DE2118242B2 - Decylester von prostaglandin e tief 1 und e tief 2, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Decylester von prostaglandin e tief 1 und e tief 2, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2118242B2 DE19712118242 DE2118242A DE2118242B2 DE 2118242 B2 DE2118242 B2 DE 2118242B2 DE 19712118242 DE19712118242 DE 19712118242 DE 2118242 A DE2118242 A DE 2118242A DE 2118242 B2 DE2118242 B2 DE 2118242B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

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Description

Die Erfindung betrifft Decylester von Prostaglandin E1 und E2. ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen für die Therapie von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren.
Die Prostaglandine sind als reue Hormone bekannt, die in verschiedenen Geweben des SäugetieroröRni^muc. vorhanden sind, vom lebenden Körper produziert werden und auf den Blutdruck, die glatte Muskulatur und den Lipidstoffwechsel wirken. Kürzlich wurde gefunden, daß Prostaglandin E1 und E2 eine hemmende Wirkung auf die Magensaftabsonderung haben. Es ist beispielsweise bekannt, daß Prostaglandin E, oder E2 die durch Unterbinden des Pylorus oder ein Medikament, wie Histamin, ein synthetisches Pentapeptid mit der Wirkung des Gasirin.·, <.,k Carbacholinchlorid hervorgerufene Beschleur,-·: :n der Maizensaftabsonderung hemmt (S. 47 unt! .: Prostaglandin Symposium of the Worcester 1 ■ ■-.■:■: datiorTfor Experiemtal Biology, herausgegeben P. W. R a m w e 1 ! und J. E. S h a w).
Von der Anmelderin durchgerührte Versuche suitimen. daß Prostaglandin E1 und E2 die Magenabso'nderung von Rauen, deren Pylorus unterbun..:.
!o worden ist." hemmen sowie die Bildung von ; schwüren verhindern. Prostaglandin E. und l·.., h.r jedoch selbst in sehr geringer Dosis eine st.-,· hypoiensive Wirkung, so daß ihre Verwendung :;. Therapie von Magengeschwüren begrenzt ist. i .
is ferner bekannt, daß die pharmakologische WirV.i: dieser Verbindungen sehr kurz/.ei'.ig ist und s,e >o;. durch den Stoffwechsel zu einer in vivo unwirksam. Substanz abgebaut werden.
In dem Bemühen, diese gewünschte pharmaki
ic siisehe Wirkung und eine lange Wirkungsdauer Prostaglandine^ zu erzielen, wurden zahlreiche Pro ■ silandinderivate synthetisiert, deren chemische Sir:, tür und pharmakologische Wirkungen uniersi;. wurden. Hierbei wurde gefunden, daß die Dccylevon Prostaglandin E1 und E2 eine starke Heilwirk ν : auf Magengeschwüre und eine weit geringere b' drucksenkende Wirkung und intestinale Wirki:. als Prostaglandin E1 u.id Prostaglandin E2 hak Ferner wurde gefunden, daß diese Decylester in vi·
eine lange Wirkungsdauer sowie hohe Stabilh in pharmazeutischer Form aufweisen.
Die Decylester von Prostaglandin E1 und i besitzen die allgemeine Formel
HO
in der X für —CH2CH2 — (Prostaglandin-E,-decylester) oder cis-CH = OH — (Prostaglandin-E.-decylesler steht.
Die Decylester von Prostaglandin E1 und Prostaglandin E2 können gemäß der Erfindung durch an siel bekannte Umsetzung von Prostaglandin E1 und E2 mit Diazodecan in einem geeigneten Lösungsmittel her gestellt werden. Diese Reaktion kann durch folgendes Schema dargestellt werden
N2C1nH20
OH
Ii ο
OH
Hierin steht X für — CH2CH2 - bzw. cis-CH CH
Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man einfach Diazodecan in einem geeigneten Lösungsmittel zu Prostaglandin E1 bzw. Iv2 gibt und das Gemisch rührt. Als Lösungsmittel eignen sich Alkohole. Ketone (/. B. Aceton) und Alher. wobei Äther besonders bevorzugt werden. Da die Reaktion gewöhnlich von einer gewissen Nebcnraktion begleit ist. ist es zweckmäßig, die Reaktion unter möglich ds milden Bedingungen durchzuführen. Vorzugswei wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder darum innerhalb von 2 his S Stunden durchgeführt. Na Beendigung der Reaktion werden tins l.ösungsmit
und überschüssiges Diazodecan unter vermindertem Druck abdestiiiiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel od. dgl. gereinigt, unbei das gewünschte Produkt erhalten "wird.
s Beispiel i
"rost ag IcIIKUiI-H1-deeyiester
Line Irisch hergestellte Lösung von Diazodecan in Äther wurde zu 4S ing kristallinem Pro-.tagiandin E, gegeben. Die Kristalle lösten sich unter starkem Schäumen. Nach Beendigung des Schäumens und \o'lsländiger Auflösung der Kristalle wurde eine v-eitere Menge der Lösung \on Diazodecan in Äther zugesetzt, worauf die Reaktion eine weitere Stunde bei Raumtemperatur longeseizt wurde. Nach Beendigung dev Reaktion wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Diazodecan unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als Rückstand verbleibende rohe Produkt wurde der Säulenchromatographic an kieselsäuregel einem aus Cyclohexan und Äthylacetat bestehenden Lösungsmitteigemisch unterworfen, wobei 43 mg reiner Prostaglandin-E.-deeyiester in Form von weißen nadelförmigcn Kristallen erhalten wurden: Ausbeute: 64.5%: Schmelzpunkt: 29 bis 31 C: Infrarotabsorption: 3410. 2940. 2860. 1725. 1450 und 975 cm"1.
