DE2223562A1 - Neue butensaeuren, ihre salze und derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue butensaeuren, ihre salze und derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2223562A1 DE19722223562 DE2223562A DE2223562A1 DE 2223562 A1 DE2223562 A1 DE 2223562A1 DE 19722223562 DE19722223562 DE 19722223562 DE 2223562 A DE2223562 A DE 2223562A DE 2223562 A1 DE2223562 A1 DE 2223562A1
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Guenther Dr Engelhardt
Ernst Dr Dipl-Chem Seeger
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Description

Dr.Bu/hör
DR'. KARL THOMAS GMBH, BIBERACH AN DER RISS
Neue Butensäuren, ihre Salze und Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue trans-3~ und 2-Butensäure-Derivate der allgemeinen Formel I,,
A-CO-B
(D
in der
R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen 5~> 6- oder 7-gliedrigen Cy'cloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder den Piperidinorest;
R_ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder Cyangruppe;
B die Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen oder die Aminogruppe und
R2 R2
A die bivalenten Reste -C =CH-CH2~ oder -CH-CH=CH2- bedeuten, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt,deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die
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— c. ~~
Hydroxygruppe darstellt, oder mit anorganischen oder organischen Säuren, falls R^ und/oder R, eine basische Gruppe ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sehr gute antiphlogistische Wirkung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Herstellung der freien Säuren der allgemeinen Formel I: Erhitzen von 4-Hydroxy-buttersäuren, deren Salzen, Estern oder Amiden der allgemeinen Formel II,
C-CH2-CH2-COB
(ii)
oder deren Lactonen der allgemeinen Formel III,
(in)
in denen
R1 bis R7. und B wie oben definiert sind, in Gegenwart von halogenwasserstoffsauren Salzen tertiärer organischer Basen unter Abspaltung von V/asser.
Die Wasserabspaltung erfolgt bei Temperaturen zwischen 1^0 und 2000C. In einigen Fällen ist es von Vorteil, wenn man in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wie zur; Beispiel Tetralin, arbeitet. Als tertiäre organische Basen dienen beispielsweise Pyridin, Alkylpyridine, H,M-Dialkylani-
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line, N-Alky!.piperidine. Besonders bewährt hat sich Pyridinhydrochlorid. Als-Halogenvmsserstoffsäuren seien zum Beispiel * Salzsäure und Bromwasserstoffsäure genannt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III zu den 3- bzw. 2-Butensäuren der allgemeinen Formel I war nicht vorhersehbar, da sich normalerweise unter ähnlichen Bedingungen aus Verbindungen der allgemeinen Formel II nur Lactone der allgemeinen Formel,III bilden.
b) Herstellung von Verbindungen.der allgemeinen Formel I, in der R. wie eingangs erwähnt definiert ist, R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Nitro- oder Cyangruppe besitzt, A die -CHs=CH-GHp- oder -CH3-CH=CH-GrUPPe und B die Hydroxygruppe bedeuten:
Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
OH
CH-CH=CH-COOH
(IV)
in der
R. wie oben erwähnt definiert ist und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Cyangruppe besitzt', mit Säuren und Zink oder amalgamiertem Zink.
Die Reaktion wird vorzugsiveise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C durchgeführt; hierbei wird eine gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppe zur Aminogruppe mitreduziert.
Es ist außerordentlich überraschend, daß hierbei die Säuren der allgemeinen Formel I in sehr guten Ausbeuten entstehen und nicht die entsprechenden Buttersäuren, wie zu erwarten gewesen
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wäre. Es wurde nämlich einerseits gefunden (siehe deutsches
Bundespatent /deutsche Patentanmeldung Nr.
P 21 12 716.27), daß sich unter der Einwirkung von Mineralsäuren 4~(4--Biphenylyl)-4-hydroxy-cortonsäuren zu 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren isomerisieren und andererseits (siehe deutsches Bundespatent ^/Deutsche Patentanmeldung Nr. " P 21 12 840.5_7), daß sich 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersäure beispielsweise nach der Methode von Clemmensen, also mit amalgamiertem Zink in Gegenwart von Salzsäure, zu den entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren reduzieren lassen.
