DE1667925A1

DE1667925A1 - drug

Info

Publication number: DE1667925A1
Application number: DE19681667925
Authority: DE
Inventors: Schayer Richard William
Original assignee: Unimed Inc
Current assignee: Unimed Inc
Priority date: 1967-03-09
Filing date: 1968-01-15
Publication date: 1971-07-22
Also published as: IE31885B1; FR7356M; BE710504A; US3474168A; GB1175482A; NL6801136A; IE31885L; SE347874B; IL29319A

Description

PATENTANWALT 8500 NÜRNBERG,PATENT ADVERTISER 8500 NUREMBERG,

DIPL.-ING. PR. BÜCHNER 12.1.1968DIPL.-ING. PR. BOOKS January 12, 1968

Betr.: Patentanmeldung in Deutschland Anm.: Messrs. TJnimed Inc., Morristown, New Jersey /USARe: Patent application in Germany Note: Messrs. TJnimed Inc., Morristown, New Jersey / USA

Arzneimitteldrug

Gegenstand der Erfindung ist die Beseitigung von, bei normaler Verabreichung auftretenden Nebenwirkungen bei öorticosteroiden (z.B. Glykosteroiden), die sich bei verschiedenen Krankheiten als wertvolle Arzneimittel erwiesen haben. Die Beseitigung dieser, bei normaler Verabreichung üblichen Nebenwirkungen wird dadurch erreicht, daß man gleichzeitig mit dem Corticosteroid oder kurz vorher oder nachher, eine wirksame Menge von Beta-(2- oder 4-Pyridyl-alkyl)amin oder einer ähnlich wirkenden Substanz verabreicht. Es hat sich nämlich gezeigt, daß - aus Gründen die noch nicht völlig geklärt sind, aber für die eine gewisse theoretische Erklärung gefunden wurde - Verbindungen, wie z.B. Beta-(2- oder 4-pyridil-alkyl)amine bewirken, daß das Corticosteroid wie bei normaler Verabreichung und zur Erleichterung der Krankheit beiträgt, ohne daß dabei aber die bekannten Nebenwirkungen auftreten.The subject of the invention is the elimination of side effects occurring with normal administration in the case of orticosteroids (e.g. glycosteroids), which have proven to be valuable drugs in various diseases. the Elimination of these side effects, which are usual with normal administration, is achieved by simultaneously with the corticosteroid or shortly before or after, an effective amount of beta (2- or 4-pyridyl-alkyl) amine or administered a substance with a similar effect. It has been shown that - for reasons not yet completely have been clarified, but for which some theoretical explanation has been found - compounds such as beta (2- or 4-pyridil-alkyl) amines cause the corticosteroid as with normal administration and contributes to the relief of the disease, but without the known side effects appear.

Die Anwendung von Corticosteroiden für viele Zwecke, wie z.B. akute Entzündungen und allergische Erkrankungen der Augen, der Haut, der Schleimhaut, rheumatische Arthritis, Bronchial-Agthma, ulcerativer Colitis und anderer Krankheiten, deren vollständige Aufzählung hier zu weit führen würde, hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Das häufige AuftretenThe use of corticosteroids for many purposes, such as acute inflammation and allergic diseases of the Eyes, skin, mucous membrane, rheumatoid arthritis, bronchial agthma, ulcerative colitis and other diseases, the complete list of which would lead too far here has increased considerably in recent years. The frequent occurrence

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unerwünschter Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Corticosterioden, z.B. Hydrocortison, in Krankheitsfällen hat jedoch die Anwendung der Corticosteroide erheblich eingeschränkt. Es wurden auch schon Versuche unternommen, die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen zu vermindern, indem man verschiedene neue Steroid-Derivate entwickelte. Da aber diese neuen Steroid-Derivate in manchen Fällen zu einer erhöhten Aktivität je Molekül führte, verlief die Wirksamkeit pro biologischer Einheit im Verhältnis zur biologischen Basis im wesentlichen parallel zu den Nebenwirkungen. Es war also bisher nicht möglich für die Beseitigung oder wenigstens Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen der Corticosteroide eine befriedigende lösung zu finden.undesirable side effects when administering corticosteriods, e.g. hydrocortisone, in cases of illness however, has severely restricted the use of corticosteroids. Attempts have also been made to reduce the known undesirable side effects by developing various new steroid derivatives. However, since these new steroid derivatives led in some cases to an increased activity per molecule, the Efficacy per biological unit in relation to the biological basis essentially parallel to the side effects. So it has so far not been possible to eliminate or at least reduce the undesirable Side effects of the corticosteroids to find a satisfactory solution.

