DE102010029875A1 - Preparing 1,4-pregna-dienoic acid derivatives, comprises oxidizing 20-oxo-steroid derivatives to 20-hydroxysteroid derivatives in the presence of copper(II) salts with hydroxyalkyl, and oxidizing the 20-oxo-steroid derivatives - Google Patents

Preparing 1,4-pregna-dienoic acid derivatives, comprises oxidizing 20-oxo-steroid derivatives to 20-hydroxysteroid derivatives in the presence of copper(II) salts with hydroxyalkyl, and oxidizing the 20-oxo-steroid derivatives Download PDF

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Abstract

Preparing 1,4-pregna-dienoic acid derivatives (I), comprises (a) oxidizing 20-oxo-steroid derivatives (III) to 20-hydroxysteroid derivatives (II), and (b) oxidizing (II) to (I), where the step (a) is carried out in the presence of copper(II) salts with hydroxy-6C-alkyl at 70-100[deg] C. Preparing 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of formula (I), comprises: (a) oxidizing 20-oxo-steroid derivatives of formula (III) to 20-hydroxysteroid derivatives of formula (II), and (b) oxidizing (II) to (I), where the step (a) is carried out in the presence of copper(II) salts with hydroxy-6C-alkyl at 70-100[deg] C. X, Y1 : O or halo; X : H or halo; R1 : H or CH 3; and R2 : H or 1-6C-alkyl. An independent claim is included for the preparation of (II) comprising performing the step (a) as above per se. [Image] ACTIVITY : Antiinflammatory. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Technisches GebietTechnical area

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I, folgende Schritte umfassend:

  • a) eine erste Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel III zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II, und
  • b) eine zweite Oxidation (Oxidation B) von 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II zu 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I,
    Figure 00010001
    worin in den Formeln I, II und III Y ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, X ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl und R2 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist, in dem die Oxidation A in Gegenwart eines Cu(II)-Salzes und mit einem (C1-C6)Alkyl-OH bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird.
The present invention relates to a process for the preparation of 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of general formula I, comprising the following steps:
  • a) a first oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of the general formula III to 20-hydroxysteroids of the general formula II, and
  • b) a second oxidation (oxidation B) of 20-hydroxysteroids of general formula II to 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of general formula I,
    Figure 00010001
    in which formulas I, II and III, Y is a hydrogen atom or a halogen atom, X is a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 is a hydrogen atom or a methyl and R 2 is a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) Is alkyl group in which the oxidation A is carried out in the presence of a Cu (II) salt and with a (C 1 -C 6 ) alkyl-OH at a temperature of 70 to 100 ° C.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffes 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-säure-butylester (Fluocortinbutylester FCB, Formel Ia) als ausgewähltes 1,4-Pregna-diensäure-Derivat der allgemeinen Formel I.In particular, the invention relates to a process for the preparation of the pharmaceutical active ingredient 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-acid-butyl ester (fluocortine butyl ester FCB, formula Ia) as selected 1 4-pregna-dienoic acid derivative of general formula I.

Figure 00010002
Figure 00010002

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II durch eine Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel III zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II, worin in den Formeln II und III Y ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, X ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom und R ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist, in Gegenwart eines Cu(II)-Salz und mit einem (C1-C6)Alkyl-OH bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird und in dem katalytische Mengen eine Cu(II)-Salzes verwendet werden und Sauerstoff in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird oder in dem stöchiometrische Mengen eines Cu(II))-Salzes als Oxidationsmittel unter Ausschluß von Sauerstoff verwendet werden.The invention further relates to a process for the preparation of 20-hydroxysteroids of the general formula II by oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of the general formula III to 20-hydroxysteroids of the general formula II, wherein in the formulas II and III Y a hydrogen or a halogen atom, X is a hydrogen or a halogen atom and R is a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, in the presence of a Cu (II) salt and with a (C 1 -C 6 ) alkyl-OH is carried out at a temperature of 70 to 100 ° C and in which catalytic amounts of a Cu (II) salt are used and oxygen is introduced into the reaction mixture or in the stoichiometric amounts of a Cu (II) ) Salt can be used as the oxidant in the absence of oxygen.

