DE2129651A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkylendioxyheptanonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AlkylendioxyheptanonenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6>6-Alkylendioxyneptan-2-onen, die als
Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden Verwendung finden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man
(A) Diketen mit Formaldehyd in einem wässrigen Reaktionsmedium zu 2,6-Heptandion umsetzt,
(B) das erhaltene 2,6-Heptandion zu einem 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on
ketalisiert;
(C) das 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on durch Extraktion
mit Natriumbisulfit aus dem Reaktionsgemisch entfernt und
(D) das 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on aus der Natriumbisulf
itphase isoliert.
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In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens
wird Dike ten mit Formaldehyd in einem !Wässrigen Reaktionsmedium
zu 2,6-Heptandion umgesetzt. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise zwischen 0 und 100° durchgeführt, vorzugsweise
zwischen 20 und 60°, insbesondere zwischen 30 und 50°. Vorzugsweise setzt man stöchiometrisehe Mengen von Diketen und
Formaldehyd ein, d.h. 2 Mole Diketen auf 1 Mol Formaldehyd. Die Reaktionszeit beträgt 4 bis 48 Stunden, vorzugsweise
20 bis 30 Stunden. Sie ist nicht von entscheidendem Einfluss
und hängt von der Temperatur ab. Das erhaltene Dikaton lässt sich in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch durch
Extraktion und anschliessende Destillation isolieren.
Im zweiten Verfahrensschritt wird 2,6-Heptandion selektiv
zu einem 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on ketalisiert. Diese Ketalisierung wird zweckmässig durch Umsetzung des Diketons
mit einem Ketalisierungsmittel, wie einem Alkylenglycol, z.B. Aethylenglycol, 1,2-Propylendiol oder 2,3-Butylendiol
• in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, das sich vorzugsweise mit dem Ketalisierungsmittel nicht mischt,
bewerkstelligt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diesen Reaktionsschritt sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere
W aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol und Toluol oder aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5-10 Kohlenstoffatomen, wie Hexan und Heptan. Toluol ist besonders bevorzugt.
Das Reaktionsmedium soll weiterhin eine starke organische Säure, insbesondere eine Mineralsäure, wie konzentrierte Schwefelsäure,
wasserfreie Salzsäure oder eine Lewissäure, wie Bortrifluorid enthalten.
Die Ketalisierung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -30 und +30°, insbesondere bei 0° durchgeführt. Das
Ketalisierungsmittel sollte im Realctionsgemisch in molarem Ueberschuss, d.h. in Mengen von 1 bis 10 Mol auf ein Mol
Diketon,insbesondere in Mengen von 3 bis 6 Mol pro Mol Diketon
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anwesend sein. Ueberrasehenderweise erhält man trotz des grossen Ueberschusses an Ketalisierungsmittel nur eine
geringe Menge Diketal. Die Abtrennung des Monoketals vom Diketal
wird durch Extraktion mit Natriuir.bisulfit durchgeführt.
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt kommen organische Lösungsmittel, wie Aether, z.B. Diäthyläther und
Tetrahydrofuran,oder Ester, wie Aethylacetat in Betracht.
Die Extraktion einer solchen, Mono- und Diketal enthaltenden Lösung mit wässrigem Natriumbisulfit führt zur selektiven
Abtrennung des Monoketals,das in die Natriumbisulfitschicht
geht, während das Diketal im wesentlichen in der organischen Phase bleibt. Das Diketal kann durch Konzentrieren der organischen
Phase zurückgewonnen und nach Hydrolyse,die z.B. mit
verdünnter wässriger Mineralsäure, wie Salzsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem aromatischen
Kohlenwasserstoff,insbesondere Toluol,durchgeführt v/erden
kann,von neuem im Verfahren eingesetzt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen,insbesondere bei
RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Das Hydrolyseprodukt besteht aus einem Gemisch geringer Mengen
2,6-Heptandion und Diketal und einem grösseren Anteil Monoketal.
Es wird somit vorteilhaft in den Natriumbisulfitextraktionsschritt
zurückgeleitet.
Die wässrige Natriumbisulfitphase aus dem Extraktionsschritt enthält das 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on. Man kann
dieses Produkt isolieren durch Zugeben der Natriumbisulfitlösung zu einer gerührten Aufschlämmung von Natriumbicarbonat in
einem geeigneten,inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
wie Toluol. Nach Neutralisation der wässrigen Phase auf pH 7,5 wird das gewünschte Produkt durch wiederholte
Extraktion in die organische Phase gebracht. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Monoketal in hoher
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Reinheit.
Die 6,6-Alkylendioxyheptan-2-one können durch Behandlung mit Diät hy Ic art) on at in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid,
in 7,7-Alkylendioxy-2-oxo-octansäureäthylester überführt werden. Diese Produkte wiederum sind Zwischenprodukte
in bekannten Steroidsynthesen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkylen" bezeichnet
Kohlenwasserstoffreste mit 2-4 C-Atomen wie Aethylen, Propylen und Butylen, besonders bevorzugt ist Aethylen.