Zu den bekannten, bei der Anwendung von Corticosteroiden auftretenden, unerwünschten Nebenerscheinungen gehören: Iatrogene (oder durch den Arzt induzierte) Cushing'sche Krankheit, Natrium-Retention, Kaliumausscheidung verbunden mit Ödemen, Hyp er t envision, Hyperglkaemie, Glykosurie usw. In vielen Fällen sind die Nebenwirkungen so groß, daß die weitere Verabreichung von Corticosteroiden nicht mehr fortgesetzt werden kann, obwohl, die Notwendigkeit weiterer Verabreichung dringend erforderlich wäre. Man hat eich dann oft so beholfen, daß man geringere Mengen, als erforderlich waren, verabreichte oder daß man oft die Behandlung mit Corticosteroiden völlig abbrach, obwohl die Fortsetzung der Behandlung zweckmäßig gewesen wäre. Es ist nun gelungen ein Verfahren zu finden, durch welches die Nebenwirkungen der Corticosteroide ausgeschaltet werden, indem man gleichzeitig mit dem Corticosteroid,oder kurz vorher oder kurz nachher ein Mittel zusätzlich verabreicht. Dieses erfindungsgemäße Mittel beseitigt die bekannten Nebenwirkungen, ohne daß dabei die erwünschte Wirkung der Corticosteroide beseitigtThe known undesirable side effects associated with the use of corticosteroids include: Iatrogenic (or physician-induced) Cushing's Disease, sodium retention, potassium excretion associated with edema, hyp er t envision, hyperglkaemia, glycosuria etc. In many cases the side effects are so great that the continued administration of corticosteroids is no longer necessary However, the need for further administration would be urgently needed. Then you have calibrated often in such a way that one administered smaller amounts than were necessary, or that one often co-administered the treatment Corticosteroids completely stopped, although continuation of the treatment would have been advisable. It is now a success Finding a method by which the side effects of the corticosteroids are turned off by one at the same time with the corticosteroid, or shortly before or shortly after an additional agent administered. This invention Agent eliminates the known side effects without eliminating the desired effect of the corticosteroids

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oder eingeschränkt wird.or is restricted.

Es ist demgemäß in erster Linie Aufgate der Erfindung, die Beseitigung der Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Corticosteroiden zu erreichen, wobei die gewünschten wesentlichen Wirkungen der Corticosteroide gleichzeitig erhalten bleiben.Accordingly, it is primarily on gate of the invention that Eliminate the side effects of administering corticosteroids to achieve the desired ones essential effects of the corticosteroids are preserved at the same time.

Eine weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein überlegeneres Arzneimittel zu schaffen, dasAnother essential object of the invention is to provide a more superior drug that

es ermöglicht, auch größere Mengen Corticosteroide und ä it enables larger amounts of corticosteroids and the like

über längere Zeiträume hinaus zu verabreichen, ohne daß die bekannten Nebenwirkungen auftreten.to be administered over longer periods of time without the known side effects occurring.

Weitere Zwecke und Vorteile der Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen dargestellt. Further purposes and advantages of the invention are presented in the following description and in the claims.

Das Wesen der Erfindung besteht also darin, daß man ein Verfahren fand, das das Verabreichen von Corticosteroiden ohne unerwünschte Nebenwirkungen ermöglicht, indem man entweder gleichzeitig mit dem Corticosteroid oder unmittelbar vor oder nach der Verabreichung des Corticosteroids wenigstens eine Verbindung der folgenden Gruppen ' verordnet:The essence of the invention, then, is to find a method that involves administering corticosteroids without unwanted side effects made possible by one either at the same time as the corticosteroid or immediately before or after the administration of the corticosteroid at least one connection of the following groups:

