir viing al '.'"I ,

Y^ CHCi,: 1625, Hoo, 1075 cm"¹, i^;.?. (Ci)Ci,) <■'<,-.? (s, ;::; 3,07, 2,53 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,S2 und 3,07 (,·, cH), 3, -M (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 7,25 (m, 4K).

Ersetzt man die 40?&ige v/ässrige Dirnethylaminlösung durch ei:"-

8 9 äquivalente Menge der Amine der Formel NHR R , Am^oniumhydr :>;γ/· (konzentriert), Methylamin (4O5^ige wässrige Lösun-?;), n-Hexv'.--amin (20%ige wässrige Lösung), Diethylamin (30^ige wässrige Lösung), Isopropylamin (4O^ige v/ässrige Lösung), Äthylamin (70$ige wässrige Lösung), Pyrrolidin (50^ige wässrige Lösung), ■Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperasin, so erhält, man au gleiche Weise dementsprechend:

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7pyran-1 -acetamid, Pp = 87 - 88⁰C, y_mov CHCl,: 3460, 3340, 1670 cm"¹;

XHcLn J

uf

N,1-Dimethyl-i,3,4,9-tetrahydroindeno/2,i-c^pyran-i-acetamid, Pp = 90 - 91⁰C, V"_max CHCl₃: 3460, 3395, 1665 cm"¹; N-Hexyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7?3^rran-l-acetamid, N,N-Diäthyl-*1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroinäeno/2, l-c7pyran-1-acetamid,

409816/1196

Vi

AHP-5895/5921

1 -Methyl-N-isopr opyl-1,3,4,9-t etrahydr oindeno/2,1 -cj pyran-1 acetamid,

N-Äthyl-1-methyl-i, 3,4,9-t etrahydr oindeno/2,1-c7pyran-1-acetamid, 1-/"(1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-c/pyran-1-yl)acetyl/-pyrrolidin,

1 -/"(1-Methyl-1,3,4,9-t etrahydr oindeno/2,1 -c_7 pyran-1-yl) ace tyl7-piperidin,

4-/~( 1 -Methyl-1,3,4,9-t etrahydroindeno/2,1 -c/pyran-1 -yl) ac e tyl/-morpholin, und

1-Methyl-4-/~(1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1 -cj pyran- 1-yl) acetyl7piperazin.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 107 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge einer der SäureverMndungen der Formel X, beschrieben in den Beispielen 3 und 5 bis 55, anstelle von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7-pyran-1-essigsäure und benutzt man eine äquivalente Menge eines passenden Amines, wie Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin, wie in Beispiel 107 beschrieben, so erhält man die entsprechende Amidverbindung der Formel X.

Beispiele für derartige Amide sind als Produkte in den Tabellen IHund IV zusammen mit dem zugehörigen Ausgangsmaterial der Formel II und mit dem für die Herstellung des Amides verwendeten Amin aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.

- 43 40981 6/1196

	Nto. des Beisp. in dem das Ausgangs— mat. hergestellt wird	Tabelle	III	ΑΗΡ-5Θ95/5921 2331899
BeL- βρ.		AMIN		Produkt 1 (unten genanntes Präfix)- 1,3,4,9-tetrahydroinaeno/2,1-c7- pyran-1-(unten genanntes Suffix) PRÄFIX//SUFFIX
108	'.:, 3	CH3NH2"		N,1-Dimethyl//propionamid
109	.·!■ ■ ■ . - . . ! 3 J '·■■'■	NH3"		1-Methyl/ypropionamid
no	3	(CHj)2NH I		N,N ,1-Trimethyl//propionamid, NMR (CD0l3)» <f 1,40 (3H)1 2,14 (4H), 2,47 (2H), 2,85 und 2,89 (6H 3,30 (2H), 3,95 (2H), 7,25 (4H)
111	3	C2H5NH2		Ni-Äthyl-1 -methyl//propionamid
112	5 ■ ■ ι	(C2Hg)2NH		Ni,N-Diäthyl-1 -methyl/Zpropionamid
113	. ; ■ 5 · '	(CHj)2NH		N,N,1 -Trimethyl//carboxamid, NMR (CDGl3)i «/"1,68 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,12 (ε, 6h), 3,54 (a, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,28 (m,4H)
114	6 *	NH3		1-Methyl/Zcarboxamid
115	7	(CH3)2NH		1-Äthyl-N,N,3-trime thyl// carboxamid
116	• 8	H-C6H13NH2		1,3-Diisopropyl·.6,9-dimethyl-N- . hexyl//car1joxamid
N7	9	C2H5NH2		N-Xthyl-6-hydroxy-i,3,3-trimethyl //carboxamid
116	' IO	CH3NH2		8,9-Diäthyl-N-methyl-1-propyl// carboxamid
119.	Il - .	(CH3J2NH.		1 -Butyl-NiN-dimethyW^-diiso- propyl//carboxamid
,120	12"	(CHj)2NH		1-Butyl-4,4,9-triäthyl-N,N,3,3- tetramethyl//oarboxamid
121	13	CH3NH2		N,1,4-Trimethyl//aoetamid
122	13	NH3		1-Äthyl//acetamid
123	13 .	(CHj)2NH		N,N-Dimethyl-1-äthyl/Zacetamid
,124	n-C6H|3NH2		1-Äthyl-N-hexyl/Zacetamid

4098 16/1196

	Ns· dee Beiep. im dem dae Ausgangs- material herge stellt wird	Tabelle III	ΑΗΡ-5β95Ζ592ΐ 2331899
Bei ep.		AHII	Produkts (unten genanntes Präfix)- 1#3*4»9-tetrahydroindeno/2,1-c/- pyran-1- Junten genanntes Suffix) PRÄFIX//SUFFIX
125	\ 14	* (CLHe ^NH	H ,N »1 -TriäthylZZace*«3»1·^
126	14	CH3NHj	N-Methyl-1-propyl/Zaoetamid
127	14	NH3	1 -YxovylZ/eLOeiieuaia
126	14		HfN-Dimethyl-1 -propylZZ*°ei;ami-d
129	. »i ■' · ■	H-C6H13NH2 ,	Hi-Hexyl -1 -pr opylZZaoe tamid
I3C	15	(C2Hg)2NH .	N ,N-Diäthyl-1 -propylZZacetaiBid
131	15	CH3NH2	1 -Isopropyl-N-me thylZZace-taiaid
132	16	JC2Hg)2NH . .	N,N-Diäthyl-1 -isopropylZZacetamid
133	16	CH3NH2	N,3-Dimethyl-1-propyl//&ce^ tamid
134	17 ..	(CH^NH	1,Propyl-N,N,3-trimethylZZaoetamid
135	18. ,	CC2Hg)2NH	3,9-Dime thyl-N,N,1,4-tetraäthyl// acetamid
136	18 . ·	CH3NH2	N,oC,1,9-Tetrame thy l//ace tamid
137	18	NH3	oC, 1,9-5Crimethyl//acetamid
138	19 1		N,N,0C,1 ^-Pentamethyl/Zace tamid
139	20	CnHpNTw	1 -Butyl-N ^-diathyl-OCjOC-dimethylZZ acetamid
140	21	CU MU	1 -tt-Butyl-N-methylZZacetamid
141	22	CH3NH2 ..	1-Butyl-N-methylZZa°etamid
142	" 23	w».	N,9-Diäthyl-e-methyl-i-propylZZ acetamid
143	24	.O2H5,^	6-Brom-N,N,1,9-tetraäthylZZa-cet- amid
144	25	NH3	1,6-DimethylZ/acetamid
145	^9NH2	6-Acetoxy-N r9-di—t-butyl—1 -methyl //acetamid

- 45 -409816/1196

AHP-5895/5921

	Nr. des Beisp. in dem das Ausgangs- material herge stellt wird	Tabelle III	■ . 233L1ÄSL9..
BesL- βρ.	- 26 .	AHIHi	Produkt»(unten genanntes Präfix)- 1,3»4»9-tetrahydroindeno/2,1-c/- pyran-1- (unten genanntes Suffix) PRAFIX//SÜFPIX
ι 146 I	27	NH3 . : .	6-Benzyloxy-9-ieopropyl-1-me thyl// acetamid
I . . 147	28	(CH3J2NH ' '	1-Propyl-N,N,519-tetrame thyl// acetamid
148	" 29	β <C2H5)2NH '	N,N-Diäthyl-7-methyl-i-propyl// acetamid
149	30 ,	H-C6H13NH2 '	1,9-Dipropyl-N-hexyl~6-nitro// acetamid
150	31	CH3NH2	1-Propyl-N,4,4,9-tetrame thyl// acetamid
151.	32	.NH3	3,3-Dime thyl-6-äthoxy-or, oc, 1 -tri- äthyl//acetamid
152	33 t	C2H5NH2	N,4,4 »7-tetraäthyl//acetamid
153	■34'	CH3NH2	1 -Xthyl -N, oc, 3,9_te trame thyl - 4,4,9-tripropyl//acetamid
154	35 " ■	(CHj)2NH	1 -Propyl-N ,N ,oC,oC~tetrame thyl// acetamid
155	. 36	/ Γ> LJ \ MU ·	1 -t-Butyl-ocvx-diisopropyl-N »^»313 f - 4,4,5,9-octaäthyl//acetamid
•156	38	CH3NH2	N,9-Dimethyl-5-jod-1-isopropyl// propionamid
157;	39	CH3NH2	ß,ß-Diäthyl-Nr9-dimethyl-7-hyaxoxy- 1-propyl/Zpropionamid
.158	43 '	NH3	1-Butyl-3,9-dimethyl-8-nitro-} - propyl//propionamid
159	45	C2H5NH2	ß ,■} ,4,4-Tetramethyl-N,1,9-triäthyl //propionamid
160	48	H-C3H7NH2'	OC, 9-Dime thyl-5-methoxy-Ji, 1,3—tri- propyl//propionamid
161	C2H5NH2	1 -Butyl-7-S^OXy-NjOC, 3,9—tetraäthyl propionamid