Das Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxysteroiden erlaubt nach der vorliegenden Erfindung die Synthese von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten, wie zum Beispiel FCB, mit einer höheren Ausbeute und Reinheit.The process for the preparation of 20-hydroxysteroids according to the present invention allows the synthesis of 1,4-pregna-dienoic acid derivatives, such as FCB, with a higher yield and purity.

Stand der TechnikState of the art

1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I wie die Fluocortinbutylester (FCB), sind bekannte Steroidverbindungen mit anti-inflammatorischen Eigenschaften. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten sind im Stand der Technik bekannt.1,4-pregna-dienoic acid derivatives of the general formula I, such as the fluocortine butyl esters (FCB), are known steroid compounds with anti-inflammatory properties. Methods of making 1,4-pregna-dienoic acid derivatives are known in the art.

1,4-Pregna-diensäure-Derivaten und deren Synthese sind zum Beispiel in DE 2202691 , DE 2319477 und DE 2319479 beschrieben. 1,4-pregna-dienoic acid derivatives and their synthesis are, for example, in DE 2202691 . DE 2319477 and DE 2319479 described.

In DE 2319479 und DE 2319477 wird beispielsweise die Oxidation mittels Schwermetalloxiden wie Mangan(IV)oxid und Blei(IV)oxid, sowie die Verwendung von Chrom(VI)oxid bzw. Natriumchromat beschrieben.In DE 2319479 and DE 2319477 For example, the oxidation by means of heavy metal oxides such as manganese (IV) oxide and lead (IV) oxide, and the use of chromium (VI) oxide or sodium chromate is described.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen (II, IIa) ist auch in der Literatur bekannt und wird z. B in DE 2150270 beschrieben.The preparation of the starting materials (II, IIa) is also known in the literature and z. B in DE 2150270 described.

Ein Verfahren zur Herstellung von Fluocortinbutylester (FCB) ist weiter in „Synthesis of Butyl-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oate (Fluorocortin butylester)”, Laurent, H; Gerhards, E; Wiechert, R.; Arzneimittel-Forschung (1977), 27 (11A), 2187–8 , beschrieben.A process for producing fluocortine butyl ester (FCB) is further in "Synthesis of Butyl 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-oate (Fluorocortine butyl ester)", Laurent, H .; Gerhard's, E; Wiechert, R .; Pharmaceutical Research (1977), 27 (11A), 2187-8 , described.

Der pharmazeutische Wirkstoff Fluocortinbutylester (FCB) wird durch zweistufige Oxidation von Fluocortolon (IIIa) hergestellt.The pharmaceutical agent Fluocortinbutylester (FCB) is produced by two-stage oxidation of fluocortolone (IIIa).

Die beschriebenen Synthese-Schritte sind in Schema 1 zusammengefasst. Schema 1

Figure 00030001
The described synthesis steps are summarized in Scheme 1. Scheme 1
Figure 00030001

Im ersten Schritt erfolgt eine Luftoxidation von (IIIa) in Gegenwart von Cu(II)acetat und Butanol zum Indermediat 20(R/S)-OH-Butylester (IIa), gefolgt von einer weiteren Oxidation zum FCB (Ia).In the first step, an air oxidation of (IIIa) in the presence of Cu (II) acetate and butanol to Indermediate 20 (R / S) -OH-butyl ester (IIa), followed by further oxidation to FCB (Ia).

