DE2329130A1 - Anti-inflammatory gel for topical use - Google Patents
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Description
Patentanwälte: Dr. Ing. Walter AbItZ Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-Α. Brauns Patent attorneys: Dr. Ing.Walter AbItZ Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-Α. Browns
• Mtinciwa M, PiinziMinratr. 21 7Junil973• Mtinciwa M, PiinziMinratr. 21 7Junil973
MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.
Entzündungshemmendes Gel für topische AnwendungAnti-inflammatory gel for topical use
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel für topische Anwendung und zwar eine Zusammensetzung, welche 2'-(J*-Pyridyl)-The invention relates to a medicament for topical use, namely a composition which 2 '- (J * -pyridyl) -
pyrazol-20-on als aktiven Bestandteil in einem klaren, wasserweissen Gel als Trägermaterial enthält.pyrazol-20-one as the active ingredient in a clear, water-white Contains gel as a carrier material.
Das hier beschriebene entzündungshemmende Mittel ist wertvoll für die topische Behandlung von Hautkrankheiten, die auf entzündungshemmende Arzneimittel ansprechen. Eingeschlossen in diese Krankheiten sind Dermatitis (aktinisch, allergisch, Kontaktdermatitis, ekzemartig, seborrhoisch und Stauungsdermatitis), Dermatitis herpetiformis, Hautflechten, Neurodermatitis, Intertrigo, chronische Epithelflechten, Pruritus und Psoriasis vulgarie.The anti-inflammatory agent described here is valuable for the topical treatment of skin diseases that target anti-inflammatory Address drugs. Included in these diseases are dermatitis (actinic, allergic, contact dermatitis, eczema-like, seborrheic and stasis dermatitis), dermatitis herpetiformis, skin lichen, neurodermatitis, intertrigo, chronic epithelial lichen, pruritus and psoriasis vulgaria.
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Dae Steroid muss molekular vorliegen, wie in einer Lösung, so dass vermieden wird, dass es sich erst auflösen muss, um die maximale therapeutische Aktivität zu erzielen. Das hier be schriebene klare, wasserweise Trägermaterial für die topische Anwendung, welches das Steroid enthält, hat den Vorteil einer Lösung, das heisst, dass das Produkt ein klares, wasserweisses Gel darstellt, welches die Löslichkeit des Steroids innerhalb dieses Trägermaterials zeigt. Dies steht im Gegensatz zu den bekannten opaken emulsionsartigen Cremes, durch welche die Kristallisation des Steroids innerhalb der Matrix einer wasserunlöslichen Komponente oder der wässrigen Phase maskiert wird. Dieses Konzept steht auch im Gegensatz zu dem Stand der Technik, nach welchem Formulierungen beschrieben werden, welche eine Kombination von mischbaren flüchtigen und nicht-flüchtigen Lösungsmitteln als Trägermaterial einschliessen. Hierzu wird auf die DT-OS 2 015 300 verwiesen. The steroid must be molecular, like a solution, so avoiding having to dissolve first to achieve maximum therapeutic activity. The clear, water-wise carrier material for topical application which is described here and which contains the steroid has the advantage of being a solution, that is to say that the product is a clear, water-white gel which shows the solubility of the steroid within this carrier material. This is in contrast to the known opaque emulsion-like creams by which the crystallization of the steroid within the matrix of a water-insoluble component or the aqueous phase is masked. This concept also stands in contrast to the prior art, according to which formulations are described which include a combination of miscible volatile and non-volatile solvents as carrier material. Reference is made to DT-OS 2 015 300 in this regard.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein wirksames,topisches,aktives, entzündungshemmendes Mittel zur Verfügung zu stellen, welches eine klare Trennung zwischen der lokalen und der systematischen Aktivität zeigt. The object of the invention is to provide an effective, topical, active, anti-inflammatory agent is available, which shows a clear separation between the local and systemic activity.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Dosierungsform für topische Anwendung des aktiven Mittels zur Verfügung zu stellen, welche eine optimale Stabilität aufweist und welche das aktive Mittel optimal wieder aus dem nicht-reizenden Träger auf die Haut abgibt, so dass ein maximaler therapeutischer Effekt erzielt wird. Another object of the invention is to provide a dosage form for topical application of the active agent which has optimal stability and which optimally releases the active agent from the non-irritating carrier onto the skin , so that a maximum therapeutic effect is achieved.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist darin zu sehen, einen Träger zur Verfügung zu stellen, welcher maximale Eindring- Another object of the invention is to provide a carrier available which maximum penetration
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fähigkeit in die Haut aufweist, so dass man eine geringere Menge an aktivem Mittel für eine wirksame lokale Behandlung benötigt.ability into the skin so that one has a lesser amount of active agent for effective local treatment needed.