Hlcmentaranalyse für C10H54C1:
Berechnet ... C 72.83 H 10.99%:
gefunden C 72.74. H 11/ 7%.
3°
Beispiel 2
Prostaglandin-E^-decylester
Eine frisch hergestellte Lösung von Diazodecan in Äther wurde zu 51 mg kristallinen Prostaglandin E2 gegeben. Durch Umsetzung. Nachbehandlung rnd Reinigung auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurden 50 g Prostaglandin-F^-decylester in Form von weißen nadelförmisen Krislallen erhalten: Ausbeute: 70.2",>: Schmelzpunkt: 43 bis 44 C: Infrarot absorption: 3415. 2940. JNCiH. 1735. 1460 und9~>cm ;
FlementaranaKse für C,,,I L-,D,:
Berechnet . .'. C 73.11 H 10.64%:
gefunden .... (" 73.32. FI 10.45".,.
Die Deeyiester von Prostaglandin F, und F- mik niedrigsehmelzende weil.ie Kristalle, die in Alkohol Aceton und Äther löslich, aber in Wasser nur wenit löslich sind.
Durch Dünnschichtdironiatosjraphic wurde tür den Prostaglandin Π,-decvlester ein Rf-Wert voi. 0.26 und für den Prostaglandin-Ei-decylcsler ein R.-V.eri von 0.27 ermittelt. Für die Dunnschichtchrorn^iographie wurde eine \orbe>ehichte:e Platte F 254 !Hersteller F. Merck) verwendet. Als Hntwickleriösungsmiltel diente ein Gemisch \on CHCI.,: Tetrahydrofuran zu Essigsäure = 10:2:1. Als farbbildendes Reagenz wurde PhosphormoK bdat verwendet.
Die pharmakologischen Wirkungen der Deeyiester von Prostaglandin F; und L2 wurden durch die nachstehend beschriebenen Versuche ermittelt.
1. Wirkungen auf Geschwüre, die durch
Unterbinden des Pylorus gebildet werden
Die Versuchsmethode nach S h a y und Mitarbeitern (Gastroenteroiogy 5. 45 bis 61 [1945]) wurde angewandt. Männliche Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht von 160 bis 23Og hatten, ließ mar 48 Stunden fasten, worauf bei jedem Tier der Pylorus unterbunden wurde. 18 Stunden nach der Unterbindung des Pylorus wurden die Ratten getötet. Die Menge und der pH-Wert des Magensaftes wurden ermittelt. Ferner wurde die Bildung von Magengeschwüren beobachtet. Die Ter.tsubstanzen wurden intramuskulär oder oral in einer Dosis von 2 bzw. 0,5 mg/kg dreimal, nämlich sofort, 6 Stunden und 12 Stunden nach der Unterbindung des Pylorus verabreicht. Die Stärke der Geschwürsbildung wurde nach der Methode von Pauls und Mitarbeitern beurteilt.
Grad der Vorbeugung =
Mittlerer Ulzerationsindex mittlerer Ulzerationsindex
der Kontrolltiere der Versuchstiere
mittlerer Üizeraiionsindex der KontroTltiere
100
Die Ergebnisse sind in Tabelle I genannt. Sie zeigen. schicht oder waren tief perforierte Geschwüre, wäh-
daß die Deeyiester von Prostaglandin E, und E2 und rend in der Gruppe, der die Deeyiester von Prosta-
ihre Racematc die Magensaftabsonderung und die glandin E1 und E2 oder ihre Racemate verabreicht
Ulzeration bei Ratten, deren Pylorus unterbunden 50 worden waren, fast alle Geschwüre so flach waren,
worden ist. stark hemnicn. Fast alle Geschwüre der daß sie nur das Epithel schädigten.
Gruppe der Konlrolltiere erreichten die Muskel-Tabelle I
Wirkung von Prostaglandin auf die durch Unterbinden des Pylorus (18 Stunden) bei Ratten
hervorgerufene M.igcnsiiflahsontlcriinü und Magengesclnviirsbildung
'l'csnerhiniluni! (1111; kl! · AiIiI
der Tiere.		 •sllT
A.Mi
Kontrolle 10
dl-!·, C111 :.o ■ 1 10
i.m.
C-Ii-I-:.-. C11, 2.0 · * 10
i.m.