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren a) und b) entstehen im allgemeinen als Hauptprodukte trans-3-Butensäuren neben geringeren Mengen an cis-3~Butensäuren und trans-2-Butensäuren. Die so erhaltenen Gemische lassen sich in einfacher Weise, zum Beispiel säulenchromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, trennen. Unter trans-Butensäuren sind solche Verbindungen zu verstehen, bei denen die die Arylgruppe und die die Carboxylgruppe tragenden Reste bezüglich der olefinischen Doppelbindung t'ransständig sind. Nur solche trans-3- und 2-Butensäuren werden im Rahmen der vorligenden Anmeldung beansprucht.
c) Kondensation von Aldehyden der allgemeinen Formel V,
R,
(V)
In der
R. bis R-, wie eingangs definiert sind, mit Malonsäure oder deren Estern in Gegenwart saurer oder schwach basischer Katalysatoren und gegebenenfalls anschließende saure Verseifung und/oder Decarboxylierung der erhaltenen Zwischenprodukte, wobei die freien Säuren der allgemeinen Formel I, in der A die
-CH-CH=CH-GrUPPe darstellt, entstehen.
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Setzt man jedoch Malonsäure mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Pyridin und Piperidin zunächst bei Raumtemperatur, später bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Pyridins um, so gehen die primär entstehenden Säuren der allge-
meinen Formel I, in der A die -CH-CH=CH-Gruppe darstellt, ganz oder teilweise in solche Säuren der allgemeinen Formel I über,
?2
in der A die -C=CH-CH2-Gruppe bedeutet. Zuverlässiger erreicht
man diese überführung bzw. Isomerisierung durch Erwärmen der primär entstandenen Säuren mit starken Basen, z.B. Tetraalkylammoniumhydroxiden. Bevorzugt werden die Einwirkung von Kaliumtert.-butylat in trockenem tert. Butanol und das Erhitzen mit hochprozentiger wässeriger Natron- oder Kalilauge in Pyridin, wobei man besonders reine Endprodukte erhält, wenn man unter Schutzgas arbeitet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Bedeutung einer Alkoxygruppe hat, erhält man mittels der gebräuchlichen Veresterungsmethoden durch Umsetzung einer Verbindung "der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe ist, zum Beispiel mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder durch Einwirkung von Chlorkohlensäurees.tern, wobei spontan unter Abspaltung von Kohlendioxid die Ester der allgemeinen Formel I entstehen.
Werden dagegen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünscht, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chlor- oder Brpmatom, oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Ammoniak um.
Entstehen nach den oben erwähnten Verfahren Gemische von cis- und trans-3- und 2-Butensäuren, so können diese Gemische in einfacher Weise in ihre Komponenten aufgetrennt werden. Die fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln hat sich am besten bewährt.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Hydroxygruppe darstellt, lassen sich gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführen, sum Beispiel in die Alkali- oder Erdalkalisalze oder in Salze mit organischen Basen. Als organische Basen können zum Beispiel Cyclohexylamin, Isobutylamin, Morpholin, Ethanolamin, Diäthanolamin oder Dimethylaninoäthanol verwendet werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 den Piperidinorest und/oder R, den Aininorest darstellen, lassen sich gewünschtenfalls auch in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure oder Zitronensäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich durch Reduktion eines Jj-Aryl-4-oxo-buttersäurederivats der allgemeinen Formel VI1
-C-CH2-CH2-COB
(VI)
in der
R1, R_ und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mittels Natriumborhydrid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol bei Temperaturen zwischen 0 und *!5°c herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man zum Beispiel durch katalytische Hydrierung von Jt-Aryl-Voxo-crotonsäuren, deren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel VII,
C-CH-CH-COB
(VII)
— ι —
in der
FL , R und B die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Bariumsulfat und in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Äthanol oder Essigester. Die katalytische Hydrierung wird gewöhnlich bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 Atm und bei einer Temperatur zwischen 0° und'60°C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich durch Kondensation "von entsprechend substituierten Arylmethylketonen mit Glyoxylsäurehydrat in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel von Ameisensäure oder Essigsäure, herstellen.