Es wurde festgestellt, dass man 2'-(l4-Pyridyl)-6,l6<<f-diniethylllß,17-^,21-trihydroxypregna-1<,6-dieno/3,2-c7-pyrazol-20-on, ein entzündungshemmendes Steroid, als Humanarzneimittel verwenden kann, indem man eine Lösung des Steroids in einem klaren, wasserweissen Gel als Trägermaterial auf die Haut des Patienten aufträgt und dadurch eine lokale Aktivität des Steroides erzielt, Es wurde auch festgestellt, dass die topische Verabreichung der Zusammensetzung eine lokale Aktivität und nicht eine systematische Aktivität des Steroids bewirkt, so dass nicht die Notwendigkeit für stärkere Dosierungen vorhanden ist und unerwünschte Effekte und Bedingungen vermieden werden. Das in dem klaren, wasserweisen Gelträger befindliche Steroid zieht ausserordentlich leicht in die Haut ein, besitzt einen hohen Grad an lokaler Eindringfähigkeit in die Haut und kann darüberhinaus topisch auf die Haut aufgetragen werden ohne Verband.It was found that 2 '- (14-pyridyl) -6, 16 << f-diniethyll3, 17- ^, 21-trihydroxypregna- 1 <, 6-dieno / 3,2-c7-pyrazol-20-one , an anti-inflammatory steroid, can be used as a human medicinal product by applying a solution of the steroid in a clear, water-white gel as a carrier material to the patient's skin, thereby achieving local activity of the steroid, It has also been found that the topical administration of the composition causes local activity rather than systematic activity of the steroid so that there is no need for higher dosages and undesirable effects and conditions are avoided. The steroid in the clear, water-like gel carrier is extremely easily absorbed into the skin, has a high degree of local penetration into the skin and, moreover, can be applied topically to the skin without a bandage.
Der erfindungsgemäss verwendete aktive Bestandteil wird durch die nachfolgende allgemeine Formel I beschriebenThe active ingredient used in the present invention is through the following general formula I is described
3 0 985 1/J 1382_3 0 985 1 / J 1 3 82_
CHCH
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I sollen in die Erfindung eingeschlossen sein. Typische Beispiele für solche pharmazeutisch verträglichen Salze sind Hydrohalogenide, Perchlorate, Picrate, Acetate, Sulfate, Phthalate, Succinate, Citrate, Lactate und Nitrate.The pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula I are intended to be included in the invention. Typical examples of such pharmaceutically acceptable salts are Hydrohalides, perchlorates, picrates, acetates, sulfates, phthalates, Succinates, citrates, lactates and nitrates.
Um sicherzustellen, dass eine ausreichende Menge des Steroids 2»-(H-Pyridyl)-6,l6/-dimethyl-llß,17o<',21-trihydroxypregna-i4,6-dieno/3»2-c7-pyrazol-20-on von aussen durch topische Anwendung absorbiert wird, ist es erforderlich, ein Trägermaterial zu verwenden, welches eine ausreichend Absorption des Steroids durch die Haut ermöglicht. Die wichtigsten Bestandteile in dem klaren, wasserweissen Gelträger, wie er hier verwendet wird, sind Wasser, wenigstens ein Lösungsmittel und wenigstens ein Verdickungsmittel.To ensure that there is a sufficient amount of the steroid 2 »- (H-pyridyl) -6,16 / -dimethyl-11ß, 17o <', 21-trihydroxypregna-14,6-dieno / 3» 2-c7-pyrazole-20 -on from the outside through topical application is absorbed, it is necessary to use a carrier material that allows sufficient absorption of the steroid the skin allows. The most important components in the clear, water-white gel carrier as used here are Water, at least one solvent and at least one thickening agent.