- 46 -

409816/1196

	Nr* dee Beisp. in. ■ dem dae Ausgange— material herge- Btellt wird	Tabelle III	ΑΗΡ-5Θ95/5921 9 Ί_2 1OQQ
Bei ep.	. 49 .	ΛΜΏΓ	Produktt(unten genanntes Präfix)- 1,3,4»9-tetrahydroindeno/2,1-c/- pyran~1- (unten genanntes Suffix) PRÄFIX//SUFFIX
162	49	CH3NH2	H,1 JDimethyl//butyramid
;I63.	52 ■	(CHj)2NH	K,N,1 -Trimethyl//butyramid
164	"53	0-C4H9NH2	N,1-Dibutyl-O-äthyl-T-nitro- ar, (1, if-trimethyl//butyramid
165 t ι	1 54	(0-C5Hy)2NH	o:tp-Diäthyl-3,3-dimethyl-N ,N, 1,5,9- pentapropyl//butyramid
166	·;. 55	0-C4H9NH2	N ,9-Dibutyl-i -äthyl-S-^iydroxy- oC toc, Γ, Γ-te trame thyl//butyramid
Ί&7	(i-C4H9)2NH	5-Äthoxy-1 -äthyl-oc^oc, ß,ß, V,3,4- octamethyl-N,N,9-tri-t-butyl// butyramid

- 47 -409816/1196

Tabelle IV

AHP-5895/5921

Nr. des Beisp. in Bei- dem das Ausgangssp. material hergestellt wird

168 169 170 171 172 173 174 175 176 177

3 3 3 3 3 3 5 5 6 12

13 13

U H 15 16

N-Methylpiperazin

N-Piperazin

Pyrrolidin

Morpholin

N-Äthylpiperazin

Piperidin

Morpholin

N-Piperazinpropanol

Pyrrolidin Morpholin Piperidin Piperazin Produkt:(unten genanntes Präfix)- 1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-1-(unten genanntes Suffix) PPÄIX//SOTPIX

¹-ZX¹-Methyl/Zpropionyl/-pyrrolidin

1 -/"(1 -Methyl//propiony:i7-piperidin

A-f( 1-Methyl/Vpropionyl/-morpholin

1-/(1-Methyl//propionyl7-piperazin

1-Methyl-4-Λ1-methyl// propionyl/piperazin

1 - (2-Hydroxyäthyl)-4-/"( 1 methyl/Zpropionyl/piperazin

1-Z"( 1-Methyl/Zcarbonyl/-pyrrolidin

4-/"( 1 morpholin

1-Äthyl-4ZT1-äthyl-3-methyl// carbonyl/piperazin

1-/"( 1,4-Dimethyl//acetyl7-piperidin

4-/"( 1 -ÄthylZZacetyl/morpholin

1-(3-Hydroxypropyl)-4-/( 1-äthyl/Zacetyl/piperazin

1 -/"(1 -Propyl/Zacetyl/ pyrrolidin

4-/"( 1 -PropylZZacetyl/morpholin

1 -/"(1 -I sopr opylZZac e tyl/-piperidin

1 -/"( 3-Methyl-1 -propyl// ac etyl/-piperazin

- 48 -

40981 6/1196

	Kr. des Beisp. in dem das Ausgangs material herge stellt wird	Tabelle IV	AHP-5895/5921 2331899
Bei- sp.	18	AHIN	Produkt:(unten genanntes Präfix)-,1,3,4,9-tetrahydro- indeno/2,1-c/pyran-1- (unten genanntes Suffix) PRjtPIX//SUPPIX
184	26	N-Äthyl- piperazin	1-Äthyl-4/"(oc, 1,9-trimethyl// ac ety1/piperazin
185	27	Pyrrolidin	1 -/*( 6-Benzyloxy-9-i sopropyl- 1 -me thyl//acetyl_7 pyrrolidin
186	31	Piperidin	1 -/"(5,9-Dimethyl-1 -propyl// aeetyl/piperidin
187	37	Morpholin	4-/"(<*,Λ, 1-Triäthyl-3,3- dimethyio-athoxy//acetyl7- morpholin
188	40	Piperazin	1-/8-Acetoxy-1,9-diäthyl- cxT, 3,3,4,4-pentamethyl// propionyl7piperazin
189	41	N-Piperazin- äthanol	1 - (2-Hydr oxyäthyl) -4-/"( 1 - butyl-oc, oc, β, P>, 4,6,9-hepta- methyl//propiony 1/piperazin
190	43	Pyrrolidin	1 -/"(1»3,9-Trimethyl-of,oc_di- propyl//propionyl/pyrrolidin
191	48	Morpholin	4-/~( 1,9-Diäthyl- ß, ß, 4,4- tetran»ethyl//propionyl7morpho· lin
192	49	N-Propyl- piperazin	1 -Propyl-4-/"( 1 -butyl-7-äth- oxy-oc, ^f9-triäthyl//propio- nyl/-piperazin
193	49	Pyrrolidin	1 -/"(1 -Methyl/ybutyrylJ- pyrrolidin
194	51	N-Piperazin- methanol	1-(Hydroxymethyl)-4- f( 1- methyl//butyryl/piperazin
195	Piperidin I	1 -/2T, T-Diäthyl-1 -propyl-3, - 319-trimethyl//butyryl7pipe- ridin

- 49 -409816/1196

SO AHP-5835/592!

Beispiel 196

N₁N, 1-Trimethyl-1 ^^^-tetrahydroindeno/a, 1-07-thiopyran-iacetamid /X; R¹ = CH₃, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = S und Y¹. = CH₂CON(CH ₃)o7

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7 thiopyran-1-essigsaure (4,0 g), hergestellt wie in Beispiel 4, wird in wasserfreiem THP (60 ml) gelöst. Diese Lösung wird bei -5⁰C mit 4,7 g Triäthylamin behandelt. Man gibt tropfenweise Äthylchiorformiat (5,0 g) in THP (30 ml) zur Lösung und rührt die erhaltene Mischung bei -5⁰C 90 Minuten lang. Man gibt Dimethylamin (60 ml einer 40$igen wässrigen Lösung) hinzu und rührt bei Raumtemperatur 30 Minuten lang weiter. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, die zurückbleibende Suspension verteilt man zwischen Chloroform und Wasser, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (KgSO.) und eingeengt, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Pestsubstanz, NMR (CDCl₃) δ 1,75 (s, 3H), 2,95 (breit m, 12H), 3,50 (t, 2H), 7,26 (m, 4H).

Ersetzt man die 4C#ige wässrige Dimethylaminlösung durch eine

8 9 äquivalente Menge der Amine der Formel HNR R , Ammoniumhydroxyd (konzentriert), Methylamin (40#ige wässrige Lösung), n-Hexylamin (20#ige wässrige Lösung), Diäthylamin (30?eige wässrige Lösung), Isopropylamin (40#ige wässrige Lösung), Xthylamin (70%ige wässrige Lösung), Pyrrolidin (50#ige wässrige Lösung), Piperidin, Morpholin und N-Methylpiperazin, so erhält man auf gleiche Weise dementsprechend folgende Verbindungen:

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7thiopyran-1 -acetamid, N, 1-Dime thy 1-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-q7 thiopyran-1 -acetamid, N-Hexyl-1-me thyl-1,3,4,9-t etrahydroindeno/2,1-q7 thiopyran-1-acetamid,

N ,N-Diäthyl-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1 -c/thiopyran-1-acetamid,

1-Methyl-N-isopropyl-i,3,4,9-tetrahydroindeno/2,i-ojthiopyran-1-acetamid,

- 50 -

4 0 9 816/1186

AHP-5895/5921

N-Äthyl-1 -methyl-1,3,4,9-t etrahydroindeno/2,1 -c/thiopyran-1 acetamid,

1 -/"(1 -Methyl-1,3,4,9-t etrahydroindeno/2,1 -cjthiopyran-i -yl) ac etyi/pyrrolidin,

I -/"(1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/"2,1-c/thiopyran-1-yl)-acetyl/piperidin,

4-/"( 1-Methyl-1,3,4,9-t θ trahydroindeno/2,1-c7 thiopyran-1-yl)-acetyl/morpholin und

1-^iethyl-4-/Ti-methyl-1,3,4,9-t etrahydroindeno/2,1-cJthiopyran-1-yl)ac etyl/piperaein.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 196 an, benutzt aber als Ausgangematerial * eine äquivalente Menge einer der in den Beispielen 56 - 106 beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I (I = S) anstelle von 1-Methyl-i, 3,4,9-t etrahydroindeno/2, 1-c7thiopyran-1-essigsäure und benutzt man eine äquivalente Menge eines passenden Amins, wie Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amines, beschrieben in Beispiel 196, so erhält man die entsprechende Amidverbindung der Formel X (X = S).

Beispiele für derartige Amide sind als Produkte in den Tabellen V und VI zusammen mit dem passenden Ausgangsmaterial der Formel

II (X = S) und dem für die Herstellung des Amides verwendeten Amin aufgeführt.. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.

- 51 409816/1196

Tabelle V

AHP-5895/5921

Bei- sp.	Nr. des Beisp. im dem das Ausgangs- material herge stellt wird	AMIK	Produkt': (unten genanntes Präfix) -1,3r4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7- thiopjrran-1 - (unten genanntes Suffix) PRÄPIX//SÜFPIX
197	87	CH3NH2 ·	N,1-Dirnethyl//propionamid
198	' . 87	' NH3	1-Methyl/Zpropionaraid
199	87 '	(CH3)2NH ■ ·	N,N,1-Trime thyl//propionaraid
200	87"	(C2H5)2NH	N,N-Diäthyl-1-methyl/Zpropionamid
2Oi	56	.(CH3)2NH .	N,N,1-Trimethyl/Zcarboxamid, NMR ( CDCl^cT 1,68 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 5,12 (s, 6H), 3,54 (»» 2H), 4,08 (m, 2H), 7,28 (m, 4H)
202	56	NH3 '	1-Methyl//carboxamid
203	. 57	(CH3J2NH	1-Äthyl-N,N,3-t rimethyl//carboxamid
204	58	H-C6H13NH2	1 ^-Diisopropyl-ö^-dimethyl-N- hexyl//carboxamid
205	59'	C2H5NH2	Ni-Äthyl-6-hydroxy-1,3,3-trimethyl// carboxamid
206	' ■ . -60	CH3NH2	8,9-Diäthyl-N-methyl-1-propyl// carboxamid
207	61	(CH3)2NH	1-Butyl-N,N-dimethyl-4,9-diiso- propyl//carboxamid
208	62 I	(CH3)2NH	1-Butyl-4,4,9-triäthyl-N,N,3,3- te trame thyl//carb oxaraid
209	' 63 ·	CH3NH2	N,1,4-Trimethyl//acetamid
210	64	NH3	1-Äthyl//acetamid
211	65	(CH3)2NH	N,N-Dimethyl-1-äthyl/Zacetamid
212	64.	H-C6H13NH2	1 -A'thyl-N-hexyl//aoe tamid

