DE2319477A1

DE2319477A1 - Pregn-4-en-21-oic acids and derivs - with topical antiinflammatory but virtually no systemic activity

Info

Publication number: DE2319477A1
Application number: DE2319477A
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Laurent; Klaus Dr Mengel; Hans Wendt; Rudolf Prof Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-04-14
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1974-10-31
Also published as: ZA742355B

Abstract

Topical antiinflammatory agents with almost no systemic activity of formula (I): (where X i H, Me, halogen; Y is H, halogen; Z is CO or acyloxymethylene or, when Y is H, a methylene gp.; R' is H, Me; R2 is H, alkali metal or an opt. substd. hydrocarbon gp.; -A-B- is -CH=CH- or -CCl=CH- or, when X, Y and R' are not all H, the gp. -CH2-CH2-). Used in concns. of 0.001-1% for treating dermatoses, burns, pruritus, psoriasis, etc.

Description

Neue Pregnansäure-Derivate Die Erfindung betrifft neue Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I worin X ein Wasserstoffaton, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, R3 eine Acylgruppe und -A-B- die Gruppierungen -CH=CH- oder -CC1=CH-, oder, falls X, Y und R1 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, auch eine -CH2-CH2-Gruppe darstellen.New Pregnanic Acid Derivatives The invention relates to new pregnanic acid derivatives of the general formula I. wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, Y is a hydrogen atom or a halogen atom, R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, R3 is an acyl group and -AB- is the groupings -CH = CH - or -CC1 = CH-, or, if X, Y and R1 are not simultaneously hydrogen, also represent a -CH2-CH2 group.

Unter einem gegebenenfalls substituierten fcohlenwassersf;offrest R2 soll beispielsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Gruppe kann aliphatisch oder cycloaliphatisch, gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.Under an optionally substituted water residue R2 for example, a group is to be understood as having 1 to 18 carbon atoms owns. This group can be aliphatic or cycloaliphatic, saturated or unsaturated, be substituted or unsubstituted.

Als mögliche Substituenten für die Gruppe R2 seien beispielsweise genannt: niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenyl-, a-Naphthyl--oder ß-Naphthyl gruppe, Cycloalkylgruppen, wie zum Beispiel die Oyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen, nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert. -Butyloxygruppe, Carboxylgruppen und deren Natrium- und Kaliumsalze, Aminogruppen und deren Salze oder oMono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.Possible substituents for the group R2 are, for example called: lower alkyl groups, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl or tert-butyl groups, aryl groups, such as, for example, the phenyl, a-naphthyl or ß-naphthyl group, cycloalkyl groups, such as the Oyclopropyl-, Cyclopentyl- or cyclohexyl group, hydroxyl groups, lower-alkyloxy groups such as, for example the methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy or tert. -Butyloxy group, carboxyl groups and their sodium and potassium salts, amino groups and their salts or oMono- or Di-lower-alkylamino groups, such as the methylamino, dimethylamino, Ethylamino, diethylamino, propylamino or butylamino groups and their salts.

Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamsino- oder Dinieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrat dieser Gruppen in Betracht.As salts of the amino, mono-lower-alkylamino or di-lower-alkylamino groups preferably come the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, oxalates, Maleates or tartrates of these groups can be considered.

Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.Preferably, under the optionally substituted hydrocarbon radical R2 is understood to be a group which has 1 to 12 carbon atoms.

Als Gruppen R2 seien beispielsweise genannt: die flethyl-, Carboxymethyl-, Xthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert. -Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cycl Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Betizyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenylprop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe.Examples of groups R2 include: the flethyl, carboxymethyl, Xthyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-carboxyethyl, propyl, allyl, cyclopropyl, isopropyl, 3-hydroxypropyl, propynyl, 3-aminopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, butyl (2), pentyl, isopentyl, tert. -Pentyl-, 2-methylbutyl-, cyclopentyl-, hexyl-, cyclohexyl-, cyclohex-2-enyl-, Cycl Cyclopentylmethyl, heptyl, betizyl, 2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, Menthyl, nonyl, decyl, 3-phenylpropyl, 3-phenylprop-2-enyl, dodecyl, tetradecyl, Hexadecyl and octadecyl groups.

Unter einer Acylgruppe RL soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, deren Acylrest sich von einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet.An acyl group RL should preferably be a group Understood whose acyl radical is different from an alkanecarboxylic acid with 1 to 8 carbon atoms derives.

Beispielsweise genannt seien die Formylgruppe, die Acetyigruppe, die Propionylgruppe oder die Butyrylgruppe, die Rentanoylgrnppe oder die Itexanoylgruppe. Examples include the formyl group, the acetyl group, the propionyl group or the butyryl group, the rentanoyl group or the itexanoyl group.

Unter einem Halogenatom X und Y soll vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom verstanden werden. A halogen atom X and Y should preferably be a fluorine or Chlorine atom are understood.