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ausmachen. Typische Lösungsmittel sind Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, 2-Octyldodecanol und Methylpyrrolidin. Besonders bevorzugt wird eine Kombination aus Isopropylalkohol und Propylenglykol in einem Verhältnis von 0,5 bis 0,6, welche etwa 80 bis 90 % des Gelträgers ausmacht. Die Löslichkeit des Steroids in dem Lösungsmittelsystem sollte möglichst geringsein, um eine maximale Verteilbarkeit dee Steroids von dem Träger auf die Haut zu erzielen.turn off. Typical solvents are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, glycerine, 2-octyldodecanol and methylpyrrolidine. A combination of isopropyl alcohol and propylene glycol in a ratio of 0.5 to 0.6, which makes up about 80 to 90% of the gel carrier, is particularly preferred. The solubility of the steroid in the solvent system should be as low as possible in order to achieve maximum spreadability of the steroid from the wearer onto the skin.
Das Verdickungsmittel kann zwischen 0,5 bis % % des Gelträgers ausmachen. Typische Verdickungsmittel sind Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose und B.P. Goodrich Carbopol 91IO (Merck Index, 8. Aufl., Seite 210, 1968).The thickening agent can constitute between 0.5 % and% percent of the gel carrier. Typical thickeners are hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and BP Goodrich Carbopol 9 1 IO (Merck Index, 8th edition, page 210, 1968).
Wasser kann zwischen etwa 8 bis 18 % des Gelträgers ausmachen. Besonders bevorzugt sind Mengen im Bereich von etwa 10 bis 15 Gewichtsprozent.Water can make up between about 8 to 18 % of the gel carrier. Amounts in the range from about 10 to 15 percent by weight are particularly preferred.
Gewünschtenfalls kann ein Stabilisierungsmittel mit verwendet werden. In diesem Falle wird das Stabilisierungsmittel in einer Menge von etwa 0,02 bis 0,1 Ϊ, bezogen auf den Gelträger, eingesetzt. Typische Stabilisierungsmittel sind das Dinatrium- oder Dikaliumsalz der Xthylendiamintetraessigsäure, Natriumeitrat und Zitronensäure. Besonders bevorzugt wird das Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure in einer Menge von 0,05 Gewichtsprozent .If desired, a stabilizing agent can also be used. In this case, the stabilizer is in a Amount of about 0.02 to 0.1 Ϊ, based on the gel carrier, used. Typical stabilizers are disodium or Dipotassium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, sodium citrate and citric acid. The disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid is particularly preferred in an amount of 0.05 percent by weight.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung enthalten ein klares wasserweisses Gel als Träger und 2'-(4-Pyridyl)·The pharmaceutical compositions according to the invention contain a clear water-white gel as a carrier and 2 '- (4-pyridyl) ·
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6,l6^-dimethyl-llß, 17oT,21-trihydroxypregna-^ή,6-dien /3,2-c7-pyrazol-20-on als dessen Bestandteil. Der Träger kann zwischen 99 und 99»999 % des Gesamtgewichtes der Formulierung ausmachen. Das aktive Bestandteil kann zwischen 0,001 bis 1,0 % vom Gewicht der gesamten Formulierung ausmachen. Besonders bevorzugt ist die Kombination von etwa 0,01 bis 0,25 % des aktiven Bestandteils und 99*75 bis 99,99 % des klaren, wasserweissen Gels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.6, l6 ^ -dimethyl-llß, 17oT, 21-trihydroxypregna- ^ ή, 6-diene / 3,2-c7-pyrazol-20-one as its component. The carrier can constitute between 99 and 99 »999 % of the total weight of the formulation. The active ingredient can constitute between 0.001 to 1.0 % by weight of the total formulation. Particularly preferred is the combination of about 0.01 to 0.25 % of the active ingredient and 99 * 75 to 99.99 % of the clear, water-white gel, based on the total weight of the composition.
Die hier angegebenen Formulierungen sind wirksam bei der Behandlung von topischen Entzündungen bei Patienten.The formulations given herein are effective in treating topical inflammation in patients.
Es versteht sich, dass das jeweilige Dosierungsniveau für jeden bestimmten Patienten von verschiedenen Faktoren abhängig ist einschliesslich Alter, Gewicht, allgemeine Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Ausscheidungszeit, Arzneimittelkombination und dem jeweiligen Zustand der der Therapie unterworfenen Bezirke. Besonders bevorzugt ist eine 2- bis Ί-malige Anwendung der Formulierung auf der Haut pro Tag.It is understood that the particular dosage level for each specific patient depends on various factors including age, weight, general health, gender, Diet, administration time, elimination time, drug combination and the particular condition of the areas subject to therapy. A 2 to Ί times is particularly preferred Application of the formulation on the skin per day.
