DE2207422A1

DE2207422A1 - 15alpha, 16alpha-methylen-5alpha-androstane

Info

Publication number: DE2207422A1
Application number: DE19722207422
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Prof Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-02-11
Filing date: 1972-02-11
Publication date: 1973-08-16
Also published as: DK130988C; GB1426353A; DK130988B; NL7301923A; JPS4886855A; CH588506A5; BE795239A; FR2181720A1; FR2181720B1; AT323345B

Description

Patentabteilung

Berlin, den 9-Februar 1972

13«, lGoc-Hethylen-yOc-androstanc

Die Erfinduns betrifft 15oc,16nc-ii~ fchylen-5a-androötane der allgemeinen Formel I

Ü-H

(I), H

v.'orin R ein Wasserstoff atom, eine Acylgruppe, eine ITiedrigal'.clgrupne oder einen nauerstoffhaltigen heterocyclischen Rest und

1 ?

C »..C" eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den -IohlencLoTf-

Ί 2
atomen C und C bedeuten.

Als Acylreste kommen physiologisch verträgliche Säurereste infrage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Hierzu zählen u.n. die organischen Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören und die gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder substituiert nein können, wobei als Beispiele für die I ubr.tiluenton Alkyl-, Hydroxy-, Oxo- odor Aminogruppen o'lor Π·ι1ονηηLouie oiv^:ihnL r.nirn. IücitjU 7.;ihlon nucl·. die robr'luoli-

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rD ORIGINAL

07422

ING AG

Patentabteilung

9.2.1972

lichen anorganischen Säuren.

Bevorzugte Säuren sind niedere, mittlere und höhere Carbonsauren mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen, von denen beispielsweise genannt seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthcäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, CyclopentylpropioncHure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessir;- säure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diniedrigalkylaninoessigsäure, Piperidihoe^ci;;-säure, Ilorpholinoessigsäure, Iiilchsäure, Bernsteins-:ure, ΑΊΐ.τΙ.η-säure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, I^ruran-2-cprbonsäure.

Als gebräuchliche anorganische.Säuren komnen z.B. Schwefel- und. Phosphorsäure in Betracht.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen die üblicherweise gebräuchlichen Ester in Betracht, genannt seien beispielsweise die Ester der Bernsteinsäure, Adipinsäure, ochwefelsäure und Phosphorsäure, die gegebenenfalls in die Alkalimetall salze überfirirl v/erden.

309833/1112 bad original

SCHERING AG

Patentabteilung

9.2.197 2

Als liiedrigalkylreste kommen Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Betracht.

Als sauerstoffhaltig heterocyclische Reste kommen Reste ungesättigter und gesättigter Sauerstoffheterocyclen infrage. üeispieisweise genannt seien der Tetrahydropyranylrest, der gegebenenfalls noch f.urch eine Hydroxyl- oder Riedrigalkylgruppe substituiert sein kann, und der 5¹»6¹-Dihydro-2H-pyran-4-yl-Resr.

Die- erfindungsgeinässen Verbindungen besitzen wertvolle phamakologicche Eigenschaften und sind durch eine hohe androgene Wirkung ausgezeichnet. Sie sind z.B. im üblichen Kapeholasen-, ri-ostat-r?- und le\ator ani-Test der Standard\^rer-l)indung Testostcroiroropionat überlegen. Darüber hinaus besitzen die Verfahrenserzeugniose auch starke anabole 'Wirksamkeit. Die höl-eren λζζ&τ sind ferner durch eine protrahierte Wirkung gekennzeichnet.

Aus dein V/irkstoff können mit geeigneten Zusätzen in üblicher V/eire Arzneimittelspezialitäten für orale und parenterale Applikation hergestellt v^erden. Als geeignete Zusätze v/erden die in der galenineheii Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Vt-rdünnungnmitt el, uoschmackskorrirenLien etc. angenehen. Die '..'ir'-:- :·'..ο/Γο !:'ϊηη·.;η bcir..>iolr.v^reiso zu inl ranunciilar miplizierbar^n «"li^i-n In.jf - i,i orif-lösungen oder zu .'.-blotton, ..-'pr.cln etc. v'-r-

309833/1112 Z''-..

BAD ORiQINAL

SCHERINGAG Patentabteilung

9.2.1972

arbeitet werden.

