DE2513557A1

DE2513557A1 - Pregnan-21-oic acid halo-alkyl and halo-benzyl esters - prepd. e.g. by esterifying corresponding free acids

Info

Publication number: DE2513557A1
Application number: DE19752513557
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Annen; Helmut Dr Hofmeister; Henry Dr Laurent; Rudolf Prof Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-03-21
Filing date: 1975-03-21
Publication date: 1976-09-30

Abstract

Pregnan-21-oic acid esters of formula (I): (where ---- is a single or double bond; X is H, F or Cl; Z is beta-hydroxymethylene, beta-fluoromethylene, beta-chloromethylene, CO or, when ---- is a double bond, also CH2; V is CH2, ethylidene or vinylidene; and U1 is halogen, halogenated 1-5C alkyl or halogenated phenyl), e.g. 11 beta, 17 alpha-dihydroxy-3, 20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oic acid 2-chloroethyl ester, are new. When applied topically, (I) have marked anti-inflammatory activity, but systemically they are practically inactive. Onset of action is rapid, and the activity is of high intensity and long duration. In many cases, (I) have good resorption properties, and the cpds. have relatively good stability in formulations.

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame Pregnansäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.New Pregnanic Acid Derivatives The invention relates to new, pharmacological ones effective pregnanic acid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical Preparations containing these compounds.

In der deutschen Patentanmeldung P 23 65 102 werden Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I beschrieben 5 worin die Bindung ...... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, T ein Wasserstoffatom, ein Fluoratorn oder ein Chloratom, Z eine ß-Hydroxymethylengruppe, ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe, eine Carbonylgruppe, oder, falls die Bindung eine Doppelbindung darstellt, auch eine Methylengruppe V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und R einen Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen, In dieser Patentanmeldung werden als Reste R solche substituierten Kohlenwasserstoffe aufgeführt, die sauerstoff- oder stickstoff haltige Substituenten tragen.In the German patent application P 23 65 102, pregnanic acid derivatives of the general formula I are described 5 in which the bond ...... is a single bond or a double bond, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, T is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, Z is a ß-hydroxymethylene group, ß-fluoromethylene group or a ß- Chloromethylene group, a carbonyl group, or, if the bond represents a double bond, also a methylene group, V represents a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group and R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon radical. In this patent application, the radicals R listed are those substituted hydrocarbons which carry oxygen- or nitrogen-containing substituents.

Die vorliegende Erfindung bezweckt eine Verbesserung und weitere Ausbildung der in der obengenannten Patenanmeldung beanspruchten Erfindung, sie betrifft Pregnansäure-Derivate, die sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch unterscheiden, das sie anstelle des Substituenten R eine Gruppierung -CH2U1 tragen, worin U1 ein Halogenatom, eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeutet.The present invention is for improvement and further development the invention claimed in the above-mentioned patent application, it relates to pregnanic acid derivatives, which differ from the compounds of general formula I in that they carry a group -CH2U1 instead of the substituent R, in which U1 is a halogen atom, a halogenated alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a halogenated one Means phenyl group.

Somit betrifft die vorliegende Erfindung neue Pregnansäure-Derivate der ällgeineinen Formel II worin die Bindung ....... eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine ß-Hydroxymethylengruppe, -ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormetiiylengruppe, eine Carbonylgruppe, oder, falls die Bindung ...... eine Doppelbindung darstellt, auch eine Methylengruppe V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe und U1 ein Halogenatom, eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeuten.The present invention thus relates to new pregnanic acid derivatives of the general formula II in which the bond ....... is a single bond or a double bond, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, Y is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, Z is a ß-hydroxymethylene group, -ß-fluoromethylene group or a ß- Chloromethylene group, a carbonyl group, or, if the bond ...... is a double bond, also a methylene group, V denotes a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group and U1 denotes a halogen atom, a halogenated alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a halogenated phenyl group .

Unter einem Halogenatom U,l soll ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom verstanden werden. Unter einer halogenierten Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen soll vorzugsweise eine Gruppe der-Summenformel CnH2n+1-mUm verstanden werden, worin U für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und n die Ziffern 1 bis 5 sowie m die Ziffern 1 bis 3 bedeuten. Bevorzugte Gruppen sind solche, bei denen die Halogenatome an ein Kohlenstoffatom gebunden sind. Insbesondere soll unter einer halo--genierten Alkylgruppe U1 eine halogenierte Methylgruppe verstanden werden.Under a halogen atom U, l is intended to be a fluorine atom, a chlorine atom Bromine atom or an iodine atom are understood. Under a halogenated alkyl group with 1 to 5 carbon atoms should preferably be a group of the empirical formula CnH2n + 1-mUm be understood, in which U stands for fluorine, chlorine, bromine or iodine and n the digits 1 to 5 and m are the numbers 1 to 3. Preferred groups are those at where the halogen atoms are bonded to a carbon atom. In particular, under a halogenated alkyl group U1 is understood to be a halogenated methyl group.

