DE2319478A1

DE2319478A1 - Pregn-4-en-21-oic acids and derivs - with topical antiinflammatory but virtually no systemic activity

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Publication number: DE2319478A1
Application number: DE19732319478
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Laurent; Klaus Dr Mengel; Hans Wendt; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-04-14
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1974-10-31

Abstract

Topical antiinflammatory agents with almost no systemic activity of formula (I): (where X i H, Me, halogen; Y is H, halogen; Z is CO or acyloxymethylene or, when Y is H, a methylene gp.; R' is H, Me; R2 is H, alkali metal or an opt. substd. hydrocarbon gp.; -A-B- is -CH=CH- or -CCl=CH- or, when X, Y and R' are not all H, the gp. -CH2-CH2-). Used in concns. of 0.001-1% for treating dermatoses, burns, pruritus, psoriasis, etc.

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CC1=CH-, oder, falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.New pregnanic acid derivatives The invention relates to new pregnanic acid derivatives of the general formula 1 wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or an optionally substituted hydrocarbon radical and -AB- is the groupings -CH = CH- or -CC1 = CH-, or, if X, Y and R1 do not mean hydrogen at the same time, they also represent a -CH2-CH2 group.

Unter einem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.Under an optionally substituted hydrocarbon radical R2 for example, a group is to be understood as having 1 to 18 carbon atoms owns. This group can be aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated, be substituted or unsubstituted.

Als mögliche Substituenten für die Gruppe R2 seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, α-Naphthyl- oder ß-Naphthylgruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.Possible substituents for the group R2 are, for example called: lower alkyl groups, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl or tert-butyl group, aryl groups, such as the phenyl, α-naphthyl or ß-naphthyl group, cycloalkyl groups, such as the cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, hydroxyl groups, lower-alkyloxy groups such as, for example the methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy or tert-butyloxy group, carboxyl groups and their sodium and potassium salts, amino groups and their salts or mono- or Di-lower-alkylamino groups, such as the methylamino, dimethylamino, Ethylamino, diethylamino, propylamino or butylamino groups and their salts.

Als sie der Amino-, Mono-nieder-alkylsmino- oder Di-niederalkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.As they are of the amino, mono-lower-alkylsmino or di-lower alkylamino groups come preferably the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, maleates or tartrates from these groups.

Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwaserstoffrest R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.Preferably should be under the optionally substituted hydrocarbon radical R2 is understood to be a group which has 1 to 12 carbon atoms.

Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-hminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Garboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.Examples of groups R2 include: the methyl, carboxymethyl, Ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-hminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-Garboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-aminopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, butyl (2), pentyl, isopentyl, tert-pentyl, 2-methylbutyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclohex-2-enyl, Cyclopentylmethyl, heptyl, benzyl, 2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, Menthyl, nonyl, decyl, 3-phenyl-propyl, 3-phenyl-prop-2-enyl, dodecyl, tetradecyl, Hexadecyl and octadecyl groups.

Unter einem Halogenstom X soll vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom verstanden werden. Unter einem Alkalimetallatom soll vorzugsweise ein Natriumatom oder ein Kaliumatom verstanden werden.A halogen atom X should preferably be a fluorine or chlorine atom be understood. Under an alkali metal atom is supposed to preferably a sodium atom or a potassium atom can be understood.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, a) daß man die 20-Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen, in an sich bekannter Weise oxydiert gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel 1 verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder b) daß man die Steroidaldehyde der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen oder die Hydrate, Hemiacetale oder Acetale dieser Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen und Cyanidionen mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel 1 in ihre Salze überführt oder verestert, oder c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit -A-B- in der Bedeutung einer -CH=CH-Gruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin X, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise dehydriert, gegebenenfalls die Ester der allgemeinen Formel I verseift oder umestertWund die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert.The invention also relates to a process for the preparation of the pregnanic acid derivatives of the general formula I, which is characterized in that a) that the 20-hydroxyl group of compounds of the general formula II in which -AB-, X, R1 and R2 have the same meaning as in formula 1, oxidized in a manner known per se, if desired, saponified or transesterified the esters of general formula 1 and converts the free acids of general formula I into their salts or esterifies them, or b) that the steroid aldehydes of the general formula III where -AB-, X and R1 have the abovementioned meaning or the hydrates, hemiacetals or acetals of these compounds are oxidized with oxidizing heavy metal oxides in the presence of alcohols and cyanide ions, if desired the esters of general formula I are saponified or transesterified and the free acids of general formula 1 converted into their salts or esterified, or c) that the compounds of the general formula IV, in which X, R1 and R2 have the abovementioned meaning, dehydrated in a manner known per se, the esters of the general formula I optionally saponified or transesterified and the free acids of the general formula I converted into their salts or esterified.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann unter Verwendung der Oxydationsmittel durchgeführt werden, welche man üblicherweise zur Oxydation von 20-Hydroxygruppen verwendet.The process according to the invention according to variant a) can be carried out using the oxidizing agents are carried out, which are usually used for oxidation of 20-hydroxy groups are used.