In der medizinischen Praxin sind die erfindungcfjemHsßen Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von ^rankhoiten, die dui'ch Andro;;enmnnn;el bedingt sind, geeignet. AIo Anwendungsgebiete/
der erfindungsfjemässen Verbindungen sind die Behandlung folgender krankheiten anzusehen, ■ beim ilann: U^ogonadismua, Sterilität, Potenzctorungen, Klirifi'c«- toriun vii^ile, Ilei'zbeschv/erden, pelctanginöse Störungen, doproe-sive Zustande, Alterspruritun, reduzierter Allfjencinzuetand bei Iii^.^reissveramun3, Kachexie, Operationsvorbereitunn und -nac'iue^ handlunf;, Leberzirrhose, Osteoporose, verzögerte /raLturhei
aplastische Anäraien;

bei der l^?rau: i'ioi:iina^::arzinoiu, Genitaliraiv-inom, iülima'^tex'iur.¹.,
Hi.stopathia cystica, Frigidität.

Die Erfindung betrifft ausserdem ein Verfaiiren zur Here to llung von Verbindungen der allgemeinen !"Ormel 1, dadurch gekennzeich net, dass man in an r-ich bekannter l/eise 3-^;i^vdroxyrteroiclo >k?r

allgemeinen Formel II

(ix),

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- 5 - SCHERiNGAG

Patentabteilung

9.2.I972

worin R^! eine geöchützte 17-ntändige Hydroxylgruppe bedeutet, oxyüert und anschließend gege-benr-n .C-¹IIs die gesättigte /lohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in 1,2-Stellung in an sich bekannter ./eine dehydriert, und gegebenenfalls Je nach der letztlich gewünschten nedcutung von R die S ".'hut ζ gruppe abspaltet und die freie 17-HydroxylgruOpe verestert oder verethert.

Al:·, .-'Chutzgruppen R¹ !".ornrnon die üblicher^treice für den Sc'iu.;z von Ilydi'oxyl^i-upoen verwende,:en aru^pen in P-etrnc':;;. 2eir,nielsvois^ ^r"eiK"innt r:eien die vorstehend nuf rjefihrten Acyl- oder j, u';.er-

Die Oxydation der o-:Iydrox;*r'ruvpc ^ur >-;.e :.o^ruppo erfolpjr, nac:: pn nich bo.-'.iinnten -'vrbeitrrieC.ioden. In ein-" bevor::u;"-::en Aurj?^:l :- run;;sfor:a \:i:^d die Oxydation der -j-'lydroxyl^::runpe bei 7<yll\.:]-.m der ^CoChüLzben l?-ily Iroxyl^ruppe so vorgenor.Luen, dp.rjö z^T.-;oc!:n:^:isi;i;"fi i-.:eine nlr. ο -l:u tz^ruppe Acyl- oder ""I therms te in .der letztlich p;e^T.;ünr;chten Ledeutunfj von H An;:enduns finden, da so eine inür;liche aber technisch oufv/endigere Abspaltung der cohutzgruppe und erneute Veresterung oder VeräL-heniir;; nicht, mehr erforderlic-¹ ist. Am zwoc!:m:ii;r:igr.ten ist es, '-'onn bei'eitr- bei der Ilerstellun¹: doi¹ AusgangsveJ'bindunr^on die Γ-huüzrjruppe der 17-ständig en II7.'-droxylgruppe unter dom uer.ic^rti-pun'-it dei- letztlich ge^'inrchten bcil( ut.ung von R nur^e'vä'ilt vird.

BAD

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SCHERING AG

Palentabteilung

9.2.1972

Beispielsweine kann man die Ausgangsverbindungen der allgernei- . ·_% non Formel II mit Aluuilniumalkoholaben in Gegenwart eines Kctons oxydieren. Für d.ns Verfahren, dass dem Fachmann unter dem Namen Opnenaucr-Oxydakion bekannt int, werden vorzugsweise Aluminiumalkoholate sekunderer oder tertiärer Alkohole, wie.z.B. Alumini.-, umisopropvlat, Aluminium-tert.-buty-lat oder Alurainium-phönplat, und niedere nliphatische oder isoeyclische ketone, wie z.B. Aceton, liethylHuhylkcuon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon, yer endet. Die Oxydation der A-iιsgangsverbindung¹; .der allgemeinen Formel II kann aber auch mit Chromsäure in den üblichen Lösung:-:nitteln, vie ζ.Yi. ^ssi^r.äure oder Aceton durchgeführt werden.

Die 3-Hvdrox7;gruppe kann auch mit Hilfe raikrobiologischer Verfahren oxydiert werden. Beispielsweise genannt sei die Oxydation . durch Flavobakterien oder pseudor.ionas testosteroni.