Beta-(2-pyridyl-alkyl)-amine, Beta-(4 pyridyi-alkyl)amine, 1-(2'-pyridyl) 2,3-cis oder trans-Di-carbonsäure Cyclouutane, 1-(4-'-pyridyl)-2,3-cis oder trans-Di-caruonsäure Cyclobutane, Di-niederalkyl-amide der Alpha-picolinsäure, sowie deren nicht-toxischen sauren Anlagerungssalze.Beta- (2-pyridyl-alkyl) -amines, beta- (4-pyridyl-alkyl) amines, 1- (2'-pyridyl) 2,3-cis or trans-dicarboxylic acid cycloutane, 1- (4 -'-pyridyl) -2,3-cis or trans-dicaruonic acid cyclobutane, Di-lower alkyl amides of alpha-picolinic acid, as well as their non-toxic acidic addition salts.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist anwendbar für alle Corticosteroide und deren Derivate, welche zur Heilung von Entzündungen und ähnlichen Krankheitserscheinungen verwendet werden. Solche Steroide, welche hier nur beispielsweise aufgeführt werden, können sein: Cortison, einschließlich seiner Derivate, wie beispielsweise Cortison-Phosphate usw., Hydrocortison und seine Derivate, wie beispielsweise 21-Natrium-Succinat usw., Prednison, Dexamethason, ACTH, Corticosteron, 11-Dehydrocorticosteron, 11-Desoxycorticosteron, Aldosteron usw. Diese Corticosteroide werden zur Behandlung der Addison¹ sehen Krankheit, von Hypopituitarismus, Adrenal-Hyperphasie, wie rheumatische Arthritis, rheumatisches Meber und rheumatische Herzbeschwerden, Allergien, wie Bronchialasthma, allergischer vasomotorischer Schnupfen, Entzündungen der Augen, lungenfibrosis, sarcoider Tumor, Hautkrankheiten und akute arthritische Gicht usw. verwendet.The method according to the invention can be used for all corticosteroids and their derivatives which are used to heal inflammation and similar symptoms. Such steroids, which are only listed here as examples, can be: cortisone, including its derivatives, such as, for example, cortisone phosphate, etc., hydrocortisone and its derivatives, such as, for example, 21-sodium succinate, etc., prednisone, dexamethasone, ACTH, corticosterone, 11-dehydrocorticosterone, 11-deoxycorticosterone, aldosterone, etc. These corticosteroids are used to treat Addison ¹ disease, hypopituitarism, adrenal hyperphasia, such as rheumatoid arthritis, rheumatic mucus and rheumatic heart disease, allergies such as bronchial asthma, allergic vasomotor asthma Eyes, pulmonary fibrosis, sarcoid tumor, skin diseases and acute arthritic gout, etc. used.

Die genaue Dosis des zu verabreichenden Corticosteroids ist abhängig von der Art des eingesetzten Corticosteroids und der Krankheit die es zu heilen gilt. Die Erfindung is.t anwendbar bei allen wirksamen Mengen. Beispielsweise kann die Dosis bei Cortison und oralerVerabreichung 2,5 bis 100 mg, bei intramuskulärer Verabreichung 5 - 300 mg, bei intravenöser Verabreichung bis zu 100 mg betragen, und bei Salben für örtliche Behandlung und bei Susbensionen 0,5 - 2,5 96. Bei der Behandlung von Rindern gegen Azetonämie kann die Dosis zwischen 1,0 und 1,5 g i. m. betragen. Bei der Behandlung von Hunden gegen Arthritis kann sie zwischen 25 und 75 mg liegen, bei oraler Einnahme. Bei der Verwendung von Hydrocortison liegt die Dosis im allgemeinen bei 2/3 der Dosis von Cortison. Für Predison liegt für die Erzielung der eindämmenden Wirkung die orale Dosis bei 20 bis 60 mg pro Tag, die dann stufenweise erhöht werden kann, bis die optimaleThe exact dose of the corticosteroid to be administered depends on the type of corticosteroid used and the disease to be cured. The invention is applicable to all effective amounts. For example, in the case of cortisone and oral administration, the dose can be 2.5 to 100 mg, for intramuscular administration 5 - 300 mg, for intravenous administration up to 100 mg, and for ointments for local treatment and for suspensions 0.5 - 2.5 96. In the treatment of cattle for acetonemia, the dose can be between 1.0 and 1.5 g i.d. m. amount. In the treatment from dogs for arthritis it can be between 25 and 75 mg when taken orally. When using Hydrocortisone the dose is generally 2/3 the dose of cortisone. For predison lies for achieving the containment Effect the oral dose at 20 to 60 mg per day, which can then be increased gradually until the optimal one

