DE2438019A1 - 1-(Modified) carboxy-9-hydrocarbyl carbazoles - topical antiinflammatories as active as corticosteroids - Google Patents
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Abstract
Description
Neue Carbazol-Derivate Die Erfindung betrifft neue Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I worin eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkanoyloxgrnethylr=Ippe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oximinocarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbendenklichen Aminen bedeutet, R2 bis R4 Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, mit der Maßgabe, daß R2 die Positionen 3 oder 4 einnehmen kann, und R6 die gleiche Bedeutung wie R2 bis R4 besitzen oder gemeinsam den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes darstellen und einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder, falls mindestens einer der Reste R2 bis R6 einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten darstellt, auch eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.New carbazole derivatives The invention relates to new carbazole derivatives of the general formula I. wherein a hydroxymethyl group, an alkanoyloxgrnethylr = Ippe, a tetrazolyl group, a cyano group, an oximinocarbonyl group, an aminocarbonyl group, a carboxyl group, their salts with physiologically acceptable bases, their esters of physiologically acceptable alcohols or their amides of physiologically unobjectionable amines, R2 to R4 are hydrogen atoms , Halogen atoms, lower alkyl groups, trifluoromethyl groups or lower alkoxy groups, with the proviso that R2 can occupy positions 3 or 4, and R6 have the same meaning as R2 to R4 or together represent the remainder of a five- or six-membered isocyclic ring and a Hydrocarbon radical containing 3 to 8 carbon atoms or, if at least one of the radicals R2 to R6 represents a substituent other than hydrogen, also denotes a methyl group or an ethyl group.
Die neuen Carbazol-Derivate sind Strukturanaloge derjenigen Garbazol-Derivate, die in der unveröffentlichten Deutschen Patentanmeldung P 23 37 154.2 beschrieben werden. Sie sind ebenso wie diese pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere bei topischer lEwendung durch eine starke antiinflanmatorische Wirksamkeit auszeichnen. Wie nachfolgend näher erläutert wird, unterscheiden sich die neuen Carbazol-Derivate bezüglich ihrer Wirksamkeit vorteilhaft von den vorbekannten strukturanalogen N-Phenylanthranilsäure-Derivaten, welche bei topischer Anwndung nur eine sehr geringe antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Die neuen Carbazol-Derivate können unterschiedliche Substituenten R1 bis R7 besitzen, ohne bei topischer Anwendung ihre antiinflammatorische Wirksamkeit zu verlieren.The new carbazole derivatives are structural analogues of those garbazole derivatives, described in the unpublished German patent application P 23 37 154.2 will. They are just like these pharmacologically active substances that are especially when applied topically due to its strong anti-inflammatory effectiveness distinguish. As explained in more detail below, the new ones differ With regard to their effectiveness, carbazole derivatives are advantageously structurally analogous to the previously known ones N-phenylanthranilic acid derivatives, which are only very low when applied topically Have anti-inflammatory effectiveness. The new carbazole derivatives can be different Substituents R1 to R7 have their anti-inflammatory properties when applied topically Losing effectiveness.
Als Substituenten R1 korunen neben Hydroxymethylgruppen, Tetrazolyltruppen, Cyanogruppen, Oximinocarbomylgruppen und Aminocarbonylgruppen insbesondere auch Carboxylgruppen, deren Salze mit physiologischen Basen1 deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen und deren Amide mit physiologisch unbedenklichen Aminen in Betracht. Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe R1 seien beispielsweise die Alkali-oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsal oder das Calziumsalz genannt.As substituents R1 corunum in addition to hydroxymethyl groups, tetrazolyl groups, Cyano groups, oximinocarbomyl groups and aminocarbonyl groups in particular also Carboxyl groups, their salts with physiological bases1 their esters with physiologically harmless alcohols and their amides with physiologically harmless ones Amines into consideration. Physiologically acceptable salts of the carboxyl group R1 are for example the alkali or alkaline earth metal salts, such as the sodium salt or the Called calcium salt.
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Sohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkenole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren Aminoalkanole owe-Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohle nstoffatomen im Alkylrest.Physiologically harmless alcohols with which the carboxyl group can be esterified are, for example, straight-chain or branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon residues, if desired through an oxygen atom or a nitrogen atom can be interrupted, or with hydroxyl groups, Amino groups or carboxyl groups can be substituted, such as alkanols, Alkenols, Alkynols, Cycloalkanols, Cycloalkenols, Cycloalkylalkanols, Phenylalkanols, Phenylalkenols, alkanediols, hydroxycarboxylic acids, aminoalkanols and alkylaminoalkanols and dialkylaminoalkanols with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical.