Unter einem Alkalimetallatom soll vorzugsweise ein Natriumatom oder ein Kaliumatom verstanden werden.An alkali metal atom should preferably be a sodium atom or a potassium atom can be understood.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, a) daß man die 20-Hydroxygruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel II worin -A-B-, X, Y, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und R3 die gleiche Bedeutung wie R3 hat oder ein Wasserstoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise oxydiert, eine in llß-Stellung vorhandene freie Hydroxygruppe verestert und gewünschtenfalls die 21-Ester der allgemeinen Formel I verseift und umestert und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder b) daß man die Steroidaldehyde der allgemeinen Formel III worin -A-B-, X, Y, R1 und R) die obengenannte Bedeutung besitzen oder die Hydrate, Hemiacetale oder Acetale dieser Verbindungen in Gegenwart von Alkoholen und Oyanidionen mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, eine in llß-Stellung vorhandene freie Hydroxygruppe verestert, gewünschtenfalls die 21-Ester der allgemeinen Formel I verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert, oder c) daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit -A-B- in der Bedeutung einer -CH=CH-Gruppe die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin X, Y, R1, R2 und R3 die obengeriannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise dehydriert, eine in llß-Stellung vorhandene freie Hydroxygruppe verestert, gegebenenfalls die 21-Ester der allgemeinen Formel I verseift und die freien Säuren der allgemeinen Formel I in ihre Salze überführt oder verestert.The invention also relates to a process for the preparation of the pregnanic acid derivatives of the general formula I, which is characterized in that a) that the 20-hydroxyl group of compounds of the general formula II in which -AB-, X, Y, R1 and R2 have the same meaning as in formula I and R3 has the same meaning as R3 or represents a hydrogen atom, oxidizes in a manner known per se, esterifies a free hydroxyl group present in the 11β-position and if desired, the 21-esters of the general formula I are saponified and transesterified and the free acids of the general formula I are converted into their salts or esterified, or b) that the steroid aldehydes of the general formula III in which -AB-, X, Y, R1 and R) have the abovementioned meaning or the hydrates, hemiacetals or acetals of these compounds are oxidized with oxidizing heavy metal oxides in the presence of alcohols and oyanide ions, a free hydroxyl group present in the 11ß-position is esterified, if desired the 21 -Ester of the general formula I saponified and the free acids of the general formula I converted into their salts or esterified, or c) that for the preparation of compounds of the general formula I with -AB- meaning a -CH = CH group the Compounds of the general formula IV, in which X, Y, R1, R2 and R3 have the meanings given above, dehydrated in a manner known per se, a free hydroxyl group present in the 11ß-position esterified, optionally the 21-esters of general formula I saponified and the free acids of general formula I. converted into their salts or esterified.

Die Oxydation der 20-Hydroxygruppe kann mit den Oxydationsmitteln vorgenommen werden, welche man üblicherweise zur Oxydation dieser Gruppen verwendet. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Mangan(IV)-oxyd, Blei(IV)-oxyd, Chrom(VI)-oxyd, Natriumchromat oder Kaliumbichromat.The 20-hydroxy group can be oxidized with oxidizing agents are made, which are usually used for the oxidation of these groups. Suitable oxidizing agents are, for example, manganese (IV) oxide, lead (IV) oxide, chromium (VI) oxide, Sodium chromate or potassium dichromate.

Die Oxydation mit Hilfe des Chromoxyds oder der Chromate wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren, wie. zum Beispiel Essigsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure, durchgeführt.Oxidation by means of chromium oxide or chromates is preferred in the presence of acids such as. for example acetic acid, dilute sulfuric acid or dilute hydrochloric acid.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie'Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther oder Anisol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon, oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol oder Wasser. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.The inventive method according to variant a) can be inert in such Solvents are carried out, which are usually used in steroid chemistry in the case of oxidations be used. Suitable solvents are, for example: hydrocarbons, such as cyclohexane, benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, tetrachlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as Diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether or anisole, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or acetophenone, or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol or water. That Process according to the invention can also be used in mixtures of the abovementioned solvents be performed.

Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante a) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten der allgemeinen Formel V worin -A-B-, X, Y, R1 und R31 die obengenannte Bedeutung besitzen, herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(II)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für -das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) verwendet werden.The starting substances of process variant a) can be derived from the corresponding 21-hydroxy-20-oxo-pregnane derivatives of the general formula V. wherein -AB-, X, Y, R1 and R31 have the abovementioned meaning. To do this, it is dissolved in an alcohol, the solution is mixed with copper (II) acetate and stirred for several days at room temperature. The mixture is then mixed with aqueous ammonia, extracted with methylene chloride, for example, and the organic phase is washed with water, dried and concentrated in vacuo. A crude product is obtained which consists of a mixture of the 20a and 20ß-hydroxysteroids. This mixture can be used without further purification as the starting substance for the process according to the invention according to variant a).