Das hier verwendete Steroid wird in der US-Patentanmeldung 167 802 vom 30. Juli 1971 als entzündungsheiranendes Mittel beschrieben. Es wird auch auf die US-PS 3 067 194 hingewiesen. Der aktive Bestandteil 2'-(4-Pyridyl)-6,l6^-dimethyl-llß,17or»- 21-trihydroxypregna-1»,6-dien /3,2-c7-pyrazol-20-on, der in den hier beschriebenen Formulierungen verwendet wird, kann wie folgt hergestellt werden:The steroid used herein is described in U.S. Patent Application 167802, dated July 30, 1971, as an anti-inflammatory agent. Reference is also made to U.S. Patent 3,067,194. The active ingredient 2 '- (4-pyridyl) -6, 16 ^ -dimethyl-llß, 17or »- 21-trihydroxypregna- 1 », 6-diene / 3,2-c7-pyrazol-20-one, which is in the The formulations described here can be prepared as follows:
Eine Mischung aus 7,30 g 4-Chlorpyridin, 8,63 g Benzoylhydrazin und 25 ecm wasserfreiem Xthanol wird unter Druck bei einer Temperatur von 120°C annähernd IM Stunden in einem Bombenrohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, zunächst mitA mixture of 7.30 g of 4-chloropyridine, 8.63 g of benzoyl hydrazine and 25 ecm of anhydrous ethanol is under pressure at a temperature of 120 ° C for approximately 1 hour in a sealed tube heated. The reaction mixture is cooled, initially with
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heissem Äthanol und dann mit heissem Wasser extrahiert und das wässrige und das äthanolische Extrakt wird vereint und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einer Mischung aus einem Teil Methanol und zwei Teilen Äthylacetat umkristallisiert, wobei man N-CJ-pyridylJ-benzhydrazid, P.= 225-231°C, erhält.hot ethanol and then extracted with hot water and the aqueous and the ethanolic extract are combined and evaporated to dryness. The residue is recrystallized twice from a mixture of one part of methanol and two parts of ethyl acetate, where N-CJ-pyridylJ-benzhydrazide, P. = 225-231 ° C, receives.
Eine Mischung aus 2,08 g N-(4-pyridyl)-benzhydrazid und 15 ecm 23*iger wässriger Chlorwasserstoffsäure wird etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Mischung wird abgekühlt auf etwa 00C, filtriert und die filtrierte Lösung wird zur Trockne eingedampft. Das kristalline Produkt wird mit einer 15 cem-Portion gewaschen und dann mit drei 10 ccm-Portionen kaltem Methanol. Das kristalline Material wird dann getrocknet und ergibt praktisch reines il-Hydrazin-pyridin-hydrochlorid, F.= 2U5-25O°C.A mixture of 2.08 g of N- (4-pyridyl) benzhydrazide and 15 ecm of 23% aqueous hydrochloric acid is refluxed for about 3 hours. The mixture obtained is cooled to about 0 ° C., filtered and the filtered solution is evaporated to dryness. The crystalline product is washed with a 15 cem portion and then with three 10 cc portions of cold methanol. The crystalline material is then dried and gives practically pure il-hydrazine-pyridine hydrochloride, m.p.
Eine Lösung, die annähernd Ο,Ί gΛ-Hydrazin-pyridin-hydrochlorid, gelöst in etwa 12 ecm einer 8:2-Mischung von Äthanol/Wasser enthält, wird zu einer Lösung gegeben, die zwei Moläquivalente Kaliumacetat, gelöst in 5 ecm Wasser, enthält. Zu der erhaltenen Mischung gibt man eine Lösung, welche etwa 1 g 2-Hydroxymethylen-6,l6»C-dimethyl-llß-hydroxy-17,20:20, 21-bis(methylendioxy)-pregna-|l,6-dien-3-on, gelöst in etwa 25 ecm warmem Äthanol, enthält.A solution that contains approximately Ο, Ί gΛ -hydrazine-pyridine-hydrochloride, dissolved in about 12 ecm of an 8: 2 mixture of ethanol / water, is added to a solution that contains two molar equivalents of potassium acetate, dissolved in 5 ecm of water, contains. A solution containing about 1 g of 2-hydroxymethylene-6,16 »C-dimethyl-11ß-hydroxy-17.20: 20, 21-bis (methylenedioxy) -pregna- | l, 6-dien-3-one, dissolved in about 25 ecm warm ethanol contains.