Bei den bekannten Oxidationsverfahren des ersten Schrittes entsteht neben dem gewünschten 20(R/S)-OH-Butylester in signifikanten Mengen die Nebenverbindung FC-17-Carbonsäure (IVa). Dazu hat das bekannte Verfahren die Nachteile einer sehr langen Reaktionszeit, die für betrieblichen Verfahren ungeeignet ist.In the known oxidation process of the first step, in addition to the desired 20 (R / S) -OH-butyl ester in significant amounts, the side-compound FC-17-carboxylic acid (IVa). For this purpose, the known method has the disadvantages of a very long reaction time, which is unsuitable for operational procedures.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher eine Synthese von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I mit einer Verbesserung der ersten Oxidation von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel III zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II, bei der Entstehung von Nebenverbindungen reduziert, die Ausbeute an gewünschtem Produkt gesteigert, der erforderliche Reinigungsaufwand gesenkt und somit die Wirtschaftlichkeit erhöht werden.The object of the present invention is therefore a synthesis of 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of general formula I with an improvement of the first oxidation of 20-oxo-steroids of the general Formula III to 20-hydroxysteroids of the general formula II, reduced in the formation of by-products, the yield of the desired product increased, the required cleaning effort is reduced and thus increase the efficiency.

Offenbarung der ErfindungDisclosure of the invention

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Formel I, folgende Schritte umfassend:

  • a) eine erste Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel 111 zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel 11, und
  • b) eine zweite Oxidation (Oxidation B) von 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II zu 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I,
    Figure 00040001
    worin in den Formeln I, II und III Y ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, X ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A in Gegenwart eines Cu(II)Salzes und mit einem (C1-C6)Alkyl-OH bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird.
The invention relates to a process for the preparation of formula I, comprising the following steps:
  • a) a first oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of general formula III to 20-hydroxysteroids of general formula 11, and
  • b) a second oxidation (oxidation B) of 20-hydroxysteroids of general formula II to 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of general formula I,
    Figure 00040001
    wherein in formulas I, II and III Y is a hydrogen or a halogen atom, X is a hydrogen or a halogen atom, R 1 is a hydrogen atom or a methyl, and R 2 is a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) Alkyl group, characterized in that the oxidation A is carried out in the presence of a Cu (II) salt and with a (C 1 -C 6 ) alkyl-OH at a temperature of 70 to 100 ° C.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Wirkstoffes 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-säure-buthylester (Fluocortinbutylester FCB, Formel Ia) als ausgewähltes 1,4-Pregna-diensäure-Derivat der allgemeinen Formel I.In particular, the invention relates to a process for the preparation of the pharmaceutical active ingredient 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-acid-butyl ester (fluocortine butyl ester FCB, formula Ia) as selected 1 4-pregna-dienoic acid derivative of general formula I.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II durch eine Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel III zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II, worin in den Formeln II und III Y ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, X ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl und R2 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist,

Figure 00050001
in Gegenwart eines Cu(II)Salzes und mit einem (C1-C6)Alkyl-OH bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird.Another object of the invention is a process for the preparation of 20-hydroxysteroids of the general formula II by oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of the general formula III to 20-hydroxysteroids of the general formula II, wherein in the formulas II and III Y is a hydrogen or a halogen atom, X is a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 is a hydrogen atom or a methyl and R 2 is a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group,
Figure 00050001
in the presence of a Cu (II) salt and with a (C 1 -C 6 ) alkyl-OH at a temperature of 70 to 100 ° C.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-säure-butylester (Fluocortinbutylester FCB, (Ia)