-52 -

409816/1196

Tatelle V ΔΗΡ-5895/5921

Kr. des Beisp. in. Bei·- dem das Ausgangematerial hergestellt wird

213=	64	•	72
214	65	73
215	65
216	65
217	65
218	65
219	- 66
220	66
221	67
222	67
223	68
224	' 69'
225	69
226	69
227	70
228	71
229
230

74

75 76

,NH

<CH₃)₂NH

CH₃NH₂

CH

NH₂ (CH₃)₂

NH

CH₃NH₂ NH₃

C₂H₅NH₂

CH₃NH₂ CH₃NH₂ ' C₂H₅NH₂

NH

NH,

Produkte (unten genanntes Präfix) -1r3»419-tetrahydroindeno/2,1-c/-thiopyran-1 - (unten genanntes Suffix)

PRÄPIX//SUPFIX

W₉W, 1-Triäthyl/Zaoetamid H-Methyl-1-propylZ/aoetamid 1-Propyl/yace tamid N ,H»-Dimethyl-1 -propylZ/aoetamid N-Hexyl-T-propyl/Zaoetamid K',N-Diäthyl-1 -propyl/Yaoe tamid 1-Isopropyl-N-methyl/Zacetamid N,N-Diäthyl-1-isopropyl/Zacetamid Nji-Dimethyl-i-propylZZaoetamid 1-Propyl-N,N,3-trimethyl/Zacetamid

3,9-Dimethyl-N,N,1,4-tetraäthylZ/ acetamid

_t9-TetramethylZZace tamid

H _t»:,oC, 1,9-Pentame thylZZ*oe tamid

1 -Butyl-N ,9-diäthyl-rf^c-dime thyl// acetamid

1 -t-Butyl-N-methylZ/aoetamid 1-Butyl-N-methylZZ^cetamid

Χ,9-Diäthyl-8-me thyl-1 -propylZZ aoetamid

6-Brom-N,N,1,9-tetraäthylZZ*cet»«id

1 ,.6-

6,-Aoetoxy-N,9-di-t-butyl-1-methylZZ aoetamid

- 53 -90167119^

Tabelle V

Nr. des Beisp. im
Sei-dem das Ausgangs-

234

235

material hergestellt wird

77

78

236	79
237	80
238	81
239	82
240	83
241 242	•84 85§
243	• 86
244	88
245:	88
246	90
247	84
248	' 96
249	iOO

AMIN,

NH,

NH

• H-C₆H₁₃NH₂

CH₃NH₂

NH₃
C₂H₅NH₂

CH₃NH₂

3'2

^(C2^H5>2'

NH

CH,

NH₂

CH₃NH₂

NH₃

C₂H₅NH₂

H-C₃H₇

NH.

AHP-5895/5921

233Ί899

Produkt: (unten genanntes Präfix); -113 >419-tetrahydroindeno/2,1-c/— thiopyran-1- (unten genanntes Suffix)

PRÄFIX//SÜFPIX

o-Benzyloxy^-isopropyl-i -methyl// acetamid

1-Propyl-N,N,5»9-tetränethyl// acetamid

N,N-Diäthyl-7-methyl-i-propyl// acetamid

1^-Dipropyl-N-hexyl-ö-nitro// acetamid

1-Propyl-N,4,4,9-tetrarnethyl// acetamid

3,3-Iime thyl-6-äthoxy-of,«, 1 -triäthyl //acetamid

1,9-Dibutyl-oc, cc, 5,3-tetraraethyl-N ,4, 4»7^te traäthyl//aoe tamid

1-Äthyl-N ,ex, 3,9_te trame thyl-4,4,5-tripropyl//aoetamid

1 -Propyl-N ,N ,cx,cK-tetramethyl//acetamid

1-t-Butyl-of^-diisopropyl-N ,N₁3,3,-414»5 f9-ootaäthyl//aoe tamid

N^-Dimethyl-S-jod-i-isopropyl// propionamid

(J, ß-Diäthyl-N, 9-dimethyl-7-hydroxy-1-propyl/Zpropionamid

11-Butyl-3,9-dime thyl-8-nitro-A-propyl //propionamid

βtβt4»4-7etramethy1-N_f1,9-triäthyl// propionamid

oC, 9-2imethyl-5-aiethoxy-ii, 1,3-tripropyl//propionamid

p, 9-tetraäthyl//

propioneaid

- 54 409816/1196

Si

Tabelle

AHP-5895/5921

Bei 8P.	Hr. des Beisp. im - de» das Ausgangs·» material herge stellt wird	AHINl	Produktt (unten genanntes Präfix), -1 > 3»4 > 9 -1 e trahydroindeno/2 , 1 -q/- thiopyran-1- (unten genanntes Suffix) PHÄPIX//SUPFIX
250	101	CH3NH2 ' ·■'	Ef,1-Dime thyl//butyraaid
251	\ 101	(CH3)2NH	N,N,1-Trimethyl/butyraaid
252	105	H-C4H9NH2	N, 1 -Dibutyl-J-äthyl-T-ndtro-«*; /i, Γ- trimethyl//b«.tyramid
253	104'	<H-C5H7)2NH	o<, ß-Diäthyl-3,5-dime thyl-H ,H , 1,5,9- pentapropyl//butyramid
254	105 · • «	H-C4H9NH2	N,9-Dibutyl-1 -äthyl-8-hydroxy- oC, oC, i% if-te trame thy l//butyramid
255	• 106	(t-C4H9)2NH	5-Ä thoxy-1 -äthyl-oc, oc,/i, /i, Γ, Γ, 5,4- 00tarne thyl-N,N,9-tri-t-butyl// butyramid

- 55 -

A09816/1196

Tabelle VI

256
257
258
259
260 261 262

Nr. des Beisp.
in dem das Ausgang smaterial
hergestellt
wird

87
87
87
87
87
87
56

56

57

63

266	64
267	64
268	65
269	65
270	65
271	67
272	69

AMIN

Pyrrolidin

Piperidin

Morpholin

Piperazin

N-Methylpiperazin

N-Piperazin

Pyrrolidin

Morpholin

N-Äthylpiperazin

Piperidin

Morpholin

N-Piperazin propanol

Pyrrolidin

Morpholin

Piperidin

Piperazin

N-Ätyhlpiperazin

AHP-5895Z5921

Produkt: (unten genanntes Präfix) -^ ,3,4,9-tetrahydroindeno-/2,1-c_/-thiopyran-1-(unten genanntes Suffix) __ PRÄPIXZZSIIFPIX

1 -/"(1 -Me thylZZpropionyl7-pyrrolidin

1 -/"(1 -MethylZZpropionyl/-piperidin

4-/"( 1 -MethylZZpropionyl/-morpholin

1 -/"(1 -Me thylZZpropionyl/-piperazin

1 -Methyl-4-/"( 1 -methylZZpropionyl/-piperazin

1 - (2-Hydroxäthyl) -4-/"( 1 -me thylZZ propionyl/piperazin

1 -Z"( 1 -MethylZZcarbonyl/- · pyrrolidin

4-/"( 1 -MethylZZcarbonyl/morpholin 1 -Äthyl-4-/"( 1 -äthyl-3-methylZZ carbonyl/piperazin

1-Z"(1,4-dimethylZZacetyl/-piperidin

4-/"( 1-Ä thylZ Z ac e ty]L/nior pho lin 1 - (3-Hydroxypropyl) -4-/"( 1 -äthyl ZZacetyl/piperazin 1-/"( 1-PropylZZacetyl/ pyrrolidin 4-/"( i-PropylZZacetyl/morpholin

1-Z"( 1-IsopropylZZacetyl/-piperidin

/( -Methyl-1-propylZZacetyl7-piperazin

1-Äthyl-4-/"(oc, 1,9-trimethylZZ acetyl7piperazin

- 56 -

£09816/1196

Tabelle VI

AHP-5895/5921

2 'J 3 I y B ⁽d

Nr. des Beisp.

Bei- sp.	m dem das Aus gangsmaterial hergestellt wird
273 ■	77
274	78
275	82
276	88
277	91
278	92
279	94
280	100
281	101
282	101
283	102

Produkt: (Uli ten ßc^an/iüeü rr -1,3,4,9-te trahydroindeno-/2,1-cZ-thiopyran-i-(unf*en genanntes Suffix)

PRÄFIX/ZSUFFIX

Pyrrolidin Piperidin Morpholin Piperazin

N-Piperazin äthynol

Pyrrolidin Morpholin

N-Propylpiperazin

Pyrrolidin

N-Piperazinmethanol

Piperidin 1-/"( 6-Benzyloxy-9-isopropyl-1-methyl//aoetyI/pyrrolidin

1 -/■( 5,9-Dimethyl-1 -propyl// acetyl7piperidin ₆

4-/"(oc,oc, 1-Triäthyl-3,3-dimethyl-6-äthoxy//ac e tyl/morpho1iη

1-/8-Ac et oxy-1,9-diäthyl- oc, 3,3-4,4-pentamethyl//propionyl/-piperazin

1-(2-Hydroxyäthyl)-4-/(1-butyloc, oc, ß, [i, 4,6,9-heptamethyl// propionyl7piperazin

1-/"(1,3,9-Trimethyl-cc,oc-dipropyl// propionyl/pyrrolidin

4-/"( 1,9-Diäthyl- 3 3,4,4-tetramethyl//propionyi/morpholin

1 -Propyl-4-/~( 1 -lDutyl-7-äthoxyoc» ,3,9-triäthyl//propionyl7 piperazin

1 -/"(1 -MethylZ/butyryl/ pyrrolidin

1 -(Hydroxymethyl )-4-/~( 1 -methyl// ■butyryl7piperaain

1 -/"(1 -Äthyl-,Τ, 3,9-trime thyl// butyryl/piperidin

- 57 4098 1 R/ 1 1

Beispiel 284-

AHP-5895/^521

N,N, 1-Trimethyl-i, 3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-c/pyran-1-äthylamin /I; R¹ = GH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = O und

Das Amid, N,N, 1-Trimethyl-1, 3,4,9-tetrahydroindeno-/2,1-c_7-pyran-1-acetamid (6,0 g), beschrieben in Beispiel 107, in 50 ml trockenem THP, gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g) in 50 ml Äther. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt. Dann wird das überschüssige Hydrid mit V/asser (24 ml) zersetzt. Man gibt tOO ml THP hinzu, filtriert die Mischung, trocknet das Piltrat über MgSO., filtriert und dampft das Piltrat ein. Der Rückstand wird eingedampft und ergibc die in der Überschrift genannte Verbindung, NMR (CDCl,) S 1,42 (s, 3H), 1,70 - 2,80 (6H), 2,22 (s, 6H), 3,30 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 7,30 (m, 4H).

