DE2441284C2 - Process for the preparation of pregnanic acid derivatives - Google Patents
Process for the preparation of pregnanic acid derivativesInfo
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- DE2441284C2 DE2441284C2 DE19742441284 DE2441284A DE2441284C2 DE 2441284 C2 DE2441284 C2 DE 2441284C2 DE 19742441284 DE19742441284 DE 19742441284 DE 2441284 A DE2441284 A DE 2441284A DE 2441284 C2 DE2441284 C2 DE 2441284C2
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Description
X ein WasserstofFatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe,X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,Y is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom,
V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe undV is a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group and
R einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen,R is an aliphatic saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 12 carbon atoms represent,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIwhereby a compound of the general formula II
HOHO
(Π)(Π)
5050
worin X, Y, und V die gleiche Bedeutung wie inwherein X, Y, and V have the same meaning as in
Foirtiel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale, in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten aliphatischen Aikohol oxidiert, gemäß Patent 23 65 102, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich zum aliphatischen Alkohol ein dipolares aprotisches Lösungsmittel und als Oxidationsmittel aktives Mangan! I V)>oxyd einsetzt.Foirtiel I, or the hydrates or hemiacetals, in an aliphatic alcohol containing cyanide ions, buffered to a pH value of 4 to 7 oxidized, according to Patent 23 65 102, characterized in that in addition to the aliphatic Alcohol is a dipolar aprotic solvent and active as an oxidizing agent Manganese! I V)> oxide begins.
In der DE-PS 23 65 102 wird ein Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten der allgemeinen Formel IIn DE-PS 23 65 102 a method for the production of pregnanic acid derivatives of the general formula I
HOHO
1010
beschrieben, worin die Bindung
dung oder eine Doppelbindung,described in what the bond
dung or a double bond,
.... eine Einfachbin-.... a single bond
X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom -der eine Methylgruppe,X is a hydrogen atom, a fluorine atom - or a methyl group,
Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,Y is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom,
V eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe undV is a methylene group, an ethylidene group or a vinylidene group and
R einen aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellen,R is an aliphatic saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 12 carbon atoms represent,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIwhich is characterized in that a compound of the general formula II
™ CHO™ CHO
HOHO
4040
OHOH
6565
worin X, Y und V die gleiche Bedeutung wie inwherein X, Y and V have the same meaning as in
Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Hemiacetale, in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von 4 bis 7 gepufferten aliphatischen Alkohol mit Luftsauerstoff oxydiert, und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und ^wünschtenfalls erneut verestert.Formula I have, or the hydrates or hemiacetals, in a cyanide ion-containing, to a pH of 4 to 7 buffered aliphatic alcohol oxidized with atmospheric oxygen, and if desired the esters of the general Formula I reacts with the ultimately desired alcohol in the presence of basic catalysts, or that they are saponified and, if desired, re-esterified.
E., wurde nun gefunden, daß man die bei diesem Verfahren erzielten Ausbeuten überraschenderweise signifikant verbessern kann, wenn man die Oxydation der Aldehyde unter den oben genannten Bedingungen in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchführt und anstelle von Luftsauerstoff aktives Mangan(IV)-oxyd als Oxydationsmittel einsetzt.E., it has now been found that this method Surprisingly, the yields achieved can be significantly improved if the oxidation of the Performs aldehydes under the above conditions in the presence of dipolar aprotic solvents and instead of atmospheric oxygen, active manganese (IV) oxide is used as an oxidizing agent.
Darüber hinaus erzielt man zusätzlich noch eine wesentliche Verkürzung der Reaktionszeit.In addition, you also achieve a significant reduction in response time.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.The present invention thus relates to the method characterized in the patent claim.
Als Gruppen R seien beispielsweise genannt:Examples of groups R include:
die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Isopropyl-, Propinyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylgruppe. the methyl, ethyl, propyl, allyl, isopropyl, propynyl, Butyl, sec-butyl, tert-butyl, butyl (2), pentyl, isopentyl, tert-pentyl, 2-methylbutyl, Hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and dodecyl groups.