Die Abspal bung der Sehutzgrupoen unter Erhalt der .teroidalkoho-Ie v;ird nach dem Fachmann geläufigen Hothoden durchgeführt.· 'l'sci-

dor -Jster r.piolr.v/eise genannt sei die Umretzung/in •.•'issrig-alkojiolisc'.-'-er Losung mi υ Alkalimetallcaz-bonaton bei erhöhten Tempei'aturen.· . Üei gegen höhere Tomperaburen empfindlichen Verbindungen vdrd man _fiedocli auf eine Temperaturerhöhung verzichten und evtl. längere iieaktionszeiten in unuf netimen. U^f.ispielr.v;eise {genannt r.ei die IJmseb:',ung der 'i'et.T'.MhydtOpyrarr'läl-hcr mit Oxalsäure in v/üssrig-nlko-

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Patentabteilung

SCHERING AG

höllischer Lösung bei erhöhten Temperaturen und die Umsetzung der Äthyläther mit Halogenwasserstoff en in üblichen Lösungsmitteln.

Die anschliessende Veresterung erfolgt nach. Verfahren, wie sie den Fachmann allgemein bekannt sind. Beispielsveiee seien-erwähnt die Umsetzung der 17ß-H"dro^,^r--5a"-f-^:n-droptf.ui--Verbindmigen mit Säureanhydriden oder oäurehalogeniden in Gegonvjprt von t'jrt Aminen oder die Umsetzung mit der freien Gliure in Gegenwart, von Kondcnsationsmitteln, nie z.B. Carbodiimiden.

Die anschlicsscnae Veretherung \^:.exin nach den Methoden, ''Ie sie dem Fachmann allgemein beirannt sind, vor-genommen werden. lieicpielsv/eise genannt seien die IJmsetxunr; dec 17-HTdrox:'stcr-oi.ds mit einen Al'-llvoi.iid oder -,iodid in G ο £ on*./art einer milden ,'nse, v;ie z.l?. oilberoxid, oder die Umsetzung dos 17ß~^-"'lroxvr5teroidr mit der sauorsloff anlti gen iietcroeyclisc'¹ cn Vert'inO.unn, v.'io z.B. ':)ihydrop;.^Trpji, in 1rr,^r."srt- eines sauren ilat^lr'sritorr:, v:ie z.B. OhIοvv-ar·sevstnff, p-^olunls.uironsäurc öler '.'■■"ii-tvi therot in einc::i inerten οι·_;;;τη:ί schon Lösungsmit bei.

Die Einführung der Δ' -Doppelbinduni" wird nach Ilethodcn v TTi on, '--'ie ei ο Ίοΐη F-'Chm^nn gcl^:iuri<-; sin.1, i.oispiel sv;ei se ι¹.in ue!r^r(iTi crun " charch ^romierurr" -irvi fincclilirsscn^f¹ ;)(·-;; Üli Ol ¹UlIg.

BAD ORtQlNAL 309833/11 12

SCHERING AG

- 8 - Patentabteilung

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Die Ausgancsverbindungen der allgemeinen Formel II können auf folgendem, am Beispiel den 17ß-Benzoylox7/"-15ail6a-methyleri-5>ttandrostan-3ß-ol (A) -bzw.- ^ß-TetraiiydiOpyi'anyloxy-l 5«, loot-methyl en-5«-androstan-3ß-ol (B) beschriebenen V/eg. erhalten werden.

A. Zu einer auf -25 C gekühlten Lösung von 76.4- S £alium-tert. butylat in 900 ml Dimethylformamid, I50 ml absolutem ter-t,-Butänol und 60 ml Trimethylphosphit werden bei Durchleiten von Sauerstoff, 100 g 3ß-Äcetoxy-5a-pregn-16-en-20-on,gelöst in 35O ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb· 30 Iünuten .zugetropft. Es wird dann 1 Stunde bei -25°C unter Durc leiten von Sauerstoff nachgerührt. Anschliessend wird in schv:ach escig;;aures Eis'.:asser eingerührt, der ausgefallene Niedej^schlag v/ird abfiltriert, mit V/asser gevmschen und getrocknet. Zur ilachacetylierung v:ird die Substanz in 200 ill Pyridin gelöst, mit 100 ml Acetanhydrid versetzt und JO iiinuten auf dem Dampfbad erhitzt. Es wird dann in liiswasner eingerührt, der nunjefallene Uiedcrschlag abfiltriert, üiit ' Wasser ge^ar.chen und in Metliylenclilorid aufgenoi.imen. Die Ilethylenchloridnliase wird getrocknet und der nach dom Eindampfen :;ur Τ'·οο·;ηο ci'haltono Hüc!:r. Lan^ nn ^ilica;;el o'irorirt togi'aphiert. Er v/e^lon, umki'ii^ l;nlli.';iert; nun Ir.oii