Figure 00050002
dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt (Oxidation A) eine Verbindung der Formel (IIIa), Fluocortolon, in eine Verbindung der Formel (IIa) in Gegenwart von Cu(II)acetat Monohydrat und mit Butanol bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird und worin das Cu(II)acetat Monohydrat in stöchiometrischen Mengen vorhanden ist das Reaktionsgemisch unter Ausschluß von Sauerstoff behalten wird oder Cu(II)acetat Monohydrat in katalytisches Mengen vorhanden ist und Sauerstoff in das Reaktionsgemisch eingeleitet wird,
Figure 00060001
und dann in einer zweiten Oxidation (Oxidation B) in 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-säure-butylester (Fluocortinbutylester FCB, (Ia)) umgesetzt wird.In particular, the invention relates to a process for the preparation of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-acid-butyl ester (fluocortine butyl ester FCB, (Ia)
Figure 00050002
characterized in that in a first step (oxidation A) a compound of formula (IIIa), fluocortolone, in a compound of formula (IIa) in the presence of Cu (II) acetate monohydrate and with butanol at a temperature of 70 to 100 ° C is carried out and in which the Cu (II) acetate monohydrate is present in stoichiometric amounts, the reaction mixture is kept in the absence of oxygen or Cu (II) acetate monohydrate is present in catalytic amounts and oxygen is introduced into the reaction mixture,
Figure 00060001
and then in a second oxidation (oxidation B) in 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-acid-butyl ester (Fluocortinbutylester FCB, (Ia)) is reacted ,

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
C1-C6 Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist es eine n-Butyl Gruppe.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
C 1 -C 6 -alkyl represents a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having up to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl. Most preferably, it is an n-butyl group.

Halogenhalogen

Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod:
Bevorzugt ist ein Fluor.The term halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine:
Preference is given to a fluorine.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist in dem folgenden Schema 2 zusammengefasst: Schema 2

Figure 00070001
The process according to the present invention is summarized in the following Scheme 2: Scheme 2
Figure 00070001

Die Synthese erfolgt ausgehend von Fluocortolon (IIIa) mittels Oxidation zu 20-Hydroxysteroide (IIa). Während in den bekannten Verfahren die Oxidation A bei erhöhter Temperatur ohne zusätzlichen Luftsauerstoff und mit katalytischen Mengen eines Cu(II)Salzes durchgeführt wurde, erfolgt im erfindungsgemäßen Verfahren die Herstellung des Intermediats (IIa) in einem ersten Verbesserungsschritt bei einer Temperatur von 70 bis 100°C unter zusätzlicher Einleitung von Luftsauerstoff mit dem Ergebnis, dass die Reaktionszeit deutlich reduziert und die Selektivität gesteigert wird.The synthesis proceeds from fluocortolone (IIIa) by oxidation to give 20-hydroxysteroids (IIa). Whereas in the known processes the oxidation A was carried out at elevated temperature without additional atmospheric oxygen and with catalytic amounts of a Cu (II) salt, in the process according to the invention the preparation of the intermediate (IIa) takes place in a first improvement step at a temperature of 70 to 100 ° C with additional introduction of atmospheric oxygen with the result that the reaction time is significantly reduced and the selectivity is increased.

Nach der Oxidation von Fluocortolon (IIIa) zum 20-OH-Butylester (IIa) wird das Rohprodukt einer ammoniakalischen Wasserwäsche unterzogen. Dabei wird die Nebenverbindung (IVa) in der wässrigen Phase extrahiert und somit abgetrennt. After the oxidation of fluocortolone (IIIa) to the 20-OH-butyl ester (IIa), the crude product is subjected to an ammoniacal water wash. In this case, the secondary compound (IVa) is extracted in the aqueous phase and thus separated.

Ein weiterer Verbesserungsschritt des Verfahrens umfasst die Durchführung der Oxidation A komplett unter Ausschluß von Sauerstoff und durch Verwendung stöchiometrischer Mengen Cu(II)Salze.A further improvement step of the process comprises carrying out the oxidation A completely with the exclusion of oxygen and by using stoichiometric amounts of Cu (II) salts.

Auf diese Weise lässt sich die unerwünschte Konkurrenzreaktion mit Anteilen von ca. 15% gebildeter Verunreinigung 17-Carbonsäure (IVa) komplett unterbinden.In this way, the unwanted competition reaction with proportions of about 15% formed impurity 17-carboxylic acid (IVa) can be completely prevented.

Figure 00070002
Figure 00070002

Hierdurch ergibt sich der signifikante Ausbeutegewinn im erfindungsgemäßen Verfahren gegenüber dem bekannten Verfahren.This results in the significant yield increase in the process according to the invention over the known process.