So kann man beispielsweise die 20a- oder 20ß-ständige Hydroxygruppe unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydieren. Für diese Verfahrensvariante verwendet man zur Erzielung guter Ausbeuten vorzugsweise aktives Nangan(IV)-oxyd, wie es in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.So you can, for example, the 20a- or 20ß-position hydroxyl group oxidize using manganese (IV) oxide or lead (IV) oxide. For this variant of the procedure active nangan (IV) oxide is preferably used to achieve good yields, as is customary in steroid chemistry for oxidation reactions.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß dieser Variante kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden.The inventive method according to this variant can be in such inert solvents are carried out, which are commonly used in steroid chemistry can be used for oxidations.

Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon,oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.Suitable solvents are, for example: hydrocarbons, such as Cyclohexane, benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, tetrachlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as Diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Glycol dimethyl ether or anisole, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or acetophenone, or Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol. The inventive The process can also be carried out in mixtures of the abovementioned solvents.

Berner lassen sich 20«- oder 20ß-ständige Hydroxygruppen unter Verwendung von Chrom(VI)-oxyd oxydieren. Diese Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, oder in saurer, wässriger Lösung durchgeführt werden. Führt man die Reaktion in saurer, wässriger Lösung durch, so kann man diesen Lösungen noch zusätzlich weitere inerte wasserlösliche Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton oder Dimethylformamid, zusetzen. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Oxydation der Hydroxygruppen in saurer Lösung unter Verwendung von Natriumchromat oder Natriumbichromat durchzuführen.Berner can use hydroxyl groups in the 20 "or 20 [beta] position oxidize chromium (VI) oxide. This reaction can, for example, in the presence of Bases, such as pyridine, or in acidic, aqueous solution. Leads if you carry out the reaction in acidic, aqueous solution, you can use these solutions additional inert water-soluble solvents such as acetone or dimethylformamide. It is also possible, for example, to carry out oxidation of the hydroxyl groups in acidic solution using sodium chromate or sodium dichromate perform.

Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante a) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel V worin -A-B-, X und R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Eupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem knmoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) verwendet werden.The starting substances of process variant a) can be derived from the corresponding 21-hydroxy-20-oxo-pregnane derivatives of the general formula V. wherein -AB-, X and R1 have the same meaning as in formula I, produce. To do this, it is dissolved in an alcohol, Eupfer (II) acetate is added to the solution and it is stirred for several days at room temperature. The mixture is then treated with aqueous ammonia, extracted with methylene chloride, for example, and the organic phase is washed with water, dried and concentrated in vacuo. A crude product is obtained which consists of a mixture of the 20a and 20ß-hydroxysteroids. This mixture can be used without further purification as the starting substance for the process according to the invention according to variant a).

Für das Verfahren gemäß Variante b) können als oxydierende Schwermetalloxyde beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Chrom(VI)-oxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung III anwendet.Oxidizing heavy metal oxides can be used for the process according to variant b) for example silver oxide, lead (IV) oxide, red lead, vanadium (V) oxide, manganese (IV) oxide or chromium (VI) oxide can be used. The reaction is carried out in the manner that one preferably 0.5 g to 50 g and in particular 1 g to 10 g heavy metal oxide per gram of compound III applies.

Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise niedere oder mittlere, primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol, Heptanol oder Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen. Solche inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder M-Methylpyrrolidon.The alcohols used are preferably used for this process variant lower or medium, primary or secondary alcohols with 1 to 8 carbon atoms. Examples of alcohols are: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, isobutanol, sec-butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, hexanol, Heptanol or octanol. These alcohols can also be used as solvents at the same time will. Of course, it is also possible to add to the reaction mixture to add further inert solvents to the alcohols. Such inert solvents are for example: hydrocarbons such as benzene, cyclohexane or toluene, chlorinated Hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or tetrachloroethane, ether, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, glycol dimethyl ether, dioxane or Tetrahydrofuran, or dipolar, aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylacetamide or M-methylpyrrolidone.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante b) erzielt man eine signifikante Steigerung der Re&ktionsgeschwindigkeit und eine signifikante Erhöhung der Ausbeute, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0.01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0.1 bis 1.0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung III.When carrying out the process according to variant b) one achieves a significant increase in the speed of response and a significant one Increase in the yield if this reaction step is carried out with the addition of cyanide ions Performs as a catalyst. The preferred reagents which provide cyanide ions are Alkali cyanides, such as sodium or potassium cyanide, are used. Used preferably 0.01 mol to 10 mol and in particular 0.1 to 1.0 mol of cyanide per mol of compound III.

Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanlde, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.If alkali cyanides are used as reagents that provide cyanide ions, so the reaction is expediently carried out in such a way that the reaction mixture additionally the amount of mineral acids required to neutralize the alkali metal cyanide (such as: sulfuric acid, phosphoric acid or Hydrogen chloride), Sulfonic acid (such as p-toluenesulfonic acid) or carboxylic acid (such as formic acid or acetic acid) clogs.

Diese bevorzugte Ausführungsforn der Verfahrensvariante b) wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200C und +10000 und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und -F500C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktion partner; sie beträgt bei der bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.This preferred embodiment of process variant b) is expedient at a reaction temperature between -200C and +10000 and preferably at a Reaction temperature between OOC and -F500C carried out. The response time is depending on the reaction temperature and the choice of reaction partner; it amounts to in the preferred embodiment of process variant b) an average of 5 up to 120 minutes.

Es sei bemerkt, daß man die Verbindungen der allgemeinen- Formel III auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln kann. So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyano-benzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger als das Verfahren gemäß Variante b).It should be noted that the compounds of the general formula III also with the use of further oxidizing agents in the compounds of the general Formula I can convert. For example, 5,6-dichloro-2,3-dicyano-benzoquinone can be used as an oxidizing agent or use triphenyltetrazolium chloride, but these methods of oxidation are essential more expensive than the method according to variant b).

Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante b) können in einfacher Weise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel V hergestellt werden, indem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt. Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung erhaltenen Verbindungen lämen direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.The starting substances for process variant b) can be in a simple manner Way made from the corresponding 21-hydroxysteroids of the general formula V. by mixing them with lower alcohols such as methanol, ethanol or butanol, in present of copper (II) acetate for 10 to 120 minutes Room temperature. Those obtained after conventional work-up of the reaction mixture Compounds lame directly as starting substances for the process according to the invention be used.

Mit Hilfe der Verfahrensvariante c) ist es möglich in 1,2-Stellung gesättigte Steroide der allgemeinen Formel 1 zu den entsprechenden 1,4-Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden.With the aid of process variant c) it is possible in the 1,2-position saturated steroids of the general formula 1 to the corresponding 1,4-steroids to dehydrate. This dehydration takes place by means of the known working methods.

Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxyd oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor--5,6-dicyano-benzochinon.For example, chemical dehydration by means of Selenium dioxide or quinones, such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone.