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Erhaltungsdosis erreicht ist. Bei der Verwendung von Dexamethason, welches annähernd 7 mal so stark ist, als Prednisolon und 20 bis 35 mal so stark wie Hydrocartison liegt die Dosis bei 0,5 bis 1,5 mg oral, während bei örtlicher Anwendung eine Lösung von 0,1 $ zweckmäßig ist. Wie bereits oben angedeutet wurde ist die vorliegende Erfindung anwendbar für alle wirksamen Dosen und für alle Corticosteroide.Maintenance dose has been reached. When using dexamethasone, which is approximately 7 times as strong, than prednisolone and 20 to 35 times as strong as hydrocartisone, the dose is 0.5 to 1.5 mg orally, while a solution of $ 0.1 is appropriate for topical application. As already indicated above, the present one is Invention applicable to all effective doses and for all corticosteroids.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Mittel der obengenannten Art (genaue Beispiele werden weiter unten gegeben) f verabreicht, entweder gleichzeitig mit dem Corticosteroid oder kurz vor oder nach Verabreichung des Corticosteroids. Das Mittel hat, aus bisher noch nicht geklärten Gründen, die Fähigkeit das Entstehen von unerwünschten Nebenerscheinungen des Corticosteroids zu verhindern ohne daß dabei die hauptsächliche Wirkung des Corticosteroids beeinträchtigt wird. Die Anwendung des die Nebenwirkungen verhindernden Mittels erfolgt vorzugsweise oral. Die Dosis ist abhängig vom eingesetzten Mittel und ist verschieden. In accordance with the present invention, one means of the above Type (detailed examples are given below) f administered, either simultaneously with the corticosteroid or just before or after administration of the corticosteroid. For reasons that have not yet been clarified, the agent has the ability to prevent undesirable side effects of corticosteroid from occurring without the main effect of the corticosteroid is impaired. The application of the side effects preventive agent is preferably administered orally. The dose depends on the agent used and is different.

Vorzugsweise werden für die Zwecke der Erfindung folgende ( Mittel verwendet: Beta-Pyrldyl-Alkyl-Amin, Beta4-Pyridyl-Alkyl-Amin und deren nicht toxischen sauren Anlagerungssalze. Preferably be used for the purposes of the invention, the following (mean: Beta-Pyrldyl-alkyl-amine, Beta4-pyridyl-alkyl-amine, and their non-toxic acid addition salts.

Am zweckmäßigsten sind diejenigen Verbindungen, welche ein niederes Alkyl aufweisen, wie beispielsweise Methyl und/oder Äthyl, z.B. Beta-2-Pyridyl-Äthyl-methyl-Amin, Beta-4-Pyridyl-Athylmethyl-Amin, 1-2 Pyridyl-2 Methylamin-Propan und deren nicht toxischen sauren AnlagerungssalzeMost useful are those compounds which have a lower alkyl, such as methyl and / or ethyl, e.g. beta-2-pyridyl-ethyl-methyl-amine, Beta-4-pyridyl-ethylmethyl-amine, 1-2 pyridyl-2 methylamine-propane and their non-toxic acidic addition salts

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wie Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat, Glukonat usw.such as hydrochloride, tartrate, fumarate, gluconate, etc.

Die Beta-2- oder 4-Pyridyl-Amine werden vorzugsweise in Dosen von etwa 4 - 45 mg pro Tag gegeben, am besten jedoch in einer Menge von 12 mg - 45 mg pro Tag. Vorteilhaft wird eine einheitliche Dosis von etwa 2 - 15 mg drei bis viermal pro Tag gegeben. Diese Verbindungen können entweder oral oder durch Injektion gegeben werden.The beta-2 or 4-pyridyl amines are preferred given in doses of about 4 - 45 mg per day, but preferably in an amount of 12 mg - 45 mg per day. Advantageous a uniform dose of around 2-15 mg three to four times per day is given. These connections can be given either orally or by injection.