Die 1J-Hydroxybuttersäuren der allgemeinen Formel II gehen in Gegenwart von Mineralsäuren leicht in ihre Lactone der allgemeinen Formel III über.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der R1 .bis R, mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind und B die Hydroxygruppe bedeutet, werden aus entsprechend substituierten Lactonen der allgemeinen Formel III erhalten» Diese werden ihrerseits durch Kondensation eines Bernsteinsäureesters mit einem entsprechend substituierten 4-Aryl-alkyl-keton der allgemeinen Formel VIII, 0
'-R2
(VIII)
in der 3
R. bis R, wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Alkalialkoholats und anschließende Verseifung und Decarboxylierung des entstehenden Halbesters dargestellt (vgl. W.S. Johnson, G.H. Daub, Org. Reactions 6>, 1 (195D).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise aus den 4-Aryl-1I-OXO-crotonsäuren der allgemeinen For-
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mel VII durch Reduktion mit Natriumborhydrid in wässerig-alkalischem Medium.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel V gewinnt man beispielsweise durch Glycidester-Kondensation nach Darzens-Erlenmeyer-Claisen (vgl. H. Krauch und W. Kunz, Namenreakdonen der organischen Chemie, 1. Auflage, S. 112, Dr. Alfred Hüthig - Verlag GmbH, Heidelberg 1961) oder, falls R_ ein Alkylrest ist, durch Isomerisierung von Oxiranen der allgemeinen Formel IX,
C-CH2
o/ (iz)
in der
R^ und R, wie eingangs "definiert sind, in Gegenwart von Bortrifluoridätherat. Die Oxirane der allgemeinen Formel IX entstehen beispielsweise bei der Einwirkung von Dimethylsulfoniummethylid auf Ketone der allgemeinen Formel VIII.
Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer analgetischen Wirkung eine sehr gute antiphlogistische Wirkung, wobei sich diese durch eine länger anhaltende konstante Wirkungsstärke gegenüber anderen bekannten Antiphlogistica auszeichnen.
Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgte beispielsweise an folgenden Verbindungen:
A = trans-1!-(ii-Cyclohexy l-phenyl)-3-butensäure-cyclohexylammonium-
salz; ■
B = trans-i4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-natriumsalz;
C = trans-M-(3-Chlor-Jl-cy clohexyl-phenyl )-3-but ensäure-cy clohexy 1-ammoniumsalz;
D = trans-4-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-3-butensäure-cyclohexylammoniumsalz;
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E = trans-i}-(3-Chlor-il-eyclohexyl-phenyl)-3-pentensäure-cyclo-
hexylammoniumsalz;
P = trans-4-(3-BrOm-4-cyclohexyl-phenyl)~3-butensäure-cyclohexylammoniumsalz';
G = trans-4-(4-Isobutyl-phenyl)-3-pentensäure; H = t rans-^-(3-AmInO-1I-Cy clohexyl-phenyl )-3~butensäur e-hydrochlO"
rid und
I = trans-4-(3-Amino-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure;
nach oraler Gabe, als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinterpfote (siehe Hillebrecht in Arzneimittelforschung 4_, 607 - 6lIj (1951J)). Die Messung erfolgte hierbei nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy a. appl. Immun. jL2^ 89.- 97 (1958)); es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35 #ige Abschwächung (ED-,^) der jeweiligen Schwellung bewirkt.
Die akuten Toxizitäten wurden an Ratten (-Beobachtungszeit: 14 Tage) zum Teil orientierend bestimmt bzw. die LD aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben, berechnet (siehe J. Pharmacol, exper. Therap._96, 99 (19^9)).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz ^χς mg/kg ρ.ο. ^ςη rag/kg p.ο.
