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Basisch substituierte Benzolsulfonyl-formamidine und Verfahren zu
ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind basisch substituierte Benzolsulfonylformamidine
der allgemeinen Formel I
worin R einen Alkyl-J Alkenyl- oder Phenylalkylrest mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Phensl- oder Phenylalkylreste
mit zusammen bis zu 18 C-Atomen oder die Gruppe
den Azetidino-, Pyrrolidina-, Piperidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest
bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten Benzolsulfonyl-formamidinen der allgemeinen Formel 1
worin R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylrest mit bis zu iQ C-Atomen bedeutet,
R¹ und R2 gleich oder verschieden sind und Alkyl-» Phenyl- oder Phenylalkylreste
mit zusammen bis zu 18
C-Atomen oder die Gruppe
den Azetidino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine oder Hexamethyleniminorest
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
worin R die obige Bedeutung besitzt, bei höheren Temperaturen in Gegenwart eines
Halogenierungsmittels mit einem formylierten sekundären Amin der allgemeinen Formel
III
worin R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
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Die Formylverbindungen der allgemeinen Formel III sind in der Mehrzahl
literaturbekannt; sie werden in einfacher Weise beispielsweise dadurch erhalten,
daß man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel
mit einem 1,2 bis 1,5-molaren Überschuss wasserfreier Ameisensäure in Toluol unter
Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders rückfliessend erhitzt und das Reaktionsprodukt
durch Vakuumdestillation isoliert. Die Herstellung der Sulfamoylverbindungen der
allgemeinen Formel II ist bereits in der Patentanmeldung(P 20 4o 279.3) beschrieben.
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Als Halogenierungsmittel verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
vorteilhaft Halogenide oder Oxyhalogenide des Phosphors und Schwefels, der Kohlensäure
und der Oxalsäure. Als besonders geeignet seien beispielsweise genannt: Phosphoroxychlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid und die
entsprechenden Bromide, ferner Phosgen und Oxalylchlorid.
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Als Sulfonamidkomponente der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise
2-(1-Piperazinyl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamide in Frage die in der 4-Position
des Piperazinorestes durch den Methyl, Äthyl-, Propyl~, Isopropyl-, h-Butyl^, isobutyl-,
Isoamyln
-Hexyl-n-Decyl-, Allyl-, Benzyl-, einen 1 oder 2-Phenyläthyl-oder
einen 1-;- 2- oder 3.-Phenylpropylrest substituiert ist.
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Als geeignete Formylamine seien beispielsweise genannt: N,N-Dimethylformamid,
N,N-Diäthylformamid, N-Formyl-di-n-propylamin, N-Formyl-di-n-butylamin, N-Formyl-diisoamylamin,
N-Formyl-N-methyl-n-propylamin, N-Formyl-N-methyl-n-butylamin, N-Formyl-N-methyl-isoamylamin,
N-Formyl-N-methyl-n-octylamin, N-Formyl-N-äthyl-n-butylamin, N-Formyl-N-methylallylamin,
N-Formyl-N-methylbenzylamin, N-Formyl-dibenzylamin, N-Formyl-diphenylamin, N-Formyl-N-benzylanlin,
N.-Formyl-N-methyl-2-pyhenyläthylamin, N-Formyl-pyrrolidin, N-Formyl-piperidin,
N-Formyl-morpholin und N-Formyl-hexamethylenimin.
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Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel
durchgeführt, wobei man beispielsweise die drei Reaktionspartner bei Raumtemperatur
und unter Feuchtiglceitsausschluss in beliebiger Reihenfolge mischt und dann unter
Rühren erhitzt. Die erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen im Bereich zwischen
60 und 1000 C. Vorteilhaft arbeitet man bei Temperaturen zwischen 80 und 1000 C,
wobei die Umsetzung nach 1 bis 2 Stunden beendet ist.
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Die Aufarbeitung wird erleichtert, wenn das Lösungsmittel mit Wasser
mischbar ist. Gut geeignet sind beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Diäthoxyäthan
und Diathylenglykoldimethyläther.