Als halogenierte Alkylgruppen seien beispielsweise genannt: Die Fluormethylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Chlormethylgruppe die Dichlormethylgruppe, die Trichlormethylgruppe, die Brommethylgruppe und die Jodmethylgruppe..Examples of halogenated alkyl groups are: The fluoromethyl group, the trifluoromethyl group, the chloromethyl group, the dichloromethyl group, the trichloromethyl group, the bromomethyl group and the iodomethyl group ..

Unter einer halogenierten Phenylgruppe soll vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden werden, die 1 bis 3 Halogenatome trägt.A phenyl group is preferred among a halogenated phenyl group be understood, which carries 1 to 3 halogen atoms.

Als halogenierte Phenylgruppen seien beispielsweise genannt: Die o-, m- und p- Fluorphenylgruppe, die o-, m- und p- Chlorphenylgruppe, sowie die 2,4-, 3,4- -und 26- Dichlorphenylgruppe.Examples of halogenated phenyl groups that may be mentioned are: The o-, m- and p- fluorophenyl group, the o-, m- and p- chlorophenyl group, as well as the 2,4-, 3,4- and 26-dichlorophenyl groups.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ma.n -in an sich bekannter Weise a) ein Pregnansäure-Derivat der allgemeinen Formel III worin ...... X, Y, Z und V die obengenannte Bedeutung besitzen und M ein Alkalimetallatom oder ein Silber(I)-atom darstellt, mit einem IIalogenid der allgemeinen Formel IV WCH2U1 (IV), worin U1 die obengenannte Bedeutung besitzt und W ein Halogenatom mit höheren Atomgewicht als die in Ulbefindlichen Halogenatome darstellt, umsetzt, oder b) die 20-Hydroxygruppe eines Pregnansäure-Derivats der allgemeinen Formel V worin ...*., X, Y, Z, V und U1 die obengenannte Bedeutung besitzen oxydiert, oder c) ein Pregnan-Derivat der allgemelnen.Formel VI worin ....., X, Y, Z und V die obengenannte Bedeutung besitzen und Q eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Chlorcarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Oxydationsmittels mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII HO-CH2U2 (VII), worinU2-eine halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine halogenierte Phenylgruppe bedeutet umsetzt, oder d) in einem Pregnansäure-Derivat der allgemeinen Formel VIII worin ....., X, Y, Z und V die obengenannte Bedeutung besitzen und U3 oine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, die in % befindliche Hydroxygruppe gegen ein Halogenatom austauscht und gewünschtenfalls die in U1 befindlichen Halogenatome gegen andere Halogenatome austauscht.The compounds according to the invention can be prepared by a process which is characterized in that, in a manner known per se, a) a pregnanic acid derivative of the general formula III in which ...... X, Y, Z and V have the abovementioned meaning and M represents an alkali metal atom or a silver (I) atom, with an IIalogenide of the general formula IV WCH2U1 (IV), in which U1 has the abovementioned meaning and W represents a halogen atom having a higher atomic weight than the halogen atoms located in Ul, or b) the 20-hydroxyl group of a pregnanic acid derivative of the general formula V where ... *., X, Y, Z, V and U1 have the abovementioned meaning oxidized, or c) a pregnane derivative of the general formula VI where ....., X, Y, Z and V have the abovementioned meaning and Q represents a formyl group, a carboxyl group, a chlorocarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, optionally in the presence of an oxidizing agent with an alcohol of the general formula VII HO-CH2U2 (VII ), in which U2- is a halogenated alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a halogenated phenyl group, or d) in a pregnanic acid derivative of the general formula VIII where ....., X, Y, Z and V have the abovementioned meaning and U3 denotes a hydroxyalkyl group with 1 to 5 carbon atoms, replaces the% hydroxy group with a halogen atom and, if desired, replaces the halogen atoms in U1 with other halogen atoms.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man ublicherweise zur Umsetzung von Alkalimetall- oder Silbersalzen von Carbonsäuren mit Halogenkohlenwasserstoffen anwendet. So kann man beispielsweise die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel III (vorzugsweise die Lithiumsalze, die Natriumsalze oder die Kaliumsalze) in einem polaren Lösungsmittel wie einem Keton (Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon etc.) oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 200 C und 1500 C mit dem Haiogenid der allgemeinen Formel IV umsetzen. Bei dieser Reaktion ist es zweckmäßig einen Überschuß des Halogenids der allgemeinen Formel IV anzuwenden; so verwendet man pro mol der VerbindungEzweckmä'ßigerweise etwa 2 - 50 mol Halogenid der allgemeinen Formel IV.The inventive method according to variant a is under the conditions carried out, which is usually used for the implementation of alkali metal or silver salts of carboxylic acids with halogenated hydrocarbons. So you can, for example the alkali metal salts of the general formula III (preferably the lithium salts, the sodium salts or the potassium salts) in a polar solvent such as a Ketone (acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone etc.) or a dipolar aprotic solvents (such as dimethylformamide, N-methylacetamide, N-methylpyrrolidone, Acetonitrile, Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) at a reaction temperature between about React 200 C and 1500 C with the halide of the general formula IV. At this Reaction, it is expedient to use an excess of the halide of the general formula IV apply; so it is expedient to use about 2 per mole of the compound - 50 mol halide of the general formula IV.