KCn. I'n-M.icl. MiIm-I.,-ikv^li
Μΐιικνχ,ιΠ
K nrpei ;je\\ K1IlI ; VnIu tuen
pH-Wert
IS7.0 ■ 9.38 7.60 t 0.40 j 2.55 ί 0.06
1X6.0 i S.4I 3.31 1 0.81 | 5.2i) t 0.61
180.7 i 8.03 ; 6.88 r 0.30 ! 3.43 '. 0.61
I 'l/enilions-
inclev		 (ir;ul der
VorheutüiiiL
3.00
0 100
0.32
l·. I ',,, Pro^I.ijjl.incliii-1.,->loc>Ιι_·νΙ< ι
Forisetzuns
l'i">t\erbindiin!:
Π. .S|N
ι mn kü ■
/.ih"! ι
/.ih
Tiere
dl-E, C111 0.5 χ 3 5 213.3 :fc 5.72 j
i.m.
dl-E, C10 0.5 5 208.4 ± 9.27
i.m. * 3
Kontrolle 192.9 '- 6.95
1-E1 C11, 1.0 9 195.2 ± 7.26
oral
1-E2C10 1.0 χ 3 10 185.0 ± 6.85
oral
Kontrolle χ 3 10 172.3 ± 1.79
1-E1 C1n 2.0 10 IV2.3 ± 1.79
oral
1-E, C10 2.0 χ 3 9 170.4 ±2.12
oral
E1C,,, = Prostaglandin-E, χ 3
E,C10 = Prostaglandin-t,
-dec\ lesler.
-decylester.
Magensaft
pH-Wert
6.70 ± 0.57 ί 2.40 + 0.1
Volumen
ml
7.58 ± 1.14
3.34 ± 1,04
9.15 i 0.49 j 1.18 ± 0,05 8.94 ± 0.66 j 1.31 ± 0.05
10.03 ± 0.4!
7.70 ± 0.98
10.10 ± 0.56
9.90 ± 0.72
1.39 - 0.07
1.44 ± 0.09 2.93 ± 0.23
3.41 ± 0.52
l'lzeratuins inde\
0.12 1.44
2.90 1.05
1.26
3.40 0.1.5
0.62.
ur.id der Viirbtftiuunr
96.0 52.0
63.4 56.6
80.9 X1.9
2. Wirkungen auf Streßgeschwüre
Diese Wirkungen wurden nach der Methode von Takagi & Oka da (Jap. J. Pharrnae. 18. 9 bis 18 [1968]) ermittelt. Männliche Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht von 160 bis 280 g hatten, ließ man 24 Stunden fasten. Jedes Tier wurde 6. 8 oder 18 Stunden in ein Wasserbad getaucht, das eine Temperatur von 17. 19. 22 bzw. 25" C hatte. Die Testsubstanzen wurden im Falle einer Verabreichung intramuskulär oder oral unmittelbar vor der Belastung, im Falle zwei Verabreichungen unmittelbar vor und 4 Stunden nach der Belastung und im Falle von fünf Verabreichungen anschließend alle 4 Stunden gegeben. Die Schwere der LJlzern.tion wurde durch Einstufung der Größen der Geschwüre in die nachstehend genannten drei Stufen beurteilt. Durch Multiplikation der Größe des Geschwürs mit der Zahl des Ulzerationsgrades und Addition wurde der Ulzerationsindex pro Ratte bestimmt.
Größe des Geschwürs, mm: 2 Ulzerationsgrad: 3
Bei Geschwüren, die größer waren .ils 2 mm. wurden jeweils Abschnitte von je 2 mm gezählt. Wie die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, wurde die Geschwürsbildung erheblich gehemmt.
Tabelle 2
Wirkung von Prostaglandine!! auf die Bildung von durch Streß hervorgerufene Ulzenuion bei Ratten
Strel.Vusiand !"lötverbindung Doms
Im ι ίn ν		 x 1 Zahl der
Tiere		 Körpergewicht :± 2.40 Ij I/eraι on> inde\ Ci 1 ad dt
Vorbeugi
Zahl) x 1 :t 2.82
6 Stunden in Wasser Kontrolle 10 155.5 ± 2.90 35.5 ± 3.99
von 17 C ClI-E1 C111 2.0 χ 2 153.8 18,5 ± 4.07 47.9
i.m.
dl-E, C10 		2.0 χ 2 10 155.4 ± 2.38 23.1 ± 2.20 34.93
i.m. 4.59
dl-E, C10
1 in		 2.0 10 152.0 9.4 +. 3.40 73.52
1.111.
dl-E, C10 		2.0 χ 2 10 156.8 6.96 17,9 t 3.87 49.58
i.m. ± 7.05
* Stunden in Wasser Kontrolle χ 2 8 187.6 27.38 ± 4,86
\on 22 C 1-E, C11, 2.0 8 187,3 7.19 1.50 ± (».89 94.52
p.o.