Alkohole, die sich zur Veresterung der in 1- Position befindlichen Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise soMhe, die einen Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Eydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl- Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Rexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Nenthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenylpropyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Dodecylrest besitzer Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die in 1- Position standige Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf-oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Äthyl amin, das Isopropylamin, das Äthanolamin, das Dimethylamin, das DIäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.Alcohols that are used to esterify those in the 1-position Suitable carboxyl groups are, for example, those which have a methyl, carboxymethyl, Ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-carboxyethyl, propyl, allyl, cyclopropylmethyl, isopropyl, 3-hydroxypropyl Propynyl, 3-aminopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, butyl (2), cyclobutyl, pentyl, Isopentyl, tert-pentyl, 2-methylbutyl, cyclopentyl, rexyl, cyclohexyl, cyclohex-2-enyl, Cyclopentylmethyl, heptyl, benzyl, 2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, Nenthyl, nonyl, decyl, 3-phenylpropyl, 3-phenyl-prop-2-enyl, undecyl or Dodecyl residue owner As physiologically harmless amines with which the 1- Position carboxyl group can be amidated, preferably alkylamines, Dialkylamines, alkanolamines, dialkanolamines with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl or alkanol radical or five- or six-membered N-heterocycles. As suitable Examples of amines are: methylamine, ethyl amine, isopropylamine, ethanolamine, dimethylamine, diethylamine, diethanolamine, pyrrolidine, the piperidine, the morpholine or the N-methylpiperazine.
Ferner kann der Substituent R1 auch eine Alkanoyloxymethylgruppe sein, dessen Alkanoylgruppe vorzugsweise 1 - 8 Kohlenstoffatome besitzt. Als geeignete Alkanoylreste seien beispielsweise genannt: der Formylrest, der Acetylrest, der Propiozvlrest, der Butyrylrest und der Hexanoylrest.Furthermore, the substituent R1 can also be an alkanoyloxymethyl group, the alkanoyl group of which preferably has 1 to 8 carbon atoms. As suitable Examples of alkanoyl radicals are: the formyl radical, the acetyl radical, the Propiozvlrest, the Butyrylrest and the Hexanoylrest.
Als niedere Alkylgruppen R2 bis R6 können vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe oder die tert.-Butylgruppe verwendet werden.Alkyl groups can preferably be used as lower alkyl groups R2 to R6 with 1 to 4 carbon atoms such as the methyl group, the ethyl group, the propyl group, the isopropyl group, the butyl group or the tert-butyl group can be used.
Unter einem Halogenatom R2 bis R6 soll vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom verstanden werden.A halogen atom R2 to R6 should preferably be a fluorine, chlorine or bromine atom.
Unter einen gemeinsam von den Substituenten R5 und R6 gebildeten Rest eines fünf - oder sechsgliedrigen isocyclischen Ringes soll der Rest eines Cyclopentens,Cyclohexens oder Benzols verstanden werden.Under a radical formed jointly by the substituents R5 and R6 of a five- or six-membered isocyclic ring should be the remainder of a cyclopentene, cyclohexene or benzene.
Geeignete 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende R7 Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die gewünschtenfalls durch drei- bis sechsgliedrige Cycloalkylgruppen oder durch Fhenylgruppen substituiert sein können. Als Kohlenwasserstoffreste R7 seien beispielsweise genannt: der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Hexylrest, der 3-Cyclopropylpropylrest, der Cyclopentylmethylrest oder der Benzylrest.Suitable R7 hydrocarbon radicals containing 1 to 8 carbon atoms are for example straight-chain or branched alkyl radicals, if desired substituted by three- to six-membered cycloalkyl groups or by fhenyl groups could be. Examples of hydrocarbon radicals R7 are: the methyl radical, the ethyl radical, the propyl radical, the isopropyl radical, the butyl radical, the hexyl radical, the 3-cyclopropylpropyl radical, the cyclopentylmethyl radical or the benzyl radical.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Tetra.hydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formel II oder III worin nl bis R6 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, und R8 die gleiche Bedeutung wie R7 besitzt oder ein Wasser stoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise dehydriert, eine in 9 Stellung ggf. vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, gewünschtenfalls freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift, und freie Carboxylgruppen oder reaR-tionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester, Amide, Cynogruppen, Oximinoacarbnonylgruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt.The present invention also relates to a process for the preparation of the new carbazole derivatives of the general formula I, which is characterized in that tetra.hydrocarbazole derivatives of the general formula II or III in which nl to R6 have the same meaning as in formula I, and R8 has the same meaning as R7 or represents a hydrogen atom, dehydrated in a manner known per se, alkylated any secondary amino group present in the 9 position, esterified or, if desired, free hydroxyl groups etherified, ester groups saponified, and free carboxyl groups or reactive derivatives thereof converted into salts, esters, amides, cyno groups, oximinoacarbnonyl groups, hydroxymethyl groups or tetrazolyl groups.