Die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I lassen sich aus den entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel V herstellen, indem man diese gemäß dem in der Deutschen Offenlegungsschrift 22 04 361 in einem inerten Lösungsmittel mit Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert.The pregnanic acid derivatives of the general formula I can be omitted prepare the corresponding 20-hydroxy compounds of the general formula V by one this according to the in the German Offenlegungsschrift 22 04 361 in an inert Solvent oxidized with manganese (IV) oxide or lead (IV) oxide.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan-oder Glykoldimethyläther beziehungsweise Alkohole, wie Methanol Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol.The inventive method according to variant b can be inert in such Solvents are carried out, which are usually used in steroid chemistry in the case of oxidations be used. Suitable solvents are, for example: hydrocarbons, such as cyclohexane, benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, tetrachlorethylene or chlorobenzene, ketones, such as Acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or acetophenone or preferably Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or Glycol dimethyl ether or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.The process according to the invention can also be used in mixtures of the abovementioned Solvent to be carried out.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante b kann unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxyd, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebränchlich ist.The method according to the invention according to variant b can be used of manganese (IV) oxide or lead (IV) oxide. For this variant of the procedure active manganese (IV) oxide is preferably used, as in steroid chemistry is necessary in oxidation reactions.

Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante b erfolgt vorzugsweis bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0° C und 50° 0.The reaction according to variant b is preferably carried out at a reaction temperature between 0 ° C and 50 ° 0.

Zur Ermittlung der optimalen Reaktionszeit ist es zweckmäßig jeweils in einem Vorversuch der Reaktionsmischung in zeithohen Abständen Proben zu entnehmen, diese analytisch, zum Beispiel mittels Dünnschichtcromstographie zu untersuchen Die optimale Reaktionszet ist von der Struktur der eingesetzten 20-Hydroxyverbindungen abhängig1 sie beträgt normalerweise 5 bis 3Q Minuten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.It is useful in each case to determine the optimal response time to take samples of the reaction mixture at regular intervals in a preliminary test, to examine these analytically, for example by means of thin-layer chromstography The optimal reaction time depends on the structure of the 20-hydroxy compounds used depending1 it is usually 5 to 30 minutes if you look at the reaction At room temperature.

Es ist möglich, die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Q in der Bedeutung einer Formylgruppe gemäß Variante c in der Weise herzustellen, daß man diese in einem niederen Alkohol mit einer zur Umsetzung benötigten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd ode aktivem Mangan(IV)-oxyd umsetzt, die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschten Verfahrensprodukt sind aber in der Regel unbefriedigend, Überraschenderweise erzielt man relativ gute Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, mit Q In der Bedeutung einer Formyl gruppe oder deren Hydrate oder Hemiacetale gemäß Verfahrensvariante c in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepuferten niederen aliphatischer) Alkohol mit Luftsauerstoff oder Mangan(IV)-oxyd oxydiert.It is possible to use the pregnanic acid derivatives of the general formula Compounds of the general formula VI with Q meaning a formyl group to prepare according to variant c in such a way that this is in a lower alcohol with one to implement required amount of an oxidizing heavy metal salt such as silver oxide, lead (IV) oxide, red lead, vanadium (V) oxide or active substances Manganese (IV) oxide converts the desired yields achieved in this reaction Process products are generally unsatisfactory, surprisingly achieved you get relatively good yields of process products if you use the compounds of general formula VI, with Q in the meaning of a formyl group or their hydrates or hemiacetals according to process variant c in a cyanide ion-containing, on one pH value from 4 to 7 (buffered lower aliphatic) alcohol with atmospheric oxygen or manganese (IV) oxide is oxidized.