Die erhaltene Lösung wird auf Rückflusstemperatur annähernd 4 Stunden erwärmt und nach dieser Zeit werden etwa 10 ecm des Lösungsmittels abgedampft, worauf ein kristalliner Stoff sich im Reaktionsgemisch abscheidet. Die erhaltene kristalline Aufschlämmung wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt undThe resulting solution is brought to the reflux temperature approximately 4 Hours and after this time about 10 ecm des Evaporated solvent, whereupon a crystalline substance is deposited in the reaction mixture. The resulting crystalline slurry is diluted with an equal volume of water and
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der unlösliche Anteil wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet, wobei man etwa 1,3 g des Rohproduktes erhält. Nach Kristallisation aus einer Methylenchlorid/Äthanol-Lösung erhält man praktisch reines 2t-(M-Pyridyl)-6,l6«6-dimethyl-llß-hydroxy-17,20:20,21-bis(methylendioxy)-pregna-M,6-dien/3,2-c7-pyrazol, F.= 276-283OC. Die von der Umkristallisation herrührende Mutterlauge wird einer Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unterworfen, wobei man 8 % Methanol als Eluiermittel verwendet. Man erhält dabei weiteres 2', (^-Pyridyl)-6, l6«£-dimethy 1-llß-the insoluble portion is recovered by filtration and dried, yielding about 1.3 g of the crude product. After crystallization from a methylene chloride / ethanol solution, practically pure 2 t - (M-pyridyl) -6.16-6-dimethyl-11ß-hydroxy-17.20: 20.21-bis (methylenedioxy) -pregna-M is obtained , 6-dien / 3,2-c7-pyrazole, mp = 276-283 o C. the mother liquor resulting from the recrystallization was subjected to thin layer chromatography on silica gel eluting 8% methanol as eluent. This gives a further 2 ', (^ -pyridyl) -6, 16 «£ -dimethy 1-llß-
pyrazol.pyrazole.
Eine Lösung, die 0,365 g 2» -(M-Pyridyl)-6,l6<-dimethyl-llßhydroxy-17,20:20,21-bis(methylendioxy )-pregna-M ,6-dien/3,2-c7-pyrazol, gelöst in 7 ml einer 6:4-Mischung von Ameisensäure und Wasser, enthält, wird etwa 25 Minuten auf eine Temperatur von etwa 95 bis 980C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 0 C abgekühlt, durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die erhaltene Suspension wird mit drei 7-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Xthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und die trockene Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft, wobei man das Rohmaterial erhält, welches beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid praktisch reines 2'-(<4-Pyridyl)-6,l6o<f-dimethyl-20-oxo-llß,175if-21-trihydroxy-pregna-4., 6-dien/3,2-c7-pyrazol, F.= 2O9-213°C, ergibt. Die bei der Umkristallisation aus Methylenchlorid erhaltene Mutterlauge wird einer Dünnschicht Chromatographie auf Kieselgel unterworfen, wobei man eine 9:!-Mischung von Chloroform/Methanol als Eluiermittel verwendet .und wobei man weiteres 2! (^-PyridyU-e ä l A solution containing 0.365 g of 2- (M-pyridyl) -6.16 <-dimethyl-11β-hydroxy-17.20: 20.21-bis (methylenedioxy) -pregna-M, 6-diene / 3.2-c7 pyrazole, dissolved in 7 ml of a 6: 4 mixture of formic acid and water, is heated to a temperature of about 95 to 98 ° C. for about 25 minutes. The reaction mixture is cooled to about 0 ° C., made alkaline by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and the suspension obtained is extracted with three 7 ml portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and the dry ethyl acetate solution is evaporated in vacuo, giving the raw material which, when recrystallized from methylene chloride, is practically pure 2 '- (<4-pyridyl) -6, l6o <f-dimethyl-20- oxo-llß, 175if-21-trihydroxy-pregna-4., 6-diene / 3,2-c7-pyrazole, m.p. = 209-213 ° C. The mother liquor obtained in the recrystallization from methylene chloride is subjected to thin-layer chromatography on silica gel, using a 9: 1 mixture of chloroform / methanol as the eluent, and using a further 2 ! (^ -PyridyU-e ä l
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dimethyl-llß,17«*^ 21-trihydroxy-pre£-na-·^ i6-dien/3»2-c7-pyrazol-20-on erhält. dimethyl-llß, 17 "* ^ 21-trihydroxy-pre £ -na- ^ i 6-diene / 3» 2-c7-pyrazol-20- one is obtained.