Die Dehydrierung der Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Formeln II und III erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So ist es beispielsweise möglich, die Verbindungen der Formeln II oder III mit Edelmetallkatalysatoren der Platingru-upe zu dehydrieren. Als Edelmetallkatalysatoren eignen sich beispielsweise Platinoxydkatalysatoren oder insbesondere auch Palladium-Kohle-Katalysatoren.The dehydration of the tetrahydrocarbazole derivatives of the general formulas II and III are carried out according to methods known per se. For example, it is possible the compounds of the formulas II or III with noble metal catalysts of the platinum group to dehydrate. Platinum oxide catalysts, for example, are suitable as noble metal catalysts or in particular also palladium-carbon catalysts.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem hochsiedenden aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Xylol, Cumol, Anisol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol- oder Chlorto]usl durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt etwa 100 - 2000C, vorzugsweise 130 - 1800C. Enthalten die Tetrahydrocarbazol-Derivate der allgemeinen Forme)nII oder III Halogenatome, so können diese abgespalten werden, wenn man zur Reaktion ein halogenfreies Lösungsmittel verwendet; führt man die Reaktion in einem halogenhaltigen Losungsmittel (die das gleiche Halogenatom enthalten wie die zu dehydrierende Verbindung) durch, dann kann man die Abspaltung der Halogenatome vermeiden.The reaction is preferably carried out in a high boiling aromatic Solvents such as toluene, xylene, cumene, anisole, chlorobenzene, dichlorobenzene or Chlorto] usl. The reaction temperature is determined by the choice of solvent is also determined and is about 100-2000C, preferably 130-1800C. Include the Tetrahydrocarbazole derivatives of the general formula) nII or III halogen atoms, see above these can be split off if a halogen-free solvent is used for the reaction used; if the reaction is carried out in a halogen-containing solvent (the contain the same halogen atom as the compound to be dehydrogenated) by, then can avoid splitting off the halogen atoms.
Als weitere Oxydationsmittel für das Verfahren sind Chinone, wie p-Benzochinon, Chloranil, Tetrachlor-o-benzochinon, Dichlordicyan-benzochinon usw. oder anorganische Oxydationsmittel wie Bleiaioxyd, Mangandioxyd, Schwefel usw. geeignet. Als Lösungsmittel kommen hochsiedende Lösungsmittel wie Xylol, Cumol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol usw. infrage. Die Reaktionstemperatur beträgt 100 - 2000C, vorzugsweise 130 - 1600 Die sich gegebenenfalls anschließende Alkylierung einer in 9 Stellung vorhandenen sekundären Aminogruppen erfolgt ebenfalls nach den bekannten Methoden, die man üblicherweise zur N-Alkylierung von ' Indol-Derivaten verwendet.Quinones such as p-benzoquinone, Chloranil, tetrachloro-o-benzoquinone, dichlorodicyano-benzoquinone, etc. or inorganic ones Oxidizing agents such as lead oxide, manganese dioxide, sulfur, etc. are suitable. As a solvent high-boiling solvents such as xylene, cumene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc. in question. The reaction temperature is 100-2000C, preferably 130-1600 Die optionally subsequent alkylation of a secondary present in the 9-position Amino groups are likewise carried out according to the known methods which are customarily used used for the N-alkylation of 'indole derivatives.
So kann man beispielsweise das Stickstoffatom des Carbazol-oder Metallamiden Ringes durch Umsetzung mit MetallhydridenS- wie Natriumhydrid oder Natriumamid - metallieren und auf die so erhaltenen reaktiven Verbindungen die Halogenide (Chloride, Bromide oder Jodide) des letztlich gewünschten Kohlenwasserstoffrestes einwirken lassen. Für diese Reaktion, die bei einer Reaktionstemperatur von etwa OOC bis 1200C durchgeführt wird, werden vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.For example, the nitrogen atom of the carbazole or metal amide can be used Ring through reaction with metal hydrides S - such as sodium hydride or sodium amide - metalate and the reactive compounds obtained in this way, the halides (chlorides, Bromides or iodides) of the ultimately desired hydrocarbon radical permit. For this reaction, which takes place at a reaction temperature of about OOC to 1200C is carried out, preferably polar aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide is used.
Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Veresterung der freien Hydroxymethylgruppe erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden. Als mögliche Veresterungsmethode sei beispielsweise die Veresterung der Hydroxyverbindungen mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart aromatischer N-Heterocyclen wie Pyridin, Collidin oder Lutidin oder in Gegenwart wässriger Lösungen von basischen Alkalimetallverbindungen wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliuiihydroxyd genannt.The subsequent esterification of the free hydroxymethyl group is also carried out according to the working methods known for this. A possible esterification method is, for example, the esterification of the hydroxy compounds with acid anhydrides or acid chlorides in the presence of aromatic N-heterocycles such as pyridine, collidine or lutidine or in the presence of aqueous solutions of basic Alkali metal compounds such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, Called sodium hydroxide or potassium hydroxide.
Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.The subsequent saponification of the esters, if desired, takes place after working methods known per se.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basis chen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Ealiuncarbonat, Natiumhydroxid oder Kaliumhydroxid.Examples include the saponification of the esters in water or aqueous alcohols in the presence of acidic catalysts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or basic catalysts such as potassium hydrogen carbonate, Eali carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbetsmethoden.Any subsequent esterification of the free acids also takes place according to working methods known per se.