Das entsprechende Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz, Ν,Ν,Ι-Trimethyl-1 , 3,4,9-tetrahydroindeno/~2, 1-c7pyran-1-ath.ylanu.ilhydrochlorid schmilzt bei 266 - 268⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Ersetzt man Lithiumaluminiumhydrid durch eine äquivalente Menge Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Diboran und Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid, so erhält man auf gleiche Weise ebenfalls die in der Überschrift genannte Verbindung.

Ersetzt man N,N,1-Trimethyl-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno/2, 1-cJ-pyran-1-acetamid durch eine äquivalente Menge der folgenden Amide, beschrieben in Beispiel 107:

1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1 -c/pyran-i -acetamid, N, 1-Dimethyl-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno/2, 1-c/pyran-i-acetamid, N-Hexyl-1-methyl-1 ^^^-tetrahydroindeno/^, 1-c_7pyran-1-acetamid,

- 58 -

L 0 9 8 1 fi / 1 1 ^ci fi

Co AHP-5895/5921

N, N-Diäthyl-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1 -c7 pyran-1 acetamid,

1 -Methyl-N-isopropyl-1,3,4,9-tetrahydro inendo/2,1-c7pyran-1 acetamid,

N-Äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-acetamid, 1-/"( 1-Metliyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/'2,1-c7pyran-1-yl)acetyl7-pyrrolidin,

1-/"(1-Met3ayl-1 ^^^-tetrahydroindenoZa, 1-c7pyΓan-1-yl)acetyl·7-

4-/"( 1-Methyl-1,3,4,9-t etrahydroindeno/2,1-cjpyran-i-yl) ac e tyl7-morpholin und

1-Methyl-4-/"(1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-yl)-acetyl/pieraain,

so erhält man dementsprechend:

1-Methyl-1, i^^-tetrahydroindeno/ä, 1-c/pyran-i-äthylamin, N, 1-Dimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/*2, i-c/pyran-i-äthylamin, N-Hexyl-1 -methyl-1,3,4,9-tetrahydro indeno/2,1 -cJpyran-1 -äthylamin, N, N-Diäthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydro indeno/2,1-c7pyran-1 äthylamin,

1-Methyl-N-isopropyl-i,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-äthylamin,

N-Äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-cjpyran-i-äthylamin, 1 -[{1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydro indeno/2,1 -c7pyran-1 -yl) äthyl7-pyrrolidin,

1 -/"(1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/"2,1 -c7pyran-1 -yl )äthyl7-piperidin,

4-/"( 1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1 -c7pyran-1 -yl) äthyl7-morpholin und

1-Methyl-4-/( 1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-yl)-äthyl/piperazin.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 284 an, "benutzt a"ber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge von einer der Amidverbindungen der Formel X, beschrieben in den Beispielen

- 59 409816/1196

AHP-5895/5921

108 - 195, anstelle von N,N,1-Trimethyl-i,3,4,9-tetrahydroindeno-/2,1-c7pyran-1-acetamid, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Beispiele für derartige Verbindungen der Formel I sind als Produkte in den Tabellen VII und VIII zusammen mit dem passenden Ausgangsmaterial aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.

- 60 409816/1196

ΑΗΡ-5895/5921

-	Nr. des Beisp. in dem das Ausgangsmateria] hergestellt wird	Tabelle VII Z J J I H H H
	108
Bei- sp.	109	Produkt: (unten genanntes Präfix)- 1 , 3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-q7pyran-1- (unten genanntes Suffix) PRAFIX/VSUSTIX
285	110	N,1-Dimethyl//propylamin
286	111	1-Methyl//propylamin
287	112	N,N,1-Trimethyl//propylamin. NMR (CDCI3) ei 1,42 (s, 3H), 3,30 (m, ZH), 3,94 (t, 2H); das entsprechende HCl-Additionssalz hat Fp = 210 - 2120C, nach Umkristallisation aus Isopropanol
288	113	N-Äthyl-1-methyl//propylamin
289	114	N,N-Diäthyl-1-methyl/Ypropylamin
290	115	N,N,1-Trimet:M//methylamin. NMR (CDCI3) <f 1,45 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,94 (m, 2H); das entsprechende HCl-Additionssalz hat I1P = 250 - 2510C nach Umkristallisation aus Isopropanol
291	116	1-Methyl//methylamin
292	117	1-Äthyl-N,N,3-trimethyl//methylamin
293	118	1,3-Diisopropyl-6,9-dimethyl-N-hexyl// methylamin
294	119	N-Äthyl-6-hydroxy-1,3,3-trimethyl//methyl- amin
295	120	8,9-Diäthyl-N-methyl-1-propyl//methylamin
296	121	1-Butyl-N,N-dimethyl-4,9-diisopropyl// methylamin .
297	122	1-Butyl-4,4,9-triäthylN,N,3,3-tetramethyl// methylamin
298	123	N,1,4,-Trimethyl//äthylamin
299	124	1-1thyl//äthylamin
300	125	1-Äthyl-N,N-dimethyl//äthylamin
301	i-Äthyl-N-hexyl/Väthylamin
302	N,N,1-Triäthyl/Zäthylamin

- 61 409816/1196

Tabelle YII

AHP-5895/5921

Nr. des Beisp. Bei- in dem das sp. Ausgangsmaterial

hergestellt wird

303

304

305

306

307

308

309

310

311

312

313

3H

315

316

317
318
319
320
321
322

323

324
325

126 127 128 129 130

131 132 133 134 135 136 137 138 139

140 141 142 143 144 145

146

147 148 Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-1-(unten genanntes Suffix)

N-Methyl-1-propyl/Zäthylamin 1-Propyl//äthylamin

N,N-Dimethyl-1-propyl//äthylamin N-Hexyl-1-propyl//äthylamin N,N-Diäthyl-1-propyl//äthylamin 1-Isopropyl-N-methyl//äthylamin N,N-Diäthyl-1-isopropyl/Väthylamin N,S-Dimethyl-i-propyl/Zäthylamin 1-Propyl-N,N,3-trimethyl//äthylamin 3,9-Dimethyl-N ,N,1,4-tetraäthyl//äthylamin N, oc, 1,9-2etrametliyl//ätliylamin cc, 1,9-Trimethyl//äthylamin N,N,oc, 1,9-Pentamethyl//äthylamin

1 -Butyl-N, g-dia
amin

1-t-Butyl-N-methyl/Zäthylamin 1-Butyl-N-methyl/äthylamin N,9-Diäthyl-8-methyl-1-propyl//äthylamin 6-Brom-N,N,1,9-tetraäthyl//äthylamin 1,6-Dimethyl//äthylamin

6-Acetaoxy-N,9-di-t-butyl-1-methyl// äthylamin

6-Benzyloxy-9-isopropyl-1-methyl/Zäthylamin

1-Propyl-N,N,5,9-tetramethyl//äthylamin N,N-Diäthyl-7-methyl-1-propyl//äthylamin

- 62 409816/1 196

Tabelle VII

AEP-5895/5921

Bei-

sp.

326 327 328 329 330

331 332

333 334

335

336 337

338

Nr. des Beisp.
in dem das
Ausgangsmaterial
hergestellt wird

149 150 151

152 153

154 155

156 157

158

159 160

161

339	162
340	163
341	164
342	165
343	166
344	167

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1, 3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-c/pyran-i-(unten genanntes Suffix) PRÄPIX/ZSUPFIX

1,9-Dipropyl-N-hexyl-6-nitro//äthylamin 1-Propyl-N,4,4,9-tetramethyl//äthylamin

3,3-Dimethyl-6-äthoxy- ei, oc, 1 -triäthyl// äthylamin

,9^-^4,4,7-tetraäthyl-oC,oC, 3,3-tetramethyl//äthylamin

"1 -Äthyl-N, oc_f 3,9-tetrame thyl-4,4,9-tripropyl //äthylamin

1 -Propyl-N ,N, oCjoC-tetramethyl/Zäthylamin

ootaäthyl//äthylamin
N,9-Dimethyl-5-dod-1-isopropyl//propylamin

[i Js -Diäthyl-N, 9-dimethyl-7-hydroxy-1 -propyl //propylamin

1-Butyl-3,9-dimetnyl-8-nitro-ß-propyl// propylamin

/3,/3,4,4-Tetramethyl-N, 1, 9triäthyl//propylamin

-N,1,3-tripropyl//

propylamin

1 -Butyl-7-äthoxy-N ,(X, β, 9-t etraäthyl// propylamin

N,1-Dimethyl//butylamin
N,H, 1-Trlmethyl//"butylamin

N_t1-Dilnityl-3-äthyl-7-nitro-0(_f(i_tir-trImethyl //butylamin

oC,ß-Diäthyl-3,3-dimethyl-N,N, 1,5,9-pentapropyl//butylamin

N, 9-Dibutyl-1-äthyl-8-hydroxy-oT,ci, ΓΧ-t etramethyl//butylamin

5-Äthoxy-1 -äthyl- d, of, β, β, f_f Γ, 3,4-octamethyl-N,N,9-tri-t-butyl//butylamin

- 63 -409816/1 196

Beisp.

345 346 347 348 349 350

351 352 353

354 355 356

357 358 359 360 361 362

363 364

365

Nr. des Beisp. in dem das Ausgangsmaterial hergestellt wird

Produkt: (unten genanntes Präfix)-

1,3,4,9-tetrahydroindenoZ2,1-oj pyran-1-yl-

(unten genanntes Suffix)

PRlPIX//SUPPIX

168 169 170 171 172 173

174 175 176

177 178 179

180 181 182 183 184 185

186 187

188 1 -/"(1 -Methyl//propyl7 pyrrolidin 1 -/"(1 -Methyl/Zpropyl/piperidin 1 -/"(1 -MethylZZpropyl/morpholin 1-/~(1-Methyl//propyl/piperazin ■ 1 -Methyl-4-/"( 1-methyl//propyl/-piperazin

1 - (2-Hydr oxyäthyl) -4-/"( 1 -methylZZpropyl/-piperazin

1 -/TC 1 -Methyl/ymethyljpyrrolidin 4-/~( 1 -Me thyl//methyl7niorpholin

1 -Äthyl-4-/( 1 -äthyl-3-methyl//metliyl/-piperazin

1-/T(¹,4-Dimethyl//äthyl7piperidin 4-/"( 1 -Äthyl/Zäthyl/morpholin

1 - (3-Hydroxypr opyl) -4-/"( 1 -äthyl/Väthyl/-piperazin

1 -Z"( 1 -Propyl/Väthyl/ pyrrolidin 4-/"( 1 -Propyl/Zäthyl/morpholin 1 -/"(1 -I sopropyl/Zäthyl/piperidin -Methyl-1 -propylZZäthylJpiperazin

4-Z"(°^, 1,9-trimethylZZäthyl7piperazin

1-Z~( 6-Benzyloxy-9-isopr opyl-1-methylZZ äthyl7pyrrolidin

i-ZB^-Dimethyl-i-propylZZäthyl/piperidin 4-/"(oC,oC,1-Triäthyl-3,3-dimethyl-6-äthoxy //äthy1/morpholin

1-Z"(8-Acetoxy-1,9-diäthyl-tf, 3,3,4,4-pentamethylZZpropyl7piperazin

- 64 409816/1196

es

Tabelle VIII

AHP-5895/5921

Beisp.