Für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man aktives Mangan(IV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicherweise verwendet wird (L. F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, Seite 637 H).Active manganese (IV) oxide, such as is used for oxidation reactions, is used for the process according to the invention commonly used (L. F. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney 1967, page 637 H).
Für das erfindungsgemäße Verfahren kann man als Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre aliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Isopropylalkohol, Butanol, Butan-2-ol, Pentanol, oder Oktanol verwenden.Primary or secondary aliphatic alcohols can preferably be used as alcohols for the process according to the invention Alcohols with 1 to 12 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, hexanol, Isopropyl alcohol, butanol, butan-2-ol, pentanol, or Use octanol.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mo! Verbindung II. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt, daß man der Rcckiionsmischur.g zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanide benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure (wie p-ToluolsuIfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.This reaction is carried out using cyanide ions as a catalyst. As cyanide ions Supplying reagents are preferably alkali metal cyanides, such as sodium or potassium cyanide, used. It is preferred to use 0.01 mol to 10 mol and in particular 0.1 to 1.0 mol of cyanide per mol! link II. If alkali metal cyanides are used as reagents which provide cyanide ions, the reaction in the Way carried out that the Rcckiionsmischur.g additionally the amount of mineral acids required to buffer the alkali cyanide (such as: Sulfuric acid, phosphoric acid or hydrogen chloride), sulfonic acid (such as p-toluene sulfonic acid) or carboxylic acid (such as formic acid or acetic acid) added.
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylsulfon. Hexamethylphosphorsäuretriamid oder n-Alkylcyanioe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkyirest, wie zum Beispiel Acetonitril. According to the invention, the process is carried out in the presence of dipolar aprotic solvents. Suitable dipolar aprotic solvents are, for example: dimethylformamide, N-methylacetamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, Sulfolane, dimethyl sulfone. Hexamethylphosphoric triamide or n-Alkylcyanioe with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl residue, such as acetonitrile.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel pro g Verbindung II 2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5% bis 50% niederem Alkohol und 50% bis 95% dipolarem aprotischen Lösungsmittel besteht.The reaction is expediently carried out in such a way that the solvent used per g of compound II 2 ml to 200 ml of a mixture used, which consists of 5% to 50% lower alcohol and 50% to 95% dipolar aprotic solvent.
Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -200C und + 1000C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 00C und +500C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich 1 bis 30 Minuten.The process is preferably carried out conveniently at a reaction temperature between -20 0 C and + 100 0 C and at a reaction temperature between 0 0 C and +50 0 C. The reaction time depends on the reaction temperature and the choice of reactants; it takes an average of 1 to 30 minutes.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise, indem man die entsprechenden 21-Hydroxysteroide 20-120 Minuten lang mit Kupfer(II)-acetat und Luftsauerstoff in einem niederen primären Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur umsetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen Gemische der freien Aldehyde und deren Hemiacetale, die ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können.The starting compounds of the general formula II can be prepared in a manner known per se for example, by treating the corresponding 21-hydroxysteroids with cupric acetate for 20-120 minutes and atmospheric oxygen in a lower primary alcohol having 1 to 4 carbon atoms Room temperature. In this reaction, mixtures of the free aldehydes and theirs are formed Hemiacetals, which can be used as starting substances for the process according to the invention without further purification can be used.
Im Anschluß an das erfindungsgemäße Verfahren können wie bereits in der DE-PS 23 65 102 beschrieben wurde, in an sich bekannter Weise gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umgesetzt oder verseift und gewünschtenfalls erneut verestert werden.Following the process according to the invention, as already described in DE-PS 23 65 102 became, in a manner known per se, if desired, the esters of general formula I in the presence of more basic Catalysts reacted with the ultimately desired alcohol or saponified and, if desired, again be esterified.