Bevorzugt wird die Temperatur bei der Oxidation A auf 80 bis 85°C gesetzt und vorzugsweise wird Cu(II)acetat Monohydrat als Cu(II)Salz verwendet.Preferably, the temperature in the oxidation A is set to 80 to 85 ° C, and preferably, Cu (II) acetate monohydrate is used as the Cu (II) salt.

Die zweite Oxidationsstufe (Oxidation B) wird nach in Stand der Technik bekannten Verfahren durchgeführt wie zum Beispiel in Arzneimittel-Forschung (1977), 27 (11A), 2187–8 oder DE 2319479 beschrieben ist.The second oxidation step (oxidation B) is carried out by methods known in the art, such as in Pharmaceutical Research (1977), 27 (11A), 2187-8 or DE 2319479 is described.

Ausführungsform(en) der ErfindungEmbodiment (s) of the invention

Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen kann durch das obige Synthese-Schema 2 veranschaulicht werden, folgendes Schema 3 bildet spezifisch die Synthese von FCB ab: Schema 3

Figure 00080001
The preparation of the compounds according to the invention can be illustrated by the above Synthesis Scheme 2, Scheme 3 specifically illustrates the synthesis of FCB: Scheme 3
Figure 00080001

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.

Ausführungsbeispiele:EXAMPLES

Beschreibung des Verfahrens:Description of the method:

Oxidation A:Oxidation A:

Herstellung von 20-OH-Butylester (IIa) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren A-IPreparation of 20-OH-butyl ester (IIa) by the process A-I according to the invention

55 g Fluocortolon (IIIa) und 9,5 g Cu(II)acetat Monohydrat werden in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit 490 ml 1-Butanol versetzt. Der Ansatz wird auf 80°C Reaktionstemperatur erwärmt und mittels eines Einleitrohres wird für ca. 7 h solange Luftsauerstoff eingeleitet, bis sich das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt hat. Anschließend wird bei 100°C im Vakuum zur Trockne destilliert, dann bei 40°C mit 85 ml Toluol versetzt und anschließend erneut bei 110°C zur Trockne destilliert. Es werden 2 × je 63 ml Toluol zugegeben und jeweils erneut bei 110°C zur Trockne destilliert, so dass der Brechungsindex vom letzten Destillat bei n > 1,495 liegt. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur in 267 ml Dichlormethan aufgenommen und mit einer Mischung aus 228 ml Wasser und 109 ml Ammoniaklösung, 25%ig ausgerührt. Nach Absitzen lassen erfolgt eine Phasentrennung und die organische Phase wird erneut mit einer Mischung aus 228 ml Wasser und 109 ml Ammoniaklösung, 25%ig ausgerührt. Erneut wird die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase wird final mit 172 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 55 ml Dichlormethan zurückextrahiert. Beide organischen Phasen werden vereinigt und bei 60°C zur Trockne eingeengt. Anschließend wird zweimal je 85 ml Toluol zugegeben und jeweils bei 90°C im Vakuum wieder zur Trockne eingeengt, so dass der Brechungsindex vom letzten Destillat n > 1,495 ist.
Ausbeute: 48,1 g = 87% vom Einsatz Tab. 1 A-I 20-OH-Butylester (IIa) nach dem Verfahren A-I Ausbeute 87% vom Einsatz Reinheit 20-OH-Butylester (IIa) (HPLC) 95,4% Während Oxidationsschritt A gebildeter Anteil an Nebenprodukt 17-Carbonsäure (IVa) (HPLC) 14,3% 55 g of fluocortolone (IIIa) and 9.5 g of Cu (II) acetate monohydrate are placed in a reaction vessel and treated with 490 ml of 1-butanol. The mixture is heated to 80 ° C reaction temperature and by means of an inlet tube is introduced for about 7 h as long as atmospheric oxygen until the starting material has completely reacted. The mixture is then distilled to dryness at 100 ° C. in vacuo, then at 40 ° C. with 85 ml of toluene and then distilled again at 110 ° C to dryness. 63 ml of toluene are added twice each time and the mixture is again distilled to dryness at 110 ° C. so that the refractive index of the last distillate is n> 1.495. The residue is taken up at room temperature in 267 ml of dichloromethane and stirred with a mixture of 228 ml of water and 109 ml of ammonia solution, 25% strength. After settling, a phase separation is carried out and the organic phase is again stirred with a mixture of 228 ml of water and 109 ml of ammonia solution, 25% strength. Again, the aqueous phase is separated and the organic phase is finally washed with 172 ml of water. The combined aqueous phases are back-extracted with 55 ml of dichloromethane. Both organic phases are combined and concentrated to dryness at 60.degree. Subsequently, 85 ml of toluene are added twice each and concentrated again at 90 ° C in vacuo to dryness, so that the refractive index of the last distillate n> 1.495.
Yield: 48.1 g = 87% of the use Tab. 1 AI 20-OH-butyl ester (IIa) according to the method AI yield 87% of use Purity 20-OH-butyl ester (IIa) (HPLC) 95.4% During oxidation step A formed by-product 17-carboxylic acid (IVa) (HPLC) 14.3%