366 367 368 369

370 371

372

Nr. des Beisp.
in dem das
Ausgangsmaterial
hergestellt wird

189 190 191 192

193 194

195

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-q7 pyran-1-yl-(unten genanntes Suffix)
PRÄ]?IX//SUmX

1 - (2-Hydr oxyäthyl) -4-/"( 1 -butyl-^oG, β, β, -4,6,g-heptamethylZ/propyl/piperazin

1 -/"(1,3,9-Trimethyl-c^, oc, -dipropyl/VpropylJ pyrrolidin

4/"( 1,9-Diäthyl-/³, /3,4,4-tetramethyl// propyl7morpholin 1 ~Propyl-4-/"( 1 -■butyl-7-äthoxy-c<,/3,9-triäthyl//propyl7piperazin 1 -f( 1 -Methyl/Autyl/pyrr olidin

1 - (Hydroxymethyl)-4-/"( 1 -methyl//butyl7 piperazin

1-Z"r,^~Diäthyl-1-propyl-3,3,9-trimethyl// ■butyl7piperidin

- 65 -

409816/1196

66 AHP-58S5/3S/21

Beispiel 373

N,N,1-Trimethyl-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno/2, 1-c/thiopyran-iäthylamin £l; R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H und Y = G()J

Das Amid, N,N,1-Trimethyl-1 , 3,4,9-tetrahydroindeno/~2, 1-c/thiopyran-1-acetamid (2,7 g), "beschrieben in Beispiel I96, in wasserfreiem Äther (200 ml), gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1-,O g) in 100 ml wasserfreiem Äther. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang, zersetzt dann das überschüssige Hydrid mit Wasser (4 ml), filtriert die Mischung, trocknet das Piltrat über MgSO. und engt ein, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, NMR (CDCl₅) 1,45 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 7,32 (m, 4H).

Das entsprechende Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz, Ν,Ιί,Ι-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2, i-c hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 265 - 267 C nach Umkristallisation aus Äthanol.

Ersetzt man Lithiumaluminiumhydrid durch eine äquivalente Menge Lithiumaluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid, Diboran und Natriumborhydrid-Aluminiumchlorid so erhält man auf gleiche Weise ebenfalls die in der Überschrift genannte Verbindung.

Ersetzt man das N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-q7-thiopyran-1-acetamid durch eine äquivalente Menge des in Beispiel 196 beschriebenen passenden Amides, so erhält man auf gleiche Weise die entsprechenden folgenden Indenothiopyranalkylamine:

1-Methyl-i,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7thiopyran-1-äthylamin, N, 1-Dime thy 1-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-cJthiopyran-i-äthylamin, N-Hexyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7 thiopyran-1-äthylamin,

- 66 -

40981 6/1196

AHP-5895/5921

N,N-Diäthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/thiopyran-1-äthylamin,

1 -Methyl-N-ißopropyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-o/thiopyran- .

1-äthylamin,

N-Äthyl-1-raethyl-i ,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/thiopyran-iäthylamin,

1-/ί 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7thiopyran-1-yl)äthyl7-pyrrolidin,

1 -ZT1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1 -cjthiopyran-i -yl )äthyl_7-piperidin,

4-/"( 1 -Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/"2,1 -cj thiopyran-1 -yl) äthyl7-morpholin und

1-Methyl-4-ΖΤ1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7thi opyran-1-yl)äthyl/piperazin.

Wendet man das Verfahren dea Beispieles 373 an, "benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge von einer der Amidverbindungen der Formel X (X = S), "beschrieben in den Beispielen 197 - 284, anstelle von N^I-Trimethyl-i^^^-tetrahydroindeno-/2,1-c7thiopyran-1-acetamid, so erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Beispiele für derartige Verbindungen der Formel I sind als Produkte in den Tabellen IX und X zusammen mit dem zugehörigen Ausgangsmaterial aufgeführt. In jedem Falle ist das Ausgangsmaterial durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.

- 67 409816/ 1 196

Tabelle IX

AHP-5895/5921

Nr. des Beisp. j Produkt: (unten genanntes Präfix)-Bei- in dem das
sp. Ausgangsmaterial

hergestellt wird

374 375 376 377 378 379 380 381

382

383 384

385

386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396

197 198 199 200 201 202 203 204

205

206 207

208

209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219

1 ^^^-tetrahydroindeno

(unten genanntes Suffix)

PRÄFIXZ/SUFffDC

N, 1-Diine thylZ/propylamin 1-Methyl//propylamin N,N,1-Trimethyl//propylamin N,N-Diäthyl-1-methyl/Zpropylamin N,N,1-TrimethylZ/methylamin 1-Methyl//methylamin 1 -A' thyl-N, N, 3-trimethyl/Zmethylamin

1,3,-Diisopropyl-6,9-dimethyl-N-hexyl// Diethylamin

N-Ä'thyl-6-hydroxy-1,3,3,-trimethylZ/ Diethylamin

8,9-Mäthyl-N-methyl-1 -propylZ/methylamin

1-Butyl-N,N-dimethyl-4,9-diisopropyl// Diethylamin

1 -Butyl-4,4,9-triäthyl-N ,TSt ,3,3-t e trame thyl //Diethylamin

N,1,4-Trimethyl/Zäthylamin 1-Äthyl//äthylamin N,N-Dimethyl-1-äthyl//ätliylaxnin 1-Äthyl-N-hexylZ/äthylamin N,N,1-TriäthylZ/äthylamin W-Methyl-1-propyl/Väthylamin 1-PropylZ/äthylamin N,N-Dimethyl-1-propylZ/äthylamin N-Hexyl-1-propylZ/äthylamin N,N-Diäthyl-1-propylZ/äthylamin 1-Isopropyl-N-methylZ/äthylamin

- 68 -

40981 6/1196

Tabelle IX

Bei- sp.	Nr. des Beisp. in dem das Ausgang smaterial hergestellt wird
397	220
398	221
399	222
400	223
401	224
402	225
403	226
404	227
405	228
406	229
407	230 ■
408	231
409	232.
410	233
411	234
412	235
413	236
4H	237
415	238
416	239
417	240
418	241
419	242

AHP-5895/5921

Produkt: (unten genanntes Präfix)-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7thiopyran-1-(unten genanntes Suffix) PRÄPIX//SUEPIX

N,N-Diäthyl-1-isopropylZZäthylamin N,3-Dimethyl-1-propyl//äthylamin 1-Propyl-N,N,3-trimethyl//ätnylamin 3,9-Dimethyl-N,N,1,4-tetraäthyl//äthylamin N,oc, 1,9-2etrametyhl//äthylamin et, 1,9-2rimethyl//äthylamin N,N,oC, 1,9-Pentamethyl//äthylamin 1 -Butyl-N, 9-diäthyl- o^oC-dimethylZZäthylamin 1-t-Butyl-N-methylZZäthylamin 1-Butyl-N-methylZZäthylamin N, 9~Diäthyl-8-methyl-1 -propylZZäthylainin 6-Brom-N,N,1,9-tetraäthylZZäthylamin 9-Butyl-6-methoxy-1~methylZZätliylaniin 6-Acetoxy-N,9-di-t~butyl-1-methylZZäthylamin 6-Benzyloxy-9-isopropyl-1-metliylZZäthylamin 1 -Pr opyl-N ,N, 5,9-t e trametliylZZätnylainin N ,N-Diäthyl-7-me thyl-1 -propylZZäUiiylamin 1,g-Dipropyl-N-hexyl-ö-nitroZZäthylamin 1-Propyl-N,4,4,9-tetramethylZZäthylamin

3,3-Dimethyl-6-äthoxy-<x,<£ _f 1 -tcläthylZZ äthylamin

1,9-Dibutyl-N ,4,4,7-t e traäthyl-^.oc, 3,3-tetramethylZZäthylainin

1 -Äthyl-N, cx, 3,9-t etr amethyl-4,4,9-tripr opyl ZZäthylamin

1 -Propyl-N ,N ,oi ,oC-t etramethylZZäthylamin - 69 -

Λ 0 9 8 1 6/1196

Tabelle IX

AHP-5895/5921

Beisp.

420

Nr. des Beisp. !Produkt: (unten genanntes Präfix)-

in dem das 1 , 3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-c/thiopyran-1-

Ausgangsmaterial (unten genanntes Suffix)

hergestellt wird! PRAFIXyVSUFi¹I

243

421	• 244
422	245
423	246
424	247
425	* 248
426	249
427	250
428	251
429	252
430	253
431	254
432	255

1 -t-Butyl- α, oc-di i s or por pyl-N, N, 3,3,4,4-, 5,9-octaäthyl//äthylamin

N-Methyl-1-propyl//propylamin N,N-Dimethyl-1-propyl//propylamin

1-Butyl-3,9-dimethyl-8-nitro-ß -propyl// propylamin

β, A,4,4-Tetramethyl-N, 1,9triäthyl//propylamin

oc, 9-Dimethyl-5-methoxy-N, 1,3-tripropyl// propylamin

1 -Butyl-7-äthoxy-N ,OC, β, 9-t etraäthyl//pr opylamin

N, 1-Dimethyl//"butylamin
N ,N, 1 -Trimethyl//l)utyiamin

N, 1 -Dibutyl-J-äthyl-V-nitro- ος (3, <T-trimeth.yl //butylamin

of _fß -Diäthyl-3,3-dimethyl-N ,N, 1,5,9-pentapropyl//butylamin

■- or, oc, t_t Γ-1 e tr a-

N,9-Dibutyl-1-ä-__
j methyl//butylamin

5Äthoxy1äthyl-ft;cc, fi, ^rt>, <T, £, 3,4-octamethyl N,N, 9-tri-t-butyl//T3utyiamin

- 70 Λ0981Β/1 196

Beisp.