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_g _ SCHERINGAG

Patentabteilung

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2^Z) s 17-Hy(.lroxy-;;ß-acel;oxy-5'¹i-prer;n-15-caJ-20-ün werden in 25O ml absolutem Tetrahydro furan iait 25 S Lithium-tri-tert. butoxyalanat 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es ^ircl dann in His^vn.F.ser eingerührt, mit; verdünnter "---h'/ofolfiüu.ve angesäuert und mit Iiethylenehlorid extrahiert. Die Iiehhylenchloridphase vird getrocknet, nach dem rlindanpl'en zur Trockne werden 24,8 g ⁷^-I ceto;^-■53-pre£n-15-en--17.20f -'Ho erhalten. Line aus Isooroyyl^'Cher un--cr-istallii-ierte Probe schmilzt bei 187 - IQO⁰G.

o9 ο 3ß-Acetoxy-5a-pregn~l^-en-17.20i-diol v;erden in 600 :.il absolutem. ''Lther unl 600 nl absoluter.! ^thylengly^oldine ohr*läuher nit 1^3 [; Zn-Cu und 111 nl ilel!iylcn_t1odid ;5 stunden ar.-Rückfluss erhitzt, ^s vird :::it Kci:li''lenc""ilr:rid verdünnt, mit gesättigter Artunoniumchloridlösung und '.."asser ^evascnen. üer nach den '.Trocknen und iiindnupfen erhaltene Hüc::Gtand v;ird an Silicagel chrornnto-^raphicrt. Es v/erden 5^·8 g Jß-Acetoxy-15<x, 16a-methylen-5«-pre[^nan-17.2öf-diol erhalten. IIach weiterer nlution worden noch 3.⁷I- ;■; unun^ccetzto:: Au;;-Cangsmaterial erhalten.

GO.8 ρ; "5B--'cotoxy-15^-, 16a-nethylen-5a-pref.;nan-17.20f-diol \/eixlcn in 3 1 Dioxnn mit einer Lüruncs von 1^0.8 f; l'or.jodr.:ui:r-e in 2.G 1 Iv'nnrer vcrcetnt und ^l\,¹} stunden bei ]ipuml;o:aperat.ur (jeriilirl.. En vr^d dann" in hioi/finr.or oin';o7'iiiirl; und

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BAD ORIGINAL

₁₀ . SCHERINGAG

Patentabteilung

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mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser geviaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 46,1 g Jß-Acetoxy-l^tf_V16a-methylen-5o£-androstan-17-on erhalten. Eine aus Isopropyläther umkrintallisLerbe Probe schmilzt bei 118 - 120⁰G.

1 R 3ß-Acetoxy-15rc,3 6a-mebhylen-5rc-androstan-17-on werden in 460 ml absoluten Tetrahydrofuran mit 46,0 g Lithiuntri-tert.-butoxy-alariat vernetzt und 1 Stunde bei iiaumteriperatur gerührt. Eg wird dann in Eiswasser eingerührt, ihit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Hethylenchloridphase*wird nit '..asser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedanpft. Es werden 46,0 g 3ß-iicetoxy-15« , lont-methylen-5ft-?indror>tan-17ß-ol erhalten.

46.0 g 3ß-Acetoxy-15ct, 16or-r.iethylen-5^ft-androst?n-17ß-ol v;orden in 470 ral absolutem Pyridin gelöst und bei Eisl:ühlun°; mit 47 ml Benzoylchlorid versetzt. Es v;ird dann 1,5 Stunden bei Räumtemperatui nachgerührt und anschliessend in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die flethylenchloridphane v/ird nacheinander mit verdünnter iichwef elnäurc , Wasser, Natriumhydrogencarbonatlöcung und Var.-.er gewacclion.

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_ _u . SCHERINGAG

Patentabteilung

Nach dem Trocknen und Eindanrpf en zur Trockne werden 59^9 g Jß-Acetoxy-l'^ß-benzoyloxy-l^«, 16a-methylen~5o:-androotan erhalten.

59.5 G J)ß-Acetoxj^!--17ß-"benzoyloxy-15a,16a-methylen-5o:-androstan v;erden in 3,5 1 Iiethanol mit 5?95 K ^aI iumlr-dr oxid, gelöst in 157 ml !!ethanol, versetzt und 64 Stunden bei Kaurntemperatur gerührt. Ds vrxrd dann mit Bsnignäur« neutralisiert und im Vakuum veitgehend eingeengt. Der Rückstand ^irird dann in Eisv;asser eingerührt, der dabei ausgefallene niederschlag abgesaugt, mit V'asser gev.'asciien und getrocicnet. Bs v.^rerden 5^.2 g 17ß-Benzo7loxy-15ct,16a-ineth.;^rlerL-5a-^n'i;\:c ;.·-:-ι J.I-ol erhalten.