Für diese erfindungsgemäße Berfahrensvariante verwendet man aktives flangan(IV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicher weise verwendet wird (B.F. Fieser-und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley ans Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, Seite 637 ff).Active ones are used for this variant according to the invention flangan (IV) oxide, as it is commonly used for oxidation reactions (B.F. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley ans Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, page 637 ff).

Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkylicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid.This reaction is carried out using cyanide ions as a catalyst carried out. The preferred reagents that provide cyanide ions are alkyl cyanides, such as sodium or potassium cyanide.

verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 mol bis 10 mol und insbesondere 0-,l bis 1,0 mol-. Cyanid pro mol Verbindung VI. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkylcyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung des Aikalicyaxlids benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.used. It is preferred to use from 0.01 mol to 10 mol and in particular 0.1 to 1.0 mol. Cyanide per mole of compound VI. Used as a cyanide ion supply Reagents alkyl cyanides, the reaction is carried out in such a way that one of the reaction mixture additionally that for buffering the Aikalicyaxlids needed Amount of mineral acids (such as: sulfuric acid, phosphoric acid or hydrogen chloride), Sulfonic acid (such as p-toluenesulfonic acid) or carboxylic acid (such as formic acid or acetic acid) clogs.

Diese Verfahrensvariante wird vorzugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer i?ösungsmfttel durchgeführt. Geeignete dipolare aproti sche Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylacetamid, - N-Methylpyrrolidon. Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder n-Alkylcyanide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.This variant of the process is preferably dipolar in the presence aprotic solution. Suitable dipolar aprotic solvents are for example: dimethylformamide, N-methylacetamide, dimethylacetamide, - N-methylpyrrolidone. Dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethyl sulfone, hexamethylphosphoric acid triamide or n-Alkyl cyanides with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, such as, for example, acetonitrile.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß raan als Lösungsmittel pro g Verbindung VI 2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5 % bis 50 % niederem Alkohol und 50 % bis 95 % dipolarem aprotischen Lösungsmittel besteht.The reaction is expediently carried out so that raan as Solvent per g of compound VI 2 ml to 200 ml of a mixture used, which from 5% to 50% lower alcohol and 50% to 95% dipolar aprotic solvent consists.

-Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200 C und +1000 C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 00 C und +500 C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von.der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich bei der Verwen- -dung von fliftsauerstoff 5 bis 120 Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(IV)-oxyd 1 bis 30 Minuten.-The reaction is conveniently carried out at a reaction temperature between -200 C and +1000 C and preferably at a reaction temperature between 00 C and +500 C. The reaction time depends on the reaction temperature and the choice of reactants; it is on average when using -dung of floating oxygen 5 to 120 minutes and when using active manganese (IV) oxide 1 to 30 minutes.

Die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Q in der Bedeutung einer Carboxylgruppe oder einer Chlorcarbonylgruppe erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden.The esterification of compounds of the general formula VI with Q in the meaning of a carboxyl group or a chlorocarbonyl group is also given according to methods known per se.

Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Trifluoressigsäureanhydrid.A generally applicable method is the conversion of the acids with the alcohols in the presence of carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide or Trifluoroacetic anhydride.

Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Eatslysatoren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Andererseits ist es auch möglich, die Säurechloride in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Lutidin, 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.Furthermore, the acids can be used in the presence of strongly acidic Eatslysatoren, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfonic acid or p-Toluenesulfonic acid with the alcohols or the lower-alkanecarboxylic acid esters of Convert alcohols. On the other hand, it is also possible to have the acid chlorides in the presence basic catalysts such as pyridine, collidine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine with to implement the alcohol.

Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I mit dem letztlich gewünschten Alkohol- umzusetzen. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 500 C und 180 C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich gewünschte Alkohol im Überschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1 000 mol Alkohol pro mol Steroid. Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, etrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethyl sulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden Verwendet man als Ausgangsverbindungen solche Säuren, Säurechloride oder Ester, die sich von denen der allgemeinen Formel VI dadurch unterscheiden, daß sie eine 20-Hydroxygruppe tragen, so kann man mit Hilfe.der oben beschriebenen Methoden die unbekannten Ausgangsverbindungen der Verfahrensvariante b synthetisieren.It is also possible to ultimately use the ester of the general formula I to implement desired alcohol. This reaction is preferably carried out at a reaction temperature carried out between 500 ° C and 180 ° C. This reaction becomes the ultimate desired one Alcohol used in excess, preferably from 10 to 1,000 mol of alcohol per mole of steroid. The alcohol can optionally with other solvents, such as for example ethers, such as di-n-butyl ether, etrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylacetamide, Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile can be diluted Used one as starting compounds such acids, acid chlorides or esters, which differ from differ from those of general formula VI in that they have a 20-hydroxy group one can carry out the unknown starting compounds with the help of the methods described above synthesize process variant b.

Das erfindungsgemäSe Verfahren gemäß Variante d wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt.The inventive method according to variant d is also described in carried out in a known manner.

Eine bevorzugte Methode zum Austausch der Hydroxylgruppe besteht darin; die Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-?oluolsulfonsäure, zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen.A preferred method of replacing the hydroxyl group is by; the hydroxy group with a sulfonic acid, preferably with methanesulfonic acid or p-? oluenesulfonic acid, to esterify and then the sulfonic acid group against halogen to exchange.

Die Veresterung der Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wäS n Alkalis auf die Verbindungen der Formel VIE einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die Sulfonsäureester in einem polaren Lösungsmittel bei etwa -500 C bis 1800 C mit einem Alkalihalogenid, wie Kaliunhydroenfluorid oder Lithiumchlorid, umsetzt. Als polare Lösungsmittel eigenen sich Ketone wie Aceton oder Mesnyläthylketon und dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrrolidon, denen man gegebenenfalls geringe Mengen protonischer.Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser zusetzt.The esterification of the hydroxyl group takes place, for example, by a sulfonic acid chloride in the presence of an organic base such as pyridine or in The presence of an alkali allows the compounds of the formula VIE to act. Of the Replacement of the sulfonic acid group for a halogen atom is preferably carried out by the sulfonic acid esters in a polar solvent at about -500 C to 1800 C with an alkali halide, such as potassium hydrogen fluoride or lithium chloride, is reacted. Suitable polar solvents are ketones such as acetone or mesnyl ethyl ketone and dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide or N-methylpyrrolidone, where appropriate, small amounts protonic solvents such as methanol, ethanol or water are added.

Der sich- gegebenenfalls anschließende Austausch der Halogenatome in der Gruppe Ulkann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, welche man zum Austausch der Sulfonsäurereste gegen Halogenatome anwendet.The possible subsequent exchange of the halogen atoms in the group Ul can be carried out under the same conditions which is used to replace the sulfonic acid residues with halogen atoms.

Ferner lassen sich die Fluorverbindungen der allgemeinen Formel I auch aus den entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen durch Umsetzung mit Silberfluorid herstellen.The fluorine compounds of the general formula I can also be used also from the corresponding bromine or iodine compounds by reaction with silver fluoride produce.

Die genannten Methoden eignen sich aber nur zum Austausch solcher Sulfonsäurereste und Halogenatome, welche nicht an einen Phenylrest gebunden sind.The methods mentioned are only suitable for exchanging such Sulphonic acid residues and halogen atoms which are not bound to a phenyl residue.

Die neuen Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel II sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei. topischer Anwendung eine ausgeprägte antiinflamatorische Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch praktisch unwirksam sind. Darüberhinaus zeichnen sich diese Verbindungen of durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben oft eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.The new pregnanic acid derivatives of the general formula II are pharmacological effective substances, which are characterized in particular by the fact that they are used in. topical Having a pronounced anti-inflammatory effectiveness while applying them are systemically practically ineffective. In addition, these connections stand out often through a rapid onset of action, a high intensity of action and a long one Duration of action, they are often easily absorbed and in galenic form Preparations have a relatively good stability.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neuatopica rodermatische Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritus vulvas et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus e-t vorrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmacy usual vehicles for the local treatment of contact dermatitis, eczema of various kinds, Neuatopica rodermatic erythroderma, burns, Pruritus vulvas et ani, rosacea, cutaneous erythematosus, psoriasis, lichen planus planus e-t vorrucosus and similar skin diseases.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die-Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen. und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters. In In the pharmaceuticals formulated in this way, the concentration of the active substance depends on the form of administration addicted. With lotions. and ointments is preferably an active ingredient concentration used from 0.001% to 1%.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombiriation mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.In addition, the new compounds are possibly in combination with the usual carriers and auxiliaries also good for the production of inhalants suitable.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.