Für das Verfahren gemäß Variante b) können als oxydierende Schwermetalloxyde beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd oder Chrom(VI)-oxyd verwendet werden. Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß man vorzugsweise 0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro Gramm Verbindung III anwendet.Oxidizing heavy metal oxides can be used for the process according to variant b) for example silver oxide, lead (IV) oxide, red lead, vanadium (V) oxide, manganese (IV) oxide or chromium (VI) oxide can be used. The reaction is carried out in the manner that one preferably 0.5 g to 50 g and in particular 1 g to 10 g heavy metal oxide per gram of compound III applies.

Für diese Verfahrensvariante verwendet man als Alkohole vorzugsweise niedere oder mittlere, primäre oder sekundäre Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Als Alkohole seien beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek. -Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol, Heptanol oder Octanol. Diese Alkohole können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere inerte Lösungsmittel zuzusetzen. Solche inerten Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Eohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthan, äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Glykoldimethylätiler, Dioxan ode Tetrahydrofuran, oder dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid oder N-Nethylpyrrolidon.The alcohols used are preferably used for this process variant lower or medium, primary or secondary alcohols with 1 to 8 carbon atoms. Examples of alcohols are: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, isobutanol, sec. -Butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, hexanol, heptanol or octanol. These alcohols can also be used as solvents at the same time will. Of course, it is also possible to add to the reaction mixture to add further inert solvents to the alcohols. Such inert Solvents are for example: hydrocarbons, such as benzene, cyclohexane or Toluene, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or tetrachloroethane, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, glycol dimethyl ether, dioxane ode tetrahydrofuran, or dipolar, aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylacetamide or N-methylpyrrolidone.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante b) erzielt man eine signifikante Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit und eine signifikante Erhöhung der Ausbeute, wenn man diesen Reaktionsschritt unter Zusatz von Cyanidionen als Katalysator durchführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Nol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung I,Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien hlkalicyanide, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäure (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-'Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.When carrying out the process according to variant b) one achieves a significant increase in the rate of response and a significant Increase in the yield if this reaction step is carried out with the addition of cyanide ions Performs as a catalyst. The preferred reagents which provide cyanide ions are Alkali cyanides, such as sodium or potassium cyanide, are used. Used preferably from 0.01 mol to 10 mol and in particular from 0.1 to 1.0 mol of cyanide per mol of compound I, If you use hlkalicyanide as cyanide ion supplying reagents, then the The reaction is advantageously carried out in such a way that the reaction mixture additionally the amount of mineral acid required to neutralize the alkali metal cyanide (such as: sulfuric acid, phosphoric acid or hydrogen chloride), sulfonic acid (such as p-'toluenesulfonic acid) or carboxylic acid (such as formic acid or acetic acid).

Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante b) wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200C und +1000C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und +50°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt bei der bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante b) durchschnittlich 5 bis 120 Minuten.This preferred embodiment of process variant b) is expedient at a reaction temperature between -200C and + 1000C and preferably at a Reaction temperature between OOC and + 50 ° C carried out. The response time depends the reaction temperature and the choice of reactants; it amounts to preferred embodiment of process variant b) 5 to 120 on average Minutes.

Es sei bemerkt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III auch unter Verwendung weiterer Oxydationsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandeln kann.It should be noted that the compounds of general formula III also with the use of further oxidizing agents in the compounds of the general Formula I can convert.

So kann man beispielsweise als Oxydationsmittel 5,6-Dichlor-2,3-dicyanobenzochinon oder Triphenyltetrazoliumchlorid anwenden, diese Oxydationsmethoden sind aber wesentlich aufwendiger als das Verfahren gemäß Variante b).For example, 5,6-dichloro-2,3-dicyanobenzoquinone can be used as an oxidizing agent or use triphenyltetrazolium chloride, but these methods of oxidation are essential more expensive than the method according to variant b).

Die Ausgangssubstanzen für die Verfahrensvariante b) können in einfacher Weise aus den entsprechenden 21-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel V hergestellt werden, indem man diese mit niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, in Gegenwart von Kupfer(II)-acetat 10 bis 120 Minuten lang bei Raumtemperatur umsetzt. Die nach üblicher Aufbereitung der Reaktionsmischung erhaltenen Verbindungen können direkt als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.The starting substances for process variant b) can be in a simple manner Way made from the corresponding 21-hydroxysteroids of the general formula V. by mixing them with lower alcohols such as methanol, ethanol or butanol, in the presence of copper (II) acetate for 10 to 120 minutes at room temperature. The compounds obtained after conventional work-up of the reaction mixture can directly as Starting substances for the process according to the invention be used.

Mit Hilfe der Verfahrensvariante c) ist es möglich, die in 1,2-Stellung gesättigten Steroide der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden hl'4-Steroiden zu dehydrieren. Diese Dehydrierung erfolgt mittels der bekannten Arbeitsmethoden.With the help of process variant c) it is possible to use the 1,2-position saturated steroids of general formula I to the corresponding hl'4 steroids to dehydrate. This dehydration takes place by means of the known working methods.

Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxyd oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinorl.For example, chemical dehydration by means of Selenium dioxide or quinones, such as 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinorl.