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Beim Arbeiten- in Lösung genügt es Formylverbindung und wasserabspaltendes
Mittel in 1,2 bis 1,5-molarem Überschuss,bezogen auf die Sulfonamidkomponente einzusetzen.
Es schadet Jedoch nicht, wenn ein oder beide Reaktionspartner in grösserem molarem
Überschuss verwendet werden. So kann man beispielsweise niedermolekulare, leicht
zugängliche Formylderivate in so grossem Überschuss einsetzen, dass sich die Verwendung
eines Lösungsmittels erübrigt.
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Eine Variante des Verfahrens besteht darin, zunächst in einem indifferenten,
wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Chlorbenzol, das Formylamin mit dem Halogenierungsmittel zu einem Zwischenprodukt
der allg. Formel IIIa zu kondensieren,
Hal = Halogenatom dann erst die Sulfonamidkomponente zuzugeben und ausschließend
auf die erforderliche Reaktionstemperatur zu erwärmen, wobei tiefer siedende Lösungsmittel
abdestilliert werden. Sie können ggf.
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nachfolgend durch wasserfreies Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther
ersetzt werden, um die Reaktionsmischung flüssig zu halten. Als Halogenierungsmittel
werden bei dieser Verfahrensvariante vorzugsweise Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid
und Thionylchlorid verwendet.
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Zur Aufarbeitung versetzt man vorteilhaft die Reaktionsmischung mit
Wasser. Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel werden vorher im Vakuum abdestilliert.
Der pH-Wert der überstehenden wäßrigen Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak auf
8,0 bis 8,5 eingestellt, wobei sich das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel
I in der Regel in kristalliner Form-als freie Base abscheidet. Hohermolekulare Verfahrensprodukte
scheiden sich unter Umständen als schwerlösliche Hydrohalogenide ab, die sich auch
durch längeres Digerieren mit verd. wässrigem Ammoniak nicht vollständig in die
freien Basen umwandeln lassen. In diesem Fall ist es zweckmässig, die Rohfällung
in Äthanol zu lösen, die Lösung mit konzentriertem, wässrigem Ammoniak alkalisch
zu stellen und die Base dann durch Zugabe von viel Wasser abzuscheiden.
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Die Endreinigung erfolgt durch Kristallisation. Niedermolekulare Verfahrensprpdukte
kristallisiert man vorteilhaft aus Alkoholen oder Alkohol-Wasser Mischungen um.
Zur Kristallisation der höhermolekularrn Verbindungen haben sich vor allem Diisopropyläther
und Essigester-Petroläther bewährt.
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Die neuen Verbindungen sollen als Arzneimittel Verwendung finden,
vorzugsweise als Herz- und Kreislaufmittel. Im Hundeversuch senken sie nach intravenöser
Applikation in Dosen zwischen 2 und 10 mg/kg den Blutdruck um bis zu 30 M10 über
einen Zeitraum von bis zu zwei Stunden bei gleichzeitiger Senkung der Herzfrequenz.
Auch bei oraler Applikation resultiert eine Blutdruck- und Frequenzsenkung, die
nicht so stark ausgeprägt ist wie nach intravenöser Applikation, jedoch noch länger.nhält.
Da die erfindungsßremaßen Verbindungen ausgezeichnet vertriglich sind, sollen sie
zur Behandlung der
essentiellen Hypertonie Verwendung finden.
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Als galenische Zubereitungen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln und
Injektionslösungen in Frage, wobei die mittlere therapeutische Dosis für die orale
Applikation im Bereich zwischen 50 und 500 mg, für die intravenöse Applikation zwischen
20 und 200 mg liegt.
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Die Verfahrensprodukte können in diesen Zubereitungen sowohl als freie
Basen, als auch in Form ihrer Salze mit ungiftigen anorganischen oder organischen
Säuren vorliegen. Vorzugsweise wird man zur Herstellung von Tabletten, Dragees und
Kapseln die freie Basen verwenden, während für Injektionslösungen praktisch nur
die entsprechenden Säuresalze, vorzugsweise die Hydrochloride, Acetate, Maleate,
Citrate und Succinate in Frage kommen. Verbindungen mit niedermolekularen Resten
R, R1 und 2 sind als Salze noch so gut wasserlöslich, dass rein wässrige Injektionslösungen
hergestellt werden können. Mit zunehmender Grösse dieser Reste, etwa ab einer Gesamtkohlenstoffzahl
von 10, ist zur Herstellung von Injektionslösungen der Zusatz eines Lösungsvermittlers
errorderlich.