Beispiel 1 a) 5.0 g 11ß,17«,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 500 ml Methanol gelöst und mit einer Suspension von 1.25 g Kupfer(II)-acetat in 500 ml Methanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Einleiten von Luft und verdünnt anschließend mit Methylenchlorid. Man wäscht mit Ammoniumchloridlösung und Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 5.0 g 11ß, 17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-2-al als Rohprodukt.Example 1 a) 5.0 g of 11β, 17 ", 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione are dissolved in 500 ml of methanol and treated with a suspension of 1.25 g of copper (II) acetate added in 500 ml of methanol. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature while passing in of air and then diluted with methylene chloride. Wash with ammonium chloride solution and water, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo a. 5.0 g of 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-2-al are obtained as Raw product.

b) 2.5 g 11B,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al löst man in 25 ml Dimethylformamid und versetzt mit 9 ml 2-Chloräthanol, 5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 2.5 ml konzentrierter Essigsäure sowie 400 mg Kaliumcyanid und rührt 4 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt, der Rückstand mit Chloroform ausgewaschen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 31-39% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Benzin (6080O), 785 mg 11ß,17-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester. Schmelzpunkt 198.50C. [α]D25=+97° (Chloroform). W:E243= 15000 (Methanol).b) 2.5 g of 11B, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and mixed with 9 ml of 2-chloroethanol, 5 g of active manganese (IV) oxide, 2.5 ml of concentrated acetic acid and 400 mg of potassium cyanide and stir for 4 minutes Room temperature. The reaction mixture is filtered off with suction, the residue with chloroform washed out, the organic phase washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel. With 31-39% ethyl acetate-hexane is obtained after recrystallization from acetone / gasoline (6080O), 785 mg of 11β, 17-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl ester. Melting point 198.50C. [α] 25 D = + 97 ° (chloroform). W: E243 = 15,000 (methanol).

Beispiel 2 750 mg 11ß,17«-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden entsprechend den im Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Fluoräthanol, in 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-fluoräthylester überführt. Ausbeute 137 mg. Schmelzpunkt 207.20C. [ai25 +760 (Chloroform). UV:e242=15100 (Methanol).Example 2 750 mg 11β, 17 ″ -dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al are according to the conditions described in Example 1b, but with 2-fluoroethanol, converted into 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-fluoroethyl ester. Yield 137 mg. Melting point 207.20C. [ai25 +760 (chloroform). UV: e242 = 15100 (methanol).

Beispiel 3 1.0 g des entsprechend Beispiel la hergestellten 9a-Fluor-11ß, 17α-dihydroxy-16α-methyl-3,20-pregnadien-21-als werden entsprechend Beispiel ib zu 245 mg 9a-Fluor-11ß,17«-dihydroxy-16«-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester umgesetzt. [a]25-+450 (Pyridin). UV:#237=14900 (Methanol).Example 3 1.0 g of the 9a-fluoro-11ß prepared according to Example la, 17α-dihydroxy-16α-methyl-3,20-pregnadiene-21-than are accordingly Example ib for 245 mg of 9a-fluoro-11ß, 17 "-dihydroxy-16" -methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl ester implemented. [a] 25- + 450 (pyridine). UV: # 237 = 14900 (methanol).

Beispiel 4 a) 2.8 g 11ß,17«-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden in 90 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol gelöst und mit 3 ml konz. Essigsäure und 700 mg Kaliumcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 433 mg 11ß,17«-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt von 215.50C. [a25= +72°. (Pyridin).Example 4 a) 2.8 g of 11β, 17 ″ -dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al are dissolved in 90 ml of methylene chloride and 50 ml of methanol and 3 ml of conc. acetic acid and 700 mg of potassium cyanide were added. The reaction mixture is 15 minutes at room temperature stirred, then diluted with methylene chloride and washed with water. the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, recrystallized from acetone-hexane and obtained 433 mg of 11 [beta], 17 [deg.] -Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester, melting point from 215.50C. [a25 = + 72 °. (Pyridine).

b) 400 mg 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methyl-ester werden in 50 ml Methanol gelöst, das etwa 10% Wasser enthält. Unter Ausschluß von Sauerstoff versetzt man die Lösung mit 0.5 ml 2n Natronlauge, verdünnt nach 30 Minuten mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum verdampft, Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 178 mg 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb von 300°C.b) 400 mg of 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester are dissolved in 50 ml of methanol containing about 10% water. To the exclusion of Oxygen is added to the solution with 0.5 ml of 2N sodium hydroxide solution, diluted after 30 minutes with water and extracted with methylene chloride. The aqueous phase is made with hydrochloric acid acidified and then extracted with diethyl ether. The ether extract is dried and evaporated in vacuo. The residue is made from methylene chloride-diisopropyl ether recrystallized. 178 mg of 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid are obtained. The melting point is above 300 ° C.