Herstellung von 20-OH-Butylester (IIa) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren A-IIPreparation of 20-OH-butyl ester (IIa) by the process A-II according to the invention

55 g Fluocortolon (IIIa) und 58 g Cu(II)acetat Monohydrat werden unter Stickstoffatmospäre in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit 490 ml 1-Butanol versetzt. Der Ansatz wird auf 80°C Reaktionstemperatur erwärmt und unter Ausschluß von Sauerstoff ca. 12 h gerührt, bis sich das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt hat. Anschließend wird der gebildete Niederschlag warm über eine mit 7 g Kieselgur belegte Nutsche abgesaugt und es wird 3 × mit je 75 ml 1-Butanol nachgewaschen.55 g of fluocortolone (IIIa) and 58 g of Cu (II) acetate monohydrate are placed under a nitrogen atmosphere in a reaction vessel and treated with 490 ml of 1-butanol. The mixture is heated to 80 ° C reaction temperature and stirred with exclusion of oxygen for about 12 h, until the starting material has completely reacted. The precipitate formed is then filtered off with suction through a suction filter covered with 7 g of diatomaceous earth and washed 3 × with 75 ml of 1-butanol each time.

Das Filtrat wird bei 100°C im Vakuum zur Trockne destilliert, dann bei 40°C mit 85 ml Toluol versetzt und anschließend erneut bei 110°C zur Trockne destilliert. Es werden 2 × je 63 ml Toluol zugegeben und jeweils erneut bei 110°C zur Trockne destilliert, so dass der Brechungsindex vom letzten Destillat bei n > 1,495 liegt. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur in 267 ml Dichlormethan aufgenommen und mit einer Mischung aus 228 ml Wasser und 109 ml Ammoniaklösung, 25%ig ausgerührt. Nach Absitzen lassen erfolgt eine Phasentrennung und die organische Phase wird erneut mit einer Mischung aus 228 ml Wasser und 109 ml Ammoniaklösung, 25%ig ausgerührt. Erneut wird die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase wird final mit 172 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 55 ml Dichlormethan zurückextrahiert. Beide organischen Phasen werden vereinigt und bei 60°C zur Trockne eingeengt. Anschließend wird zweimal je 85 ml Toluol zugegeben und jeweils bei 90°C im Vakuum wieder zur Trockne eingeengt, so dass der Brechungsindex vom letzten Destillat n > 1,495 ist.
Ausbeute: 56,0 g = 102% vom Einsatz Tab. 1 A-II 20-OH-Butylester (IIa) nach dem Verfahren A-II Ausbeute 102% vom Einsatz Reinheit 20-OH-Butylester (IIa) (HPLC) 97,0% Während Oxidationsschritt A gebildeter Anteil an Nebenprodukt 17-Carbonsäure (IVa) (HPLC) 0% The filtrate is distilled to dryness at 100 ° C in vacuo, then added at 40 ° C with 85 ml of toluene and then distilled again at 110 ° C to dryness. 63 ml of toluene are added twice each time and the mixture is again distilled to dryness at 110 ° C. so that the refractive index of the last distillate is n> 1.495. The residue is taken up at room temperature in 267 ml of dichloromethane and stirred with a mixture of 228 ml of water and 109 ml of ammonia solution, 25% strength. After settling, a phase separation is carried out and the organic phase is again stirred with a mixture of 228 ml of water and 109 ml of ammonia solution, 25% strength. Again, the aqueous phase is separated and the organic phase is finally washed with 172 ml of water. The combined aqueous phases are back-extracted with 55 ml of dichloromethane. Both organic phases are combined and concentrated to dryness at 60.degree. Subsequently, 85 ml of toluene are added twice each and concentrated again at 90 ° C in vacuo to dryness, so that the refractive index of the last distillate n> 1.495.
Yield: 56.0 g = 102% of the use Tab. 1 A-II 20-OH-butyl ester (IIa) according to the method A-II yield 102% of use Purity 20-OH-butyl ester (IIa) (HPLC) 97.0% During oxidation step A formed by-product 17-carboxylic acid (IVa) (HPLC) 0%

Wie aus der Tabelle ersichtlich bietet das neue erfindungsgemäße Verfahren mit geändertem ersten Oxidationsschritt eine deutlich verbesserte Ausbeute als Verfahren A-I.As can be seen from the table, the novel process according to the invention with a modified first oxidation step offers a significantly improved yield than process A-I.

Die Reinheiten der Produkte sind im Rahmen der Genauigkeit der Analysenmethode hingegen ähnlich. Die während des Oxidationsschrittes im bekannten Verfahren zwangsläufig entstehende Verunreinigung 17-Carbonsäure (IVa) entsteht im erfindungsgemäßen Verfahren nicht.The purities of the products, however, are similar within the accuracy of the analytical method. The impurity 17-carboxylic acid (IVa) which inevitably arises during the oxidation step in the known process does not arise in the process according to the invention.

Diese Verunreinigung wird beim bekannten Verfahren während der Extraktion mit Ammoniakwasser vollständig entfernt, daher erklärt sich letztlich das Ausbeutedefizit bei gleicher Reinheit im Produkt. This contamination is completely removed in the known method during the extraction with ammonia water, therefore, ultimately explains the yield deficit at the same purity in the product.

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • DE 2202691 [0006] DE 2202691 [0006]
  • DE 2319477 [0006, 0007] DE 2319477 [0006, 0007]
  • DE 2319479 [0006, 0007, 0028] DE 2319479 [0006, 0007, 0028]
  • DE 2150270 [0008] DE 2150270 [0008]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • „Synthesis of Butyl-6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oate (Fluorocortin butylester)”, Laurent, H; Gerhards, E; Wiechert, R.; Arzneimittel-Forschung (1977), 27 (11A), 2187–8 [0009] "Synthesis of Butyl 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadiene-21-oate (Fluorocortine butyl ester)", Laurent, H .; Gerhard's, E; Wiechert, R .; Drug Research (1977), 27 (11A), 2187-8 [0009]
  • Arzneimittel-Forschung (1977), 27 (11A), 2187–8 [0028] Pharmaceutical Research (1977), 27 (11A), 2187-8 [0028]

Claims (7)