A 35 > 1 800 (0 von 10 Tie
ren gestorben)
B 62 -
C 37 > 250 (if von 10 Tie
ren gestorben)
D 84 -
E 44 710
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P 23,5
G 71 -
H 23
I 69 -
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
- ii -
Beispiel 1
trans-4-(2J-Cy clohexyl-phenyl)-3-but ens äure
401 g Zinkstaub werden in 955 ml Wasser auf geschlämmt und nach Zugabe von 101 g Quecksilber(II)chlorid 10 Minuten gerührt, mit 23j8 ml konz. Salzsäure versetzt und abermals 10 Minuten kräftig turbiniert. Die wäßrige Schicht wird abgegossen, das amalgamierte Zink der Reihe nach mit 955 ml Toluol, 310 ml VJasser und 833 ml konz. Salzsäure versetzt und die Mischung unter Rühren auf 75°C erwärmt. Bei dieser Temperatur trägt man in kleinen Portionen insgesamt 177 g (0,673 Mol) ^-(^-Cyclohexyl-phenyD-^'-hydroxycrotonsäure (Schmelzpunkt: 115 - 117 G) ein, wobei nach Zugabe von etwa 3/2I des Ausgangsmaterials unter Umständen eine heftige Wasserstoffentwicklung einsetzt und der Kolbeninhalt in kräftiges Sieden gerät. Abschließend kocht man 150- Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und trägt die Mischung in 5 1 Eiswasser ein. Man schüttelt dreimal mit je 750 ml Äther aus, wäscht die Ätherauszüge mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der verbleibende kristallisierende Rückstand wird aus Petroläther, aus Essigsäureäthylester unter Verwendung von Aktivkohle und aus heißem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 132 - 132J0C
Ausbeute: 150,2 g (91 % der Theorie)
Aus der in Aceton gelösten Säure fällt man durch Zugabe der äquivalenten Menge Cyclohexylamiri das entsprechende Salz. Schmelzpunkt: 170 - 1710C
Durch Behandlung einer methanolischen Lösung der Säure mit der berechneten Menge Natriummethylat erhält man das Natriumsalz. Das Monohydrat des Natriumsalzes schmilzt bei oberhalb 3000C.
.Beispiel 2 trans-2t-(3-Chlor-2<-isopropyl-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-ChIOr-1I-ISOPrOPy 1-phenyl)·
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Ij-hydroxy-crotonsäure vom Schmelzpunkt: 77 - 78 C. Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 116 - 117 C. Ausbeute: 53 % der Theorie.
Beispiel 3
trans-*!- (3~Chlor-^-isobutyl-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-Chlor-iJ-isobutyl-phenyl)- ^-hydroxy-crotonsäure-cyclohexylammoniumsalz vom Schmelzpunkt 172 - 173°C.
Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumslazes: 137 - 138 C (aus Aceton) .
Ausbeute: 83 % der Theorie.·
Beispiel
trans-4-(3-Chlor-^-methy1-pheny1)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-Chlor-i4-methyl-phenyl)-^- hydroxy-crotonsäure vom Schmelzpunkt 109 - HO C. Schmelzpunkt der freien Säure: 112 - 113°C (aus Petroläther). Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 168 - 169 C. Ausbeute: 57 % der Theorie.
Beispiel 5
trans- H- (3-Brom-^-isopropy1-pheny1)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus JJ-O-Brom-Jt-isopropyl-phenyl)- ^-hydroxy-crotonsäure-cyclohexylammoniumsalz vom Schmelzpunkt 170 - °
Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 108 - 110 C (aus Essigsäureäthylester) .
Ausbeute: 25 % der Theorie,
3Ö98S0/128S
Beispiel 6
trans-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-Chlor~4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure vom Schmelzpunkt 102 - 103 C. Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 119 - 1200C. Schmelzpunkt der freien Säure: 93 - 94 C (aus Cyclohexan) Ausbeute: 83 % der Theorie.
Beispiel 7 trans-4-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure-cyclohexylammoniumsalz vom Schmelzpunkt
Schmelzpunkt der freien Säure: 120 -.123°C.
Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 123 - 124°C.
Ausbeute: 94 % der Theorie.
Beispiel 8 trans-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentensäure
Man löst 24,0 g (0,231 Mol) Malonsäure in 40 ml trockenem Pyridin und fügt nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion 55,0 g (0,22 Mol) rohen 2-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-propionaldehyd (ölig) und 2,18 ml Piperidin zu. Dann wird bis zum Aufhören der Kohlendioxidentwicklung unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis/konz. Salzsäure, um Pyridin und Piperidin herauszuwaschen, und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Äther. Die vereinigten Ä'therauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird an 600 g Kieselgel unter Verwendung von Äther zum Eluieren chrona-
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tographiert. Die Eluate werden eingedampft, in Aceton gelöst und mit überschüssigem Cyclohexylamin versetzt. Das erhaltene Cyclohexylammoniumsalz schmilzt bei 114 - 116 C. Ausbeute: 27,0 g (31 % der Theorie).