c) 150 mg 11ß,170s-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure löst man in 25 ml Methanol und versetzt mit 4.0 ml einer 0.1 n Lösung von Natriumhydroxid in Methanol. Die Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand mit 25 ml Äther versetzt. Das ausgefällte Natriumsalz der 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 160 mg.c) 150 mg of 11β, 170s-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid dissolves one in 25 ml of methanol and treated with 4.0 ml of a 0.1 N solution of sodium hydroxide in methanol. The solution is largely concentrated in vacuo and the residue with 25 ml of ether added. The precipitated sodium salt of 11ß, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid is suctioned off and dried in vacuo. Yield 160 mg.

d) Eine Lösung von 160 mg 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-natriumsalz in 2.5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird mit 0.2 ml Chlorjodmethan versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Essigester, Neutralwaschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hilfe der präparativen Schichtcromatographie gereinigt.d) A solution of 160 mg of 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid, sodium salt 0.2 ml of chloroiodomethane is added to 2.5 ml of hexamethylphosphoric triamide and stirred for 20 minutes at room temperature. After diluting with ethyl acetate, wash neutral with water and drying over sodium sulfate is concentrated in vacuo. The residue is purified using preparative layer chromatography.

Man erhält 47 mg 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-chlormethylester Beispiel 5 Eine Lösung von 100 mg 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadienen-21-säure-chlormethylester in 10 ml Acetonitril wird mit 250 mg Silberfluorid versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt.47 mg of 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21 are obtained chloromethyl acid ester Example 5 A solution of 100 mg of 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid chloromethyl ester 250 mg of silver fluoride are added to 10 ml of acetonitrile and the mixture is kept for 4 days at room temperature touched.

Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit Essigester verdünnt, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält, nach präparativer Dünnschichtchromatographie, 1lß,17«-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säurefluormethylester.After filtering, the solution is diluted with ethyl acetate several times washed with water, dried and concentrated in vacuo. One obtains, according to preparative Thin-layer chromatography, 11, 17 "-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid fluoromethyl ester.

Beispiel 6 1.0 g des entsprechend Beispiel la hergestellten 9a-Fluor-11ß,17« dihydroxy-1 6ß-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-als werden Beispiel Ib entsprechend zu 270 mg 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester umgesetzt.Example 6 1.0 g of the 9a-fluoro-11ß, 17 «prepared according to Example la dihydroxy-1 6β-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-als become Example Ib accordingly to 270 mg of 9a-fluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl ester implemented.

Beispiel 7 400 mg des entsprechend Beispiel la hergestellten 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2-Fluoräthanol in 103 mg 1 1-ß, 17a-Dihydroxy-3, 20-dioxo-6a-methyl 1 , 4-pregnadien-21 -säure-2-fluor-äthylester überführt.Example 7 400 mg of 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-1,4-pregnadiene-21-als prepared according to Example 1a are under the conditions described in Example 1b, but with 2-fluoroethanol in 103 mg 1 1-ß, 17a-dihydroxy-3, 20-dioxo-6a-methyl 1, 4-pregnadiene-21-acid-2-fluoro-ethyl ester convicted.

Beispiel 8 500 mg des entsprechend Beispiel 1a hergestellten 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1,4-pregnadien-21-als werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen in 160 mg 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester überführt.Example 8 500 mg of 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-als prepared according to Example 1a are under the conditions described in Example 1b in 160 mg of 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-acid 2-chloroethyl ester convicted.

Beispiel 9 1.0 g 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säuremethylester löst man in 20 ml 2-Chloräthanol und rührt 5 Tage bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gefällt, abgesaugt, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 317 mg 11ß,17a-Dihydroxy-3,20 dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2-chloräthylester.Example 9 1.0 g of 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester it is dissolved in 20 ml of 2-chloroethanol and stirred for 5 days at room temperature. After that, will the reaction product precipitated with water, filtered off with suction, dried and on silica gel chromatographed. 317 mg of 11β, 17a-dihydroxy-3.20 dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl ester are obtained.