So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl- oder Xthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit. den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.For example, the acids can be mixed with diazomethane or diazoethane convert and receives the corresponding methyl or ethyl esters. A generally applicable Method is the implementation of the acids with. the alcohols in the presence of carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetze Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.It is also possible, for example, the acids in the presence of Reacting copper (I) oxide or silver oxide with alkyl halides Another method consists in that the free acids with the corresponding Dimethylformamidalkylacetalen converted into the corresponding acid alkyl esters. You can also use the acids in Presence of strongly acidic catalysts such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, Trifluoromethylsulfonic acid or p-toluenesulfonic acid with the alcohols or the lower alkanecarboxylic acid esters convert the alcohols.
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basis cher Katalysatoren wie Pyridin, Collidin, Bulidin oder 4-Dlmethylaminopyridin mit-den Alkoholen umzusetzen. But it is also possible to convert the carboxylic acids into the acid chlorides or to convert mixed acid anhydrides and these in the presence of basic catalysts such as pyridine, collidine, bulidine or 4-Dlmethylaminopyridin with-to implement the alcohols.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid. The salts of the carboxylic acids are formed, for example, during saponification the esters by means of basic catalysts or in the neutralization of the acids by means of alkali carbonates or alkali hydroxides such as sodium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate or potassium hydroxide.
Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-?oluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise Älkälir, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate. It is also possible to use esters of the general formula I in the presence to implement acidic or basic catalysts with the ultimately desired alcohol. The acidic or basic catalysts used here are preferably hydrogen chloride, Sulfuric acid, phosphoric acid, p-? Oluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, for example Älkälir, alkaline earth or aluminum alcoholates.
Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzen, und man erhält die entsprechend en Aminoc arbonylverbindungen. Any subsequent amide formation or hydroxamic acid formation from the free carboxylic acids or their reactive derivatives is also carried out according to the known procedures. So you can, for example, the carboxylic acids under the known conditions with amines or hydroxylamine in the presence of dicyclohexylcarbodiimide implement, and you get the corresponding en aminoc arbonylverbindungen.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Am e oder Hydroxamsäuren zu überführen.It is also possible, for example, to use those corresponding to the carboxylic acids Acid chlorides, mixed anhydrides or esters under the known conditions Treat with ammonia, with amines or with hydroxylamine in the corresponding Am e or to convert hydroxamic acids.
Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Umwandlung reaktionsfähiger Carbonsäure-Derviate in Nitrile erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden, so zum Beispiel in der Weise1 daß man auf die entsprechenden Aminocarbonylverbindungen unter den bekannten Bedingungen wasserentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken läßt.The subsequent conversion to become more reactive as a desired measure Carboxylic acid derivatives in nitriles are also carried out according to the working methods known for this, so for example in the manner1 that one on the corresponding aminocarbonyl compounds under the known conditions dehydrating agents, such as dicyclohexylcarbodiimide, Carbonyldiimidazole, polyphosphoric acid, thionyl chloride or phosphorus oxychloride act leaves.
Um aus reaktionsfähigen Derivaten der Carbonsäuren die entsprechenden Hydroxymethylverbindungen herzustellen, bedient man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden. So kann man beispielsweise die Carbonsäureester in einem aprotischen halogenfreien Lösungsmittel, etwa in Äthern ( wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylätherj mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Diäthylaluminiumhydrid zu den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen reduzieren.In order to make the corresponding from reactive derivatives of the carboxylic acids To produce hydroxymethyl compounds, one also makes use of the known ones Working methods. So you can, for example, the carboxylic acid ester in an aprotic halogen-free solvents, for example in ethers (such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran or Glykoldimethylätherj with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride, Diisobutyl aluminum hydride or diethyl aluminum hydride to the corresponding hydroxymethyl compounds to reduce.
Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden bedienen. So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkaliaziden, wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.The representation of the tetrazolyl compounds can also be used use the known working methods. For example, the nitriles in polar aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylacetamide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide under the known conditions with alkali azides, such as sodium azide, to convert to the corresponding tetrazolyl compounds.
Mit Hilfe des erfindungsgemäRen Verfahrens können beispielsweise folgende Carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt werden: die 9-Äthyl-7-chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure, die 9-Butyl-7-chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure, die 8-Chlor-7,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure, die 9-Benzyl-8-chlor-7-methyl-carbazol-1-carbonsäure und die 4-Chlor-9-butyl-carbazol-l-carbonsäure sowie deren Methyl-und Äthylester.With the aid of the method according to the invention, for example, the following Carbazole derivatives of the general formula I are prepared: 9-ethyl-7-chloro-8-methyl-carbazole-1-carboxylic acid, 9-butyl-7-chloro-8-methyl-carbazole-1-carboxylic acid, 8-chloro-7,9-dimethyl-carbazole-1-carboxylic acid, 9-benzyl-8-chloro-7-methyl-carbazole-1-carboxylic acid and 4-chloro-9-butyl-carbazole-1-carboxylic acid and their methyl and ethyl esters.