1-1'·2 ^ III 2.0 χ 2 8 187.4 i 6.75 10.33 4 6.86 62.27
p.o. :t 7.59
ti Stunden in Wasser Kontrolle y ^ 8 247.50 26.00 L 7.42
von 19 C 1-E, C10 1.0 8 244.29 J; 7.06 10.50 ± 4.34 59.35
p.o.
1-E2 C11, 1.0 8 247.14 26.40 t 2.56 - 1.65
p.o.
l'-i Cm I'rostaghindin-K,-decylester.
Ii, (.',,, l'roMaglandin-Iii-decvlesler.
ml 7 ihiiuiitiiL' '■10 2 1 1 8 24 /,Uli der 2 J 2.75 8 I'll indev (ir,id di
Vorbeugt
Wasser Kontrolle Fortsetzung 10 2.75 -.h 5.91
1-E 2 Cl.. iiiii; k
AiI		 V IO Körpergewicht
μ		 l'l/erai :t 8.74 58.58
S Sliindcn in ρ.ο 187.30 t 2.48 61.80
von 25 C ΐ-ι·; 2.0 χ 5 10 1X9.90 i: 25,60 9,63 38,33
2.0 >: 5 188.56 K 38.18
I1C1 IM nsi,U1I.ιικίιιι-11 -di.Y> legier !.(,,, l'ro-.i.iül.iiiiliM-l'.i-ila.vle'-lcr
3. Wirkungen auf rcserpininduziertc Geschwüre
Männlichen Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht von 160 bis 240 g hatten, wurden 5 mg kg Reserpin intrapcritoncal verabreicht. Jedes 1 ier hatte vorher 24 Stunden gefastet. Nach weiteren 18- bis 24stiindigem Fasten wurden die Ratten getötet und ihre Mägen isoliert. In der leichten Weise wie bei den StreUgeschwüren wurde der Bildungszustand der Geschwüre beobachte! und die Schwere der Ulzeration beurteilt. Die !estsubstanzen wurden unmittelbar nach der Verabreichung des Reserpins und danach alle 8 Stunden in einer Dosis von 0.75 mg kg nzw. nach uer
Reseir
und
danach zweimal alle 6 Stunden in einer Dosis von 0.25 mg kg intramuskulär verabreicht. Wie die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, wurde die Bildung von Geschwüren uehemmt.
Tabelle 3
Wirkung von Prostaglandinen
auf die Magengeschwürsbildiing bei Ratten
18 Stunden nach Verabreichung von Reserpin
(ir.ul
I CM- i ""Sls j /alii j Körper- j fl/ei.i- |licr'vOr-
. ! litre : iii.lev ι " *"
ι liiig'^g * ι i I J
Kontrolle j
I-E, C,„i. m.i 0,25x3
! 10 177.4 26.9
I 3.45 i 5.49
l-F,C10im' 0.25x3
Kontrolle ;
179.6 ι 21.4 \ 20.45 j ± 2.82 j χ 5.69 j
10 ! 179.4 i 23.9
ί -1 2.75 I t s.7(.>
7 I 224.1 j 25.20
I : 2.97 ! , 5.57
1-F, C10I.m 0.75x3! 6 227.7 !15.00 j 41.34
1-L2C111I-Hi. 0.75x3 j 7
± 4.39
* 2.67
22S.0 : 12.'-',
r 2.34 j ±4.31 I
! ' 1OO
L1C111 = ProsUiglantlin-Kj-dccylestcr. !>( ,„ ■-■- Pu)>i.ig!antiin-I'^-(.lec> letter.
4. Wirkungen auf stcroidinduzierte Geschwüre
Männlicher. Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht von ϊ 80 bis 200 g hatten, wurden 50 mg kg Prednisolon an 4 lagen subkutan injiziert, während ihnen Futter und Wasser entzoeen wurden. Vorher hatte jedes Tier 24 Stunden gefaslet. Am fünften Tag wurden die Ratten getötet. In der gleichen Weise wie bei den Streßgeschwüren wurde der Bildungszustand der Geschwüre beobachtet und die Schwere der Ulzeration beurteilt. Die Testverbindungcn wurden an 4 Tagen zweimal täglich, nämlich gleichzeitig mit der Verabreichung des Prednisolons und 8 Stunden später verabreicht. Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, daß die Bildung von Geschwüren gehemmt wurde.
Tabelle 4
Wirkung von Prostaglandinen
auf die steroidindu/ierte Ulzeration bei Ratten
ürad der Vor hcuguni!
1-E-, C10 p.o.
l:, C1,, — Prostaglaiidin-Ki-dccylestcr.