In ein Reaktionsgefäss werden in der nachstehenden Reihenfolge gegeben: 1000 ml Wasser, 204 g Formaldehydlösung
(37$-ig) 1^d 420 g Diketen. Das Reaktionsgemisch wird
unter gutem Rühren auf 4o° erwärmt, wobei Kohlendioxyd entweicht. Die exotherme Reaktion wird so gesteuert, dass
die Temperatur 24 Stunden auf 4o° gehalten wird. Während der ersten 6-8 Stunden ist Wasserkühlung erforderlich, danach
leichtes Erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird schliesslich auf ^ Zimmertemperatur abgekühlt und mit etwa 350 g Natriumchlorid
gesättigt. Das ausgeschiedene OeI wird wird dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden
mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann bei 4o°
(Badtemperatur) eingedampft. Der Rückstand, 196,4 g,wird über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne im Wasserstrahlvakuum destilliert.
Die Hauptfraktion (4o$ Ausbeute) ist 2,6-Heptandion,
ein.farbloses OeI,das beim Stehen kristallisiert.
Schmelzpunkt 32-34°.
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100 g 2,6-Heptandion, 200 g Aethylenglycol und 500 cm
Toluol werden 20 Minuten im Eisbad gerührt und anschliessend mit 36 g konzentrierter HpSO^ mittels einer Pipette versetzt.
Das Gemisch wird 30 Minuten im Eisbad unter kräftigem RUhren
belassen. Danach trennt man die untere farblose Aethylenglycolschicht
ab und wäscht sie zweimal je 100 cm' Toluol. Die ursprüngliche Toluolphase wird in einem Guss zu einer
■3 Aufschlämmung von 10 g Natriumbicarbonat in 50 cm V/asser
unter kräftigem Rühren gegeben. Die Natriumbicarbonatphase wird zum Waschen der beiden früher erhaltenen Toluolextrakte
verwendet. Die drei Toluolextrakte werden zweimal mit 50 cm
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 145 g eines Rohproduktes
als farbloses OeI. Das Rohprodukt enthält (gaschromatographische
Analyse) ein Gemisch von 11$ Ausgangsmaterial,
61$ 6,6-Aethylendioxyheptan-2-on und 28$ 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptan.
Das Rohprodukt wird in 250 cm Aether aufgenommen, die ätherische Lösung drei bis viermal mit 200 cm -Portionen
einer 20#-igen (Gewicht/Volumen) Natriumbisulfitlösung
gewaschen, wobei man das Zweiphasensystem jedesmal 15 Minuten kräftig rührt. Die ätherische "Phase wird dann noch einmal mit
50 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft.
Man erhält als Rückstand ein farbloses OeI, das hauptsächlich aus 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptari besteht.
Die Natriumbisulfitlösungen werden langsam zu einer gerührten Aufschlämmung von 150 g Natriumbicarbonat in
250 cm Toluol gegeben. Dabei tritt beträchtliche Schaumbildung
auf. Die wässrige Schicht wird dann durch Zugabe von 20 bis 50 g Na CO-, .HpO auf pH 7,5 eingestellt. Das Gemisch wird
30 Minuten gerührt, die wässrige Schicht wird abgetrennt und
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mit 200 cm -Portionen Toluol gewaschen. Die Toluollösungen v/erden
mit zwei 50 cm^-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die drei Toluollösungen werden vereinigt und eingedampft, zum Schluss unter Erwärmen in einem Oelbad
(100°). Man erhält 6j5,9 g (kl%) farbloses OeI, das
95$ 656-Aethylendioxyheptan-2~on enthält (gaschromatographische
Analyse)ο
47,2 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Diketals werden
* in 100 cm Toluol gelöst und mit 2,5 cnr 0,ln HCl versetzt.
Man erhitzt 15 Minuten zum Rückfluss, kühlt sofort in einem Eisbad und gibt 3 cm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
danach 25 cm^ gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die organische
Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 40,8 g Rückstand,der aus einem Gemisch
von 2,6-Dioxoheptan, 6,6-Aethylendioxyheptan-2-on (50-55/0 und 2,2,6,6-Diäthylendioxyheptan besteht. Dieses Gemisch
wird im Natriurnbisulfitextraktionsschritt gemäss Beispiel 2
eingesetzt.
1 Q S S 8 3 / 1 8 1
Claims (1)
- * Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 6,6-Alkylendioxyheptan-2-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man(A) Diketen mit Formaldehyd in einem v.'ässrigen Reaktionsmedium zu 2,6-Heptandion umsetzt,(B) das erhaltene 2,6-Heptandion zu einem 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on ketalisiert,(C) das 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on durch Extraktion mit Natriumbisulfit aus dem Reaktionsgemisch entfernt und(D) das 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on aus der Natriumbisulf itphase isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt A 2 Mole Diketen auf 1 Mol Formaldehyd einsetzt.^. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt A Diketen mit Formaldehyd in wässrigem Medium bei Temperaturen zwischen 0 und 100° umsetzt.einem der 1-34. Verfahren nach/Ansprüche />dadurch gekennzeichnet,dass man im Schritt B als Ketalisierungsmittel Aethylenglycol verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aethylenglycol in molarem Ueberschuss, bezogen auf 2,6-Heptandion, einsetzt.einem der 1-56. Verfahren nach/AnsprÖche /, dadurch gekennzeichnet,dass man in der Ketalisierungsstufe als Nebenprodukte erhaltenes 2,2,6,6-Dialkylendioxyheptan-2-on mit verdünnter wässriger Mineralsäure selektiv hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt im Natriumbisulfitextraktionsschritt einsetzt.109883/1819einem der _g 7. Verfahren nach/Ansprüche±4 dadurch gekennzeichnet,dass man im Schritt D die Natriumbisulfitphase mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das 6,6-Alkylendioxyheptan-2-on mit einem inerten organischen Lösungsmittel extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.-109883/1819
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