Die freie Säure schmilzt bei 84 - 86°C.
Beispiel 9 trans-4-(3-Chlor~4-cyclohexyl-phenyl)-3~pentensäure
48,0 g (0,462 Mol) Malonsäure und 110,0 g (0,44 Mol) 2-(3~Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-propionaldehyd v/erden in 80 ml trockenem Pyridin in Gegenwart von 4,36 ml Piperidin wie in Beispiel 8 umgesetzt. Die erhaltene rohe 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentensäure (105,0 g^ 0,359 Mol) wird ohne vorherige Reinigung in 500 ml trockenem tert. Butanol gelöst und nach Zugabe von 53,0 g (0,47 Mol) Kalium-tert.-butylat 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser zersetzt, die wäßrige Phase anschließend mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure vorsichtig angesäuert, das abgeschiedene Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 88 - 900C
Ausbeute: 20,0 g (16 % der Theorie)
Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 128 - 1300C (aus Essigsäureäthylester/Methanol 9:1)
Beispiel 10
trans-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl 4-hydroxy-crotonsäure-cyclohexylammoniumsalz vom Schmelzpunkt
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184 - 185°C (Zersetzung).
Schmelzpunkt der freien Säure: 113 - H1I0C (Petroläther) Schmelzpunkt des- Cyclohexylammoniumsalzes: II8 - 119 C (aus Essigsäureäthylester) Ausbeute: 65 % der Theorie.
Beispiel 11
trans- H- ffi-(l-Cyclohexen-l-yl)-phenyl7~3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4^-(1-Cyclohexen-1-yl)-phenyl?· 4-hydroxy-crotonsäure-cyclohexylammoniumsalz vom Schmelzpunkt 188 - I89°c.
Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 176 - 177 C Ausbeute: 12 % der Theorie.
Beispiel 12 trans-4-(3~Brom-1l-isobutyl-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus 4-(3-Brom-4-isobutyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure vom Schmelzpunkt 90 - 92 C. Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 126,5 ~ 127,5 C. Ausbeute: 9 % der Theorie.
Beispiel 13 trans-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentensäure
Herstellung analog Beispiel 8 aus Malonsäure und 2-(4-Cyclohexylphenyl)-propionaldehyd in Gegenwart von Pyridin und Piperidin. Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: I58 - l60°C. Ausbeute: l8 % der Theorie.
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Beispiel lH
s-JJ-C ^-Cyclohex.yl-phenyl)~3-pentensäure
Zu der Mischung von 70 ml Pyridin, It,08 g (0,0728 Mol) Kaliumhydroxid und 4 ml Wasser gibt man 13,0 g (0,036*! Mol) transi]-(^-Cyclohexyl-phenyl)-2"pentensäure-cyclohexylammoniumsalz und kocht unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß. Die erkaltete Mischung rührt man in 1 1 10-proz. Salzsäure ein, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab, nimmt sie in Xther auf, wäscht die Ätherlösung gründlich mit Was β ei1, trocknet sie über Natriumsulfat und behandelt sie mit Aktivkohle, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von Cyclohexylamin ins entsprechende Salz übergeführt. Schmelzpunkt: 164 - 165°C
Ausbeute: 38 % der Theorie.
Schmelzpunkt der freien Säure: 93 - 9^i0C.
Reispiel 15
t r ans - k ~ (ft -;Is[dp ut^' l~
Das nach Beispiel 8 aus Malonsäure und 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionaldehyd erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung ent sprechend Beispiel Ik durch Einwirkung von 50 proz. Kalilauge in siedendem Pyridin isomer-iaiert.