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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele naher erläutert.
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Beispiel 1 N¹, N¹-Dimethyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyll
-formamiin a) Die Mischung von 32,4 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
(0,1 Mol), 40 ccm Dimethylformamid und 18,4 g Phosphoroxychlorid (0,12 Mol) wird
1 Stunde bei 800 C gerührt. Nachfolgend verdünnt manie Reaktionslösung mit 0,8 1
Wasser, stellt mit konz. Ammoniaklösung pH 8,0 ein und saugt nach einstündigem Stehen
bei Raumtemperatur die kristalline Fällung ab.
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Das Rohprodukt (33 g vom Schmp. 200-202°) wird durch Lösen in 0,3
1 5-proz. Essigsäure bei Raumtemperatur, Filtration und nachfolgende Fällung mit
konz. Ammoniak bei pH 8 von ca 2 g amorphen Nebenprodukten befreit.
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Ausb.: 28,6 g (75 % d.Th.), Schmp. 201-2020C. Die gleiche Verbindung
wird erhalten, wenn man an Stelle von 18,4 g Phosporoxychlorid 34,4 4 g Phosphoroxybromid
(0,12 Mol), 16,5 g Phosphortrichlorid (0,12 Mol), 32,6 g Phosphortribromid (0,12
Mol), 21 g Phosphorpentachlorid (0,10 Mol) oder 18,0 g Thionylchlorid (0,15 Mol)
einsetzt.
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b) In eine Lösung von 9,5 g Dimethylformamid (0,13 Mol) in 40 ccm
wasserfr. Chloroform leitet man bei Raumtemperatur unter FeuchtigZ keitsausschluss
12,0 g Phosgen (0,12 Mol) ein. Dabei fällt das gebildete Chlormethylen-dimethylammoniumchlorid
zum grössten Teil aus. In die Suspension gibt man dann 32,4 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
(0,1 Mol) und destilliert bei Normaldruck das Chlorofrom abO Der Rückstand wird
mit 50 ccm wasserfreiem Dioxan versetzt und die Mischung dann unter Feuchtigkeitsausschluss
2 Stunden bei 95 - 1000 C gerührt. Aufarbeitung wie unter a). Endreinigung durch
Kristallisation. aus Äthanol-Wasser. Ausb.: 10,2 g (27 % d.Th.). Schmp. 201-202°
C.
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Beispiel 2 N¹, N¹-Diäthyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluromethylbenzolsulfonyl]-formamidin
Analog Beispiel 1 mit 60 ccm Diäthylformamid an Stelle des Dimethylformamids. Das
kristalline Rohprodukt (38 g, Schmp.
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115-117° C) wird durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser gereinigt.
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Ausb.: 31 g (76 % d.Th.), Schmp. 117-118° C.
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Beispiel 3 N¹, N¹-Di-n-propyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-formamidin
Die Mischung von 32,4 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
(0,1 Mol), 26 g N-Formyl-di-n-propylamin (0,2 Mol), 100 ccm Dioxan und 24,5 g Phosphoroxychlorid
(0,16 Mol) wird eine Stunde bei 850 C gerührt. Nachfolgend verdünnt man die Reaktionslösung
mit 0,6 1 Wasser und stellt die Mischung bei Raumtemperatur mit konz. wässrigem
Ammoniak auf pH 8,5 ein. Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
bei 600 C im Vakuum getrocknet und aus Diisopropyläther umkristallisiert.
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Ausb.: 27,8 g (64 % d.Th.), Schmp. 94° C.
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Beispiel 4 N¹-Methyl-N¹-benzyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]
-formamidin Die Mischung von 32,4 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonamid
(0,1 Mol), 19,4 g N-Formyl"N-methylbenzylamin (0,1) Mol), 24,5 g POCl3 und 100 ccm
Dioxan wird eine Stunde bei 95° C C gerührt und danach in 0,4 1 Wasser eingetragen.