433 434 435 436 437 438

439 440 441

442 443 444

445 446 447 448 449

450

451 452

453

Nr. des Beisp.
in dem das
Ausgangsmaterial
hergestellt wird

256 257 258 259 260 261

262 263 264

265 266 267

268 269 270 271 272

273

274 275

276

⁷ AHP-5895Z5921

Tatelle X

._....———ι 23amas-

Produkt: (unten genanntes Präfix)- 1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/thiopyran-i-yl-(unten genanntes Suffix)
PRAFIXZZSUFFIX

1 -/"(1 -Methyl/Vpropyl/ pyrrolidin 1 -/"(1 -Methyl//propyl7piperidin 4-/~( 1 -Methyl/Vpropyl/morpholin 1-Z~(1 -MethylZZpropyl/piperazin 1 -Methyl-4-Z~( 1 -methyl/Zpropyl/piperazin 1 - (2-Hydr oxyäthyl) -4- £{ 1 -methyl/Vpropyl/-

piperazin

1 -[{1 -Methyl/Zmethyl/pyrrolidin 4-/"( 1 -Methyl/Zmethyl/morpholin

1 -Äthyl-4-Λ 1 -äthyl-3-me thylZZme thyl7-piperazin

1-Z"( 1 f 4-DimethylZZäthyl7piperidin 4-Z"( 1 -ithylZZäthyl/morpholin

1 - (3-Hydr oxypropyl) -4-/f( 1 -äthylZZäthylZ-piperazin

1-Z"( 1 -PropylZZäthyl/pyrrolidin 4-/"( 1 -Pr opylZZäthyl7morpholin 1-/"( 1-1 sopropylZZä thy lZ piperidin -Methyl-i-propylZZäthyl/piperazin

1-Äthyl-4-Z"(«, 1,9-trimethylZZäthyl7-piperazin

1-Z~(6-Benzyloxy—9-isopropyl-1-methylZZ äthylZpyrrolidin

1 -/"(5,9-Dimethyl-1 -propylZZäthyl/piperidin

oCjD«;, 1-triäthylZZ

4-/"( 3, S-Dimethy
äthyl/morpholin

1-IX PropylZZpropyl7piperidin

- 71 -

409816/1196

Tatelle X

AHP-5895/5921

j Nr. des Beisp. Bei- in dem das

Ausgangsmaterial hergestellt wird

277 278

279 280

281 282

283

Produkt: (unten genanntes Präfix)- 1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,i-c/thiopyran-i-yl-(unten genanntes Suffix)

präfix//su:ftix

1 - (2-Hydr oxy-äthyl) -4-/T1 -butyl- οςοΟ, β,β,Α,β,-9-heptamethyl//propyl/piperazin

1-/~( 1 f 3» 9-Trimethyl-o(,o(-dipropyl//propyl7 pyrrolidin

4-/"( 1,9-Diäthyl-i?),ß, 4,4-tetramethyl//propyl/-morpholin

1-Propyl-4-/"(1-"butyl-7-äthoxy-of, (i, 9-triäthyl //propyl/piperazin

1 -/"(1 -MethylZ/butyl/pyrrolidin

1-(Hydroxymethyl)-4-/'(1-methyl//'butyl7-piperazin

1-/"1 -Äthyl- T, 3,9-trimethyl//butyl7piperidin

- 72 -

8 16/1196

AHP-5695/5S21

Beispiel 461

N,N,1-Trlmethyl-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno/2, i-c/pyran-i-carboxamid /X; R¹ = CH,, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y¹ =

Eine Mischung aus Inden-3-äthanol (500 mg) N,N-Dimethylpyruvamid (580 mg), beschrieben in der US Patentschrift 2 429 877, 1,7 g Phosphorpentoxyd und 0,5 g Diatomeenerde (Celite) in 75 ml Benzol wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang und dann bei 70⁰C 1 1/2 Stunden lang gerührt.· Man filtriert die Reaktionsmischung, wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über MgSO, und engt ein, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, die mit dem Produkt des Beispieles 113 identisch ist.

Verwendet man eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmateriales der Formel II anstelle von Inden-3-Äthanol zusammen mit dem passenden of-, β-,. Γ- oder S-Ketoamid, so erhält man auf gleiche Weise die in den Tabellen III, IV, V und VI und den Beispielen 107 und 284 genannten Produkte. Verwendet man z.B. 5-Methylinden-3-äthanol, beschrieben von J.A. Elvidge

ft

und R.G. Foster, J. Ohem. Soc, 590 (1963) und das ;3-Ketoamid, Acetoacetamid, in dem Verfahren dieses Beispieles, so erhält man 1,6-Dimethyl-1,3_t4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-acetamid, das mit dem Produkt des Beispieles 144 identisch ist.

Beispiel 462

1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-q7pyran-1-methanol (X; R » CH,. R². R³. R⁴. R⁵. R⁶ und R⁷ » H. X = 0 und Y¹ = CH₂OH)

Verfahren A;

Das Säurezwischenprodukt der Formel X, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7pyran-1 -carbonsäure (10,4 g), beschrieben in Beispiel 5, in 100 ml THF, gibt man langsam unter Rühren zu einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (2 g) in 100 ml THF. Die Umsetzung wird mit Hilfe eines 'Eis/Wasser-Bades bei O⁰C gehalten. Nach Zugabe der Säure wird das überschüssige Hydrid

- 73 409816/1196

mit Wasser zerstört und der niederschlag auf einem !Filterkissen isoliert. Man verdampft das Filtrat, nimmt den Rückstand ir; Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Na₂SO. dampft bei vermindertem Druck ein und erhält ein Gl. Chromatographie des Öles an Silicagel unter Verwendung von Chloroform ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung, "^_ax CHCl₃ 3580, 3440, 1470, 1120, 1095, 1075, 1050 cc"¹, 17/3. (CDCl₃) 1,32 (s, 3H), 2,02 (breit, 1K), 2,49 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 7,21 (_D| 4H).

Verfahren B:

Alternativ erhält man auch die in der Überschrift genannte Verbindung durch Anwendung des Verfahrens des Beispieles 2, wobei jedoch Methylacetoacetat durch eine äquivalente Menge des Ketoalkoholniedrigalkylesters, Acetoxyaceton, ersetzt wird. Das Verfahren dieses Beispieles schließt auch die Hydrolyse des Ester-Zwischenproduktes ein.

Beispiel 463

N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-i-methylamin fl\ R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y = CH₂N(CH₃ ) ₂J

1-Methyl-i,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-i-methanol (9,0 g), beschrieben in Beispiel 462, wird in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst, zur heftig gerührten und gekühlten Lösung gibt man in Portionen p-Toluolsulfonylchlorid (7,4 g). Die Mischung wird bei O⁰C 1 Stunde lang weitergerührt, dann gibt man Eis und Wasser hinzu und extrahiert die wässrige Mischung mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 10biger eiskalter Chlor wasser stoff säure, mit Wasser, mit 57»igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Na₂SO. getrocknet. Beim Einengen des Extraktes erhält man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7-pyran-1-methyl-tosylat.

- 74 409816/1196

7S AHP-5895/5921

Das zuletzt genannte Tosylat (11,7 g) wird in trockenem Aceton (100 ml) gelöst und die resultierende lösung wird mit Natriumiodid (15 g) "behandelt. Man rührt die Mischung !sei Raumtemperatur 24 Stunden lang. Der größte Teil des Acetones wird bei vermindertem Druck entfernt, man gibt Wasser und Eis hinzu und extrahiert die resultierende braun gefärbte Lösung mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 10biger Natriumthiosulfatlöeung und Wasser gewaschen und über Na^SO, getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, dabei erhält man ein gelbes öl. Das Öl v/ird an Silicagel chromatographiert und mit Benzol eluiert. Beim Einengen des Eluatea erhält man 1-(3-Jodmethyl)-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/fc,1-c/pyran.

Ein Gemisch aus der letzteren Verbindung (11,7 g) in 100 ml THP und 40#igem wässrigem Dimethylamin (199 ml) wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, der größte Teil des Tetrahydrofuranes wird bei vermindertem Druck entfernt, die milchige wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und mit Wasser gewaschen bis das Wasser neutral reagiert. Man trocknet den Extrakt über Na₂SO, und dampft ein, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, die mit dem Produkt des Beispieles 290 identisch ist.

Wendet man das Verfahren der Beispiele 462 und 463 nacheinander an, benutzt aber als Ausgangsmaterial in Beispiel 462 eine äquivlanete Menge, des passenden Ester-Zwischenproduktes der Formel X (im Falle des Verfahrens A) oder ein passendes Ausgangsmaterial der Formel II und einen passenden Ketoalkoholniedrigalkylester der Formel IX, oben beschrieben, (im Falle des Verfahrens B); und benutzt man anschließend ein passendes Amin der Formel HNRTEl , z.B. die in dem Beispiel 107 beschriebenen Amine, im Verfahren des Beispieles 463, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel I, z.B. die in den Beispielen 284 - 460 beschriebenen.

- 75 4098 16/1196

AHP-5855/5921

Beispiel 464

N,1-Dimethy1-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-i-propylamin /Ί; R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X=O und

Eine Lösung aus Triäthyloxoniumfluorat (3,5 g) und dem Amid der Formel X, N,1-Dimethyl-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-cypyran-1-propionamid (5,5 g), beschrieben in Beispiel 108, in 100 ml Methylenchlorid, wird bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Man gibt Natriumborhydrid (1,35 g) in Portionen bei O⁰C unter Rühren zur Lösung. Nach Beendigung der Zugabe wird 18 Stunden lang bei 25⁰C weitergerührt. Die Lösung wird in 250 ml Wasser gegossen und mit dreimal 30 ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.), eingedampft und ergeben die in der Überschrift ge nannte Verbindung, die mit dem Produkt des Beispieles 285 identisch ist.

Ebenso können andere Amide der Formel X, z.B. die in den Beispielen 107 - 283 beschriebenen, zu ihren entsprechenden Indenopyran- oder Indenothiopyranalkylaminender Formel I reduziert werden.