Bei Verwendung von Selendioxyd sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Stunden beendet.When using selenium dioxide as a solvent, for example tert-butanol, tert-amyl alcohol or acetic acid ester are suitable. The implementation can can be accelerated by adding small amounts of glacial acetic acid and works through Heat the reaction mixture to reflux. The implementation is after about 10 to Finished 50 hours.

Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon arbeitet man zweckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.When using 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone one works expediently also at the boiling point of the solvent used. Examples of suitable solvents are: alcohols such as ethanol, butanol and tert-butanol, Acetic acid ester, benzene, dioxane, tetrahydrofuran etc.

Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.Small amounts of nitrobenzene can be used to accelerate the reaction or p-nitrophenol can be added. The response times are between 5 and 50 Hours.

Verwendet man für die Dehydrierung als Lösungsmittel Alkohole, so ist es zweckmäßig, Alkohole der Formel R20H - worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - anzuwenden.If alcohols are used as solvents for the dehydrogenation, see above it is advantageous to use alcohols of the formula R20H - in which R2 has the same meaning as in formula I has - to be used.

Ferner kann man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Hilfe der bekannten mikrobiologischen Umsetzungen dehydrieren Als mikrobiologische Umsetzungen seien die Fermentation mit Bacillus lentus oder Arthrobacter simplex beispielsmäßig genannt.You can also use the compound of general formula IV of the known microbiological conversions dehydrate As microbiological conversions the fermentation with Bacillus lentus or Arthrobacter simplex are exemplary called.

Eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe in der ll-Position kann in an sich bekannter Weise verestert werden. Als Veresterungsmethode sei beispielsweise die Veresterung mit Carbonsäureanhydriden in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, oder in Gegenwart von basischen Veresterungskatalysatoren, wie 4-Dimethylaminopyridin, genannt.An optionally present hydroxyl group in the II-position can be esterified in a manner known per se. An example of an esterification method is the esterification with carboxylic anhydrides in the presence of a strong acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid, or in the presence of basic esterification catalysts, such as 4-dimethylaminopyridine, called.

Die gewünschtenfalls nachfolgende Verseifung der 21-Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester ih Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren, wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.The subsequent saponification of the 21-esters, if desired, takes place after working methods known per se. One example is the saponification of the Esters ih water or aqueous alcohols in the presence of acidic catalysts, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or basic catalysts, such as potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.

Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit, Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechenden Methyl-oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder rifluoressigsäureanhydrid. Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Eupfer(I)-oxyd oder Silberoxyd mit Alkylhalogeniden umzusetzen.Any subsequent esterification of the free acids is also carried out according to working methods known per se. So you can do the acids for example with, diazomethane or diazoethane and receives the appropriate Methyl or ethyl esters. A generally applicable method is the implementation of the Acids with the alcohols in the presence of carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide or rifluoroacetic anhydride. It is also possible, for example, to use the acids to react with alkyl halides in the presence of Eupfer (I) oxide or silver oxide.

Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dimethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie Ohlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen. Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren mit den Alkoholen umzusetzen.Another method is that you can use the free acids the corresponding dimethylformamide alkyl acetals into the corresponding acid alkyl esters convicted. Furthermore, the acids can be used in the presence of strongly acidic catalysts, like hydrogen chloride, Sulfuric acid, perchloric acid, trifluoromethylsulfonic acid or p-toluenesulfonic acid with the alcohols or the lower alkanecarboxylic acid esters convert the alcohols. But it is also possible to convert the carboxylic acids into the acid chlorides or to convert acid anhydrides and these in the presence of basic catalysts to implement with the alcohols.

Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicarbonaten oder Alkalinydroxyden, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ealiushydrogencarbonat oder Kaliumhydroxyd.The salts of the carboxylic acids are formed, for example, during saponification the esters by means of basic catalysts or in the neutralization of the acids by means of alkali carbonates or alkali hydroxides, such as sodium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium carbonate, Ealius hydrogen carbonate or potassium hydroxide.

Ferner ist es möglich Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als basische Katalysatoren vorzugsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen OOC und 1800C durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird der letztlich geamnschte Alkohol im ueberschuß angewendet, man verwendet vorzugsweise 10 bis 1000 Nol Alkohol pro Mol Steroid.It is also possible to have esters of the general formula I in the presence to implement basic catalysts with the ultimately desired alcohol. Here the basic catalysts used are preferably alkali, alkaline earth or aluminum alcoholates This reaction is preferably carried out at a reaction temperature between OOC and 1800C carried out. In this reaction, the alcohol ultimately desired is in the Used in excess, preferably 10 to 1000 Nol alcohol per mole is used Steroid.