H: C1,, = Piost;ig!an<Jin-E,-dei;ylc.s'.er
5. Wirkungen auf mit Essigsäure
induzierte Geschwüre
Nach der Methode von Takagi & (Jkab< (.lap J. Pharmacol. 18. 9 bis 18 [1968]). wurder männliche Ratten, die ein Gewicht von 200 bis 250 t hatten, unter leichter Äthernarkose laparotomiert In die subseröse Schicht des Magens wurden 0,05 m IO"oige Essigsäure durch Infusion gegeben. Arr
15. bzw. 25. Tag nach der Operation wurden di< Ratten getötet. Die Mägen wurden isoliert und ii Formalinlösung fixiert, worauf die Magengeschwün untersucht wurden. Die Testsubstanzen wurden zwei mal täglich für eine Dauer von 20 Tagen intramuskulä verabreicht. Die Ergebnisse in Tabelle 5 lassen dii heilende Wirkung auf die Magengeschwür c> kennen Der Ulzerationsindex ist als Produkt der Längi (in mm) χ Breite (mrr) des Geschwürs angegeben
309 il9/53
Tabelle 5
Wirkung von Prostaglandine auf den Heilptozeü
von säurcinduzierter b'lzcration bei Ratten
(ηιμ kμ * Dauer der /ahl l'l/era-
I estverhindui^ /ahl I Injektion der tioiis-
Tiere iiidev
. - lage
Kontrolle 1,0 X 10 5 12.0
2 Tag :t 2,68
dl-E, C|Oi.m. 0,5 χ 10 4 11,5
2/Tag 1 2,50
1-E2 C10 i.m. 10 5 9,6
i 1,94
Kontrolle 1,Ox 20 6 12,2
2/Tag 1 1,94
dl-E! C10i.m. 0,5 χ 20 5 8,6
2/Tag ± 0,40
1-E2 Cloi.m. 20 5 8,4
±0,68
Heil IO PGI-, -Äthylester
wirkung PGh2
PGE, -n-Butylcstcr
15 PGE, -n-Pentylcstcr
4,0 -n-Octylestcr
PGE1 -Äthylester
20,0 20 PGE,
PGE2
29,3
30,9
E|t'io Prostaglandin-lvdecylcsicr.
Ii2C10 = Proslaglandin-Ej-dccylesicr.
Wie die vorstehenden Ergebnisse zeigen, hemmen die Pecylester von Prostaglandin E, und E2 die Geschwüre und heilen vorhandene Geschwüre bei Versuchstieren.
Im Vergleich zu Prostaglandin E, und E2 haben die Decylester von Prostaglandin E, und E2 als Heilmittel gegen Geschwüre die folgenden Vorteile:
1. Sie haben eine geringere hypotensive Wirkung.
2. Sie haben eine längere Wirkungsdauer in vivo.
3. Sie haben eine höhere Beständigkeit in pharmazeutischen Zubereitungsformen.
Zunächst vurden die Decylester von Prostaglandin E, und E2 in bezug auf die hypotensive Wirkung, die als unerwünschte Nebenwirkung von Heilmitteln' für Geschwüre angesehen wird, mit Prostaglandin E, und E2 und einigen Alkylestern verglichen. Die Testverbindungen wurden einem allobarhital-anästhcsierten Hund intravenös injiziert. Die Blutdrucksenkung und die Wirkungsdauer wurden auf berußtes Papier mit einem Quecksilbermanometer aus der Karotis des Hundes in üblicher Weise aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 6 genannt.
PGEj-Dccylcster
35
(o
10
Tabelle 6
PGE2-n-Butylester
PGE2-n-Pcntylestcr
PGE2-n-Octylester
PGE,-Dccylester
Mluldriick-
Dosis senkuiii!
Ι;ιμ kμl nun I Ιμ
1 10
2 23
0,2 15
0,5 25
1 13
2 31
0,4 12
0,8 20
1 10
2 21
40 13
80 22
0,2 17
0,4 32
0,1 12
0,2 20
0,2 13
0,5 22
1 18
2 33
200 keine
Wir
kung
500 20
20 12
40 22
Wirkunpsilaiier
Minuten
Die Wirkung von PGE2 und bestimmten Alkylesicrn auf Geschwüre geht aus folgendem Versuchsbericht hervor.
40
Wirkung auf Geschwüre
In den Tabellen 7 und 8 sind die Versuchsergebnisse festgehalten, die durch Einwirkung von PGE2 und PGE2-Äthylester, PGE2-Pentyiester, PGE2-Octylestcr und PGE2-Decylcster durch Ligation des Pylorus entstandene Magengeschwüre und auf die Magensekretion haben.
Tabelle 7
Gruppe
Kontrolle
1-PGE2, 2 mg/kg χ 3....
1-PGE2C2, 2 mg/kg χ 3 .
1-PGE2C5, 2 mg/kg χ 3 .
1-PGE2C8, 2 mg/kg x 3 .
1-PGE2C10. 2 mg/kg x 3.
1-PGE2C2 = l-PGEj-Äthylester.
1-PGE2C, = 1-PGE^-Pentylester.
1-PGE2Cs = l-PGEj-Octylester.
1-PGE2C10 = l-PGEj-Decylester.
"n Ulceralion
in der Gruppe
1GO
90
50
80
80
60 Durchschnittlicher
Grad d. Ulccration
Ulcerutionsindcx
3.3 ± 0.34
1,6 ± 0,31
0.6 ± 0,22
1.6 ± 0,43
2.0 ± 0.49
1.4 ± 0,52
3.30
1,44
0,30
1,28
1.60
0.84
Grad der
Vorbeugung
(Vr)
56,36
90,91
61,21
51,52.