Beispiel 465

1-Methyl-1»3«4«9-tetrahydrolndeno/2.1-c/pyran-i-carboxaldehyd

Man gibt 2,87 g KfN-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren su einer gekühlten Lösung des primären Alkoholes, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/^i-c/iJyran-i -methanol (1,09 g), beschrieben in Beispiel 462, in 10 ml Dimethylsulfoxyd/Benzol (2:1), die Trifluoressigsäure (0,18 ml) und Pyridin (0,38 ml) enthält. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 5 Stunden lang gerührt. Anschließend verdünnt man mit 100 ml Äther, danach gibt man tropfenweise eine Lösung von Oxalsäure (1,26 g) in 6 ml Methanol hinzu. Nach 30 Minuten gibt man 100 ml

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AIIP-5835/5921

Wasser hinzu und isoliert das lösliche Material. Die organische Phase wird mit Wasser (zweimal), 5#igem wässrigem Natriumbicarbonat (zweimal) und Wasser (zweimal) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO. wird die organische Phase eingedampft und ergibt ein öl. Das öl reinigt man durch Chromatographie an Silioagel. Man eluiert mit 10% Äther in Benzol und erhält die Titelverbindung als öl, V CHOl, ■ 1720 onf .

' ΠΙ SJv P

Beispiel 466

N,N,1-Ir4methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-methylamin fl) R¹ * CH₅, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Y = Cffj{0H₃}₂7 _;

Das Produkt des Beispieles 465 wird mit Dimethylamin und Perchlorsäure nach der Methode von N.J. Leonard und J.V. Pauksteliβ, J. Org. Ohem., 28, 3021 (1963) "behandelt, dabei erhält man das entsprechende Immoniumsalz. Reduktion der letzteren Verbindung mit Natriumborhydrid naoh dem von E. Schenker, Angew. Chem., 73« 81 (1961), beschriebenen Verfahren ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung, die mit dem Produkt des Beispieles 290 identisch ist.

Wendet man das Verfahren der Beispiele 462, 465 und 466 nacheinander an, benutzt aber als Ausgangsmaterial in Beispiel 462 eine äquivalente Menge des passenden Säure-Zwischenproduktes der Formel X (im Falle des Verfahrens A) oder ein passendes Ausgangematerial der Formel II und den passenden Ketoalkoholniedrigalkyleeter der Formel IX, oben beschrieben, (im Falle des Verfahrens B), und benutzt man anschließend ein passendes Amin der Formel HNR⁸R , z.B. die im Beispiel 107 beschriebenen Amine, im Verfahren des Beispieles 465, so erhält man die entspreohenden Verbindungen der Formel I, z.B. die in den Beispielen 284 - 460 beschriebenen.

- 77 4 0 9 8 16/1196

Beispiel 467

Oxydation von 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7pyran-1-carboxaldehyd, "beschrieben in Beispiel 465, mit Silberoxyd nach der Methode von Delepine und Bonnet, oben zitiert, ergibt I-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7pyran-1 -carbonsäure, die mit dem Produkt des Beispieles 5 identisch ist.

Wendet man das Verfahren der Beispiele 462, 465 und 467 nacheinander an, benutzt aber als Ausgangsmaterial in Beispiel eine äquivlanete Menge des passenden Säure-Zwischenproduktes der Formel IX (im Falle des Verfahrens A) oder ein passendes Ausgangsmaterial der Formel II und den passenden Ketoalkoholniedrigalkylester der Formel IX, oben beschrieben, (im Falle des Verfahrens B), so erhält man die entsprechenden Säureverbindungen der Formel X, in der Y¹ für COOH oder Alk COOH steht, worin Alk die eingangs genannte Bedeutung hat, z.3. die Produkte der Beispiele 6 - 106.

Beispiel 468

I-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-i-methylamin (I; R¹ = CH₃. R². R^. R⁴. R⁵, -R⁶ und R⁷ = H. X = O und Y = CH ₂N Eine Lösung aus dem Aldehyd, 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno-Z2,1-Q7pyran-1-carboxaldehyd (1,0 g), beschrieben in Beispiel 465, wässrigem Hydroxylaminhydrochlorid (5 ml einer 5n-Lösung) und wässrigem Natriumacetat (5,0 ml einer 5n-Lösung) und Methanol (10 ml) wird 5 Minuten lang bei 50 - 60⁰C erhitzt und dann 16 Stunden lang bei 4⁰C gehalten. Man isoliert den Niederschlag und kristallisiert aus Äthanol/Wasser um und erhält das entsprechende Oxim des obigen Aldehydes.

Die letztere Verbindung (230 mg) in trockenem THF (10 ml) gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (200 mg) in 15 ml THF bei Eisbadtemperatur. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang und läßt sie in dieser Zeit auf Raumtemperatur kommen. Überschüssiges LithiumaluminiuEi

- 78 40981 6/1196

hydrid zerstört man durch vorsichtige Zugabe von H₂0/THF (1:1). Unlösliches Material wird auf einem Filter isoliert und das Filtrat wird eingeengt. Man nimmt das Konzentrat in Äther auf, trocknet die Ätherlösung über MgSO,, filtriert, engt ein und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung, die mit dem Produkt des Beispieles 291 identisch ist.

Wendet man die Verfahren der Beispiele 462, 465 und 468 nacheinander an, benutzt aber als Ausgangsmaterial in Beispiel 462 eine äquivalente Menge des passenden Säure-Zwischenproduktes der Formel X (im Falle von Verfahren A) oder ein passende Ausgangsmaterial der Formel II zusammen mit einem passenden Ketoalkohol-niedrigalkylester der Formel IX, oben beschrieben, so erhält San das entsprechende primäre Amin der Formel I. Genauer ge sagt # ireetet man 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7-pyran-1 «»carbonsäure durch eine äquivalente Menge 3,3-Dimethyl-6-ätho*f~o:,oc-triäthyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-eseigBättre, beschrieben in Beispiel 31, im Verfahren des Beispieles 462 und unterwirft man das daraus erhaltene Produkt den Verfahren der Beispiele 465 und 468, so erhält man 3,3-Dimethyl-6-äthoxy-oC,(£, 1-triäthyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno-/2,1-c/pyran-1-äthylamin, das mit dem Produkt des Beispieles 328 identisch iet.

Beispiel 469

1-(3-Joamethyl)-1-methyl~1,3,4_f9-tetrahydroindeno/2,1-q7pyran (Xt R¹ w CH,. R². R³. R⁴. R⁵. R⁶ und R⁷ « H. X ■ 0 und Y¹ ^ Zu eintr Lösung von Inden-3-äthanol (15 g) in 150 ml Beneol gibt man 12 g Jodaceton. Die Mischung wird mit 5 ml Bortrifluorid-ätherat und hydratisiertem Alkali-aluminiumsilicat (Molekularsieb Nr. 4) am Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde gibt man 400 mg Säure hinzu. Nach insgesamt 2 Stunden wird die Reaktionsmieohung abgekühlt, filtriert« mit 5£iger Natriuabioarb^natlöeung uns Waeetr gewaechtn und über latriuatulfat.

- 79 -409816/1196

AHP-5895/5921

getrocknet. Beim Verdampfen unter vermindertem Druck erhält man ein öl. Dieses Öl wird chromatographisch an Silicagel gereinigt. Eluierung mit Benzol und Einengen des Eluates ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung, die mit der in Beispiel 463 beschriebenen Verbindung des gleichen Namens identisch ist.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 469 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial ein passendes Ausgangsmaterial der Pormel II, oben beschrieben, zusammen mit einem passenden ß, f oder S-Haloketon der Pormel IV, oben beschrieben, so erhält man die

1 2 entsprechenden Zwischenprodukte der Pormel X (Y = Alk -L, worin Alk und L die eingangs genannten Bedeutungen haben).

Werden diese letzteren Zwischenprodukte der Pormel X gemäß den in Beispiel 463 beschriebenen Bedingungen mit einem passenden Amin der Pormel HNR R , worin R und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, behandelt, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Pormel I, z.B. die Produkte der Beispiele 284 - 289 und 386 - 438.

Beispiel 470

N-Äthyl-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c7pyran-1-propyl-

amin /Ϊ? R¹ = CH-, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und

Y = OH ₂OH ₂NH(O ₂ H₅ ) 7

Ein Gemisch aus Inden-3-äthanol (4,2 g) und N-(4-oxopentyl)-acetamid (3,7 g), beschrieben von L.P. Kuhn et al., J. Am. Chem. Soc, £9, 3858 (1967), in 300 ml trockenem Benzol wird gerührt und am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird in einer Dean-Stark-Palle gesammelt. Nach Entfernung des Wassers gibt man 5 Tropfen Bortrifluorid-ätherat hinzu und refluxiert die Mischung 30 Minuten lang unter erneuter Verwendung des Wasserabscheiders.. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat, wird die Reaktionsmisohung zur Trockene eingedampft. Der

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233Ί899

feste Rückstand wird in Chloroform gelöst und nacheinander mit 1Obiger wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und ergibt 1-/3-(Acetamido) propyl/-1-methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-q7pyran, V _v OHCl, 1650 cm""¹.

Das letztere Produkt (2,6 g) gibt man in 80 ml trockenem THP zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml THi¹. Die resultierende Aufschlämmung wird gerührt und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 2,4 g Lithiumaluniumhydrid versetzt. Man erhitzt die Mischung t6 Stunden lang am Rückfluß, zersetzt dann die Mischung mit 22,4 ml Wasser, das tropfenweise im Verlaufe von 3 Stunden unter Rühren und Kühlen der Mischung zugesetzt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat über MgSO. getrocknet, beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, die· mit dem Produkt des Beispieles 288 identisch ist.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 470 an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmaterial es der Formel II, z.B. eine der in Beispielen 2 bis 106 beschriebenen Verbindungen, und benutzt man eine äquivalente Menge eines passenden Ketoamides der Formel

1 " 20 21

R-C- Alk - MIT⁰COR,

oben beschrieben, so·erhält man die entsprechenden sekundären Aminverbindungen der Formel I.

Beispiel 471

1-Methyl-1-(3-nitropropyl)-1 ,3,4,9-tetrahydroindeno/2, 1-c7 pyran

(X; R¹ = CH₃, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Z =

Zu einer Lösung von 352 mg Inden-3-äthanol und 273 mg des Nitro ketones 5-Nitro-2-pentanon, H. Shechter, et al., oben zitiert,

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233 Ί 899

in 100 ml Benzol, gibt man 5 Tropfen Bortrifluoridätherat und 3 Tropfen Trifluoressigsäure. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 18 Stunden lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Benzollösung ab, wäscht mit 1Obiger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, gesättigter Salzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an Silicagel Chromatograph!ert. Beim Eluieren mit Chloroform erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung, V _v CHCl_x 1550 ca" ,

IuSjC j

Reduktion der letzteren Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren des Beispieles 464 ergibt 1-Methyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/^ji-c/pyran-i-propylamin, das mit dem Produkt des Beispieles 286 identisch ist.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 471 einschließlich der darin beschriebenen Reduktion an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmateriales der Formel II, z.B. die in den Beispielen 2 - 106 beschriebenen Verbindungen, und benutzt man eine äquivalente Menge eines passenden Nitroketones der Formel

R¹ - C - AIkNO₂,

oben beschrieben, so erhält man die entsprechenden primären Amindverbindungen der Formel I.