In der DE-PS 23 65 102 ist bereits beschrieben, daß die Pregnansäure-Derivate der allgemeinen Formel I pharmakologisch wirksame Substanzen sind, die sich bei topischer Anwendung durch eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen und die systemisch unwirksam sind.In DE-PS 23 65 102 it is already described that the pregnanic acid derivatives of the general formula I. are pharmacologically active substances which, when applied topically, are characterized by a pronounced distinguish anti-inflammatory effectiveness and which are systemically ineffective.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate the process according to the invention.
a) 4,0 g 11.0,17 <r,21-Trihydroxy-6 ff-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 300 ml/Methanol gelöst, mit 1,5 g Kupfer(II)-acetat versetzt und zwei Stunden unter Durchleiten von Luft gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid versetzt, mit verdünnter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschin, über Natriumsulfat getrocknet und bei 300C im Vakuum eingedampft. Man erhält 4,7 g 1 Ιβ,Π a-Oihydroxy-3,20-dioxo-6 Λ-methyl-1,4-pregnadien-21 -al als Rohprodukta) 4.0 g 11.0,17 <r, 21-trihydroxy-6 ff-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione are dissolved in 300 ml / methanol, with 1.5 g copper (II) - acetate is added and the mixture is stirred for two hours while air is passed through. The reaction mixture is treated with methylene chloride, gewaschin with dilute ammonium chloride solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated at 30 0 C in vacuo. 4.7 g of 1 Ιβ, Π a-Oihy droxy-3,20-dioxo-6 Λ-methyl-1,4-pregnadien-21-al are obtained as a crude product
b) 1,0 g ll^na-Dihydroxy-S^O-dioxo-oa-methyll,4-pregnadien-21-al werden unter Stickstoff in 25 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die Lösung versetzt man mit 8 ml absolutem Äthanol, 1,6 ml konzentrierter Essigsäure, 2 g aktivem Mangan(IV)oxid sowie 350 mg Kaliumcyanid. Es wird 4 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom Braunstein abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 35-60% Essigester-Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Äther/ Hexan,490mg 11.0,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-6ar-methyl-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester. Schmelzpunkt 205,70C. la]hs = +89,1°(Chloroform). UV: t243 = 14400 (Methanol).b) 1.0 g of ll ^ na-dihydroxy-S ^ O-dioxo-oa-methyll, 4-pregnadien-21-al are dissolved in 25 ml of anhydrous acetonitrile under nitrogen. The solution is mixed with 8 ml of absolute ethanol, 1.6 ml of concentrated acetic acid, 2 g of active manganese (IV) oxide and 350 mg of potassium cyanide. It is stirred for 4 minutes at room temperature and then filtered off from the manganese dioxide. The filtrate is diluted with chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. With 35-60% ethyl acetate-hexane, after recrystallization from ether / hexane, 490 mg of 11.0,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-6ar-methyl-1,4-pregnadiene-21-acid ethyl ester are obtained. Mp 205.7 0 C. la] h s = + 89.1 ° (chloroform). UV: t 243 = 14400 (methanol).
1,5 g 1 IjS, 17 σ- Dihydroxy -3,20- dioxo- 6 a- methyll,4-pregnadien-21-al werden unter Süßstoff in 10 ml wasserfreiem Methanol und 35 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 2,5 ml konzentrierter Essigsäure, 3 g aktivem Mangan(IV)-oxid und 530 mg Kaliumcyanid und rührt 4 Minuten bei Raumtemperatur. Man arbeitet auf und chromatographiert, wie im Beispiel Ib beschrieben. Ausbeute 415 mg \\ß,\7a- Dihydroxy-3,20-dioxo-6 a- methyl -!,4-pregnadien-21 -säure- methylester. Schmelzpunkt 152,4°C. [a]i' = +79,6° (Chloroform). UV: r243 = 14 400.1.5 g of 1 IjS, 17 σ-dihydroxy -3,20-dioxo-6 a- methyll, 4-pregnadien-21-al are dissolved in 10 ml of anhydrous methanol and 35 ml of dimethylformamide under a sweetener. 2.5 ml of concentrated acetic acid, 3 g of active manganese (IV) oxide and 530 mg of potassium cyanide are added and the mixture is stirred for 4 minutes at room temperature. It is worked up and chromatographed as described in Example Ib. Yield 415 mg \\ ß \ 7a-dihydroxy-3,20-dioxo -6 a- methyl - !, 4-pregnadiene-21 -säure- methylester. Melting point 152.4 ° C. [a] i ' = + 79.6 ° (chloroform). UV: r 243 = 14,400.