Beispiel 10 500 mg 11ß,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2, 2-Trifluoräthanol, in 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2,2,2-trifluoräthylester überführt.Example 10 500 mg 11β, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al are under the conditions described in Example 1b, but with 2,2, 2-trifluoroethanol, in 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2,2,2-trifluoroethyl ester convicted.

Beispiel 11 500 mg 11ß,17«-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel Ib beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 2,2,2-Trichloräthanol, in 1 1ß, 17a-Dihydroxy-3, 2Q-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-2,2,2-trichloräthylester überführt.Example 11 500 mg 11β, 17 ″ -dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al are under the conditions described in Example Ib, but with 2,2,2-trichloroethanol, in 11β, 17a-dihydroxy-3, 2Q-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2,2,2-trichloroethyl ester convicted.

Beispiel 12 500 mg 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al werden unter den im Beispiel 1 b beschriebenen Bedingungen, jedoch mit 4-Fluorbenzylalkohol, in 11ß,17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-4-fluorbenzylester überführt. Example 12 500 mg of 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-al are under the conditions described in Example 1b, but with 4-fluorobenzyl alcohol, in 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-4-fluorobenzyl ester convicted.

Claims

Patent claims

1. Pregnanic acid derivatives of the general formula II in which the bond ..... a single bond or a double bond, X a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, Y a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, Z a ß-hydroxymethylene group, ß-fluoromethylene group or a ß-chloromethylene group, a carbonyl group, or, if the bond ..... represents a double bond, also a methylene group, V denotes a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group and U1 denotes a halogen atom, a halogenated alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a halogenated phenyl group.

2. pregnanic acid derivatives according to claim 1, characterized in that that the substituent U1 denotes a fluorine atom or a chlorine atom.

3. pregnanic acid derivatives according to claim 1, characterized in that that the substituent U1 is a fluomethyl group, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group or represents a -trichloromethyl group.

4. pregnanic acid derivatives according to claim 1, characterized in that that the substituent U1 is a p-fluorophenyl group.

5. llß, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl est he.

6. llß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-fluoroethyl ester.

7. 9α-Fluoro-11β, 17α-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl ester.

8. llß, 17 "-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid, chloromethyl ester.

9. llB, 17 "-dihydroxy-5,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid fluoromethyl ester.

10. 9α-Fluoro-11β, 17α-dihydroxy-16β-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-2l-acid-2-chloroethyl ester.

11. 11β, 17α-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid-2-fluoroethyl e st he.

12. llß, 17a-Dihydroz -3,20-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-acid-2-chloroethyl ester.

13. 11β, 17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2,2,2-trifluoroethyl ester.

14. 11β, 17α-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-2,2,2-trichloroethyl ester.

15. llß, 17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid-4-fluorobenzyl ester.

16. Pharmaceutical preparations characterized by a content of one or two steroids according to claim 1 to 15. J91 II IIUIIVIJ YUI rrrnururb u -uuuuuuurstvr uume5-uv People, characterized Let living beings get sick Living being a eutic preparation according to claim 6 vabfol6t.

Process for the preparation of pregnanic acid derivatives of the general formula II wherein the bond ..... a single bond or a double bond, X a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, X a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, Z a β-hydroxymethylene group, β-fluoromethylene group or a B-chloromethylene group a carbonyl group , or, if the bond ..... is a double bond, also a methylene group V denotes a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group and U1 denotes a halogen atom, a halogenated alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a halogenated phenyl group, characterized in that one in a manner known per se a) a derivative of the general formula III in which ..... X, Y, Z and V have the abovementioned meaning and M represents an alkali metal atom or a silver (I) atom, with a halide of the general formula IV in which U1 has the abovementioned meaning and W a halogen atom with a higher value Represents atomic weight as the halogen atoms in U1, or b) the 20-hydroxy group of a pregnanic acid derivative of the general formula V in which ......, X, Y, Z, V and U1 have the abovementioned meaning in which -AB-, X, Y, Z, R1 and V1 have the abovementioned meaning, oxidizes, or c) a pregnane derivative general formula VI where --3-, X, Y, Z and R1 are as defined above and Q is a formyl group, a carboxyl group, a chlorocarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, optionally in the presence of an oxidizing agent with an alcohol of the general formula VII HO-CH2V2. (VII), in which V2 is a halogenated alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a halogenated phenyl group, or d) in a pregnanic acid derivative of the general formula VIII in which -AB-, X, Y, Z and R1 have the abovementioned meaning and denote a hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms which replaces the hydroxy group in VJ for a halogen atom and, if desired, replaces the halogen atoms in V1 with other halogen atoms.