Andere Pyridylalkyl-Amine und Pyridylalkyl-Amine saure Additionssalze sind: 2-(2'-(N,N-diäthylamin)-Äthyl) pyridinmonofumarat; 2-(2'-N,-äthylamin)-äthyl) pyridinmonofumarate; 2-(2'-(amin) äthyl) pyridinmonofumarat; 4-(2'-(amin) äthyl) pyridinmonofurmarat; 4-(2'-(methylamin)-äthyl) pyridinmonofumarat; Beta-(2-pyridyl)-äthyl-diäthyl-amin hydrochlorid; 1-(1-pyridyl)-2-methylaminpropan hydrochlorid; und Beta-(2-pyridyl)-äthylamin hydrochlorid.Other pyridylalkyl amines and pyridylalkyl amines acidic Addition salts are: 2- (2 '- (N, N-diethylamine) -ethyl) pyridine monofumarate; 2- (2'-N, -ethylamine) -ethyl) pyridine monofumarate; 2- (2 '- (amine) ethyl) pyridine monofumarate; 4- (2 '- (amine) ethyl) pyridine monofurmarate; 4- (2 '- (methylamine) ethyl) pyridine monofumarate; Beta (2-pyridyl) ethyl diethyl amine hydrochloride; 1- (1-pyridyl) -2-methylamine propane hydrochloride; and beta (2-pyridyl) ethylamine hydrochloride.

Von· den Pyridyl-dicarbonsäure-cyklobutanen werden erwähnt: 1-(2'-pyridyl)-2,3-trans dicarbonsäure-cyklobutan; 1-(4'-pyridyl)-2,3-trans dicarbonsäure-cyclobutan; 1-(2'-pyridyl) -2,3-cis dicarbonsäure-cyclobutan; und 1-(4'-pyridyl)-2,3-cis dicarbonsäure-cyclobutan;Of the pyridyl dicarboxylic acid cyclobutanes, the following are mentioned: 1- (2'-pyridyl) -2,3-trans dicarboxylic acid cyclobutane; 1- (4'-pyridyl) -2,3-trans dicarboxylic acid cyclobutane; 1- (2'-pyridyl) -2,3-cis dicarboxylic acid cyclobutane; and 1- (4'-pyridyl) -2,3-cis dicarboxylic acid cyclobutane;

Von den Di-niedr. alkyl-amiden der Alpha-picolinsäure seien erwähnt: Diäthylamid der Alpha-picolinsäure, Dimethylamid der Alpha-picolinsäure, und natürlich deren sauren AnlagerungssiLzen wie Hydrochlorid, Sulfat usw.. Die allgemein verwendete Dosis liegt bei ungefähr 0,1 1 mg dreimal täglicheFrom the Di-low. alkyl amides of alpha-picolinic acid are mentioned: diethylamide of alpha-picolinic acid, dimethylamide of alpha-picolinic acid, and of course theirs acidic addition salts such as hydrochloride, sulfate, etc. The dose generally used is around 0.1 1 mg three times a day

Die Erfindung soll zwar nicht auf irgend eine spezifische Theorie bezüglich der Fragen beschränkt sein, wie oderWhile the invention is not intended to be limited to any specific theory as to such as or

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warum die unerwünschten Nebenwirkungen des Corticosteroids durch die erfindungsgemäßen Vorschläge verhindert werden, trotzdem aber soll nachfolgend eine Theorie aufgestellt werden in der Hoffnung, daß die Darstellung dazu beiträgt, weitere Forschungen auf diesem Gebiet anzuregen.why the undesirable side effects of the corticosteroid are prevented by the proposals according to the invention, Nevertheless, a theory should be set up in the following in the hope that the presentation will help encourage further research in this area.

Es wird angenommen, daß die Wirkung der Corticosteroide durch passive Bindung an microvasculare glatte Muskelzellen und durch Interferenz mit der krampflösenden Wirkung von Histamin zustande kommt. Histamin ist normalerweise in kleinen Mengen in den glatten Muskelzellen enthalten. ä Die Erzeugung von Histamin wird jedoch durch starke Reize entweder örtlicher oder systemischer .Natur erzielt (local or systemic nature)· Die lokale Aktivierung des Histaminaufbaues, welche durch eine örtliche Gewebereizung zustande kommt, verursacht die Anfangsphasen der Entzündung. Ganz allgemein erfolgt eine Erhöhung der Histaminproduktion, wenn eine erhebliche Reizung (stress), wie z; B.größere Verletzung, vorliegt, und bewirkt dann, daß zusammenziehende Substanzen wie Adrenali/n und Noradrenalin frei werden.It is believed that the action of the corticosteroids comes about through passive binding to microvascular smooth muscle cells and through interference with the anticonvulsant effects of histamine. Histamine is usually found in small amounts in smooth muscle cells. ä The generation of histamine is, however, achieved by strong stimuli either local or systemic nature (local or systemic nature). In general, there is an increase in histamine production when there is significant irritation (stress), such as; B. major injury, and then causes astringent substances such as adrenaline and noradrenaline to be released.

Es könnte also sein, daß die durch das Corticosteroid beabsichtigte Gegenwirkung gegen die erhöhte Histamin- * produktion die Hauptfunktion (essential stress function) dieser Hormone, die Anfälligkeit gegen Verletzungen bei Tieren, welche unter Adrenalinmangel leiden und die grosse Streuung, hinsichtlich der Anforderung an das Corticosteroid bewirkt (underly).It could therefore be that the corticosteroid's intended counteraction against the increased histamine * production is the main function (essential stress function) of these hormones, the susceptibility to injuries in animals suffering from adrenaline deficiency and the wide variation in the requirement for the Corticosteroid effects (underly).

Es scheint daher so zu seiin, daß die bedenklichen Nebenwirkungen der Cortxcosteroidtherapme durch die Tendenz dieser üormone, die mikrovascularen Muskeln infolge der Gegenwirkung der normalen Entspannungswirkung des Histamine verursacht sind. Daraus ergibt sich, daß die Corticosteroid-It therefore seems to be the case that the serious side effects of corticosteroid therapy by the tendency of these hormones to affect the microvascular muscles as a result of the Counteraction caused by the normal relaxation effects of the histamine. It follows that the corticosteroid

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gäbe den cappilaren Blutstrom vermindern, daß das Gewebe unterernährt wird und infolgedessen vielfältige (widespread) abnorme Reaktionen hinsichtlich der chemischen Vorgänge in den Zellen und anderer Funktionen entstehen, welche die Nebenwirkungen der Corticosteroidtnerap^ie verursachen.the cappilar blood flow would diminish that tissue is malnourished and as a result diverse (widespread) abnormal reactions to the chemical processes in cells and other functions that cause the Cause side effects of corticosteroid therapy.

Die Mittel gemäß Erfindung wirken anscheinend der Tendenz der Hormone entgegen, die darin besteht, die capillare Durchblutung zu vermindern, während andererseits die Vermehrung der Durchblutung Nebenwirkungen der Corticosteroidbehandlung verhindert, wobei aber gleichzeitig eine Wechselwirkung mit der entzündungs-hemmenden Wirkung des Corticosteroids nicht auftritt. Vorteilhaft ist außerdem dabei, daß die erfindungsgemäßen Mittel nur eine geringe Toxizität aufweisen und, was außerdem besonders wichtig ist, daß sie oral verabreicht werden können.The agents according to the invention apparently counteract the tendency of the hormones, which consists in the capillary Decrease blood flow, while on the other hand increasing blood flow side effects of corticosteroid treatment prevented, but at the same time an interaction with the anti-inflammatory effect of the corticosteroid does not occur. It is also advantageous that the agents according to the invention only have a small amount Have toxicity and, more importantly, that they can be administered orally.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Der Schutzumfang der Erfindung soll jedoch durch die angeführten Ausführungsbeispiele nicht beschränkt werden.The following examples are provided for further explanation the invention. However, the scope of protection of the invention is not intended to be restricted by the exemplary embodiments cited will.

example 1

Einer verletzten, zum Zweck des Versuches dienenden Ratte ( a stressed adrenalectomized rat), der man Teile der Nebenniere entfernt hat, werden 5 mg Hydrocortison injiziert. Die vergrößerte Schließzeit der mikrovaskularen Muskeln der Leber bewirkt ein abnormal schnelles Überfliessen der offen gebliebenen Kapillaren. Der Vorgang bewirkt die Aktivierung des Stoffwechsels der überernährten Leberzellen, wobei die allgemeine nicht spezifische Leberanabolismus-Charakteristik des mit dem Corticosteroid behandelten Tieres ansteigt.An injured adrenalectomized rat (a stressed adrenalectomized rat), which was exposed to parts of the adrenal gland 5 mg of hydrocortisone are injected. The increased closing time of the microvascular muscles of the Liver causes an abnormally rapid overflow of the open remaining capillaries. The process causes the activation of the metabolism of the over-nourished liver cells, whereby the general non-specific liver anabolic characteristics of the animal treated with the corticosteroid increases.

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Einer anderen in dieser Weise präparierten Ratte wurde die gleiche Dosis von Hydrocortison, sowie 1 mg Beta-2-Pyridyl-Methyläthylen-Hydrochlorid, Beta-Histin-Hydrochlorid in physiologischer Salzlösung injiziert. Dabei hat sich gezeigt, daß trotz der Wiederherstellung der Punktion (Restoration) der offenen und geschlossenen Schließmuskeln das Ausmaß der Nebenwirkungen erheblich herabgesetzt ist.Another rat prepared in this way was given the same dose of hydrocortisone and 1 mg of beta-2-pyridyl-methylethylene hydrochloride, Beta-histine hydrochloride is injected in physiological saline solution. It has been shown that despite the restoration the puncture (restoration) of the open and closed Sphincter muscles the extent of the side effects is significantly reduced.

Example 2

Von dem Arzneimittel nach der Erfindung können auch in fFrom the medicament according to the invention can also in f

üblicher Weise Tabletten hergestellt werden. Jede Tablette enthält zweckmässig:Tablets are usually produced. Any tablet appropriately contains:

Cortison 10 mg Beta-2-Pyridyläthylmethyl-Cortisone 10 mg beta-2-pyridylethylmethyl-

Amin-Hydrochlorid 5 gAmine hydrochloride 5 g

Calcium Carbonat (q.s.) 200 mgCalcium Carbonate (q.s.) 200 mg

Diese Tabletten können für alle Zwecke verwendet werden, für welche auch Cortison bei oraler Anwendung verwendet wird. Dabei wird die volle Cortison-Wirkung bei verminderterThese tablets can be used for all purposes for which cortisone is also used when administered orally will. The full cortisone effect is reduced

Gefahr des Auftretene von Nebenwirkungen erzeugt· (There is a risk of side effects occurring (

Example 3;

Auch Ampullen mit 10 cbcm Inhalt können hergestellt werden, wobei jeder cbcm 50 mg Hydrocortison und 10 mg 1-2-Pyridyl-2-Ä'thylmethylamin-Hydrochlorid gelöst in einer 0,9#igen Natriumchloridlösung enthält. Die lösung kann in allen Fällen angewendet werden, in denen Hydrocortison verwendet wird, und zwar über längere Zeiträume, ohne daß Nebenwirkungen auftreten,Ampoules with a content of 10 cbcm can also be produced, with each cbcm containing 50 mg of hydrocortisone and 10 mg of 1-2-pyridyl-2-ethylmethylamine hydrochloride dissolved in a 0.9 # strength sodium chloride solution. The solution can be in all cases are used in which hydrocortisone is used for long periods of time without causing side effects,

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die normalerweise mit der Verwendung von Hydrocortison allein entstehen.which usually comes with the use of hydrocortisone arise alone.

Example 4:

Andere Tabletten können wie folgt zusammen gesetzt sein:Other tablets can be made up as follows:

Prednison 5 mg Beta-2-Pyrydil-Äthylamin-Prednisone 5 mg beta-2-pyrydil ethylamine

Hydrochlorid 2 mgHydrochloride 2 mg

lactose (q> s.) 250 mg.lactose (q> s.) 250 mg.

Die genannten Tabletten können in allen Fällen unbedenklich, (freely) verwendet werden, bei denen die Verabfolgung von Prednison abgezeigt erscheint, wobei aber das Auftrjeten von unerwünschten Nebenwirkungen des Prednisons beträchtlich vermindert ist.The tablets mentioned can be used safely in all cases, (freely) in which the administration of prednisone appears to be indicated, but the occurrence of undesirable side effects of prednisone is considerably reduced.

Example 5:

Einen Patienten mit einer akuten Entzündung der Schleimhaut wurden täglich Injektionen von 1 - 100 mg Cortison Acetat intermuskulär gegeben. Viermal täglich bekam der Patient zwölf mg Beta-2-Pyridyl-Äthyldiäthylamin-Hydrochlorid oral in Tablettenform. Es haben sich auch nach mehreren Wochen nach der Behandlung keinerlei unerwünschten Nebenwirkungen des Cortisons gezeigt.A patient with acute inflammation of the mucous membranes received daily injections of 1-100 mg of cortisone acetate given intermuscularly. The patient was given twelve mg of beta-2-pyridyl-ethyl-diethylamine hydrochloride orally four times a day in tablet form. Even several weeks after the treatment, there were no undesirable side effects of cortisone shown.