l,?g 1 lß,\Ta- Dihydroxy- 3,20 -dioxo -6 a- methyll,4-pregnadien-21-al werden in 25 ml Sulfolan mit 8 ml Propanol, 1,6 ml Essigsäure, 2 g Mangan(IV)-oxid und 350 mg Kaliumcyanid, in Analogie zu Beispiel 1 b, zur Reaktion gebracht. Ausbeute 225 mg Ilj9,17a-DihydroxyO^O-dioxo-off-methyl-M-pregnadien^l-säurepropylesters. Schmelzpunkt 200.00C. (aus Äther/ Hexan). [a\!6 = +87,0°(Chloroform). UV: r243 = 14 700 (Methanol). l,? g 1 lß, \ Ta- dihydroxy-3,20 -dioxo-6 a- methyll, 4-pregnadien-21-al are in 25 ml sulfolane with 8 ml propanol, 1.6 ml acetic acid, 2 g manganese ( IV) oxide and 350 mg of potassium cyanide, in analogy to Example 1b, reacted. Yield 225 mg of Ilj9,17a-dihydroxyO ^ O-dioxo-off-methyl-M-pregnadiene-1-acid propyl ester. Mp 200.0 0 C. (from ether / hexane). [a \ ! 6 = + 87.0 ° (chloroform). UV: r 243 = 14,700 (methanol).
1,0g llj?,17u'-Dihydroxy-3,20-dioxo-6e-methyll,4-pregnadien-21-al werden in 25 ml N-Methylpyrrolidon mit 8 ml Butanol, 1,6 ml Essigsäure, 2 g Mangan(IV)-oxid sowie 350 mg Kaliumcyanid, in Analogie zu Beispiel Ib, umgesetzt. Ausbeute 487 mg Ιϊβ,Π a- 1.0g llj?, 17u'-dihydroxy-3,20-dioxo-6e-methyll, 4-pregnadien-21-al are dissolved in 25 ml N-methylpyrrolidone with 8 ml butanol, 1.6 ml acetic acid, 2 g manganese ( IV) oxide and 350 mg of potassium cyanide, implemented in analogy to Example Ib. Yield 487 mg Ιϊβ, Π a-
Dihydroxy - 3,20 - dioxo -6 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-butylester. Schmelzpunkt 189,1°C (aus Äther/ Hexan), [a] % = +84,7° (Chloroform). UV: ε243 = 14 900 (Methanol).Dihydroxy-3.20-dioxo- 6 a- methyl -1,4-pregnadiene-21-acid-butyl ester. Melting point 189.1 ° C (from ether / hexane), [a]% = + 84.7 ° (chloroform). UV: ε 243 = 14,900 (methanol).
a) Eine Lösung von 2,5 g lljS,17a,21-Trihydroxy-16-methylen-l,4-pregnadien-3,20-dion 150 ml Methanol versetzt tmui mit 1,07 g Kupfer(II)-acetat imd rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Luft. Die Lösung wird anschließend mit Methylenchlorid verdünnt, mit Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2,3 g amorphem 1 Ij8,17 ar-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-al. a) A solution of 2.5 g of 11S, 17a, 21-trihydroxy-16-methylene- 1,4 -pregnadiene-3,20-dione, 150 ml of methanol mixed with 1.07 g of copper (II) acetate and stirred 2.5 hours at room temperature with air bubbling through. The solution is then diluted with methylene chloride, washed with ammonium chloride solution and water, dried and evaporated. The residue consists of 2.3 g of amorphous 1 Ij8,17 ar-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-al.
b) Eine Lösung von 1,0 g des so erhaltenen Aldehyds in 25 ml Acetonitril und 8 ml Butanol wird mit 1,6 ml konzentrierter Essigsäure, 2 g aktivem Mangandioxid und 350 mg Kaliumcyanid versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wird durch Filtration entfernt, das Filirat mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 500C eingedampft. Der Rückstand von 1,05 g wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 45-50% Essigester/Hexan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Äther/Diisopropyläther, 284 mgb) A solution of 1.0 g of the aldehyde thus obtained in 25 ml of acetonitrile and 8 ml of butanol is mixed with 1.6 ml of concentrated acetic acid, 2 g of active manganese dioxide and 350 mg of potassium cyanide and stirred for 5 minutes at room temperature. The manganese dioxide is removed by filtration, the filtrate is diluted with chloroform and washed with water. The organic phase is dried with sodium sulfate and evaporated at 50 ° C. in vacuo. The residue of 1.05 g is chromatographed on silica gel. With 45-50% ethyl acetate / hexane, 284 mg are obtained after recrystallization from ether / diisopropyl ether
gnadien-21-säure-butyIester. Schmelzpunkt 178,7°C. [a]2o5 = +23,50C (Chloroform). UV: f242 = 15 400 (Methanol).gnadien-21-acid-butylester. Melting point 178.7 ° C. [a] 2 o 5 = +23.5 0 C (chloroform). UV: f 242 = 15,400 (methanol).
Unter den im Beispiel 5 b beschriebenen Bedingungen, jedoch in Gegenwart von Propanol anstelle von Butanol, erhält man aus 1,0 g ll^,17ff-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-al 286 mg 1 Iß, 17 ff-DihydroxyO^O-dioxo-16-methylen-1,4-pregnadien-21-säure-propylester. Schmelzpunkt 166,4°C (aus Äther/Diisopropyläther). [ar] % = +25,2° (Chloroform). UV: ε243 = 15 400 (Methanol). Under the conditions described in Example 5b, but in the presence of propanol instead of butanol, 1.0 g of ll ^, 17ff-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21- al 286 mg 1 Iß, 17 ff-DihydroxyO 1, O-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-acid propyl ester. Melting point 166.4 ° C (from ether / diisopropyl ether). [ar] % = + 25.2 ° (chloroform). UV: ε 243 = 15,400 (methanol).
Eine Losung von 1,0 g lljff.na-Dihydroxy-^O-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-al in 8 ml Äthanol und 25 ml Hexamethylphosphortnamid versetzt man mit 1,6 ml konzentrierter Essigsäure, 2 g Mangandioxid sowie 350 mg Kaliumcyanid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 5 b beschrieben, isoliert, chromatographiert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 400 mg 1 \ß,\l ff-Dihydroxy-3^0-dioxo-16-methylen-1,4 - pregnadien - 21 - säure - äthylester. Schmelzpunkt 156,7°C. [a] 2J = +24,5°(Chloroform). UV: c243 = 15 400.1.6 ml of concentrated acetic acid, 2 g manganese dioxide and 350 mg potassium cyanide and stir for 10 minutes at room temperature. The reaction product is, as described in Example 5b, isolated, chromatographed and recrystallized from acetone / hexane. 400 mg of 1 \ ß, \ lff-dihydroxy-3 ^ 0-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-acid ethyl ester are obtained. Melting point 156.7 ° C. [a] 2 J = + 24.5 ° (chloroform). UV: c 243 = 15,400.
Eine Lösung von 1,7 g llj8,17e-Dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-l,4-pregnadien-21-ai in 12 ml Methanol und 35 ml Dimethylsulfoxid versetzt man mit 2,4 ml Essigsäure, 4,5 g Mangan(IV)-oxid sowie 530 mg Kaliumcyanid und rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 5 b beschrieben, isoliert, chromatographiert und aus Äther/Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 490 me llÄ.nff-DihydroxyO^O-dioxo-lo-methylenl,4-pregnadien-21 - säure-methylester. Schmelzpunkt 181,4°C. [a]$ = +25° (Chloroform). UV: ε2<7 = 14 600 (Methanol).A solution of 1.7 g of 11j8,17e-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylene-1,4-pregnadiene-21-ai in 12 ml of methanol and 35 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 2.4 ml of acetic acid, 4 , 5 g of manganese (IV) oxide and 530 mg of potassium cyanide and stirred for 3 minutes at room temperature. The reaction product is, as described in Example 5b, isolated, chromatographed and recrystallized from ether / diisopropyl ether. Yield 490 Me llÄ.nff-DihydroxyO ^ O-dioxo-lo-methylen1, 4-pregnadiene-21-acid methyl ester. Melting point 181.4 ° C. [a] $ = + 25 ° (chloroform). UV: ε 2 <7 = 14,600 (methanol).
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Methanol anstelle von Äthanol, wird 6a-Fluor-llj8, 17a-dihydroxy - 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-methylester hergestellt.In analogy to Example 1, but with methanol instead of ethanol, 6a-fluoro-llj8, 17a-dihydroxy - 3,20 - dioxo -16 a- methyl-1,4 - pregnadiene-21-acid methylester prepared.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 6ff-Fluor-llj5,17ardihydroxy - 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-äthylester hergestellt.In analogy to Example 1, 6ff-fluoro-11j5,17ardihydroxy-3.20-dioxo-16- a- methyl-1,4-pregnadiene-21-acid ethyl ester is prepared.
In Analogie zu Beispiel 1, jedr>ch mit Propanol anstelle von Äthanol, wird 6a-f\uoT-\\ßtMa-a\- hydroxy - 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-propylester hergestellt.In analogy to Example 1, but with propanol instead of ethanol, 6a-f \ uoT - \\ ß t Ma-a \ - hydroxy - 3.20 - dioxo -16 a- methyl -1.4 - pregnadiene- 21-acid propyl ester produced.
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Butanol anstelle von Äthanol, wird 6 <r-Fluor-l 1.0,17 or-dihydroxy-3,20-dioxo-16 α-methyl-1,4-pregnadien-21 -säure-butyiester hergestellt.In analogy to Example 1, but with butanol instead of ethanol, 6 <r-fluoro-1 1.0,17 or-dihydroxy-3,20-dioxo-16 α-methyl-1,4-pregnadiene-21 acid butyiester manufactured.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 6 a-Fluor-1 \β,\Ί α-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthyl- ester hergestelltIn analogy to Example 1, 6α-fluoro-1 \ β, \ Ί α- dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid ethyl ester is prepared
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Butanol anstelle von Äthanol, wird 6 ar-Fluor-l Ij8,17 a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester hergestellt. In analogy to Example 1, but with butanol instead of ethanol, becomes 6 ar-fluoro-1 Ij8,17 a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21 -butyl ester produced.
In Analogie zu Beispiel 1 wird 9 ar-Fluor-1\ß,Yl adihydroxy - 3,20 - dioxo -16 a- methyl -1,4 - pregnadien-21-säure-äthylester hergestellt.In analogy to Example 1, 9 ar-fluoro-1 \ ß, yl a dihydroxy-3.20-dioxo-16 a- methyl-1.4-pregnadiene-21-acid ethyl ester is prepared.
In Analogie zu Beispiel 1, jedoch mit Isopropylalhohol anstelle von Äthanol, wird 9e-Fluor-ll-/?,17a-dinydroxy - 3,20 - dioxo -16 α-methyl'- 1,4-pregnadien-21-säure-isopropylester hergestellt.In analogy to Example 1, but with isopropyl alcohol instead of ethanol, 9e-fluoro-II - / ?, 17a-dinydroxy - 3.20 - dioxo -16 α-methyl'-1,4-pregnadiene-21-acid isopropyl ester manufactured.
In Analogie ζ . Beispiel 1, jedoch mit Pentanol anstelle von Äthanol, wird 9 a - Fluor - 1 \ß,YI a - dihydroxy - 3,20 - dioxo -16 α- methyl -1,4 - pregnadien· 21-säure-pentylester hergestellt.By analogy ζ. Example 1, but with pentanol instead of ethanol, 9 a - fluorine - 1 \ ß, YI a - dihydroxy - 3.20 - dioxo -16 α-methyl -1,4 - pregnadiene · 21-acid pentyl ester is prepared.
In Analogie zu Beispiel 1 wird HjS,17a-Dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester hergestellt. In analogy to Example 1, HjS, 17a-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-acid ethyl ester manufactured.
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