74,55
Speiseröhren 10
geschwür 10
Λ 10
1; 10
5 10
6 !0
5
Tabelle X
12
Wirkung von Prostaglandineii auf die durch l.igalion des Pylorus (IS Stunden) bei Rallen hervorgerufene Magensartahsoiulerimg und Magengcsdiwürbildung
Spalte
Deluimlcllc < iruppen
Kontrolle
1-PGE2, 2 mg/kg (oral)
1-PGE2C2 2 mg kg x (oral)
1-PGE2C5 2 mg/kg x (oral)
Ill (icsiiiil-
Körpergewicht dcschunr ,ill/.ihl (
158 4- 8
156 t- 21
164 4 12
162 4 5
158 -I- 5
158 l IS
172 ID, HP 22
164 4 D, EP 24
168 + D. EP 9
PO 4-E 58
163.0
1 1.77(100%)
154 t- 1
150 I !
163 -f 35
160 O
158 4- 9
162 4- 9
170 4- 5
177 f 41
168 4-E 4
172 f EP 12
163.4
12.65(90%)
168 _ O
150 -EP O
156 + D. EP 3
156 4- 1
162 -D, EP O
158 4-E 5
160 + 6
170 -I- 2
166 -EP O
172 - O
162,4
±2.1(50%)
154 4-D, EP 3
154 4- 35
166 4-D. EP 8
168 — O
161 — O
160 4-E 3
in
I		 11
I		 I Y
T 3 3 Durch-
hroclicncs
(icschwiir
2 7 12 4
1 4 6 -
I O 4
O 2 3
6 6 5 __
I 7 5 7
3 3 7 9 —
3 O 3 6 —
4 20 34 _
— 4 I
8		 23 — --
3 6 -
3 6
5 —
5 9 27 —
I 3 —
4 8 —
3
28
Vl
lilcenilionsgnul
4-5 •1-3 4-3
4-2 4-4 i-4 4-4 4-2 4-4
4-
+ 1 4-1
4-3 0
4-2 4-2 4-1 + 3 4-1 4-2
4-1,6
4-0,6
4-1
4-2
4-1
4-1
0 7.0
0
4-1
4-1 10,1
0
4-1 8,4
4-2 17.3
4-1 13,0
0
0 12.2
4,!
6.8 5,2 9,3
VlI \ III
Μημοη-
vulumcn		 Magensaft
(ml) ph
13.2
12,0
11.8
9.0
9.7
10.7 .6
14.2 ,6
16,7 ,5
4,3 .5
11.9 .7
10.1 1.2
13,5 3.2
18.5 3.3
16.0 5.0
?. 5 4.3
4.2
4.3
3,2
3.6
5.6
13 I E ■-- Spei>eröhreni!esdiwiir. Geschwür. 2 1 ll D. HP 18 242 Spalte III ς 1 I 4 ! IV i I 6 j 0 14 ■ ι Ί j \ j vi I VIl I VII I
EP — Durchbrochenes EP ( ics;iml- 0 IMlU 15 f Durch Miigcii- \ 1 I lll'l
Kiii pciμι·\\ IlIiI I' ( IL'scllW ill ortset/ung ,niAilil iler 0 ·> 30 brochene·. I Jlccru-
I Il UlStTi(I		 vnlutncn
(ic^chw ure 7 T 5 54 Geschwür 1 M 'II.^L-I lltl ImIl ph i :'~
0 7 I ι
Hch.iiulclli.· ( h iippL'ii 166 I D. EP 42 3 - -f 3 !
167 I- 74 5 - -1-3 12.5 5.:
166 r-ΠΡ Il T I -- (-4
noch) 166 ■\-D. ep 5 X - I I
I-PGH,(\ 162.8 τ, f-1.6
2 mg kg ^ 3 i 1,67 (80% ι ι 9
(oral) 157 D. HP 0 I 3 - 0
154 f-D. HP 4 3 7 - f I
160 «EP 18 I 15 ι ι
162 I D. EP 3 Il ι ι
I-PCiE2Cn 174 -I- 9 31 I- 1-5
2 mg kg χ 3 162 Γ 19 1-3 12.0 ?.;
(oral) I SS Ι 14 — -i2 12.2 2.1
170 31 13.1 S."
170 Il 6 7.3
i 72 i EP i -
163.9 I 15 f 2.0
12,2(80%)
I I
172 -ι- 21 -* 3 16.2
158 -t- 2 I Ί
I -		 + 5
158 1- 12 j 4 2 11.0 2.
156 .... 0 I 0 1 '.4 2.