Example 6;

Augentropfen können beispieleweise folgende Zusammensetzung pro Kubikzentimeter aufweisen:Eye drops can, for example, have the following composition have per cubic centimeter:

Dexamethason-NatriumPhosphat 1mgDexamethasone Sodium Phosphate 1mg

Beta-2-Pyridyl-Methyläthylamin 2 mgBeta-2-pyridyl-methylethylamine 2 mg

HydrochloridHydrochloride

Natrium-Bisulfat (Konservierungsmittel) 0,32 #Sodium bisulfate (preservative) 0.32 #

Wasser zur Injektion (q.s.) 1 ccWater for Injection (q.s.) 1 cc

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Example 7

Eine Salbe kann wie folgt zusammengesetzt sein:An ointment can be composed as follows:

Hydrocortieon-Acetat 25 mgHydrocortieone Acetate 25 mg

üeta-2-Pyridyl Methyläthylamin
Hydrochlorid ' 5 mgüeta-2-pyridyl methylethylamine
Hydrochloride 5 mg

milde, nicht reizende Salbe,
z.B. anhydrisches lanolin, weisses Petrolat und Mineralöl (q.s«) 1gmild, non-irritating ointment,
eg anhydrous lanolin, white petrolatum and mineral oil (qs «) 1g

Diese Salbe kann örtlich auf der Haut angewendet werden, ä für Beseitigung von örtlichen Entzündungen.This ointment can be applied topically to the skin, like for removal of local inflammation.

Natürlich ist es auch möglich, noch andere Anwendungsmöglichkeiten und Variationen des Arzneimittels nach der Erfindung zu finden, ohne dabei von deren wesentlichen Eigenschaften abzuweichen, sodaß diese ebenfalls im Schutzumfang der nachiolgenden Ansprüche liegen.Of course, it is also possible to look at other uses and variations of the drug to find the invention without deviating from its essential properties, so that these too are within the scope of the following claims.

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Claims

. Subject:

Patent registration in Germany

"Drug"

Note: Messrs. Unimed Inc. Morristown, JMew «Jersey / USA

Claims

1. Medicines for reducing the side effects arising from the administration of oorticosteroids, characterized in that this at least one compound of the following groups, namely .tfeta- (2-pyridyl-alkyl) -amines, beta- (4-pyridyl-alkyl> - amines, 1- (2 · -pyridyl) -2,3-cis-dicarboxylic acid cyclobutane, 1- {2 · -pyridyl) -2,3-trans-dicarboxylic acid cyclobutane, 1- (4'-pyridyl-2,3-ci3- dicarboxylic acid cyclobutane, 1- (4'-pyridyl) -2,3-trans-dicarboxylic acid cyclobutane, di-lower alkylamides of alpha ± "icolic acid, as well as their acidic non-toxic addition salts and a pharmaceutically acceptable basis.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that the compound from the group of beta (2-pyridyl-lower alkyl) amines, the eta- (4-pyridyl-lower alkyl) amines is selected and their acidic non-toxic Contains addition salts.

3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that the pharmaceutical base is suitable for oral administration is suitable.

4) Medicament according to claim 1 to 3, characterized in that the compound m a unit dose of approximately 2.50 mg.

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5β corticosteroid composition with reduced corticosteroids side effects, because it indicates that this composition consists of at least one member of the following groups, namely beta- (2-pyridyl-alkyl) amines, beta (4-pyridyl-alkyl-amines, 1 - (2 * -pyridyl ) -2,3-cis-diacid-cyclobutane, 1_ (2'-pyridyl) -2,3-trans-diacid-cyclo butanes, 1- (4 · -pyridyl) -2,3- cis-dicarboxylic acid cyclobutane, 1- (4'-pyridyl-2,3-trans-dicarDonic acid cyclobutane, di-lower alkylamides of alpha-picolinic acid and its acidic, non-toxic addition salts.

6. The composition according to claim 5, characterized in that the compound is a member from the group of beta (2-pyridyl-lower alkyl) amines, Beta (4 ~ pyridyl-lower alkyl) amines and acidic non-toxic addition salts is.

7. Composition according to claim 6, characterized in that that the effective compound, according to the invention, is present in an amount of about 2-15 mg.

8. Composition according to claim 7, characterized in that

that it is in a form suitable for oral administration. j

9. Composition according to claim 5, characterized in that that it is in a form suitable for oral administration.

10. Composition according to claim 5, characterized in that that this is injectable, with the corticosteroid and the additional compound is distributed in an injectable liquid.

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