Bei Verwendung vonSelendioxyd sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Stunden beendet.When using selenium dioxide as a solvent, for example tert-butanol, tert-amyl alcohol or acetic acid ester are suitable. The implementation can can be accelerated by adding small amounts of glacial acetic acid and works through Heat the reaction mixture to reflux. The implementation is after about 10 to Finished 50 hours.

Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon arbeitet man z;eckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum-Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.When using 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone one works z; square also at the boiling point of used Solvent. Examples of suitable solvents are: alcohols such as ethanol, Butanol and tert-butanol, acetic acid ester, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, etc.

Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die ReaIctionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.Small amounts of nitrobenzene can be used to accelerate the reaction or p-nitrophenol can be added. The reaction times are between 5 and 50 hours.

Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmäßig, Alkohole der Formel R20H - worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - anzuwenden.If alcohols are used as solvents for the dehydrogenation, see above it is advantageous to use alcohols of the formula R20H - in which R2 has the same meaning as in formula I has - to be used.

Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Hilfe mikrobiologischer Verfahren dehydrieren. Dies kann beispielsweise geschohen , in dem man diese Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer Kultur von Bacillus lentus oder Arthrobacter simplex fermentiert.Furthermore, the compounds of the general formula IV with Dehydrate using microbiological methods. This can happen, for example , in which these compounds in a known manner with a culture of Bacillus lentus or Arthrobacter simplex fermented.

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.The subsequent saponification of the 21-esters, if desired, takes place according to working methods known per se.

Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, iiatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.Examples include the saponification of the esters in water or aqueous alcohols in the presence of acidic catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or of basic catalysts such as potassium hydrogen carbonate, Potassium carbonate, iiatrium hydroxide or potassium hydroxide.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.Any subsequent esterification of the free acids is also carried out according to working methods known per se.

So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Eupfer(I)-oxyd oder Silberoxyd mit Alkylhalogeniden umzusetzen.For example, the acids can be mixed with diazomethane or diazoethane implement and receive the corresponding methyl or ethyl esters. A generally applicable The method is the reaction of the acids with the alcohols in the presence of carbonyldiimidazole, Dicyclohexylcarbodiimide or trifluoroacetic anhydride. Furthermore it is for example possible the acids in the presence of Eupfer (I) oxide or silver oxide with alkyl halides to implement.

Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien-Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.Another method is that you can use the free acids the corresponding dimethylformamide alkyl acetals into the corresponding acid alkyl esters convicted. Furthermore, the acids can be used in the presence of strongly acidic catalysts, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfonic acid or p-Toluenesulfonic acid with the alcohols or the lower-alkanecarboxylic acid esters of Convert alcohols. But it is also possible to convert the carboxylic acids into the acid chlorides or to convert acid anhydrides and these in the presence of basic catalysts to implement with the alcohols.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Ver- -seifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxyden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxyd.The salts of the carboxylic acids are formed, for example, during saponification the ester by means of basic catalysts or in the Neutralization the acids by means of alkali carbonates or alkali hydroxides, such as sodium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium hydroxide.

Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionste peratur zwischen OOC und 1800C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der.letztlich gewünschte Alkohol im Ueberschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10-bis 1000 Mol Alkohol pro Mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0.0001 bis 0.5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.It is also possible to have esters of the general formula I in the presence to implement basic catalysts with the ultimately desired alcohol. Here the basic catalysts used are preferably alkali, alkaline earth or aluminum alcoholates. This reaction is preferably at a reaction temperature between OOC and 1800C carried out. In this reaction, the final desired alcohol is in the Used in excess, it is preferred to use 10 to 1000 moles of alcohol per mole Steroid. The alcohol can optionally with other solvents, such as for example Ethers, such as di-n-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile can be diluted. This variant of the reaction will carried out so that one mole of steroid is preferably less than 1 mole of basic Catalyst used. In particular, 0.0001 is used to carry out the reaction up to 0.5 moles of basic catalyst per mole of steroid.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen: 3,20-Dioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 3,20-Dioxo-6α-methyl-4-pregnen-21-säure, 3,20-Dioxo-6«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 3,20-Dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 3,20-Dioxo-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-21-säure,-3,20-Dioxo-6«,16a-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Bluor-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-säure, 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-l,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-2-chlor-3,20-dioxo-lEa-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, sowie die Natriumsalze, die Methylester, die Äthylester, die Propylester, die Butylester, die Pentylester und die Hexylester dieser Säuren.With the aid of the method according to the invention, for example produce the following compounds of general formula I: 3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid, 3,20-Dioxo-6α-methyl-4-pregnen-21-acid, 3,20-Dioxo-6 «-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid, 3,20-Dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 3,20-Dioxo-6a, 16a-dimethyl-4-pregnen-21-acid, -3,20-Dioxo-6 «, 16a-dimethyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 6α-fluoro-3,20-dioxo-4-pregnen-21-acid, 6α-fluoro-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid, 6a-Bluor-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-acid, 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 6a-fluoro-2-chloro-3,20-dioxo-lEa-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, as well as the sodium salts, the methyl esters, the ethyl esters, the propyl esters, the butyl esters, the pentyl esters and the hexyl esters of these acids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.The compounds of general formula I are valuable active pharmaceutical ingredients or valuable intermediate products for the production of active pharmaceutical ingredients.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und haben darüberhinaus den Vorzug, daß sie systemisch pra'ftiscii unwirksam sind.The pharmacologically active compounds of the general formula 1 have an excellent when applied locally anti-inflammatory Efficacy and moreover have the advantage that they are systemically pra'ftiscii ineffective are.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermle, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmacy usual vehicles for the local treatment of contact dermatitis, eczema of various kinds, neurodermatitis, erythroderma, burns, pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous erythematosus, psoriasis, lichen planus et verrucosus and similar skin diseases.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Appliaktionsform abhängig.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters. In In the pharmaceuticals formulated in this way, the concentration of the active substance depends on the form of application addicted.

Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.In the case of lotions and ointments, an active ingredient concentration is preferred used from 0.001% to 1%.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.

Beispiel 1 a) 26*0 g 6a-Bluor-21-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion werden in 1000 ml Butanol gelöst und mit 13 g Kupfer(II)-acetat in 1000 ml Butanol versetzt. Die Lösung wird 10 Tage'lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt.Example 1 a) 26 * 0 g of 6a-Bluor-21-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dione are dissolved in 1000 ml of butanol and 13 g of copper (II) acetate in 1000 ml of butanol offset. The solution is stirred for 10 days at room temperature, filtered and concentrated in vacuo.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10-12 % Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther, 459 mg Ga-Fluor-20a-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester. The crude product is chromatographed on silica gel. With 10-12% acetone / hexane after recrystallization from methylene chloride / diisopropyl ether, 459 is obtained mg Ga-fluoro-20a-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester.

Schmelzpunkt: 115.100. gvD= +32° (Chloroform). Melting point: 115,100. gvD = + 32 ° (chloroform).

UV:#236= 15700 (Methanol). UV: # 236 = 15700 (methanol).

Mit 12-13% Aceton/Hexan eluiert man 22.0 g eines Gemisches aus 6α-Fluor-20α-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säurebutylester und 6α-Fluor-20ß-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester. 22.0 g of a mixture of 6α-fluoro-20α-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester are eluted with 12-13% acetone / hexane and 6α-fluoro-20β-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester.

Mit 13-15% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther, 751 mg 6α-Fluor-20ßhydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21- säure-butyl e ster. With 13-15% acetone / hexane is obtained after recrystallization Methylene chloride / diisopropyl ether, 751 mg 6α-fluoro-20β-hydroxy-3-oxo-16a-methyl-4-pregnen-21- acid-butyl ester.

Schmel zpunkt: 128.8°C. [α]D= +51° (Chloroform). Melting point: 128.8 ° C. [α] D = + 51 ° (chloroform).

UV:#231= 16000 (Methanol). UV: # 231 = 16000 (methanol).

b) 22.0 g des so erhaltenen Epimerengemisches werden in 550 ml Aceton gelöst und bei OOC mit 26.5 ml Jones Reagens versetzt.b) 22.0 g of the epimer mixture thus obtained are dissolved in 550 ml of acetone dissolved and mixed with 26.5 ml of Jones reagent at OOC.