1-F1GE2C1n 158 I- 3 i 1 6.5 4-
2 mg kg χ 3 162 i 0
(oral) 169 - ; ο
166 ; +2 13.5
166 0 15.0
154 4 1 14.0
161,9 + 1.4
±1.9(60%)
D = ToI
Aus den Tabellen 7 und 8 geht der Grad der Vorbeugung der Geschwürbildung durch PGE2-Dccylester 74.55% hervor, während die Zahlen für PGE2. PGE2-Pentylester und PGE2-Octylestcr 56.36%. 61,21% und 51.52% betragen. Auf der anderen Seite beträgt der Grad der Geschwürbiidung der Speiseröhre 210 (zwei Fülle bei zehn Tieren) für PGE2. 6/10 für PGE2-Pentylester, 5.10 für PGE^-Octylestet und 2/10 Tür PGE2-Decy!ester.
Aus den Werten dieser zwei verschiedenen Versuchsgruppen geht hervor, daß der PGEj-Dccvlester den anderen drei Verbindungen an geschwiirvorbeugender Wirkung überlegen ist. Der Vorbeugungsgrad gegenüber Magengeschwür für PGE,-Äthylester beträgt 90.91% und ist. somit besser als der für PGE2-Decylester. Dagegen ist der Anteil von Speiseröh geschwüren bei PGE-Äthylester 5,10, während er PGE2-Decylester nur 2 10 beträgt.
Betrachtet man daher die Bildung von Mat
geschwüren und die Bildung von Speiscröhrei
schwüren gemeinsam, so hat PGEi-Dccylestcr of sichtlich bessere geschwürverhindernde Wirkung PGEj-Äthylester. Daher ist der F3GE2-DeCyIe
dem PGE2. dem PGE2-Äthylestcr. -Pentylester ι
-Octylester bezüglich seiner geschwürverhindern Wirkung überlegen. Ein ähnliches Veihältnis wu zwischen PGE1-DeCyIcStCr und PGH,-Athylei -Pentyiester und -Octylester gefunden.
Die lange Wirkungsdauer in vivo wurde bestäi wenn die hemmende Wirkuno der
1 1 8 242
Prostaglandin E1 und E2 auf die Magensaftabsonderung bei Ratten in einem Magenperfusions\ ersuch nach der Methode von S h i e I d(Brii. J. Pharmacol. 13. 54 bis 61) ermittelt wurde. In etwa 1 bis 1.5 Stunden nach Beginn der Perfusion einer 0.9°nigen Kochsalzlösung pH-Wert 7.0) hatte sich der "pH-Wert der durch Perfusion eingeführten Lösung einresiuliert und schwankte dann periodisch zwischen 2.5 und 3.5. Wenn Prostaglandin E; oder H2 1 Stunde nach Erreichen des konstanten pH-Wertes in einer Dosis von lOO ;xg kg intravenös injiziert wurde, zeig'.: sich eine starke Hemmung der Magensaftabsonderung (der pH-\Ye-t erreichte 6.2 bis 6.3). jedoch kehrte der pH-Wert in 80 bis 90 Minuten auf den ursprünglichen Stand zurück. Wenn dagegen der Decylestcr von Prostaglandin E1 oder E2 in einer Dosis von 750 ug kg intravenös injiziert wurde, ergab sich eine ähnliche Hemmung der Magensaftabsonderung (der pH-Wert erreichte 5.8 bis 6.6). jedoch erreichte der pH-Wert erst nach 150 bis 180 Minuten den ursprünalichen Stand.
Eine solche lange Wirkungsdauer in vivo zeigt sich auch bei einem Vergleich der Dauer der Blutdrucksenknng in Tabelle 6. Diese Wirkungsdauer der Prostaglandinesler ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Größe des Alkylrestes des Esters. Hs wird angenommen, daß im Fall des Dccylesters die Affinität des das Prostaglandin deaktivierenden Enzyms /um Ester so geschwächt wird, daß der Fister eine lang anhaltende Wirkung hat.
Aus Tabelle 6 geht hervor, daß die blutdrucksenkende Wirkung des PGEj-Decylestcrs wie auch des PGE^-Decylesters wesentlich schwächer ist als die von PGH1. PGE2 und deren anderen Ester. Mit anderen Worten, die blutdrucksenkende Wirkung des PGE1-Decylestcrs beträgt 1 600 derjenigen des Butylestcrs. der die stärkste Wirkung aller übrigen Ester hat. und 1 60 derjenigen des Octylesters, des schwächsten aller übrigen Ester. Die blutdrucksenkende Wirkung des PGEi-Decylesters beträgt 1/200 derjenigen des Butylesters als stärkstem und 1 30 derjenigen des Octylesters als schwächstem aller übrigen Ester. Daher zeigen PGE1. PGE2 und ihre Ester mit Ausnahme der Decylester bei Konzentrationen, die geaen Geschwürbildung vorbeugen, blutdrucksenkende Wirkung, während der PGE,-Decylester und der PGE^-Dccylester dies nicht tun.