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I, folgende Schritte umfassend: a) eine erste Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel III zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II, und b) eine zweite Oxidation (Oxidation B) von 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II zu 1,4-Pregna-diensäure-Derivaten der allgemeinen Formel I,
Figure 00120001
worin in den Formeln I, II und III Y ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, X ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A in Gegenwart eines Cu(II)Salzes und mit einem (C1-C6)Alkyl-OH bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird.A process for preparing 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of the general formula I, comprising the following steps: a) a first oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of the general formula III to give 20-hydroxysteroids of the general formula II, and b) a second oxidation (oxidation B) of 20-hydroxysteroids of general formula II to 1,4-pregna-dienoic acid derivatives of general formula I,
Figure 00120001
wherein in formulas I, II and III Y is a hydrogen or a halogen atom, X is a hydrogen or a halogen atom, R 1 is a hydrogen atom or a methyl, and R 2 is a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) Alkyl group, characterized in that the oxidation A is carried out in the presence of a Cu (II) salt and with a (C 1 -C 6 ) alkyl-OH at a temperature of 70 to 100 ° C. Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-säure-butylester (Ia), folgende Schritte umfassend: a) eine erste Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der Formel IIIa zu 20-Hydroxysteroiden der Formel IIa und b) eine zweiten Oxidation (Oxidation B) von 20-Hydroxysteroiden der Formel IIa,
Figure 00130001
dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A in Gegenwart eines Cu(II)Salzes und mit Butanol bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird.A process for the preparation of 6α-fluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-acid-butyl ester (Ia), comprising the following steps: a) a first oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of the formula IIIa to give 20-hydroxysteroids of the formula IIa and b) a second oxidation (oxidation B) of 20-hydroxysteroids of the formula IIa,
Figure 00130001
characterized in that the oxidation A is carried out in the presence of a Cu (II) salt and with butanol at a temperature of 70 to 100 ° C. Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II durch eine Oxidation (Oxidation A) von 20-Oxo-steroiden der allgemeinen Formel III zu 20-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II, worin in den Formeln II und III Y ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, X ein Wasserstoff- oder ein Halogen-Atom, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl und R2 ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C6)Alkyl-Gruppe ist,
Figure 00130002
in Gegenwart eines Cu(II)Salzes und mit einem (C1-C6)Alkyl-OH bei einer Temperatur von 70 bis 100°C durchgeführt wird.A process for the preparation of 20-hydroxysteroids of the general formula II by oxidation (oxidation A) of 20-oxo-steroids of the general formula III to 20-hydroxysteroids of the general formula II, wherein in the formulas II and III Y is a hydrogen or a Halogen atom, X is a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 is a hydrogen atom or a methyl and R 2 is a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group,
Figure 00130002
in the presence of a Cu (II) salt and with a (C 1 -C 6 ) alkyl-OH at a temperature of 70 to 100 ° C. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A unter Einleitung von Sauerstoff in das Reaktionsgemisch in Gegenwart katalytischer Mengen eines Cu(II)-Salzes durchgeführt wird.Method according to one of claims 1-3, characterized in that the oxidation A is carried out with introduction of oxygen into the reaction mixture in the presence of catalytic amounts of a Cu (II) salt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A unter Ausschluß von Sauerstoff in Gegenwart stöchiometrischer Mengen eines Cu(II)-Salzes durchgeführt wird.Method according to one of claims 1-4, characterized in that the oxidation A is carried out in the absence of oxygen in the presence of stoichiometric amounts of a Cu (II) salt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A in Gegenwart Cu(II)acetat Monohydrat durchgeführt wird.Method according to one of claims 1-4, characterized in that the oxidation A is carried out in the presence of Cu (II) acetate monohydrate. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–5 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation A bei 80 bis 85°C durchgeführt wird.Method according to one of claims 1-5, characterized in that the oxidation A is carried out at 80 to 85 ° C.
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Non-Patent Citations (2)

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Title
"Synthesis of Butyl-6alpha-fluoro-11beta-hydroxy-16alpha-methyl-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-oate (Fluorocortin butylester)", Laurent, H; Gerhards, E; Wiechert, R.; Arzneimittel-Forschung (1977), 27 (11A), 2187-8
Arzneimittel-Forschung (1977), 27 (11A), 2187-8

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