Nach 40 Minuten wird mit Wasser gefällt, der Niederschlag isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. After 40 minutes, it is precipitated with water and the precipitate is isolated and recrystallized from acetone / hexane.

Ausbeute: 16.5 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester. Yield: 16.5 g of 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester.

Schmelzpunkt: 115.5°C. [α]D= +1590 (Chloroform). Melting point: 115.5 ° C. [α] D = +1590 (chloroform).

UV:#234= 16600 (Methanol). UV: # 234 = 16600 (methanol).

3 e i s p i e 1 2 Eine Lösung von 1.0 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-Dutylester in 20 ml Methanol versetzt man mit 100 mg Kalium-tert.-butylat und läßt 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur reagieren. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser- neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert.3 e i s p i e 1 2 A solution of 1.0 g of 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid dutyl ester 100 mg of potassium tert-butoxide in 20 ml of methanol are added and the mixture is left for 16 hours react under nitrogen at room temperature. The reaction mixture is made with methylene chloride diluted, washed neutral with water, dried and concentrated. The residue is recrystallized from acetone / hexane.

Ausbeute: 325 mg 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-methylester.Yield: 325 mg of 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid methyl ester.

Schmelzpunkt: 133.90C. [α]D= + 1650 (Chloroform).Melting point: 133.90C. [α] D = + 1650 (chloroform).

UV:#235= 16800 (Methanol).UV: # 235 = 16800 (methanol).

B e j, s~p ie 1 3 Die Lösung von 1,0 g 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester in 10 ml Methanol versetzt man mit 2 ml 2n Natronlauge und rührt 20 Minuten unter Stickstoff. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser wird mit Methylencllorid gewaschen und die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und aus Essigester bei -30°C umkristallisiert.B e j, s ~ p ie 1 3 The solution of 1.0 g of 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester in 10 ml of methanol, 2 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred in for 20 minutes Nitrogen. After dilution with 100 ml of water, it is washed with methylene chloride and the aqueous phase is acidified with hydrochloric acid. The precipitated product is isolated and recrystallized from ethyl acetate at -30 ° C.

Ausbeute: 453 mg 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure.Yield: 453 mg of 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnene-21-acid.

Schmelzpunkt: 205.1°C (Zersetzung). [α]D= +165° (Chloroform) UV:#236= 14700 (Methanol).Melting point: 205.1 ° C (decomposition). [α] D = + 165 ° (chloroform) UV: # 236 = 14700 (methanol).

Beispiel 4 a) 30.0 g 21-Hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion werden, wie im Beispiel la) beschrieben, mit Kupfer(II)-acetat in Gegenwart von Butanol umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10-11% Aceton/Hexan erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1.21 g 20α-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester.Example 4 a) 30.0 g of 21-hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dione are, as described in Example la), with copper (II) acetate in the presence of Butanol implemented. The crude product is chromatographed on silica gel. With 10-11% Acetone / hexane is obtained after recrystallization from acetone / hexane, 1.21 g of 20α-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnene-21-acid butyl ester.

Schmelzpunkt: 89.1°C. [α]D= +32° (Chloroform). Melting point: 89.1 ° C. [α] D = + 32 ° (chloroform).

U-V:E241= 16500 (Methanol). U-V: E241 = 16500 (methanol).

Mit 11-14% Aceton eluiert man 22.0 g eines Gemisches aus 20α- und 20ß-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säurebutyle ster. With 11-14% acetone, 22.0 g of a mixture of 20α- and 20β-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21-butyl acid ster.

Mit 14-16% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 685 mg 20ß-Hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnen-21- säure-butylester. With 14-16% acetone / hexane one obtains after recrystallization Acetone / hexane, 685 mg of 20β-hydroxy-3-oxo-16α-methyl-4-pregnene-21-acid butyl ester.

Schmelzpunkt: 53.40C. [α]D= +510 (Chloroform). Melting point: 53.40C. [α] D = +510 (chloroform).