In den nachfolgenden Beispielen werden verschiedene Zusammen setzungen gemäss der Erfindung beschrieben, die zur Benandlung von Schuppenflechte geeignet sind. In the following examples , various compositions according to the invention are described which are suitable for treating psoriasis.
BestandteileComponents
2'-(iJ-Pyridyl)-6-l6»C-diinethy 1-llS . 17 <s?l-
trihydroxypregna-^ljo-dien/SiS -el * r,>
. ■: :%ol- 2 '- (iJ-pyridyl) -6-16 »C-diinethy 1 -11S. 17 < s ? L-
trihydroxypregna- ^ ljo-dien / SiS -el * r ,>. ■::% ol-
20-on 0,25 Dinatriumsalz der Äthylendiamintetra- 20-on 0.25 disodium salt of ethylenediamine ra-
essigsäure 0,05 acetic acid 0.05
Carbopol 9^0 1,00 Carbopol 9 ^ 0 1.00
Diisopropanolamin 0,80 Diisopropanolamine 0.80
gereinigtes Wasser 13,00 purified water 13.00
Isopropylalkohol, wasserfrei 30,00 Isopropyl alcohol, anhydrous 30.00
Propylenglykol 5^>9O Propylene glycol 5 ^> 9O
Unter kontinuierlichem Rühren wird Carbopol ζΠ'Ο in annähernd 80 % der Isopropylalkoholmenge bei Raur.cempera· ur dispergiert während man eine Lösung, die in eü'a SO % der Wasoermenge das With continuous stirring , Carbopol ζΠ'Ο is dispersed in approximately 80 % of the amount of isopropyl alcohol at room temperature, while a solution that is about 50 % of the amount of water is dispersed
309851/1 fs 2"309851/1 fs 2 "
Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure enthält, zugibt. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren eine Lösung, welche das 2«-(l|-Pyridyl)-6,l6«^-dimethyl-llß,170CJ21-trihydroxypregna-1»,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on in den restlichen 20 % des Isopropylalkohols und 20 % des Propylenglykols enthält. Der Rest des Propylenglykols wird verwendet, um den Behälter zu spülen. Die erhaltene Mischung wird zu einer Lösung gegeben, welche Isopropanolamin und den Rest des Wassers enthält. Die so erhaltene Gelmischung lässt man dann unter Rühren bei Raumtemperatur annähernd 15 Minuten altern.The disodium salt containing ethylenediaminetetraacetic acid is added. A solution is added to this mixture with stirring which contains the 2 "- (l | -pyridyl) -6.16" ^ -dimethyl-11ß.17 0 C J 21-trihydroxypregna- 1 ", 6-diene / 3.2 -c7-pyrazol-20-one in the remaining 20 % of the isopropyl alcohol and 20 % of the propylene glycol. The rest of the propylene glycol is used to rinse the container. The resulting mixture is added to a solution containing isopropanolamine and the remainder of the water. The gel mixture obtained in this way is then allowed to age for approximately 15 minutes at room temperature with stirring.
Gel für topische Anwendung
Bestandteile Gel for topical use
Components
2l-Ci-Pyridyl)-6,l6/C-dimethyl-llß-17of,21-trihydroxypregna-1*,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on 0,10 Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,05 gereinigtes Wasser 13,00 Carbopol 9^0 1,00 Diisopropanolamin 0,80 Propylenglykol 85,052 l -Ci-pyridyl) -6, l6 / C-dimethyl-llß-17of, 21-trihydroxypregna- 1 *, 6-diene / 3,2-c7-pyrazol-20-one 0,10 disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid 0, 05 purified water 13.00 Carbopol 9 ^ 0 1.00 diisopropanolamine 0.80 propylene glycol 85.05
Unter kontinuierlichem Rühren wird Carbopol 9*10 in annäherndCarbopol becomes approximately 9 * 10 with continuous stirring
3 09851/11823 09851/1182
80 % der Isopropylalkoholmenge bei Raumtemperatur dispergiert, während man eine Lösung, die in etwa 50 % der Wassermenge das Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure enthält, zugibt. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren eine Lösung, welche das 2'-(4-Pyridyl)-6,l6</T-dimethyl-llß, 17oCt21- trihydroxypregna- 4,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on in den restlichen 20 % des Isopropylalkohols und 20 % des Propylenglykols enthält. Der Rest des Propylenglykols wird verwendet, um den Behälter zu spülen. Die erhaltene Mischung wird zu einer Lösung gegeben, welche Isopropanolamin und den Rest des Wassers enthält. Die se erhaltene Gelmischung lässt man dann unter Rühren bei Raumtemperatur annähernd 15 Minunten altern.80 % of the amount of isopropyl alcohol is dispersed at room temperature, while a solution which contains the disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid in about 50% of the amount of water is added. A solution is added to this mixture with stirring which contains 2 '- (4-pyridyl) -6.16 </ T-dimethyl-11ß.17 ° C t 21- trihydroxypregna-4,6-diene / 3,2-c7- contains pyrazol-20-one in the remaining 20 % of the isopropyl alcohol and 20 % of the propylene glycol. The rest of the propylene glycol is used to rinse the container. The resulting mixture is added to a solution containing isopropanolamine and the remainder of the water. The gel mixture obtained is then allowed to age for approximately 15 minutes at room temperature with stirring.
Gel für topische Anwendung
Bestandteile Gel for topical use
Components
2l-4-Pyridyl)-6,l6cf-dimethyl-llß,173C,2itrihydroxypregna-M,6-dien/3,2~c7-pyra2cl~ 20-on 0,12 l -4-pyridyl) -6, l6cf-dimethyl-llß, 173C, 2itrihydroxypregna-M, 6-diene / 3.2 ~ c7-pyra2cl ~ 20-one 0.1
Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,05 gereinigtes Wasser 13,00 Kydroxypropylcellulose 2,60 Propylenglykol 84,25Ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt 0.05, purified water 13.00 Hydroxypropyl Cellulose 2.60 Propylene Glycol 84.25
3 0 9 8 5 1/1 1" S 23 0 9 8 5 1/1 1 "S 2
Zu einer 60 bis 80 C heissen, gerührten, wässrigen Lösung, wel che das Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure enthält, gibt man die Hydroxypropylcellulose. Diese Mischung wird ge rührt bis die Hydroxypropylcellulose vollständig dispergiert und angefeuchtet ist. Unter Rühren dieser Mischung gibt man eine Lösung hinzu, welche 2l-(iJ-Pyridyl)-6,l6c£-dimethyl-llß, HoC1 21-trihydroxypregna-4,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on und Propylenglykol enthält. Die erhaltene Gelmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur annähernd 15 Minuten gealtert.Hot to a 60 to 80 C, stirred, aqueous solution wel che contains the disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, is to the hydroxypropyl cellulose. This mixture is stirred until the hydroxypropyl cellulose is completely dispersed and moistened. While stirring this mixture, a solution is added which contains 2 l - ( i J-pyridyl) -6, l6c £ -dimethyl-llß, HoC 1 21-trihydroxypregna-4,6-diene / 3,2-c7-pyrazole- Contains 20-one and propylene glycol. The gel mixture obtained is aged for approximately 15 minutes at room temperature with stirring.
Gel für Gel for topische Anwendungtopical application
2t-(l»-Pyridyl)-6,l6c<'-dimethyl-llß,17<7(;21-trihydroxypregna-1*,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on 0,0012 t - (1 »-Pyridyl) -6, 16c <'- dimethyl-11ß, 17 <7 (; 21-trihydroxypregna- 1 *, 6-diene / 3,2-c7-pyrazol-20-one 0.001
Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure 0,05*1Ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt 0.05 * 1
gereinigtes Wasser 13,000purified water 13,000
Hydroxypropylcellulose 2,600Hydroxypropyl cellulose 2,600
Propylenglykol 8^Propylene glycol 8 ^
Zu einer 60 bis 80 % heissen,gerührten, wässrigen Lösung, welche das Dinatriumsalz der Äthylendiarintetraessigsäure enthält, gibt man die Hydroxypropylcellulose. Diese Mischung wird gerührt bis die Hydroxypropylcellulose vollständig dispergiert und angefeuchtet ist. Unter Rühren dieser Mischung gibt man eine Lösung hinzu, welche 2'-(^-Pyridyl)-6, l6«f-dimethyl-llß,Hot to a 60 to 80%, stirred, aqueous solution containing the disodium salt of Äthylendiarintetraessigsäure, adding the hydroxypropylcellulose. This mixture is stirred until the hydroxypropyl cellulose is completely dispersed and moistened. While stirring this mixture, a solution is added which contains 2 '- (^ - pyridyl) -6, 16 «f-dimethyl-llß,
309851/ 1 1 82309851/1 1 82
17«!C21-trihydroxypregna-1<,6-dien/3,2--c7-pyrazcl-20-on und Propylenglykol enthält. Die erhaltene Gelniischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur annähernd 15 Minuten gealtert. 17 « ! Contains C21-trihydroxypregna- 1 <, 6-diene / 3,2 - c7-pyrazcl-20-one and propylene glycol. The gel mixture obtained is aged for approximately 15 minutes at room temperature with stirring.