Beispiel 472

N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-1-äthylamin /Ϊ; R¹ = CH_x, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ = H, X = 0 und Z =

Zu einer Lösung von 1-Dimethylamino-3-butanon (1,0 g), gelöst in 10 ml Toluol, gibt man 1,3 g p-Toluolsulfonsäure. Die Suspension wird 10 Minuten lang gerührt. Man gibt Inden-3-äthanol (1,0 g) in 5 ml Toluol zur Suspension und rührt die resultierende Lösung 2 Stunden lang. Man gibt Bortrifluorid-

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ätherat (0,25 ml) zusammen mit ca. 0,5 g hydratisiertem Alkalialuminitimsilicat hinzu. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 80⁰C erhitet, danach kühlt man sie ab und verdünnt mit Wasser. Die orgülieohe Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Toluol extrahiert« Man wäscht die organischen Schichten mit Wasser, macht die vereinigte wässrige Phase mit konzentriertem ΝΗ,ΟΗ alkalisch und extrahiert mit Toluol. Der letztere Extrakt wird mit Kohle behandelt und dann eingeengt, dabei ergibt er die in der Überschrift genannte Verbindung, die mit der in Beispiel 284 beschriebenen Verbindung des gleichen Namens identisch ist.

Wendet man das Verfahren des Beispieles 4^- an, benutzt aber als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des passenden Ausgangsmattrialee der Formel II, z.B. eine der in den Beispielen 2-106 beschriebenen Verbindungen, und benutzt man eine äqui-

1 8 Q valente Menge des passenden Aminoketons der Formel R CO-AIk-NR R ,

Λ Q Q

worin R , Alk, R- und R die eingangs genannten Bedeutungen haben, so erhält man die entsprechenden Indenopyran- und Indenothiopyranalkylamine der Formel I.

nachträglich"

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Claims (21)

1. CASE; AHP-5895/5921

   PATENTANSPRÜCHE

   Verbindungen der allgemeinen Formel I:

   R¹ für Niedrigalkyl steht;

   R , R- , R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;

   R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Halogen darstellt;
   R' Wasserstoff oder Niedrigalkyl "bedeutet; X für Oxy oder Thio steht und

   Y für einen Amino(niedrig)alkylrest der Formel: -AIk-NR⁸R⁹ steht,

   10 11 worin Alk eine der folgenden Alkylengruppen darstellt: CR R ,

   CS¹⁰R¹W²H¹⁵, CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹⁴R¹⁵ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹⁵CR¹⁴-

   R¹⁵CR¹⁶R¹⁷, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷

   8 9 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und R und R gleich

   - 84 -

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   ΑΗΡ-5895/5921

   oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niedrigalkyl be-

   8 9
   deuten oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden heterocyclischen Aminreste: 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl und 4-/Hydroxy(niedrig)alkyl7-piperazinyl, sowie deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/~2,1-c7-pyran-1-äthylamin.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-äthylamin-hydrochlorid.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-¹f 3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c/pyran-i-propylamin.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,i-c/pyran-i-propylamin-hydrochlorid.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,1-c_7pyran-1-methylamin.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-1,3,4,9~tetrahydroindeno/2,i-c/pyran-i-methylamin-hydrochlorid.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-¹,3,4,9-tetrahydroindeno/2,i-cjthiopyran-i-äthylamin.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N,1-Trimethyl-

   1,3,4,9-tetrahydroindeno/2,i-c/thiopyran-i-äthylamin-hydrochlorid,
10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II:

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    "Γ ι ι R⁵ Sb AHP-5Ö95/5921 II. R⁷ I
    c- Ϋ 2331899 , R⁵, R⁶ und c-x¹
    Io
    R^ definierten Bedeu- R⁶- R⁷ die oben worin R , R³, R⁴

    tungen haben und X für Hydroxy, Mercapto, -S-S(X-Na oder -S-SO,-K steht, mit einer Verbindung der Formel:

    0
    R¹ - G - Y¹

    behandelt, worin R Niedrigalkyl bedeutet und Y eine der folgenden Gruppen darstellt:

    a) COOR¹⁹ und Alk¹-COOR¹⁹, worin R¹⁹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt und Alk für einen der folgenden Alkylenreste steht: CR¹⁰R¹ , CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³ und CR¹⁰R¹¹CR¹²R¹³CR¹⁴R¹⁵, worin R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten;

    b) CONR⁸R⁹ und Alk¹-C0NR⁸R⁹, worin Alk¹, R⁸ und .R⁹ die vorstehend genannten Bedeutungen haben;

    c) CH₂OCOR²⁰ und Alk¹-CH₂OCOR²⁰, worin R²⁰ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und Alk die vorstehend genannten Bedeutungen hat;

    2 2

    d) Alk -L, worin Alk eine der folgenden Alkylengruppen

    darstellt: OR¹⁰R¹¹OHR¹², OR¹⁰R¹¹OR¹²R¹³OHR¹⁺ und CR¹⁰R¹V²-R¹W⁺R¹S₀HR¹⁶, worin R¹⁰, R^1t, R¹², R¹³, R^U, R¹⁵ und R¹⁶ die vorstehend genannten Bedeutungen haben und L für Halogen steht;

    on pi 20

    e) AIk-NR -COR , worin Alk und R die oben genannten

    21
    Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet;

    - 86 409816/1196

    AHP-5895/5921

    AIk-NO₂, worin Alk die vorstehend genannten Bedeu-

    tungen hat; und

    g) AIk-NR⁸R⁹, worin Alk, R⁸ und R⁹ die oben genannten Bedeutungen haben;

    in Anwesenheit eines sauren Katalysators, so daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel X:

    R , R-

    R⁶,

    7 1

    R, X und Y die oben

    erhält» worin R ,*·., *_v ,*·.,*·.,
    genannten Bedeutungen haben,und anschließend die Verbindung der Formel X - falls sie sich von der Verbindung der Formel I unterscheidet - in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel I überführt wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

    ρ t. J C

    daß man eine Verbindung der Formel II, wrorin R , R , R , R ,

    f*t 7 1

    R , R und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel: _Q

    1 » 1 R-C-Y

    behandelt, worin R die oben genannte Bedeutung hat und Y für den oben definierten AIk-NRTl -Rest steht, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, so daß man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin R¹, R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und X die oben genannten Bedeutungen haben und Y für den oben definierten AIk-NR⁸R-ReSt steht.

    - 87 -

    409816/1196

    og AHP-5895/5921
12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umwandlung die Verbindung der Formel X, in der Y

    für die oben definierten Reste COOR ⁹ oder Alk -COOR¹⁹ steht,

    19

    wenn R Niedrigalkyl bedeutet, gegebenenfalls der Hydrolyse zur entsprechenden Säure unterworfen wird, das Produkt mit

    on 8 9 einem passenden Amin der Formel NHR R , in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, zu dem entsprechenden Amid amidiert wird und das Amid mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert wird.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

    1 daß zur Umwandlung die Verbindung der Formel X, in der Y für

    die oben definierten Reste CONR⁸R⁹ oder Alk¹-CONR⁸R⁹ steht, mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert wird.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umwandlung die Verbindung der Formel X, in der Y für die oben definierten Reste CH₂OCOR^^U und Alk -CH₂OCOR ^w steht, mit einem geeigneten Alkali zum entsprechenden primären Alkohol hydrolysiert wird und der primäre Alkohol

    a) mit einem geeigneten Oxydationsmittel zu dem entsprechenden Aldehyd oxydiert wird, der Aldehyd entweder mit einem Amin der Formel HNR R , worin R Y/asserstoff und R⁹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, zur entsprechenden Sohiffschen Base umgesetzt wird oder mit einem Amin der Formel HNRTl , worin R und R Niedrigalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen der folgenden heterocyclischen Aminreste bilden: 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Piperazino, 4-(Niedrigalkyl)-1-piperazinyl und 4-/Hydroxy(niedrig)alky17-1-piperazinyl, in Anwesenheit von Perchlorsäure zum entsprechenden Immoniumsalz umgesetzt wird oder

    - 88 409816/1196

    , ΑΗΡ-5895/5921

    Tj) mit einem geeigneten Halogenierungs-, Mesylierungs- oder Tosylierungsmittel Gehandelt wird und das dadurch er-

    8 9 haltene Zwischenprodukt mit einem Amin der Formel HNR R ,

    8 9

    worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt wird oder

    c) mit einem geeigneten Oxydationsmittel zum entsprechenden Aldehyd oxydiert wird, der Aldehyd mit einem geeigneten Oxydationsmittel zur entsprechenden Säure oxydiert wird, die Säure mit einem passenden Amin der Formel HNR R , worin R

    und R die oben genannten Bedeutungen haben, zum entsprechenden Amid amidiert wird und das Amid mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid reduziert wird oder

    d) mit einem geeigneten Oxydationsmittel zum entsprechenden Aldehyd oxydiert wird, der Aldehyd mit Hydroxylamin zum entsprechenden Oxim umgesetzt wird, das Oxim mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zum entsprechenden Amin reduziert wird und gewünschtenfalls das Amin mit einem passenden organischen Halogenid im gewünschten und erforderlichen Umfange zur entsprechenden Verbindung der !Formel I N-alkyliert wird. ,
15. 15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

    daß zur Umwandlung die Verbindung der Formel X, worin Y für

    ρ
    den oben definierten Rest Alk -L steht, mit einem Amin der Formel HNRHi , worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben, zur entsprechenden Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,

    daß zur Umwandlung die Verbindung der Formel X, in der Y

    on 21

    für den oben definierten Rest AIk-NR COR steht, mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert wird.

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17. 17. Verfahren nach Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, daß zur Umwandlung die Verbindung der Formel X, in der Y für den oben definierten Rest AIk-NO₂ steht, mit einem geeigneten komplexen Metallhydrid zum entsprechenden Amin reduziert wird und das Amin gegebenenfalls mit einem passenden organischen Halogenid im gewünschten und erforderlichen Umfange zur entsprechenden Verbindung der Formel I N-alkyliert wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure zu einem entsprechenden Säureadditionssalz umgesetzt wird.
19. 19. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Formulierungsmittel.
20. ' V
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