Schmelzpunkt der freien Säure: 60 - 61 C (aus n-Pentan). Ausbeute: 28 % der Theorie»
Beispiel 16
• »
^^itro-^
Ein Gemisch von 40,0 g (0,13 MoI) ii»-(i!-Cyclohexyl"3-nitro-phenyl) ^-hydroxy-buttersäure mit 45S'5 g (0,39 Mol) Pyridinhydrochlorid erhitzt man unter Rühren 3 Stunden auf 170 C. Nach dem Abkühlen
3 0 9860/1263
nimmt man in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 30 ml konz. Salzsäure auf und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die Ätherlösung wird mehrfach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgezogen, dieser wäßrige Extrakt noch einmal mit Äther ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden verworfen, die bicarbonatalkalische wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert urwj der anfallende Niederschlag in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat· getrocknet und eingedampft, schließlich durch Chromatographieren an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigsäureäthylester (98 : 2j als Eluens weiter gereinigt. Man erhält so 8,1 g (21 % der Theorie) der oben genannten 4-(4-Cyclohexyl-3-nitro~phenyl)-3-butensäure vom Schmelzpunkt 86 - 87°C.(aus Diisopropylather/ Petroläther 9 : 4 unter Verwendung von Aktivkohle).
Beispiel 17 ' · ■
trans-4-(3~Amino-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel l6 aus 4-(3-Amino-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-buttersäure.
Ausbeute: 17 % der Theorie
Schmelzpunkt der freien Säure: 151 - 152°C (aus Essigsäureäthylester).
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219 - 2200C.
Beispiel l8 trans-4-(4-Cyclohexyl-3-fluor-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 16 aus 4-(4-Cyclohexyl=3-fluorphenyl)-4-hydroxy-buttersäure vom Schmelzpunkt 121 - 123°C. Schmelzpunkt der freien Säure: 129 - 131°C (Petroläther/Benzol unter Verwendung von Aktivkohle).
Ausbeute: 22 % der Theorie.
3Q98ED/12SG
Beispiel 19
trans-1I-(3"ChIQr-1I-CyClOh ep ty l-phenyl)-3-b utensäure
Herstellung analog Beispiel 1 aus J4-(3-Chlor-^-cycloheptyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure-cyclohexylammoniumsalz vom Schmelzpunkt 179 - 18O°C. Schmelzpunkt der freien Säure: 65 - 67 C. Ausbeutel: 32 % der Theorie.
Beispiel 20 trans-^-(4-Gyclohexyl-3-jod-phenyl)-3-butensäure
Herstellung analog Beispiel 16 aus ^-(^-Cyclohexyl-3-jod-phenyl)-i|-hydroxy-buttersäure vom Schmelzpunkt 120 - 122°C. Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes: 127 - 129 C (aus Essigsäureäthylester/Methanol unter Verwendung von Aktivkohle). Ausbeute: 13 %■ der Theorie.
Beispiel 21 trans-^-(3-Cyan-^-cyclohexyl-phenyl)-3"butensäure
Herstellung analog Beispiel 16 aus 4-(3-Cyan~4-cyclohexyl-phenyl)- ^-hydroxy-buttersäure vom Schmelzpunkt 76 - 77 C. Schmelzpunkt der freien Säure: 65 - 68°C. Schmelzpunkt des Cyclohexylammoniumsalzes : IHH - IhS0C (aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von wenig Äthanol). Ausbeute: 15 % der Theorie. Beispiel 22
trans- h- (jJ-Cy c lohexyl-phenyl)-3-butensäure-äthy !ester
Zu der Lösung von ^6,3 g (0,189 Mol) trans-1!-(il-Cyclohexyl-phenyl) 3-butensäure in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter
Einhaltung einer Temperatur von -30 bis -200C zunächst 19,7 g (0,189 Mol) wasserfreies Triäthylamin, dann 20,4 g (0,189 Mol) Chlorkohlensäureäthylester. Anschließend wird noch 2 Stunden bei -20 C gerührt, der Ansatz nach dem Auftauen in 1 kg Eiswasser eingerührt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Die ätherischen Auszüge werden mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird je- zweimal aus ^enzin und Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 68 - 70°C
Ausbeute: 17,4 g (34 % der Theorie)
Entsprechend erhält man:
trans-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-äthylester, trans-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-buty!ester und trans-4-(3-Cyan-4-cyelohexyl-phenyl)~3-butensäure-isopropy!ester.