2.5 g 3ß--ⁱ'ⁱcetox:^T-15rt,16a-methylen-5«-androstan-17ß-ol werden in 5C nl TeLrruv'irofuran gelöst und mit 5 Eil I/ihrdrvrv-----ii und 2 ¹I ro τ? ι en Phr-.rpiioj'oxidchlorid umgesetzt. Nach einer Iu-aJitioniT.eit vcii 5 ο t und en bei "RauTiteinperatur vird in ΓΪΓ3' ■),-- v,ev cinger'ihrt. 'jcv ausgef nllene liiodcT'schl.'äf¹: v.^?ird abr-cr-^uri mit V." a one?' gc-ar-chen und getrochnot. Es v.^Terden 2,8 g 17"-JptrahvdrOp7*ran:-^Tlo::;.--^:;)ß-8cetoxy-15^rTf,lGa-metlivlon-^-im-iro■" <-■' ⁿ erhalten.

Γ'.Η ;■ I'?- r ι :'-!h-'äropy*'r.nylr.;-:;'-^v;"-'^:!Cotox"-lfn, IGor-n-- Lh;·!

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BAD ORIGINAL SCHERINGAG

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Patentabteilung

9.2.1972

5>a-androstan werden in 28 ml Methanol mit einer Lösung von 2,8g Kaliumcarbonat in 2,8 ml V/asser versetzt und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,6 g lVß-Tetrahydropyranyloxy-l^oc^Ga-methylen-^aandrostan-3ß-ol erhalten.

Analog werden die anderen Ausgajigsverbindungen erhalten, wobei die Ausbeute jedoch von der Art, z.B. der Kettenlänge etc., der Schutzgruppe der 17-ständigen Hydroxylgruppe abhängig ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne 'sie zu beschränken:

Beinniel 1

54.2 g 17ß-Benzoyloxy-15a,16ot •methylen-5«-androstan~3^fB-ol werden in 1,4 1 absoluten Toluol und 108 ml Cyclohexanon in der Siedehitze gelöst und mit einer Lösung von 10,8 g Aluminiunisopropylat in 140 ml absolutem Toluol vernetzt. Es wird dann 45 Ilinuten unter langsamem Abder.tillieren erhitzt. Nach dem Abkühlen vrird die Renk ti ons lösung mit Bonzol vordünnt», mit verdünnter Gchv/ofcls-iure und Va sror gevfarchcn und anr.chliesr.ond mit I7arsrr'iri;i:ir destilliert. Die .jubslan:·. vrii'd «Innn lu:'.·

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BAD ORIGINAL

SCHERING AG

Patentabteilung

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Hethylenchloridextraktion der wässrigen Phase isoliert. Nach .Chromatographie an oilicagel werden 4-5,3 S 17ß-Bensoyloxy-15a,16o:- metkylen-5a-androstan-3-on erhalten.

Beispiel 2

33 g 17ß-Benzoyloxy-li3a,16a-meth7len-5a-sndrostan-3-on werden in 380 ml Hethanol, lait einer Lösung von 38 G i-aliumcarbonat in 38 nl IJasser versetzt und 3:5 Stunden am. Ilüc 1:1*1 use erhitzt. Nach dem. Abkühlen wird mit Essigsäure neutralisiert und. in üisv/asser eingerührt. Der ausgefallene niederschlag vird abgosaugt, mit ..'asser gewaschen und in Kethyleiichlorid. aufgenommen. IT ach dem Trocknen der Iiethylenchloridpliase v:ird zur Trock.no eingedampft und der Hüc::stnnd an Silicate! chromatography ort. Es vrerden, unkristnllisiert aus Essigester, 17,1 Z 17ß-n:^rdrox;^T-15cc,16nc-metli7/len-5cf-and2Ostan-3-on vom Schneispunkt" 226 - 227,5" erhalten.

Beispiel 3

5,0 g 17ß-nydroxy-15a,lGa-r:iei,h7/len-5«--3ndrorfcan-⁷;-on werden in 20 ml absolutem Pyridin mit 10 ml Acetanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur π toben gelassen. En vdrd dann in L'isv-asser ein gej'ührt, der ausgefallene niederschlag abgesaugt;, mit Vasser gev/nschen und ge I; ro ei': ent. Es ν/ο j'den 5,^ Z 17ß-Acetox,y-15a,16a riH:l.liylen-^nf-nni]voi-.t-nn-^y—on erhnlton. l'.ino aus Isopropyläthor

C' Probe schmil^U bei 178,5 - IBO⁰G.