Man stellt mit konz. wässrigem Ammoniak unter Eiskuhlung pH 8,5 ein und schüttelt-das
amorph abgeschiedene Reaktionsprodukt in 0,3 1 Methylenchlorid. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit 2 mal 0,1 i 2n Ammoniak und 2 mal 0,1 1 Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.
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Ausb.: 22,8 g (50 % d.Th.), Schmp. 1410 C Beispiel 5 N¹-Methyl-N¹-n-butyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluor
methylbenzolsulfonyhl]-formamidin
Analog Beispiel 3 mit 23 g N-Formyl-N-methyl-n-butylamin
(0,2 Mol) an Stelle des N-Formyl-di-n-propylamins.
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Ausb.: 35,0 g (84 % d.Th.), Schmp. 105° C Beispiel 6 N¹,N¹-Diphenyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyll-formamidin
Die Mischung von 32,4 g 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
(0,1 Mol), 29,6 g N-Formyldiphenylamin (0,15 Mol), 30,6 g Phosphoroxychlorid (0,2
Mol) und 60 ccm Dioxan wird 2 Stunden bei 1000 C gerührt. Nachfolgend wird die Reaktionslösung
unter Rühren in 0,4 1 Wasser eingetragen und die Mischung mit wässrigem Ammoniak
auf pH 8,5 eingestellt.
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Die Fällung ist zunächst ölig, kristallisiert aber bei weiterem intensiven
Rühren bei Raumtemperatur, wobei der pH der überstehenden Lösung durch Zugabe von
2n Ammoniak bei 8,5 gehalten wird, innerhalb von 2 Stunden vollständig durch. Das
Rohprodukt wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Zur Entfernung letzter Spuren
HC1 wird es in einer Reibschale unter 0,2 1 Wasser fein verrieben und dabei der
pH der überstehenden Lösung mit NH3 auf 8,o. eingestellt. Nach dem Absaugen und
Trocknen wird aus Äthanol-Dimethylformamid (10:1) umkristallisiert.
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Ausb.: 36,0 g (71 % d.Th.), Schmp. 217-218° C Beispiel 7 N¹-Methyl-N¹-phenyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-formamidin
Analog Beispiel 6, mit 27,0 g N-Formyl-N-methylanilin (0,2 Mol) an Stelle des N-Formyl-diphenylamins.
Das kristalline Rohprodukt wird bei 60° C im Vakuum getrocknet und aus Essigester-Petroläther
umkristallisiert.
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Ausb.: 24>6 g (55 % d.Th.), Schmp. 1420 C
Beispiel
8 N'-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-N formimidoy iperidin
Analog Beispiel 3, mit, 22,6 g N-Formyl-piperidin (0,2 Mol) an Stelle des N-Formyl-di-n-propylamins.
Das kristalline Rohprodukt wird aus Diisopropyläther umkriställisiert.
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Ausb.: -33,6 g (80 % d.Th.), Schmp. 1460 C Beispiel- 9 N'-[2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-N-formimidoyl-pyrrolidin
Analog Beispiel 3, mit 20,0 g N-Fcrmyl-pyrrolidin (0,2 Mol) an Stelle des N-Formyl-di-n-propylamins.
Reinigung des Rohproduktes durch Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther.
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Ausb.-: 28,8 g (71 % d.Th.). Schmp. 157-1580 C Beispiel 10 N'-[2-(40Methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-N-formimidoyl-morpholin
Analog Beispiel 3, mit. 23,0 g N-Formyl-morphdlin (0,2 Mol) an Stelle - des N-Formyl-di-n-propylamins.
Das amorph abgeschiedene Rohprodukt kristallisiert unter Wasser im Laufe von etwa
zwei Tagen bei Raumtemperatur durch. Nach Waschen mit Wasser und Trocknung bei 600
C im Vakuum wird aus Diisopropyläther umkristallisiert.