Beispiel 23
trans-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3~butensäureamid
Man löst 36,0 g (0,132 Mol) trans-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-äthylester in 600 ml Methanol, das mit Ammoniak gesättigt ist und erhitzt in einem Autoklaven bei einem Ammoniakdruck von 20 Atm. 6 Stunden auf 100°C. Nach dem Erkalten destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an, worauf man mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Die Essigesterauszüge werden nacheinander mit ge-^ sättigter Natriumchlorid-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Nach chromatographischer Reinigung des trans-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3~butensäureamids an Kieselgel unter Verwendung von Essigester als Eluens und Umkristallisation aus Aceton und Essigsäureäthylester schmilzt es bei 132 - 133°C.
Ausbeute: 30 % der Theorie.
30985Q/126Ö
Entsprechend erhält man:
trans-4-(3-ChIOr-1I-Cy c lohexyl-phenyl)-3-b ut ensäureamid,
trans-4-(3-Chlor-1l-cyclohexyl--phenyl)-3-pentensäureamid und
trans-1!-(3-Brom-4-isobutyl-phenyl)-3-butensäureamid.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur therapeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 80 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1 000 mg.
309850/1266
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Beispiel I
Tabletten mit 200 mg trans-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure' eyelohexylammoniumsalζ
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
310,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer Ik % igen Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel II
Dragees mit 300 mg trans-M-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-butensäurecyclohexylammoniumsalζ
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 300,0 mg
309850/1288
Maisstärke 70,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
400,0 mg Herstellungsverfahren :
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10 Üigen wäßrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Kerngewicht: 400,0 mg
Stempel: 11 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 530 mg
Beispiel III
Gelatine-Kapseln mit 200 mg^trans-4-(4-Cyclohexyl--phenyl)-3-buten· säure-eyelohexy!ammoniumsalζ
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
400,0 mg
309860/1268
Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 400 mg
Beispiel IV
Suppositorien mit 300 mg trans-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-cyclohexylammoniumsalz
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz . 300,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1450,0 mg
1750,0 mg Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und.auf 40 C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38 C in die leicht vorgekühlte Form gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,75 g·
Beispiel V
Ampullen mit 150 mg trans-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-butensäurecyclohexylammoniumsalz
Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:
3098 50/1266
Wirksubstanz 150,0 mg
1 η-NaOH ad pH 9,0 q. s.
Dest. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Substanz wird in V/asser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
Sterilfiltration: Membranfilter
Abfüllung: in 3 ml-Ampullen
Sterilisation: 20 Min. bei 1200C
Beispiel VI
Suspension mit 200 mg trans-iJ-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-cyclohexylammoniumsalz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz ^,Og
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02 g
Benzoesäure 0,1 g ■
Natriumcyclamat 0,2 g
Aerosil 1,0 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1 g
Glycerin 25,0 g
Grapefruit-Aroma 0,1 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
In dem auf 70 C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulveri-
3098 50/1266
sierte Wirksubstanz. Anschließend vrird aromatisiert Und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
Beispiel VII
Dragees mit 200 mg trans-1!-(3-Chlor-il-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure-cyelohexylammoniumsalz
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz ■ 200,0 mg
p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg
Milchzucker 75*0 mg
Maisstärke 100,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
Magnesumstearat 5*0 mg
600,0 mg Herstellungsverfahren:
Analog Beispiel I.
Tablettengewicht: 600 mg
Stempel: 13 mmm, flach
309850/1260

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der
    R. einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder den Piperidinorest,
    R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder Cyangruppe,
    B die Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Aminogruppe und
    Rp Rp
    A die bivalenten Reste -C=CH-CH2- oder -CH-CH=CH2-•bedeuten, wobei Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie, falls B die Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, und, falls R.. und/oder R, eine basische Gruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2.) trans-ii-(J4-Cyclohexyl-phenyl)-3~butensäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    309850/126 6
    3.) trans-4-(3-Chlor-1!-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen. ■
    1J.) trans-1!-(3-Chlor-ii-piperidino-phenyl)-3-butensäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit- anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.
    5.) tranif-1}-(3-Chlor-1l-cyclohexyl-phenyl)-3-pentensäure und deren - physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    6.) trans-1!-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-t>utensäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    7·) trans-4-(1}-Isobutyl-phenyl)-3-pentensäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    8.) trans-1!-(3-Amino-4-cyclohexyl-phenyl)-3-butensäure und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.