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BAD

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Patentabteilung

9.P.1972

SCHERING AG

Beispiel 4- ■

5OO mg 17ß-Hydroxy-15a , löa-methylen-^oc-androstan^-on werden in 2 ml absolutem Pyridin mit 1 ml Propionsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen· Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es v/erden 550 rag 17ß-Propionyloxy-15« ,16a-raethylen-5ct-androstan-3-on erhalten.

Beispiel 5

5OO mg 17ß-Hydroxy-15tt,16a-methylen-5oc-andro5tan-3-on werden in

2 ml absolutem Pyridin mit 1 ml önanth.säureanhydrid 1,5 Stunden auf 125 G erhitzt. Es.v.'ird dann mit Benzol verdünnt und mit Wasserdampf destilliert. Der v/ässrige Destillationsrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die riethylenchloi idphrtse getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie on Silicagel werden 480 rag 17ß-Heptanoyloxy-15ct₁16a-methylen-5a-androstan-3-on als öl erhalten.

Beispiel 6

75O mg 17ß-Hydroxy-15a,16a-methylen-5a-androF.tan-3-on werden in

3 ml absolutem Pyridin mit 1,5 ml Cydopentylpropionsäureanhydrid 3 Stunden auf 125°C erhitzt. Er, wird dann wie im Beispiel 4· beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Gilicagol v/erden 790 mg 17ß-(3^l-Gyclopentylnropionyloyy)-15fX|lC>ct-methylon-

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SCHERING AG

— 15 —

Patentabteilung

9.2.1972

5α-androstan-3-on erhalten.

Beispiel 7

12,5 S l^ß-Acetoxy-l^cc,lCa-]netli3^Tlen-5a-androf5tan-3-oii \rerden in 250 ml Essigsäure gelöst, mit 1 ml Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und innerhalb von 2 Hinuten 6,08 g Brom gelöst in 39 i4- Ml Dfird.gsuure zugetropft." Anschliessend' v^Tird 00 fort in Eis;;nc~er eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, rait Vasser gevraschen und in riet hy I enclilorid aufgenommen. Dor nach dem Trocknen und L'indanpfen der Kethylen-C'iloridnhase erhaltene Jiücliptand ist 16 g rohes 2a-Lrom-17--

ror.i-an- J»-on.

16 G 2a-]-3'oi.i-17ß-acetox:*-15a ,16a-:;:ethj^rlen-5«-androstan-3~on '--erden in 280 in 1 Dimethylformamid nit 9₅8 g Lithiunoronid und 8,f'5 i~ Lithium?aiM:'onr?t 17 Stunden luit-er einem Stic-crtoTfrtroir. bei lOO'G gnr-"hi-t. /nscnliessend v;ird von den ungelörten r-norganischen Salrson abfiltriert uni dar- Filtrat in Dißv.Tiüf-er cj.:i,';triuirt. Der ous;-;efallene liiederrohlG;; ;-ird abgesaugt, r.it "Jr..·-.:;.oi gev;nsc'icn und getrocknet. Hech Ciiroiaatographie an Lilicagol vorder, umkristallisiert aus Isopropyl^ther 7,8 g 17ß-'ceto:cl^ftilGa-netl^lnn-^rt-androst-l-en-^-on von Schnielzpunlil IGG, 5 - JG¹J G cr.ir-ltcn.
IiV: r._??u =

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BAD OftK31NAL

SCHERINGAG

- 16 -

P«t*nt>bt*tlun0

9.2.I972

Beispiel 8

6,0 £ 17ß-Acetoxy-15a,16a-methylen-5a-androst-l-en-5-on werden in 60 ral Methanol mit 6,0 g Kaliumcarbonat in 6 ml Wasser versetzt und 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird anschliessend mit Essigsäure neutralisiert und in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Isopropyläther umkristallisiert und es v;erden 4,2 g 17ß-Hydroxy-15a,16a-met.ftylen-5«-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 108 - 190.5°C erhalten.
UV: ε₂₅₀ = 9500.

Beispiel 9

600 mg 17ß-Hydroxy-15rc,16c»-methylen-5a-andro5t»l-en-3-on werden in 2,4 ml absoluten Pyridin mit 1,2 ml Propionsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Oilicagel werden 620 rag 17ß-Propionyloxy-l5«, 16a-methyl6η~5<*-3Π-drost-l-en-3-on erhalten.
UV: E₂₂₉ = 9450.