Es wurde bereits erwähnt, daß die neuen Carbazol-Derivate pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die sich insbesondere bei topischer Anwendung durch eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen.It has already been mentioned that the new carbazole derivatives are pharmacologically are effective substances that are particularly effective when applied topically by a characterized by strong anti-inflammatory effectiveness.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate bei lokaler Applikation kann nach der Methode von Tonelli wie folgt bestimmt werden: Die zu testende Substanz wird in einem Reizmittel, bestehend aus 4 Teilen Pyridin, 1 Teil destilliertem Wasser, 5 Teilen Äther und 10 Teilen einer 4%igen ätherischen Crotonöl-Lösung gelöst. Mit dieser Testlösung werden Filzstreifen, die an den Innenseiten einer Obåektträgerpinzette befestigt waren, getränkt und diese unter leichtem Druck 15 Sekunden lang auf das rechte Ohr von männlichen Ratten im Gewicht von 100 bis 160 g aufgepreßt.The anti-inflammatory effectiveness of the new carbazole derivatives local application can be determined according to the Tonelli method as follows: The substance to be tested is placed in an irritant consisting of 4 parts of pyridine, 1 part distilled water, 5 parts ether and 10 parts of a 4% ethereal Croton oil solution dissolved. With this test solution, felt strips are attached to the inside attached to an object carrier tweezers and soaked them under slight pressure For 15 seconds on the right ear of male rats weighing 100 to 160 g pressed on.
Das linke Ohr bleibt unbehandelt und dient als Vergleich.The left ear is left untreated and is used as a comparison.
Drei Stunden nach der Applikation werden die Tiere getötet und aus ihren Ohren 9 mm große Scheiben ausgestanzt. Die Gewichtsdifferenz zwischen der Scheibe des rechten und deren nigen des linken Ohres ist ein Maß für das gebildete Ödem.Three hours after application, the animals are sacrificed and removed 9 mm discs were punched out at their ears. The weight difference between the Disc of the right ear and its nigen of the left ear is a measure of the educated Edema.
Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, jedoch mit dem Unterschied, daß die verwendete Reiziösung keine Testsubstanz enthält.Control animals are treated in the same way, but with the The difference is that the irritant solution used does not contain any test substance.
Die antiinflammatorische Wirksamkeit wird bestimmt, indem man die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der behandelten Gruppe durch die durchschnittliche Differenz der Ohrgewichte der Kontrollgruppe teilt.Anti-inflammatory effectiveness is determined by looking at the mean difference in ear weights of the treated group by the mean Difference in ear weights of the control group.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der Carbazol-Derivate im Vergleichazu den bekannten antiinflammatorisch wirksamen Substanzen I und II ~Cabelle Konzentra- antiinfl.The following table shows the effectiveness of the carbazole derivatives in comparison to the known anti-inflammatory substances I and II ~ Cabelle Concentration anti-infl.
Nr Substanz tion Wirksamkeit mg/ml in % I N-(3-Trifluormethyl-phenyl)- 3,75 0 % anthranilsäure 7,5 0 % 15,0 20 % II Hydrocortisonacetat 7,5 19 % 15,0 41 % III 9-Methyl-carbazol-1 carbonsaure 7,5 33 % IV 7-Chlor-8.9-dimethyl-car- 7,5 46 % bazol-l-carbonsäure 15,0 69 % Der Tabelle kann man entnehmen, daß die neuen Carbazol-Derivate sich gegenüber den strukturanalogen bekannten N-Phenylanthranilsäure-Derivaten durch eine überlegene antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Die antiinflammatorische Wirksamkeit der neuen Carbazol-Derivate ist bei lokaler Anwendung etwa ebenso stark wie diejenige bekannter antiinflammatorisch wirksamer Kortikoide. No. Substance tion Efficacy mg / ml in% I N- (3-trifluoromethyl-phenyl) - 3.75 0% anthranilic acid 7.5 0% 15.0 20% II hydrocortisone acetate 7.5 19% 15.0 41 % III 9-methyl-carbazole-1-carboxylic acid 7.5 33% IV 7-chloro-8.9-dimethyl-car-7.5 46% bazole-l-carboxylic acid 15.0 69% The table shows that the new carbazole derivatives differ from the structurally analogous known N-phenylanthranilic acid derivatives distinguished by a superior anti-inflammatory effectiveness. The anti-inflammatory The effectiveness of the new carbazole derivatives is about as strong when applied locally like that of known anti-inflammatory corticosteroids.
tiberraschenderweise zeigen nicht nur die neuen Carbazol-Derivate,
sondern auch bereits bekannte Carbazol-Derivate, die sich von denjenigen der Formel
I dadurch unterscheiden, daß bei ihnen
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden also nichtsteroidale Verbindungen dargestellt, die topisch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.In the context of the present invention, therefore, non-steroidal compounds were used which have excellent anti-inflammatory activity topically.
Die bisher zur Behandlung von Haut ent zündungen verwendeten Kortikoide besitzen neben der topischen Wirkung auch stets eine systemische Wirkung. Diese Kortikolde können selbst bei topischer Applikation infolge von Resorption durch die entzündete Haut oder infolge von Hautverletzungen in die Blutbahn gelangen, wo sie als hormonwirksame Substanzen in vielfältiger Weise die Körperfunktionen beeinflussen.The corticoids previously used to treat skin inflammation In addition to the topical effect, they always have a systemic effect. These Corticulas can even through topical application as a result of resorption the inflamed skin or get into the bloodstream as a result of skin injuries, Where As hormone-active substances, they influence body functions in a variety of ways.