    9.) Verfahren zur Herstellung von neuen trans-3- und 2-Butertsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I,
    A-CO-B
    (D
    3098 50/126 6
    -2S-
    in der die Reste
    R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder den Piperidinorest,
    R- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino- oder Cyangruppe,
    B die Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Aminogruppe und
    Rn R.J
    yd. %<L
    A die bivalenten Reste -C=CH-CHp- oder -CH-CH=CHp- bedeuten, wobei Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt, sowie, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen und, falls R1 und/oder R_ eine basische Gruppe bedeuten, von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) zur Herstellung der freien Säuren der allgemeinen Formel I, 4-Hydroxy-buttersäuren, deren Salze, Ester oder Amide der all-
    gemeinen Formel II, j2
    C-CHp-CHp-COB
    I ά Δ OH
    oder deren Lactone der allgemeinen Formel III,
    in denen
    (III) Ii
    '3
    R bis R_ und B wie oben definiert sind, in Gegenwart von halogenwasserstoffsauren Salzen tertiärer organischer Basen auf 1*10 bis 200 C erhitzt werden oder
    30 98 50/1266
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Nitro- oder Cyangruppe besitzt, A die -CH=CH-CH2- oder -CH2-CH=CH-Gruppe und B die Hydroxygruppe bedeuten, Verbindungen der allgemeinen Formel IV, ~ ■ qtt
    CH-CH=CH-COOH
    in der
    R. wie oben erwähnt definiert ist und R, die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer Cyangruppe besitzt, in Gegenwart einer Säure mit Zink oder amalgamiertem Zink bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C umgesetzt werden oder
    c) zur Herstellung der freien Säuren der allgemeinen Formel I Aldehyde der allgemeinen Formel V,
    CH-CHO
    (V)
    in der
    R. bis R, wie eingangs definiert sind, mit Malonsäure oder deren Estern in Gegemrart saurer oder basischer Katalysatoren kondensiert und die gegebenenfalls als Zwischenprodukte entstehenden Verbindungen anschließend verseift und bei höheren Temperaturen decarboxyliert werden und/oder erhaltene 2-Butensäuren bzw. 2-Pentensäuren der allgemeinen Formel I zu den entsprechenden 3-Butensäuren bzw. 3-Pentensäuren isomerisiert werden und
    ein gemäß den Verfahren a) bis c) erhaltenes Gemisch aus 2- und 3-Butensäuren anschließend gevriinschtenfalls mittels physikalischer Methoden in die 2- und 3-Butensäuren der allgemeinen
    309850/1266
    Formel I und gegeb-enenfalls gleichzeitig in die eis- und trans-Isomeren dieser Säuren aufgetrennt wird und/oder erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B die Hydroxygruppe ist, gewünschtenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der B eine Alkoxygruppe darstellt^ und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Ammoniak in die Amide der allgemeinen Formel I umgewandelt werden und/oder gewünschtenfalls Säuren der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze übergeführt und solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der FL und/oder R, basische Reste bedeuten, gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
    10.) Verfahren gemäß Anspruch 9 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Salzsäure durchgeführt wird.
    11.) Verfahren'gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in einem inerten Lösungsmittel erfolgen.
    12.) Verfahren gemäß Anspruch 9 c, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel V mit Malonsäure in Gegem^art von Pyridin und Piperidin bei höheren Temperaturen durchgeführt wird.
    13.) Verfahren gemäß Anspruch 9 c und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierung mittels starker Basen wie Kaliumtert.-butylat, Natronlauge, Kalilauge oder Benzyl-trimethylammoniumhydroxid und in einem polaren inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser, in einem Alkohol, Pyridin, Hexamethylphosphorsäuretriainid oder Gemischen derselben, bei Temperaturen zwischen 80° und 150 C durchgeführt wird.
    I1J.) Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Schutzgas erfolgt.
    309850/1286
    22235S2
    15.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Auftrennung in die 2- und 3-Butensäuren der allgemeinen Formel I und in deren eis- und trans-Isomere durch fraktionierte Kristallisation erfolgt,
    16.) Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder-an mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
    17.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I zusammen mit Hilfs- und Trägerstoffen zu den üblichen Zubereitungsformen verarbeitet werden.
    309850/1266
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