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Ausb.: 17,7 gt (42 % d.Th.), Schmp. 197-198° C Beispiel 11 N¹,N¹-Dimethyl-N²-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl-)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-formamidin
Die Mischung von 43,6 g 2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid-hydrochlorid
(0,1 Mol), 100 com Dimethyl
formamid und 24,5 g Phosphoroxychlorid
(0,16 Mol) wird eine Stunde bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
neutralisiert man die Mischung unter Rühren und Eiskühlung mit 5n wässrigem Ammoniak.
Nachfolgend wird mit 0,5 1 Wasser verdünnt und die überstehende Lösung mit 5 n Ammoniak
auf pH 8,5 eingestellt Das kristallin abgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
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Ausb.: 25,4 g (56 % d.Th.), Schmp. 131°C Beispiel 12 N¹, N¹-Dimethyl-N²-[2-(4-allylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl7-formamidin
Die- Mischung von 35,0 g 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-benzolsulfonamid
(0,1 Mol), 70 ccm Dimethylformamid und 18,4 g Phosphoroxychlorid (0,12 Mol) wird
eine Stunde bei 80°C gerührt. Nachfolgend trägt man die Reaktionsmischung in i,0
1 Wasser ein und stellt den pH der Mischung mit konz. wässrigem Ammoniak auf 8,0
ein. Das ausgefällte Harz wird dekantierend abgetrennt, in 0,4 1 Essigester aufgenommen,
und die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch portionsweise
Zugabe von Petroläther wird das Endprodukt aus der Essigesterlösung kristallin ausgefällt.
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Ausb.: 26,0 g (64 % d. Th.), Schmp. 124-12°C
beispiel
13 N¹,N¹-Dimethyl-N²-[2-(4-isoamylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-formamidin
Analog Beispiel 12, mit 38,0 g 2-(4-Isoamylpiperazin-l-yl)-5 trifluormethyl-benzolsulfonamid
(0,1 Mol) an Stelle der entsprechenden Allylverbindung. Das harzig abgeschiedene
Rohprodukt wird dekantierend abgetrennt und mit 0,3 1 Wasser versetzt, wonach es
beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur durchkristallisiert. Die nutschfeuchte
Verbindung wird durch.
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Umkristallisieren aus 50-proz. Äthanol gereinigt.
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Ausb.: 23,5 g (54 ffi d.Th.), Schmp. 145-146° C Beispiel 14 N¹,N¹-Dibenzyl-N²-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-formamidin
Analog Beispiel 4, mit 29,4 g N-Formyl-dibenzylamin (0,1) Mol) an Stelle des N-Formyl-N-methylbenzylamins.
Der nach Abdestillieren des Methylenchlorids erhaltene Rückstand kristallisiert
beim Verreiben mit Diisopropyläther durch. Endreinigung durch UmkristaLlisieren
aus Isopropanol.
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Ausb.: 24,0 g (45 % d.Th.), Schmp. 188° C Beispiel 15 N¹-Phenyl-N¹-methyl-N²-[2-(4-allylpiperazin1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyll-formamidin
Die Mischung von 35,0 g 2-(4-Allylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonamid
(0,1 Mol) 60 com N-Formyl-N-methyl-anilin und 10,0 ccm Phosphortrichlorid wird eine
Stunde bei 900 C gerührt Nachfolgend wird die Reaktionslösung in 0,4 1 Wasser eingetracen
und die Mischung mit wässrigem Ammoniak auf pH 8,5 eingestellt.
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Die zunächst amorphe Fällung kristallisiert nach Anreiben langsam
durch. Nach Lufttrocknung wird das Rohprodukt aus Essigester umkristallisiert.
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Ausb.: 34,5 g (74 % d.Th.), Schmp.; 193° C
Beispiel
16 N'-[2-(4-Allylpiperazin-1-yl)-5-trifluormethylbenzolsulfonyl]-N-formimidoyl-parrrolidin
Analog Beispiel 15, mit 60 ccm N-Formyl-pyrrolidin an Stelle des N-Formyl-N-methylanilins.
Reinigung durch Umkristallisieren aus 50-proz. Äthanol.
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Ausb.: 34,4 g (80 % d.Th.), Schmp. 134-135° C