Der Alkohol kann gegebenenfalls mit weiteren Lösungsmitte7n, wie zum Beispiel Äther, etwa Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril verdünnt werden. Diese Reaktionsvariante wird so durchgeführt, daß man pro Mol Steroid vorzugsweise weniger als 1 Mol basischen Katalysator verwendet. Insbesondere benutzt man zur Durchführung der Reaktion 0.0001 bis 0.5 Mol basischen Katalysator pro Mol Steroid.The alcohol can optionally be mixed with other solvents such as to the Example ethers, such as di-n-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methylacetamide, Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile can be diluted. This reaction variant is carried out so that one mole of steroid is preferably less than 1 mole of basic Catalyst used. In particular, 0.0001 is used to carry out the reaction up to 0.5 moles of basic catalyst per mole of steroid.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen: Die ll-Formiate, ll-Acetate, ll-Propionate und ll-Butrate der llß-Hydroxy-3 , 20-dioxo-l ,4-pregnadien-21-säure, llß-Hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-4-pregnen-21-säure, llß-Hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6«-Bluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 9«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-säure, 9a-Bluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure, 9α-Fluor-11ß-hydroxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 9α-Fluor-11ß-hydroxy-3 ,20-dioxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure , 11ß-Hydroxy-3 , 20-dioxo-6α , 16α-dimethyl-4-pregnen-21- säure, llß-Hydroxy-3,20-dioxo-6a,16«-dimethyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-säure, 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16å-methyl-4-pregnen-21-säure, 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure, 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-3 ,20-dioxo-l6«-methyl-1 4-pregnadien-21-säure sowie die Natriumsalze, die Methylester, die Äthylester, die Propylester, die Butylester, die Pentylester und die Hexylester dieser Säuren.With the aid of the method according to the invention, for example produce the following compounds of general formula I: The ll-formates, ll-acetates, ll-propionate and ll-butrate of llß-hydroxy-3, 20-dioxo-l, 4-pregnadiene-21-acid, 11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16 "-methyl-4-pregnen-21-acid, 11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 6α-fluoro-11β-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid, 6'-fluoro-11β-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadiene -21-acid, 9 "-Fluoro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-acid, 9a-Bluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid, 9α-fluoro-11β-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid, 9α-fluoro-11β-hydroxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 11β-hydroxy-3, 20-dioxo-6α , 16α-dimethyl-4-pregnen-21-acid, IIβ-hydroxy-3,20-dioxo-6a, 16 "-dimethyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid, 6a, 9a-difluoro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16 «-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 6a-fluoro-9a-chloro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16å-methyl-4-pregnen-21-acid, 6a-fluoro-9a-chloro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16 « -methyl-1,4-pregnadiene-21-acid, 6a-fluoro-2-chloro-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16 «-methyl-14-pregnadiene-21-acid and the sodium salts, the methyl esters, the ethyl esters, the propyl esters, the butyl esters, the pentyl esters and the hexyl esters of these acids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneimittelwirkstoffe oder wertvolle Zwischenprodukte-zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.The compounds of general formula I are valuable active pharmaceutical ingredients or valuable intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei lokaler Anwendung eine ausgezeichnete entzundungshemmende Wirksamkeit und haben darüberhinaus den Vorzug, daß sie systemisch praktisch un:'rirksam sind.The pharmacologically active compounds of the general formula I have excellent anti-inflammatory effects when applied locally and moreover have the advantage that they are systemically practically ineffective.

Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zurlokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten krt, Neurodermitiq, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.The new compounds are suitable in combination with those in the pharmaceutical industry Pharmaceutical vehicles for the local treatment of contact dermatitis, eczema of the most varied krt, neurodermitiq, erythroderma, burns, Pruritus vulvae et ani, rosacea, cutaneous erythematosus, psoriasis, lichen planus planus et verrucosus and similar skin diseases.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitä-ten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonz,entration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001% bis 1% verwendet.The production of the pharmaceutical specialties takes place in the usual way Way, by combining the active ingredients with suitable additives in the desired application form, such as: solutions, lotions, ointments, creams or plasters. In In the pharmaceuticals formulated in this way, the active ingredient concentration depends on the form of application addicted. In the case of lotions and ointments, an active ingredient concentration is preferred used from 0.001% to 1%.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the invention Procedure.

3 e i s p i e 1 1: a) 6,0 g 6a-Fluor-llB,21-dihydroxy- 16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 180 ml n-Butanol und 1,6 g Eupfer(II)-acetat versetzt und 8 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit la/oigerkmmoniushydroxydlösung versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit 30 ml Methylenchlorid und 3Q g aktivem Mangan(IV)-oxyd ('XGefällt zur Synthese" der Firma Merck AG) versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.3 e i s p i e 1 1: a) 6.0 g of 6a-fluoro-IIB, 21-dihydroxy-16 "-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione 180 ml of n-butanol and 1.6 g of Eupfer (II) acetate are added and for 8 days left to stand at room temperature. It is then filtered, the filtrate is concentrated, the residue is treated with la / oigerkmmoniushydroxydlösung and with methylene chloride extracted. The extract is washed, dried and concentrated in vacuo. That The crude product obtained in this way is treated with 30 ml of methylene chloride and 3Q g of active manganese (IV) oxide ('XGefellt zur Synthesis' from Merck AG) added and refluxed for 6 hours heated to boiling.