Bezüglich des dritten Merkmals, d. h. der Beständigkeil in pharmazeutischen Zubereitungen, wurde ein Haltbarkeitslcst wie folgt durchgeführt: Die Testsubstanzen wurden in dem Äthylaceiat gelöst, und jede Lösung wurde getrennt jeweils in eine Ampulle gegossen. Das Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestillierl. worauf die Ampulle zugeschmolzen wurde. In 1 bis 2 Monaten war Prostaglandin E1 in Prostaglandin A, übergegangen und Prostaglandin E2 war in 3 Tagen in Prostaglandin A2 übergegangen. Im Gegensatz hierzu waren die Decylester von Prostaglandin H, und H2 selbst nach mehr als einem Jahr unverändert. Wenn die in der gleichen Weise hergestellten Ampullen auf 60 C erhitzt wurden, verlinderten sich Prostaglandin E1 und E2 in 6 bis S Stunden, während die Decylester von Prostaglandin E1 und E2 nach 41) Stunden noch unverändert waren. Auch bei Konservierung in Erdnußöl od. dn\. bei Raumtemperatur waren die Decylester nach mehr als einem .'nur noch unverändert. Dies zeigt, daß eine Entfernung der Hydroxylgruppe in C-I l-Stellung durch eine Umwandlung der freien Carboxylgruppe der Prostaglandine in die
ίο Ester verhindert wird.
Bei einem in vivo durchgerührten Versuch zur Ermittlung der Intestinalkontraklion in üblicher Weise wurde außer den obengenannten drei Vorteilen fcsiuestcül. daß der Dejylesier \on Prostaglandin H. oder Yi-, nur eiwa 1 25 der Wirkung >-on Prostaglandin H1 oder E2 hatte, wenn er einem Kaninchen intravenös injiziert wurde.
Die Mindestlethaldosis der Decylesier \on Prostaglandin E. und E2 bei intravenöser Injektit η bei
^o Ratten beträgt 100 ;ig kg. d.h.. der Sicrurheitsspielraum der Verbindungen ist sehr weit.
Eine klinische Erprobung wurde wie folgt durchgeführt:
Zehn Patienter! mit Magen- und ZwöliTingerdarmgcschwüren mit nur wenig spontanen Hoillakioren (ulzeiiertc Flächen größer als 10 mnri wurden ausgewählt. Der Prostatilandin-E,-decylester wurde füni Patienten und der Prostag!andin-H:-deeylesier den übrigen fünf Patienten verabreicht. Die Mittel wurden in Horm von Kapseln gegeben. Jede Kapsel enthielt 2 mg des Decyleslers von Prostaglandin E1 bzw. E2 als Lösung in Erdnußöl. Je eine Kapsel wurde dreimal täglich für eine Zeit von 4 bis 6 Wochen gegeben. In jeder Gruppe waren die Verbindungen in vier Fällen wirksam und in einem Fall unwirksam. Wenn die ulzerierte Fläche sich aur Null verkleinert halte galt das Geschwür als vollständig geheilt und das Medikament wurde als wirksam angesehen. Bei dem erfolglosen Fall in jeder Gruppe wurde zwar eine Hemmung der Magensaftabsonderung, jedoch keine Verkleinerung der ulzeriertcn Fläche festgestellt. In keinem Fall wurde eine unerwünschte Nebenwirkung, wie Hypotension, beobachtet. Jedoch wurde in einem oder zwei Fällen der Stuhl der Patienten etwas weich, jedoch verschwand dies nach Verabreichung eines Adslrin-•zens.
Die Decylester von Prostaglandin F1 und Hl2 haben die Form von Kristallen, die. wie bereits erwähnt, in Wasser nur wenig löJich sind, jedoch können sie als Injektionsflüssigkeiten verwendet werden, indem sie in einem öl gelöst oder mit Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels in Wasser löslich gemacht oder suspendiert werden. Sie können ferner in Form von Kapseln. Tabletten. Pulvern oder Mikrokapseln oral verabreicht werden.
Die Dosierung kann in einem weiten Bereich liegen und hängt von der jeweiligen Darreichungsform sowie vom jeweiligen Zustand des Patienten ab. Im allgemeinen können die Ester in einer Menge von 2 bis 20 mg Tag verabreicht werden. Diese Dosis wird gewöhnlich in zwei oder drei Gaben pro Tag aufgeteilt.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Decylester von Prostaglandin H1.
2. Decylesier von Prostaglandin E,.
3. Verfahren zur Herstellung von De<;y!e-tern von Prostaglandin E1 und E1. dadurch gekennzeichnet, daß man Diazodekan in an sich bekannter Weise mit Prostaglandin E1 bzw. E2 in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
4. Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren. enthaltend einen Decylesier von Prostaglandin E1 oder E-. als Wirkstoff.
DE19712118242 1970-04-15 1971-04-15 Decylester von Prostaglandin E tief 1 und E tief 2, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2118242C3 (de)

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BE765732A (fr) 1971-08-30
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GB1348162A (en) 1974-03-13
HU163602B (de) 1973-09-27
ES390065A1 (es) 1974-06-01
FR2092047A1 (de) 1972-01-21
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DK126319B (da) 1973-07-02

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