Bei den topisch wirksamen Carbazol-Derivaten der vorliegenden Erfindung besteht dieser Nachteil nicht.In the topically active carbazole derivatives of the present invention this disadvantage does not exist.
Darüber hinaus haben die Carbazol-Derivate den Vorteil, daß sie eine geringe Toxität besitzen und eine gewisse antibakterielle und antifungale Wirksamkeit entfalten, welche bei der topischen Behandlung von Entzündungen durchaus erwünscht ist.In addition, the carbazole derivatives have the advantage that they are a have low toxicity and a certain antibacterial and antifungal activity unfold, which is quite desirable in the topical treatment of inflammation is.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Be-Al ergien, handlung vonKontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmaceutical vehicles for local treatment of allergies, treatment of contact dermatitis, Various types of eczema, neurodermatitis, erythroderma, burns, Pruritis vulvae et ani, rosacea, cutaneous erythematosus, psoriasis, lichen planus planus et verrucosus and similar skin diseases.
Die Herstellun$ der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gelfunschte Applikationsform wie zum Beispiel: Lösungen, Inhalationsmitteln Lotionen, Salben, Cremen, oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,005 °,ó bis 5 % verwendet.The manufacturing of the drug specialties takes place in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the form of application such as: solutions, inhalants, lotions, ointments, creams, or plasters convicted. In the pharmaceuticals formulated in this way, the active ingredient concentration of the Application form dependent. In the case of lotions and ointments, an active ingredient concentration is preferred from 0.005 °, ó to 5% used.
Die Ausgangverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekant oder sie können in sinfacher Weise gemäß folgendem Formel schema worin R2 bis R7 die oben genannte Bedeutung besitzen und R9 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, leicht herstellen, indem man die Komponenten beispielsweise unter Inertgas In Gegenwart von Lewis Säuren - wie Zinkchlorid und gewünschtenfalls unter Zusatz eines niederen Alkohols wie Äthanol oder einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure als Lösungsmittel auf 50°C bis 2000C erhitzt.The starting compounds for the process according to the invention are known or they can be used in a simple manner according to the following formula scheme wherein R2 to R7 have the meaning given above and R9 is a lower alkyl group, easily prepared by the components, for example under inert gas In the presence of Lewis acids - such as zinc chloride and, if desired, with the addition of a lower alcohol such as ethanol or a lower carboxylic acid such as acetic acid Solvent heated to 50 ° C to 2000C.
Bei den so erhaltenen Estern können unter den bereits besonriebenen Bedingungen gewunschtenfalls eine in 9 Stellung vorhandene sekundäre Aminogruppe alkyliert, freie Rydroxylgruppen verestert oder veräthert, Estergruppen verseift und freie Carboxylgruppen oder reaktionsfähige Derivate derselben in Salze, Ester Amide, Oximinocarbonylgruppen, Cyanogruppen, Hydroxymethylgruppen oder Tetrazolylgruppen überführt werden.In the case of the esters obtained in this way, among those already described Conditions, if desired, a secondary amino group present in the 9 position alkylated, free hydroxyl groups esterified or etherified, ester groups saponified and free carboxyl groups or reactive derivatives thereof in salts, esters Amides, oximinocarbonyl groups, cyano groups, hydroxymethyl groups or tetrazolyl groups be convicted.
Grundsätzlich kann man diese Kondensation auch unter Verwendung anderer a-Halogencyclohexanon Derivate, so zum Beispiel von a-Chlor- oder a-Jod-cyclohexanon-Derivaten durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion ohne Verwendung von Lewis Säuren durchzuführen oder andere Katalysatoren wie Bortrifluorid, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff zu verwenden.In principle, this condensation can also be achieved using other α-Halocyclohexanone derivatives, for example of α-chlorine or α-iodo-cyclohexanone derivatives carry out. It is also possible to carry out the reaction without using Lewis acids carry out or other catalysts such as boron trifluoride, phosphoric acid, hydrogen chloride to use.
Fuhrt man die Reaktion unter Verwendung substituierter Aniline durch, so wird das substituierte Anilin zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise mit 2,2 bis 2,5 molarem Überschß eingesetzt. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol und Butanol oder Äther, wie Dioxan, Dimethoxyäthan usw. , eingesetzt. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel kann der Überschuß der Anilinkomponente als Lösungsmittel dienen. In beiden Fällen kann ein Katalysator wie z.B. Zinkchlorid zugesetzt werden Die Reaktion wird vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, z.B. If the reaction is carried out using substituted anilines, so the substituted aniline is expediently in excess, preferably with 2.2 to 2.5 molar excess is used. The reaction can be carried out with or without a solvent be performed. The preferred solvents are alcohols, such as ethanol and butanol or ethers such as dioxane, dimethoxyethane, etc., are used. At work in the absence of a solvent, the excess of the aniline component can serve as a solvent. In both cases, a catalyst such as zinc chloride can be added The reaction is preferably carried out under a protective gas atmosphere, e.g.