Beispiel 10

600 rag 17ß-nydroxy-l5at,16rt-methylen-5a-andront-l-en-3-on werden in 2,4 ml absolutem Pyridin mit 1,2 ml Capronsäureanhydrid 1,5 Stunden auf 125°^ erhitzt. '£3 wird wie im Beispiel 5 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Eilicagcl werden

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17 — Patentabteilung

9.2.I972

65O mg 17ß-Hexanoyloxy-li?ct , 16a-methylen-5a-arulror>t-l-en-3-on erhalten.

UV: c_22g = 9300.

Beispiel 11

1,0 g 17ß-Hydroxy-15« ₅16a-nethylen-5a-nndrost--l-eri-3-on uerden in 4- ml absolutem Pyridin mit; 2 ml Cyclopentylpropionsäureanhydrid 3 Stunden auf 125°C erhitzt. Es v.'ir.l -;ie im Beispiel 5 ."beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel v/erden 1,12 g 17ß-(3'-Gyclopentylpropionyloxy)-15«, 16a-raethylen~5a-androst-l-en-3--on erhalten. UV: ε₂₂₉ = 9^00.

Beispiel 12

1,2^ g 17ß-Benzoyloxy-15a,16a-methylen-5°c-androstan-3-on werden in 30 nil Essigsäure gelöst, mit 0,1 ml Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und innerhalb von einer Ilinute 580 mg Brom, gelöst in 5»2 ml Essigsäure, zugetropft. Es wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Es werden 1,55 S rohes 2ct-Brom-17ßb3nzoyloxy-15a,16<waethylen-5oc~androstan-3-on erhalten·

1»55 g 2a-Brom-17ß-benzoyloxy-15« »16a-nethylen~5a-androntan-^:5-on werden in 25 nl Dimethylformamid mit 950 mg Lithiumbromid und 820 mg Lithiumcnrbonat 17 Stunden im Ctickntoffctrom bei 100 G gerührt. Es wird, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Nnch Ghromntogrnphie nn Silicagel worden 5?.O mg 17ß-

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9.2.1972

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Benzoyloxy-15a,16a-racthylen-5Q:-androst-l-on-3-on erhalten. UV: ε₂₅₀ = 9500.

030 mg 17ß-]3enzoyloxy-15oi ,16o£-inethylen-5a-androstan-3ß-ol werden in 20 ml Aceton und 5 Eil Hethylenchlorid gelöst und mit 0,6p 'ill Chromschwefelsäure,(hergestellt aus 26,7 g Chrom(VI)-oxid, 23 ml konzentrierter ο.hwefelsäure, mit Wasser zu 100 nl aufgefüllt) 15 I-iinuten hei Raumtemperatur gerührt. lis wird dann in üisvrasser eingerührt; und mit Hetliylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen i^r Hethylenchloridphane v,^rerden nach Ghroniatographio an oilicagel 650 mg 16ot-methylen-5ot-androstan-3-on erhalten.

h 'ispiel 14

2,6 g 17ß-Tetr3hydrop7-ran7^1ox7^-].5^ri,16ot-methylen-5^-nndront n-33-0I v/erden in 78 ml absolutem Toluol und 5>2 ml Cyclohexanon in der oiedehitze gelör.t und mit einer Lösung von 520 mg Aluminiumipopropylat in 7,8 ml absolutem Toluol vernetzt. Kr. wird dann 45 Minuten unter langsamem A'bdestillieren erhitzt und v/ie im Bnispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Es v/erden 2,5 C 17ß-Tetrahydropyranyloxy-15ct,16a-methylen-5a-androstan-3-on erhnlt'on.

Brir.niol 15

Γ»,') ti 17ß-Vol;rMhy.lropyrnnylnx;·-!5« ,liinf-!!ioLhyl<.'n-5nt-nndrf)rL;in-

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2207A22

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9.2.1972

3-on werden in 100 ml Methanol mit einer Lösung von 2,5 G Oxalsäure in 10 ml Wasser vernetzt und JiO Minuten em liückfluss erhitzt. Iir. wird dann in Eiswasser eingerührt und der nus^efallene niederschlag abfiltriert. IIach dem Auflösen in Hethylenehlorid wird die organische Kiase getroclrnet und xur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographyert. Unkristallisiert aus Essigester werden 510 Dg 173-iIydroxy-15a,lSrv.-methylen-5«-androstan—3-on vom Schmelzpunkt 225 - 227' " erhalten.