2l-(4-Pyridyl)-6,l6c*'-dimethyl-llß}17^,21-trihydroxypregna-4,6-dien/3»2-e/-"pyrazol-20-on 1,02 l - (4-pyridyl) -6, l6c * '- dimethyl-llß } 17 ^, 21-trihydroxypregna-4,6-diene / 3 »2-e / -" pyrazol-20-one 1,0
Dinatriumsalζ der Äthylendiamintetraessigsäure 0,5 gereinigtes Wasser 13,00 Hydroxypropylcellulose 2,60 Propylenglykol 82,90 Disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid 0.5 Purified water 13.00 Hydroxypropyl cellulose 2.60 Propylene glycol 82.90
Zu einer 60 bis 800C heissen, gerührten, wässrigen Lösung, wel che das Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure enthält, gibt man die Hydroxypropylcellulose. Diese Mischung wird ge rührt bis die Hydroxypropylcellulose vollständig dispergiert und angefeuchtet ist. Unter Rühren dieser Mischung gibt man eine Lösung hinzu, welche 2' -(^-Pyridyl)-6 , l6oC-dimethyl-llß, 17oCf21-trihydroxypregna-1l,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on und Propylenglykol enthält. Die erhaltene Gelmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur annähernd 15 Minuten gealtert. Hot to a 60 to 80 0 C, stirred, aqueous solution the disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid wel che contains, are to the hydroxypropyl cellulose. This mixture is stirred until the hydroxypropyl cellulose is completely dispersed and moistened. While stirring this mixture, a solution is added which contains 2 ' - (^ - pyridyl) -6, 16oC-dimethyl-11ß, 17oCf21-trihydroxypregna- 1 , 6-diene / 3,2-c7-pyrazol-20-one and contains propylene glycol. The gel mixture obtained is aged for approximately 15 minutes at room temperature with stirring.
- - η 309851/1 182 - - η 309851/1 182
Beispiel 6Example 6
Gel für topische Anwendung
Bestandteile Gel for topical use
Components
2»-(l|-Pyridyl)-6-l6o£-dimethyl-llß,17^,21-trihydroxypregna-4,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-pn 0,12 »- (1 | -Pyridyl) -6-160 £ -dimethyl-11ß, 17 ^, 21-trihydroxypregna-4,6-diene / 3,2-c7-pyrazole-20-pn 0.1
Dinatriumsalζ der Äthylendiamintetraessigsäure 0,05 Disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid 0.05
gereinigtes Wasser 13,00 Hydroxypropylcellulose 2,60purified water 13.00 hydroxypropyl cellulose 2.60
Isopropylalkohol, wasserfrei 30,00Isopropyl alcohol, anhydrous 30.00
Propylenglykol 5^,25Propylene Glycol 5 ^, 25
Zu einer 60 bis 80°C heissen, gerührten, wässrigen Lösung, welche das Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure enthält, gibt man die Hydroxypropylcellulose. Diese Mischung wird gerührt bis die Hydroxypropylcellulose vollständig dispergiert und angefeuchtet ist. Unter Rühren dieser Mischung gibt man eine Lösung hinzu, welche 2' -(^-PyridyD-o^o^dimethyl-llfi,-17/!,21-trihydroxypregna-1»,6-dien/3,2-c7-pyrazol-20-on und Propylenglykol enthält. Die erhaltene Gelmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur annähernd 15 Minuten gealtert.The hydroxypropyl cellulose is added to a stirred, aqueous solution at 60 to 80 ° C. which contains the disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid. This mixture is stirred until the hydroxypropyl cellulose is completely dispersed and moistened. While stirring this mixture, a solution is added which contains 2 '- (^ - PyridyD-o ^ o ^ dimethyl-llfi, -17 / !, 21-trihydroxypregna- 1 », 6-diene / 3,2-c7-pyrazole The gel mixture obtained is aged for approximately 15 minutes at room temperature with stirring.
30985 1/J30985 1 / y
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- 15 -
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