Stickstoff- oder Edelgasatmosphäre, ausgeführt. Nitrogen or noble gas atmosphere.
Die Reaktionstemperatur wird durch die Wahl des Lösungsmittels mitbestimmt und beträgt 80 - 200°C; vorzugsweise - vor allem beim Arbeiten ohne Lösungsmittel oder bei Verwendung fester Anilinkomponenten-140 bis 150°C. The reaction temperature is also determined by the choice of solvent and is 80-200 ° C; preferably - especially when working without solvents or when using solid aniline components-140 to 150 ° C.
Die Umsetzung erfolgt unter Normaldruck oder vermindertem Druck, vorzugsweise bei 100 mm Hg. The reaction takes place under normal pressure or reduced pressure, preferably at 100 mm Hg.
Verwendet man als Ausgangssubstanzen substituierte Phenylhydrazine (in), so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 1500C und kann mit oder ohne Lösungsmittel unter Verwendung der von der Fischer-Indol-Synthese her bekannten Katalysatoren wie z.B. Zinkchlorid, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid usw. durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Essigsäure, Eisessig und Alkohole.Substituted phenylhydrazines are used as starting substances (in), the reaction is preferably carried out at temperatures between 500 and 150.degree and can be used with or without a solvent using the von der Fischer indole synthesis known catalysts such as zinc chloride, hydrogen chloride, sulfuric acid, Phosphoric acid, polyphosphoric acid, boron trifluoride, etc. can be carried out. As a solvent acetic acid, glacial acetic acid and alcohols are preferred.
Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel in geschmolzenem Zinkchlorid oder in Polyphosphorsäure und Phosphorsäure erfolgen.However, the reaction can also be carried out in molten zinc chloride without a solvent or in polyphosphoric acid and phosphoric acid.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.
Beispiel 1 a) 24,9 g 3-Brom-2-oxo-cyclohexancarbonsäure-äthylester werden mit35,'4g 3-Chlor-2-methyl-anilin und 6,8 g Zinkchlorid vermischt und unter Rühren 7 Stunden lang auf 1400C erhitzt.Example 1 a) 24.9 g of ethyl 3-bromo-2-oxo-cyclohexanecarboxylate are mixed with 35, '4g of 3-chloro-2-methyl-aniline and 6.8 g of zinc chloride and under Stirring heated to 1400C for 7 hours.
Nach dem Erkalten verdünnt man die Mischung mit Tetrachlorkohlenstoff, filtriert, wäscht die organische Phase, engt sie im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclohexan-Benzol als Eluens und erhält den ?-Ohlor-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazol-1-carbonsäure ätheylester. After cooling, the mixture is diluted with carbon tetrachloride, filtered, the organic phase washes, concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel using cyclohexane-benzene as the eluent and is obtained the? -Ohlor-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydrocarbazole-1-carboxylic acid ethyl ester.
b) 2,00 g 7-Chlor-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-carbazol-1-carbonsäure-äthylester werden in 20 ml Chlorbenzol gelöst, mit 2 g 10%igem Palladium-Kohle-Eatalysator versetzt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methanol um und erhält in 70,;iger Ausbeute den 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 9800.b) 2.00 g of 7-chloro-8-methyl-1.2.3.4-tetrahydro-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester are dissolved in 20 ml of chlorobenzene, with 2 g of 10% palladium-carbon catalyst added and heated under reflux for 4 hours. After the reaction mixture has cooled down the catalyst is filtered off, the solution is concentrated in vacuo and crystallized the residue from methanol and obtained in 70% yield of 7-chloro-8-methyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester from melting point 9800.
c) 1,0 g 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester in 20 ml Dimethylformamid werden mit 0,2 g ca.c) 1.0 g of 7-chloro-8-methyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester in 20 ml of dimethylformamide are mixed with 0.2 g of approx.
50%iger Natriumhydrid-Suspension versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man der Mischung 0,8 g Methyljodid zu und rührt weitere 12 Stunden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformpnase gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Cyclohexan-Toluol über eine Kieselgelsäule gereinigt, und man erhält 0,74 g (70 ,°b) 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester als 01. 50% sodium hydride suspension added and for 4 hours at Room temperature stirred. Then 0.8 g of methyl iodide is added to the mixture and it is stirred another 12 hours. The solvent is then distilled off in vacuo, the residue taken up in chloroform, washed the chloroform phase and concentrated. The residue is purified over a silica gel column using cyclohexane-toluene, and is obtained 0.74 g (70 ° b) 7-chloro-8,9-dimethyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester as 01.