Anschließend wird das Mangan(IV)-oxyd abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Hexan/Aceton umkristallisiert. The manganese (IV) oxide is then filtered off and the filtrate is concentrated and the residue is recrystallized from hexane / acetone.

Man erhält 1,08 g 6«-Fluor-llß-liydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester. 1.08 g of 6'-fluoro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are obtained.

b) Eine Lösung von 2,0 g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyll,4-pregnadien-21-säure-butylester in 30 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid versetzt man mit 100 mg 4-Dimethylaminopyridin und läßt über Nacht stehen bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt wird mit Eiswasser gefällt, abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 17-21% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1,80 g 6α-Fluor-11ßacetoxy -3 20-dioxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säurebutylester. Schmelzpunkt 148,3°C. [α]D = +160° (Chloroform).b) A solution of 2.0 g of 6α-fluoro-11β-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyll, 4-pregnadiene-21-acid butyl ester 100 mg of 4-dimethylaminopyridine are added to 30 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride and let stand overnight at room temperature. The reaction product is made with ice water precipitated, filtered off and taken up in methylene chloride. The solution is multiple washed with water, dried and evaporated. The residue is on silica gel chromatographed. With 17-21% acetone / hexane is obtained after recrystallization from acetone / hexane, 1.80 g of 6α-fluoro-11β-acetoxy -3 20-dioxo-16α-methyl-1 , 4-pregnadiene-21-acid butyl ester. Melting point 148.3 ° C. [α] D = + 160 ° (chloroform).

W: 239 = 17 400 (Methanol). W: 239 = 17,400 (methanol).

B e i s p i e 1 2: 750 mg 6a-Fluor-llß-acetoxy-3 ,20-dioxo-16a-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-butylester werden in 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 50 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Man verdünnt mit Methylenchlorid, säuert mit 1%iger Essigsäure an, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 44-50% Aceton/Hexan eluieren 207 mg 6x-E'luor-llß-acet-oxy-3,20-diozo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester (aus Aceton/Hexan unkristallisiert) Schmelzpunkt 226,8°C. [α]D = +164° (Chloroform). UV:#239 = 17 300 (Methanol).Example 1 2: 750 mg 6a-fluoro-11ß-acetoxy-3, 20-dioxo-16a-methyl-1 , 4-pregnadiene-21-acid butyl ester are dissolved in 20 ml of methanol. The solution will be 50 mg of potassium tert-butoxide are added and the mixture is kept at room temperature for 8 hours. It is diluted with methylene chloride, acidified with 1% acetic acid and washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue will chromatographed on silica gel. 44-50% acetone / hexane elute 207 mg of 6x-E'luor-11ß-acet-oxy-3,20-diozo-16a-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester (uncrystallized from acetone / hexane) melting point 226.8 ° C. [α] D = + 164 ° (chloroform). UV: # 239 = 17,300 (methanol).

3 e i s p i e 1 3: 2,0 g 6«-Bluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-butylester werden, in Analogie zu Beispiel 1b), in Pyridin mit Buttersäureanhydrid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin verestert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 14-17% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Diisopropyläther, 1,50 g 6«-FluorllB-butyryloxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-säurebutylester. Schmelzpunkt 93,1°C. [α]D = +151° (Chloroform).3 e i s p i e 1 3: 2.0 g of 6 ″ -Bluoro-11β-hydroxy-3,20-dioxo-16 ″ -methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester are, in analogy to Example 1b), in pyridine with butyric anhydride in the presence esterified by 4-dimethylaminopyridine. The crude product is chromatographed on silica gel. With 14-17% acetone / hexane is obtained after recrystallization the end Hexane / diisopropyl ether, 1.50 g of 6'-fluorine III B-butyryloxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid butyl ester. Melting point 93.1 ° C. [α] D = + 151 ° (chloroform).

UV:e239 = 17 400 (Methanol).UV: e239 = 17,400 (methanol).

3 e i s r i e 1 4: 750 mg 6α-Fluor-11ß-butyryloxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadien-21-säure-butylester werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, in den Methylester überführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 17-21% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 313 mg 6a-Fluor-llßbutyryloxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-säuremethylester. Schmelzpunkt 103,70C. tai = +1560 (Chloroform).3 e i s r i e 1 4: 750 mg 6α-fluoro-11ß-butyryloxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadiene-21-acid butyl esters are converted into the methyl ester as described in Example 2 convicted. The crude product is chromatographed on silica gel. With 17-21% acetone / hexane after recrystallization from acetone / hexane, 313 mg of 6α-fluoro-11β-butyryloxy-3,20-dioxo-16′-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester are obtained. Melting point 103.70C. tai = +1560 (chloroform).

UV c239 = - 17 400 (Methanol).UV c239 = - 17,400 (methanol).