Beispiel" Ib

500 mg Iy3-ilydroxy-15^ .lGrx-i^r _iiethylen~5rc-androstan-^y;~on werden in 20 r;:l nbsoluten J>enzol und 5 —1 iieth^lrloclid mit 1 3 .'.-!ilhoro:-:!'"'; versetzt; unci 19 Stunden "bei Rauiatenperatur gen'ihrt. Es \:ird dann nochmals die gleiche Hen^e an fcilbcroxid un,- llc-t'r.yl;\o:\t.·}-zu^::csetzt und 5 Stunden an lulc'rfluss erhitzt. Anschl:.Of-:reii'I v.'ird von den unlöslichen Anteilen abfiltriert und dar; TiItra-: in Vakuum :rur Jrockne ein."ec1a:.ipft. Der Rückstand vdrd r.n ^z-l-:.li.--(. :el chr.x.ie.ta-'raphierl·. E:: werden 80 n<i 17ß-i'iothox"-15^ ,1Ga-mot'":7 3.e?ir;tnn-;'-on t-r.ialten.

17

5OO ng 173-I-ydrox7^r-15o:,lGa-neChylen-5ct-androstan-3-on werden in 10 ml absolutem lion:--.ol gelöst unu nacheinander mit 2 ml Tri'iLhy nmin un-1 0.5 ^T:|l Cr'prinr/iurechlorid verbotst. ]-Jn \n.z\\ boi Hauntrmpcr.'i l.ur 7 · -ί--ιιιι<1*?ιι nach;;οrühr I . j>io iu'p..·. ti (,n.'l ösur:■■; \::.v\ :·:.!.t

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9.2.1972

Äther verdünnt und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen werden 480 mg lyß 16a-raetIr/len-5a-androstan-:5-on als öl erhalten.

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Claims

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9.2.1972

2207A22

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PaL ent anspräche

15a,16a-Hethylen-5a-androstansder allgemeinen 'Formel I

worin H ein l/asserstoff aton, eine Acylgruppe, eine liiedri all-iylp:ruppe oder einen sauerstoffhaltigen heterocyclischen

1 ?
Rost und G _iV... C ' eine ünfacli- oder Loppolüindunr; zrise:'.^;:n

1 2

den Sohlen stoff η Ionen G und G*" bedeuten. ·

3. l?ß-Ac etoxy-15α,'

4. 17ß-Propionyloxy-15a, 16a-nethylen-5o:-pndrostan-3-on. ^ι). 17ß-h^rcptaiiD3^rlox7f-15a, 16a-r:iethylen-5tt-androstan~3-on.

7. 17ß-( y' -Oyclopentylx)ropionyloxy)-15oc ,16ft-rne fchylen-5ft—

androntan-3-on.
R. 17B-BOnKOyIoXy-I^- ,16nt-niethylen-5^fx-^r5ndroDtaii-3-on.

9. 17B-Mo t. iioxy-l>a, 16."i-::ie i.hyl czi~ ^a:-nnd to ctan—⁷)-on·

10. 1 7B-Vr-1, η -η iiyiiro r>y pnnyloxy~l>ot, IG^-iüc !.hyl en-i3«-fndro r. I nn-•'-on.

309833/1112 _BAD

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9.2.1972

11. 17B-IlViIrOXy-15α > 16a-raebhylen-5a~androst-l-en-3-on.

12. 17ß-Acetoxy-15a,lGn;-ncb:Lylen-5a-nndrost-l-en-3-on.

13. 17ß-i^>ropionyloxy-15a,16a-raethylen-5«-androst-l-en-3-ori. 1^1-, 17ß-nexanoyloxy~15a ,lGa-mebliylen-^rt-androst-l-en-^-on.

15. 17ß-(3^l-Cyclopentylpropionylox7/)-15«,16a-iaetb.ylen-5aandrost-1-en-v-on.

16. 17ß-3enzoyloxy-15rc Aörc-nethylen-^a-androst-l-en^-on. 17· Arzneimittel auf der Basis der Verbindungen gemäss Anspruch 1 - 16.

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Ueise 3-iIydroxysteroide der allgemeinen Formel II

0-R¹

(II), V

II

worin I?¹ eine Schutzgruppe für die 17-r;t:in<li,r;e Hydroxylgruppe bedeutet, oxydiert und anschliessend gegebenenfalln ;Ue_x gesättigte N'ohlenntoff-Kohlenstoff-Bindung in l,2-3tellung in an sich bekannter V'eir.e delvrdriert und gegebenenfalls ,ie nach der letzl-lich gev/'inschten Bedeutung von R die Schutzgruppe nbr.paltet und die freie 17-ll7-drox7/lgriippo verer;tor1 oder verethert..