Beispiel 2 1,2 g 7-Chlor-S,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester werden mit 2 ml Äthanol und einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Dann gießt man die Mischung in Wasser, filtriert, säuert das Filtrat tropfenweise mit Salzsäure an, kristallisiert das abgeschiedene Rohprodukt aus Dioxan-Wasser um und erhält in 75%iger Ausbeute die 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 2370C.Example 2 1.2 g of 7-chloro-S, 9-dimethyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester are mixed with 2 ml of ethanol and a solution of 2.5 g of potassium hydroxide in 10 ml of water added and heated for 4 hours with stirring and reflux. Then you pour them Mixture in water, filtered, acidify the filtrate drop by drop with hydrochloric acid, the precipitated crude product crystallizes from dioxane-water and is obtained in 75% strength Yield of the 7-chloro-8,9-dimethyl-carbazole-1-carboxylic acid with a melting point of 2370C.
Beispiel 3 Unter den Bedingungen des Beispiels lc, jedoch unter Verwendung von Benzylchlorid anstelle des Methyljodids wird der 7-Chlor-8-methyl-carbazol-1-carbonsäure äthylester in 65/Siger Ausbeute in den 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 81 °C (aus Methanol) umgewandelt.Example 3 Under the conditions of example lc, but using Benzyl chloride instead of methyl iodide gives 7-chloro-8-methyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester in 65% yield in the 7-chloro-8-methyl-9-benzyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester converted from melting point 81 ° C (from methanol).
Beispiel 4 Unter'den Bedingungen des Beispiels 2 wird der 7-Chlor-8-methyl-9-benzyl-carbazol-1-carbonsäure-äthylester verseift, und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol in 75%iger Ausbeute die 7-Chlor-8-methy1-9-benzyl-carbazol-l-carbonsäure vom Schmelzpunkt 190°C Beispiel 5 Zusammensetzung für eine Salbe: 0,05 % 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazol-1-carbonsäureäthylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazol) 6,00 % Hostaphat rw 340(R) (tert. Ester aus O-Phosphorsaure und Wachsalkoholtetra-glykoläther) 0,10 ; Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812(R) 3,50 % Stearylalkohol 1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,35 % entsalztes Wasser Beispiel 6 1,000 g mikronisierter 7-Chlor-8,9-dimethyl-carbazoll-carbonsäure-äthylester (mittlere Korngröße: kleiner als 7µ) und 39,000 g vermahlene Lactose werden gemischt.Example 4 Under the conditions of Example 2, 7-chloro-8-methyl-9-benzyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester saponified, and after recrystallization from methanol, 75% yield is obtained 7-chloro-8-methyl-9-benzyl-carbazole-1-carboxylic acid with a melting point of 190 ° C example 5 Composition for an ointment: 0.05% 7-chloro-8,9-dimethyl-carbazole-1-carboxylic acid ethyl ester 2.50% Allercur hexachlorophenate, micronized, particle size approx. 8µ (Allercur = registered trademark for l-p-chlorobenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazole) 6.00 % Hostaphat rw 340 (R) (tert.ester from O-phosphoric acid and wax alcohol tetra-glycol ether) 0.10; Sorbic acid 10.00% neutral oil (Migloyol 812 (R) 3.50% stearyl alcohol 1.50 % Wool fat, anhydrous DAB 6 76.35% demineralized water Example 6 1,000 g micronized 7-chloro-8,9-dimethyl-carbazole-carboxylic acid ethyl ester (mean grain size: smaller than 7μ) and 39,000 g of milled lactose are mixed.
Je 40 mg der Mischung werden in Steckkapseln abgefüllt. 40 mg each of the mixture are filled into push-fit capsules.
Das Inhalationsmittel kann nach Öffnen der Kapsel durch Einatmen vorzugsweise durch Schnupfen appliziert werden, oder man verwendet zur Applikation des Inhalationsmittels einen Spnhaler(R). The inhalant can be inhaled after opening the capsule are preferably applied by sniffing, or are used for application of the inhalant a inhaler (R).
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2438019A DE2438019A1 (en) | 1974-08-05 | 1974-08-05 | 1-(Modified) carboxy-9-hydrocarbyl carbazoles - topical antiinflammatories as active as corticosteroids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2438019A DE2438019A1 (en) | 1974-08-05 | 1974-08-05 | 1-(Modified) carboxy-9-hydrocarbyl carbazoles - topical antiinflammatories as active as corticosteroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2438019A1 true DE2438019A1 (en) | 1976-02-19 |
Family
ID=5922667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2438019A Pending DE2438019A1 (en) | 1974-08-05 | 1974-08-05 | 1-(Modified) carboxy-9-hydrocarbyl carbazoles - topical antiinflammatories as active as corticosteroids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2438019A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4057640A (en) * | 1973-07-18 | 1977-11-08 | Schering Aktiengesellschaft | 5,6,7,8:Tetrahydrocarbazole-1-carboxylic acid derivatives |
-
1974
- 1974-08-05 DE DE2438019A patent/DE2438019A1/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4057640A (en) * | 1973-07-18 | 1977-11-08 | Schering Aktiengesellschaft | 5,6,7,8:Tetrahydrocarbazole-1-carboxylic acid derivatives |
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|---|---|---|---|
| OHN | Withdrawal |