B e i s p i e l 5: a) 1g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dion werden in 125 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 250 mg Kupfer(II)-acetat in 125 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Luft gerührt, dann mit Methylenchlorid versetzt, mit 5%iger Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Butanol gelöst. Die Lösung wird mit 165 mg Kaliumcyanid, 1,0 ml Essigsäure und 5 g Mangan(IV)-oxyd versetzt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man, verdünnt das Filtrat mit Nethylenchlorid, wäscht es mit Wasser, trocknet es und engt es im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Aceton/Hexan unkristallisiert und man erhält den.9a-Fluor-llß-hy'droxy-3 ,20-dioxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 215 0C.Example 5: a) 1 g of 9α-fluoro-11β, 21-dihydroxy-16α-methyl-3,20-dione are dissolved in 125 ml of methanol and treated with a solution of 250 mg of copper (II) acetate added in 125 ml of methanol. The mixture is left for 15 minutes at room temperature stirred while passing air through, then mixed with methylene chloride, with 5% Ammonium chloride solution and water and concentrated in vacuo. The thus obtained The product is dissolved in 50 ml of butanol. The solution is with 165 mg of potassium cyanide, 1.0 ml Acetic acid and 5 g of manganese (IV) oxide are added and for 30 minutes stirred at room temperature. Then it is filtered, the filtrate is diluted with methylene chloride, washes it with water, dries it and concentrates it in a vacuum. The residue will chromatographed on a silica gel column, recrystallized from acetone / hexane and the methyl 9a-fluoro-11ß-hydroxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester is obtained of melting point 215 ° C.

b) 1,0 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-methylester werden, in Analogie zu Beispiel lb), in Pyridin mit Buttersäure anhydrid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, verestert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 37-45% Aceton/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Äther/Hexan, 815 mg 9a-Fluor-llß-butyryloxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadi en-21-säure-methylester.b) 1.0 g of methyl 9α-fluoro-11β-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid ester be, in analogy to Example lb), in pyridine with butyric anhydride in the presence of 4-dimethylaminopyridine, esterified. The crude product is chromatographed on silica gel. With 37-45% acetone / hexane one obtains, after recrystallization from ether / hexane, 815 mg of 9a-fluoro-11ß-butyryloxy-3,20-dioxo-16 "-methyl-1,4-pregnadien-21-acid methyl ester.

Schmelzpunkt 8f,6°C. t'(xlD = +1580 (Chloroform) UV : #236 = 16 400 (Methanol). Melting point 8f, 6 ° C. t '(xID = +1580 (chloroform) UV: # 236 = 16,400 (Methanol).

B e i s p i e l 6: Unter den Bedingungen des Beispiels 5a) werden 5,0 g 6«-Fluor-21-hydroxy-11ß- acetoxy-4-pregnen-3 ,20-dion zum Methylester der 6α-Fluor-11ß-acetoxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl- 4-pregnen-21-säure überführt.EXAMPLE 6: Under the conditions of Example 5a) 5.0 g of 6 "-Fluoro-21-hydroxy-11ß-acetoxy-4-pregnen-3, 20-dione to the methyl ester of 6α-fluoro-11β-acetoxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-4-pregnen-21-acid transferred.

1,0 g des so erhaltenen Rohprodukts werden mit 1,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon und 50 ml absolutem Benzol versetzt, und das Gemisch 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Reaktiqnsgemisch erkalten, filtriert und engt es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält 106 mg 6&-Fluor-11ß-acetoxy-3 ,20-dioxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 225,4°C. 1.0 g of the crude product thus obtained are mixed with 1.5 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone and 50 ml of absolute benzene are added, and the mixture is refluxed for 24 hours heated. The reaction mixture is then allowed to cool, filtered and concentrated in vacuo dry up. The residue is purified over a silica gel column and obtained 106 mg of 6 & -fluoro-11ß-acetoxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester of melting point 225.4 ° C.

B e i s p i e 1 7: Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 % 6α-Fluor-11ß-acetoxy-3 ,20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadien-21-säure-methylester 2,50 % Allercurhexachlorophenat, mikronisiert, Teilchengröße ca. 8µ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazol) 6,00 % Hostaphat KW 340 # (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkoholtetra- glykoläther) 0,10 % Sorbinsäure 10,00 % Neutralöl (Migloyol 812 #) 3,50 % Stearylalkohol 1,50 % Wollfett, wasserfrei DAB 6 76,39 % entsalztes Wasser B e i s p i e 1 8: Zusammensetzung für eine Salbe: 0,01 g 6a-Fluor-llß-acetoxy-5,20-dioxo-16«-methyl-1, pregnadien-21-säure-butylester 5,00 g Weißes Wachs DAB 6 5,00 g Wollfett, wasserfrei DAB 6 20,00 g Vaseline, weiß DAB 6 25,00 g Amphocerin K "Dehydag" 14,97 g Paraffinöl, flüssig DAB 6 30,00 g Wasser, entsalzt 0,02 g Crematest Parfümöl Nr. 6580 11Dragee B e i s p i e 1 9: Zusammensetzung von Augentropfen (ölig): 100 mg 6α-Fluor-9α-chlor-11ß-acetoxy-3 ,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-säure-isobutylester werden in 100 ml Rhizinusöl gelöst. Example 1 7: Composition for an ointment: 0.01% 6α-fluoro-11β-acetoxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester 2.50% Allercurhexachlorophenat, micronized, particle size approx. 8µ (Allercur = registered trademark for l-p-chlorobenzyl-2-pyrrolidyl-methylbenzimidazole) 6.00% Hostaphat KW 340 # (tert.ester from O-phosphoric acid and wax alcohol tetra- glycol ether) 0.10% sorbic acid 10.00% neutral oil (Migloyol 812 #) 3.50% stearyl alcohol 1.50% wool fat, anhydrous DAB 6 76.39% demineralized water B e i s p i e 1 8: Composition for an ointment: 0.01 g of 6a-fluoro-11ß-acetoxy-5,20-dioxo-16 "-methyl-1, butyl pregnadiene-21-acid ester 5.00 g white wax DAB 6 5.00 g wool fat, anhydrous DAB 6 20.00 g Vaseline, white DAB 6 25.00 g Amphocerin K "Dehydag" 14.97 g paraffin oil, liquid DAB 6 30.00 g water, desalinated 0.02 g Crematest Perfume Oil No. 6580 11 Dragee Example 19: Composition of eye drops (oily): 100 mg 6α-fluoro-9α-chloro-11β-acetoxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid isobutyl ester are in 100 ml Castor oil dissolved.

Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol (oder eines anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.After adding 200 mg of chloramphenicol (or a other bacteriostatic agents), sterile filtered and aseptically filled.

3 e i s p i e 1 10: Zusammensetzung von Ohrentropfen: 100 mg 6α-Fluor-11ß-acetoxy-3 ,20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadi en-21-säure-methylester werden in 1,2-Propylenglykol/Äthylalkohol (9:1) gelöst. Der auf 100 ml aufgefüllten Lösung werden dann 200 mg Chloramphenicol zugefügt.3 e i s p i e 1 10: Composition of ear drops: 100 mg 6α-fluoro-11β-acetoxy-3 , 20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-acid methyl ester are dissolved in 1,2-propylene glycol / ethyl alcohol (9: 1) solved. The solution made up to 100 ml is then 200 mg of chloramphenicol added.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Pregnanic acid derivatives of the general formula I. wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, Y is a hydrogen atom or a - halogen atom, R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, R3 is an acyl group and -AB- is the groupings -CH = Öll- or -CC1 = CE-, or -if X, Y and R1 are not hydrogen at the same time, they also represent a -CH2-CH2 group.

2.) 6a-Fluoro-11ß-acetoxy-5,20-dioxo-16-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid-butyl e st he.

3) 6α-Fluoro-11β-acetoxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid methyl ester.

4.) 6α-fluoro-11β-butyryloxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadiene-21- acid butyl ester.

5.) 6α-fluoro-11β-butyryloxy-3, 20-dioxo-16α-methyl-1, 4-pregnadiene-21-acid methyl ester.

6.) 9 "-Fluoro-11ß-butyloxy-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4 pregnadiene-21- acid methyl ester.

7.) 6a-Fluoro-11ß-acetoxy-3,20-dioxo-16a-methyl-4-pregnen-21-E acid methyl ester.

8.) Pharmaceutical preparations characterized by a content of a compound according to claim 1 to 7 as the sole active ingredient. 9.) 0 wipe treatment of inflammation > w marked, man eu ches g claim 8 administered.

9.) Process for the preparation of pregnanic acid derivatives of the general Formula ICOOR 2 CO RO (1) I.

where X is a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, Y is a hydrogen atom or a halogen atom, R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkali metal atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, R3 is an acyl group and -AB- is the groupings -CH = CH - or -CC1 = CH-, or, if X, Y and R1 are not simultaneously hydrogen, also represent a -CH2-CH2 group, characterized in that a) the 20-hydroxyl group of compounds of the general formula II in which -AB-, X, Y, R1 and R2 have the same meaning as in formula I and R3 has the same meaning as R3 or represents a hydrogen atom, oxidizes in a manner known per se, esterifies a free hydroxyl group present in the 11β-position and if desired, the 21-esters of the general formula I are saponified and transesterified and the free acids of the general formula I are converted into their salts or esterified, or b) .that the steroid aldehydes of the general formula III in which -AB-, X, X, R1 and R) have the abovementioned meaning or the hydrates, hemiacetals or acetals of these compounds are oxidized with oxidizing heavy metal oxides in the presence of alcohols and cyanide ions, a free hydroxyl group present in the 11ß-position is esterified, if desired the 21st -Ester of the general formula I saponified and the free acids of the general formula I converted into their salts or esterified, or c) that for the preparation of compounds of the general formula I with -AB- meaning a -CH = CH group the Compounds of the general formula IV, in which X, Y, R1, R2 and R31 have the abovementioned meaning, dehydrated in a manner known per se, a free hydroxyl group present in the 11ß-position esterified, optionally the 21-esters of general formula I saponified and the free acids of general formula I. converted into their salts or esterified.