UV:241= 15500 (Methanol). UV: 241 = 15500 (methanol).

b) 22.0 g des so erhaltenen Epimerengemisches werden-in 550 ml Aceton mit 26.5 ml Jones-Reagens oxydiert. Das Rohprodukt wird chromatographiert.b) 22.0 g of the epimer mixture thus obtained are-in 550 ml of acetone oxidized with 26.5 ml of Jones reagent. The crude product is chromatographed.

Mit 11-14% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 10.0 g 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester. With 11-14% acetone / hexane is obtained after recrystallization Acetone / hexane, 10.0 g of 3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester.

Schmelzpunkt: 76.2°C. [α]D= +173° (Chloroform). Melting point: 76.2 ° C. [α] D = + 173 ° (chloroform).

UV E241= 17500 (Methanol). UV E241 = 17500 (methanol).

B e i s p i e 1 5 1.0 g 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester werden, unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen, in den Methylester überführt.Ex. 1 5 1.0 g of 3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnene-21-acid butyl ester are, under the conditions given in Example 2, converted into the methyl ester.

Ausbeute: 435 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-methylester.Yield: 435 mg of 3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid methyl ester.

Schmelzpunkt: 118.0°C. [α]D= +183° (Chloroform).Melting point: 118.0 ° C. [α] D = + 183 ° (chloroform).

UV:240= 17500 (Methanol).UV: 240 = 17500 (methanol).

Beispiels 500 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester werden, unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen, verseift. Das Rohprodukt wird bei tiefer Temperatur aus Essigester umkristallisiert.Example 500 mg of 3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester are, under the conditions given in Example 3, saponified. The raw product is recrystallized from ethyl acetate at low temperature.

Ausbeute: 336 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure.Yield: 336 mg of 3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid.

Schmelzpunkt: 215.7° (unter Zersetzung). [α]D= +183° (Chloroform).Melting point: 215.7 ° (with decomposition). [α] D = + 183 ° (chloroform).

UV:#240= 16500 (Methanol).UV: # 240 = 16500 (methanol).

B e i s p i e l 7 Die Lösung von 1,0 g 6α-Eluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure-butylester in 30 ml Benzol vird mit 1,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinen versetzt und 24 stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wir mit einem Aceton/Hexan-Gradienten an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 465 mg 6α-Fluor-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.Example 7 The solution of 1.0 g of 6α-eluor-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester 1.0 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinene is added in 30 ml of benzene and 24 heated to the boil for hours. The solution is then filtered and in vacuo constricted. The residue is chromatographed on silica gel with an acetone / hexane gradient. After recrystallization from acetone / hexane, 465 mg of 6α-fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are obtained.

Beisiel 8 Unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen werden 750 mg 16α-Methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure-butylester dehydriert.Example 8 Under the conditions given in Example 7, 750 mg of 16α-methyl-3,20-dioxo-4-pregnen-21-acid butyl ester dehydrated.

Das Rohprodukt wird chronatographiert und aus Aceton-Hexan unkristallisiert. Man erhält 256 mg 3,20-Dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.The crude product is chronographed and recrystallized from acetone-hexane. 256 mg of 3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are obtained.

B e i s p i e l 9 a) 1,0 g 21-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion wird in 125 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 250 mg Kupfer(II)-acetat in 125 ml Methanol versetzt. Man leitet 30 Minuten Luft durch die Lösung und versetzt anschliessend mit einer Lösung von 500 mg Äthylendiamintetraessigsäure in 50 ml @asser, die mit 1 n Natronlauge auf pH=9 eingestellt wurde. Man engt bei .4000 im Vakuum ein und extrahiert mit Essigester. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet uni im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält. man 1,1 g 3,20-Dioxo-4-pregnen-21-al als-zähes Öl.Example 9 a) 1.0 g of 21-hydroxy-4-pregnen-3,20-dione is used in Dissolved 125 ml of methanol and with a solution of 250 mg of copper (II) acetate in 125 ml of methanol are added. Air is passed through the solution for 30 minutes and then mixed with a solution of 500 mg of ethylenediaminetetraacetic acid in 50 ml of water with 1 N sodium hydroxide solution was adjusted to pH = 9. One tightens .4000 in vacuo and extracted with ethyl acetate. The extract is made over sodium sulfate dried uni evaporated in vacuo. Received as residue. 1.1 g of 3,20-dioxo-4-pregnen-21-al as-viscous oil.

b) Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 1,0 g Kaliumcyanid, 1 ml Essigsäure und 10 g Mangan(IV)-oxid versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangan(IV)-oxid wird abfiltriert, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 9-12% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 545 mg 3,20-Dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester. Schmelzspunkt 141.9°C.b) The product thus obtained is dissolved in 50 ml of methanol, the solution with 1.0 g of potassium cyanide, 1 ml of acetic acid and 10 g of manganese (IV) oxide and 5 Stirred minutes at room temperature. The manganese (IV) oxide is filtered off, the filtrate diluted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel. Obtained with 9-12% acetone / hexane after recrystallization from acetone / hexane, 545 mg of 3,20-dioxo-4-pregnene-21-acid methyl ester. Melting point 141.9 ° C.

[α]D25 = + 208° (Chloroform). [α] 25 D = + 208 ° (chloroform).

UV: #240 = 16700 (Methanol). UV: # 240 = 16700 (methanol).

c) Unter den im Beispiel 7 angegebenen Bedingungen werden 350 mg 3,20-Dioxo-4-pregnen-21-säure-methylester dehydriert.c) Under the conditions given in Example 7, 350 mg of 3,20-dioxo-4-pregnene-21-acid methyl ester are obtained dehydrated.

Nach dem Chromatographieren und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 119 mg 3,20-Dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester. After chromatography and recrystallization from acetone-hexane 119 mg of 3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester are obtained.

Claims

Patent claims

¢.} Pregnanic acid derivatives of the general formula I wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or an optionally substituted hydrocarbon radical and -AB- the groupings -CH = CH- or -CCl = CH-, or, if X, Y and R1 are not simultaneously hydrogen, they also represent a -CH2-CH2 group.

2.) 6-Fluoro-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester.

3.) 6a-Fluoro-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-acid methyl ester.

4.) 6a-Bluor-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-acid.

5.) 3,20-Dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-acid butyl ester.

6.) 3,20-Dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-acid methyl ester.

7.) 3,20-Dioxo-16α-methyl-4-pregnene-21-acid.

8.) Pharmaceutical preparations characterized by a content of a compound according to claims 1-7 as the sole active ingredient. 9Tt-M * tv by En » marked that Rr \ hr, rJ to the other table ß M £ 1h 3 ve-atrcct.

/ Q.)) Process for the preparation of pregnanic acid derivatives of the 4 general formula wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or an optionally substituted hydrocarbon radical and -AB- the groupings -CH = GH- or -CC1 = CH-, or, if X, Y and R1 are not simultaneously hydrogen, also a -CH2-Cll2 group represent, characterized in that a) that the 20-Ilydroxygruppe of compounds of general formula II 0 ° ° R2 CHOH <-R1 O 0¼. xi

in which -AB-, X, R1 and R2 have the same meaning as in formula I, oxidized in a manner known per se, if desired, saponified or transesterified the esters of general formula I and converts or esterified the free acids of general formula I into their salts, or b) that the steroid aldehydes of the general formula III in which -AB-, X and R1 have the abovementioned meaning or the hydrates, hemiacetals or acetals of these compounds are oxidized with oxidizing heavy metal oxides in the presence of alcohols and cyanide ions, if desired the esters of the general formula I are saponified or transesterified and the free acids of the general formula I. converted into their salts or esterified, or c) that the compounds of the general formula IV, in which X, R1 and R2 have the abovementioned meaning, dehydrated in a manner known per se, optionally saponified or transesterified the esters of the general formula I and the free acids of the general formula I converted into their salts or esterified.

1 @.) 6α-Fluoro-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester.

1 @.) 3,20-Dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester.

1 @.) 3,20-Dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester.