DE2151517A1 - Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Sklerosen und Autoimmun-Erkrankungen - Google Patents
Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Sklerosen und Autoimmun-ErkrankungenInfo
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Description
München, den 15. OKT. 1971
M/11713
H e yl & Co. Chemisch-Pharmazeutische Fabrik 1 Berlin 37, Goerzallee 253
Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Sklerosen und Autoimmun-Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Mit teln zur Behandlung von Sklerosen und Autoimmun-ErkrankunEs
sind zahlreiche Sklerose-Erkrankungen bekannt, wie beispielsweise Multiple Sklerose, Otosklerose und Airtjeriosklerose.
Alle Sklerosen sind gefürchtete Krankheiten, für welche bis jetzt kein Heilmittel gefunden wurde. Ebenso ernst
sind Autoimmun-Erkrankungen und die daraus entstehenden Krankheiten, wobei Multiple Sklerose auch als Autoimmun-Erkrankung
angesehen wird. Eine andere Autoimmun-Erkrankung ist Colitis ulcerosa. Autoimmun-Allergien sind ebenfalls
ernste Krankheiten, welche bis jetzt nicht wirksam bekämpft werden können.
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Bach. Mayer, Trübestein und Diefenbach in Med. Welt, 197ο, 392,
ist die Ursache der Multiplen Sklerose nach wie vor ungeklärt. Eine kausale Therapie ist nicht "bekannt. Seit 10 Ms 12 Jahren
erfolgt die medikamentöse Behandlung vorwiegend mit ACTH oder Cortikosteroiden. Über die therapeutische Wirksamkeit
dieser Stoffe bei der Multiplen Sklerose (MS) sind die Ansichten und die mitgeteilten Behandlungsergebnisse widersprechend.
Vergleichsversuche haben nicht mit Sicherheit gezeigt, !
daß diese Drogen eine therapeutische Wirksamkeit auf die MS ι haben. Vor allem ist damit der einmal in Gang gekommene Krankheitsverlauf nicht abzubremsen. Die Cortison-Therapie wird sogar
ala nutzlos bezeichnet, zumal sie noch zu unnötigen Neben-j
" erscheinungen wie Cushing-Syndrom oder Osteoporose führen kann.
Bei Otosklerose versucht man mit mehr oder weniger Erfolg das Hörvermögen operativ zu verbessern. Ateriosklerose wird
mit etwas Erfolg symptomatisch, z.B. durch Diät, behandelt, \
ohne jedoch dadurch die Starrheit des Bindegewebes normalisieren zu können.
Erfindungsgemäß wird nun zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung
von Sklerose, wie Multipler Sklerose, Otosklerose oder Arteriosklerose, oder von Autoimmun-Erkrankungen wie
Colitis ulcerosa oder Autoimmun-Allergie sowie von Leberzirrhosen, Penicillamin, insbesondere D-Penicillamin, verwendet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird somit ein Mittel zur Behandlung der genannten Krankheiten, nämlich Sklerose und
Autoimmun-Krankheiten, hergestellt, welches gegen die Symptome dieser Krankheiten hochwirksam ist.
Das erfindungsgemäß hergestellte Mittel hat nicht nur eine immunsuppressorische Wirkung, sondern eine direkte Wirkung
auf das Bindegewebe, was bei der Behandlung von Multipler Sklerose vorteilhaft ist.
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Bei der Behandlung von Otosklerose wird die Starrheit des Bindegewebes normalisiert, während bei der Behandlung von
Arterioskleros'e die Yerhärtung des Bindegewebes normalisiert wird»
Das erfindungsgemäß hergestellte Mittel ist außerdem wirksam zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen, wie Colitis
ulcerosa und Allergien, wobei bei geringer Toxizität und
ohne unerwünschte Nebenwirkungen eine hochwirksame immunosuppressive Aktivität erreicht wird. .
Gemäß der lehre der vorliegenden Erfindung sind das L-Isomere
und das DL-Isomere von Penicillamin für die gleichen Zwecke wie D-Penicillamin wirksam, jedoch wird, da ihre OPoxizität
viel höher als die von D-Penicillamin ist, in der Praxis D-Penicillamin für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet.
Die Verwendung von Penicillamin zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von MS ist, wie oben bereits erwähnt, besonders
vorteilhaft, da es in zweierlei Hinsicht wirkt, nämlich immunosuppressiv und auch auf das Bindegewebe. Die
Kollagensynthese-hemmende Wirkung von Penicillamin bei der
MS ist neben der immunsuppressorischen Wirkung deshalb so bedeutungsvoll, weil bei allen Sklerosen die Kollagen-Pasern
verdicken und vernetzen. Das Kollagen wird unlöslich mit Narbentüldung. Penicillamin steigert den löslichen Anteil
des Kollagens und verändert dadurch dessen Verhältnis zur Norm. Nicht nur bei der MS, sondern auch bei anderen
Sklerosen kann man so diese Wirkung von Penicillamin therapeutisch,
nutzen.
So wird die Starrheit des Bindegewebes bei Otosklerose biochemisch durch Behandlung mit dem Penicillamin enthaltenden,
erfindungsgemäß hergestellten Mittel normalisiert. Die-
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se Behandlung bringt einen bedeutenden technischen Fortschritt,
da die wirkliche Ursache der Erkrankung, nämlich die Verhärtung des Bindegewebes, behandelt wird.
Die Verwendung von Penicillamin zur Herstellung von Mit'teln
zur Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen und daraus entstehenden Krankheiten, wie Colitis ulcerosa und Autoimmun-Allergien,
die durch pathologische Immunkomplexe Unterhalten werden, hat den großen Vorteil, daß Penicillamin im Gegensatz
zu anderen Immunsuppressiva vorwiegend extrazellu1-lär
wirkt, somit weit weniger toxisch ist und die Möglichkeit besonderer Nebenwirkungen ausgeschlossen werden kann.
Da die Arteriosklerose ein sehr wesentliches Problem der Gerontologie ist, eignet sich die erfindungsgemäß hergestellte
Penicillamin enthaltende Arzneimittelzubereitung ganz besonders zur geriatrischen Anwendung, da"der Mensch
so alt ist wie sein Bindegewebe", d.h. bei zunehmendem Alter kommt es zu einer Abnahme der löslichen Kollagenfraktion,
das Bindegewebe wird mehr und mehr unlöslich, es versteift und führt zu Sklerosierung, die sodann an verschiedenen
Organen und Organteilen manifest wird.
Obgleich die vorliegende Erfindung nicht auf eine spezielle
Wirkungstheorie begrenzt werden soll, wird nachstehend beschrieben,
wie anzunehmen ist, daß das Penicillamin enthaltende, erfindungsgenäß hergestellte Mittel wirkt.
Die Kollagen-Vernetzung spielt bei allen Sklerosen eine bedeutende
Roire. Hierbei nehmen die Aldehydgruppen eine Schlüsselstellung ein. Es wird angenommen, daß Penicillamin einmal intramolekular eingreift, indem es über Thiazolidinbildung
die Aldehydgruppen blockiert und die Quervernetzung der α-Ketten inhibiert. Zum anderen wirkt Penicillamin
intermolekular, indem es durch Aminogruppen-Austausch oder nukleophil bereits vernetztes Kollagen unter
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Freilegung der Aldehydgruppen reversibel aufspaltet.
Als Ergebnis dieser beiden Wirkungsweisen wird der Maturationsprozess
inhibiert (durch Bindung .der Aldehyde durch Penicillamin) und der Maturationsprozess wird rückgängig
gemacht (durch Sprengung der Aldehydbrücken der Vernetzung).
Die Dosierung des erfindungsgemäß hergestellten MittelsJ bezogen
auf das enthaltene Penicillamin, hängt vom Ausmaß der ! behandelten Krankheit ab. Je höher die Vernetzung und je
mehr unlösliches Kollagen vorhanden ist, desto größer ist j die Dosis Penicillamin, die zur Erreichung einer therapeuti-J
sehen Wirkung notwendig ist. Ebenso hängt die Dauer der Ver-
j abreichung vom Grad der Vernetzung und der Narbenbildung ab.
In den meisten Fällen ist die Verabreichung von 0,3 g D-Penicillamin pro Tag während einer Woche, dann Erhöhung
der Dosis um 0,3 g pro Tag für eine weitere Woche, bis die volle Dosis von 1,8 g pro Tag erreicht ist, ein geeignetes
Dosierungsprogramm, um irgendwelche Nebenwirkungen zu vermeiden.
Nach Erreichen einer therapeutischen Wirkung kann die Dosis auf 0,6 g pro Tag reduziert werden und später ganz weggelassen
werden.
In besondersxschwierigen Fällen von Sklerose oder Autoimmun-Erkrankungen
kann man die tägliche Dosis für eine kurze Zeit bis auf 5 g D-Penicillamin pro Tag erhöhen.
Im allgemeinen ist es zufriedenstellend, wenn das erfindungsgemäß hergestellte Penicillamin enthaltende Mittel
oral verabreicht wird. Bei weit fortgeschrittenen Ejeankheitszuständen
kann es jedoch ratsam sein, besonders bei Beginn der Behandlung, eine höhere Dosis zu verwenden, und in solchen
Fällen ist eine Dosis entsprechend 1 g D-Penicillamin
intravenös vorteilhaft.
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Das Penicillamin kann in dem erfindungsgemäß hergestellten
Mittel in Form seiner freien Base oder eines Säureadditionssalzes davon, besonders einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff
säure, verwendet werden.
Bei der Herstellung der vorliegenden Mittel zur oralen Verabreichung
oder zur Verabreichung durch Injektion ist es wünschenswert, die Anwesenheit von Sauerstoff zu vermeiden,
welcher die pharmazeutische Wirkung durch intoxydation unter
Bildung von Penicillainindisulfid beeinträchtigt. IJm die Berührung mit Luft zu vermeiden, ist es ratsam, die orale Form ,
in luftdichten versiegelten Hartgelatinekapseln oder in luft- ;
dichter Tablettenform zu formulieren. !
Zur parenteralen Verabreichung kann das Penicillamin enthaltende Mittel in Form einer Lösung hergestellt werden, worin
minimale Zersetzung des Penicillamine auftritt und die den Patienten bei der Injektion durch die Haut nicht schädigt«
Da die anorganischen Säureadditionssalze von Penicillamin, wie D-Penicillaminhydrochlorid, die stabiler sind als die '
freie Base, relativ sauer sind (pH ungefähr 2) soll die Injektionslösung
des Säureadditionssalzes in Wasser Puffer enthalten, um den pH der Lösung zu erhöhen. Zu den für diesen
Zweck geeigneten Puffern gehören Iris-(hydroxyamine)-methan, Borax-Bernsteinsäure nach Kolthoff, Citratpuffer nach
Sörensen, Zitronensäure-Phosphat nach Mcllvaine, Glykokoll-Puffer
nach Sörensen, Kaliumbiphthalat nach Clark und Lubs, Standard-Acetat-Puffer nach Michaelis und andere.
Zur oralen Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis des erfindungsgemäß hergestellten Mittels im allgemeinen entsprechend
ungefähr 0,6 g mit einem Maximum von ungefähr 2,4 g Penicillamin pro Tag, die bevorzugte orale Verabreichung erfolgt
durch Tabletten, von denen jede 0,3 g Penicillamin enthält, so daß täglich zwischen 2 und 8 Tabletten verabreicht
werden können. Wie jedoch vorher schon erwähnt, kann für kur-
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" '" 2151 5TT
ze Zeit und bei Fällen sehr schwerer Sklerose die tägliche
Dosis entsprechend bis zu 5 g Penicillamin betragen.
Bei parenteraler Verabreichung, welche intravenös oder intramuskulär
erfolgen kann, wobei die intravenöse Verabreichung wegen der größeren Sicherheit der pharmakologischen
Wirkung bevorzug* wird, beträgt die Dosierungseinheit an erfindungsgemäß hergestelltem Mittel einer enthaltenen
Menge etwa zwischen 0,5 und 1,5 g D-Penicillamin. Diese
Dosis wird vorzugsweise als eine Injektion pro Tag verabreicht. Die "bevorzugte tägliche Einzeldosis entspricht ungefähr
1,0 g D-Penicillamin.
Das erfindungsgemäß hergestellte Penicillamin enthaltende
Mittel kann erfindungsgeaäß nicht nur zur Behandlung von Sklerosen und Autoimmun-Erkrankungen beim Menschen, sondern
auch bei Tieren verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Sklerodermie bei Hunden und Pferden, insbesondere
von Sklerosen oder Serosa, des zentralen Nervensystems, des Endocards, des Pericards und des Ovariums
verwendet werden. Das vorliegende Mittel kann, wie oben bereits erwähnt, auch zur Behandlung von Leberzirrhosen
verwendet werden.
Die orale Dosis, bezogen auf Penicillamin, bei der Behandlung von Hunden und Katzen liegt im allgemeinen zwischen
ungefähr 20 und 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 25 mg/kg Körpergewicht. Die parenterale Dosis, bezogen
auf Penicillamin, beträgt ungefähr zwischen 10 und 20 mg/kg und vorzugsweise ungefähr 15 mg/kg Körpergewicht.
Bei der Behandlung von Pferden und Vieh ist die orale tägliche Dosis, bezogen auf Penicillamin, im allgemeinen
zwischen ungefähr 15 und 25 mg/kg und vorzugsweise ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht, die parenterale Dosis beträgt
ungefähr zwischen 5 und 15 mg/kg und vorzugsweise ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht.
20982b/ 1 (KB
Die nachstellenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie jedoch einzuschränken.
Eine jeweils 0,3 g D-Penicillamin äquivalente Menge Peni
cillaininhydr ο Chlorid wird in an sich "bekannter Weise in
Hartgelatinekapseln luftdicht eingesiegelt.
Beispiel 2
Eine jeweils 1,0 g D-Penicillamin äquivalente Menge D-Penicillaminhydrochlorid
wird in an sich bekannter Weise in wässeriger Lösung mit Iris-(hydroxyamine)-methan-Puffer
in Ampullen eingeschlossen.
2U9826/ 1 046
Claims (3)
1. Verwendung von Penicillamin zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Sklerosen und Autoimmun-Erkrankungen.
2. Verwendung von D-Penicillamin gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von D-Penicillamin gemäß Anspruch 1 in einer
Menge von 0,3 Ms 1,5 g pro Dosierungseinheit des Mittels.
3o8/Hp.
_ 9 w
209826/1046
OFHGfNAL
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8162670A | 1970-10-16 | 1970-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2151517A1 true DE2151517A1 (de) | 1972-06-22 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712151517 Ceased DE2151517A1 (de) | 1970-10-16 | 1971-10-15 | Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Sklerosen und Autoimmun-Erkrankungen |
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|---|---|
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| BE (1) | BE773991A (de) |
| DE (1) | DE2151517A1 (de) |
| ZA (1) | ZA716321B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2214814A1 (de) * | 1972-03-25 | 1973-09-27 | Degussa | Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes d-penicillamin enthalten |
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1970
- 1970-10-16 US US00081626A patent/US3793462A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
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- 1971-10-15 DE DE19712151517 patent/DE2151517A1/de not_active Ceased
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2214814A1 (de) * | 1972-03-25 | 1973-09-27 | Degussa | Zubereitungen, die vollsynthetisch hergestelltes d-penicillamin enthalten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA716321B (en) | 1972-09-27 |
| US3793462A (en) | 1974-02-19 |
| BE773991A (fr) | 1972-04-17 |
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