DE2104344C

DE2104344C - Protrahiert wirkendes Sekretin-Präparat

Info

Publication number: DE2104344C
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr. 6238 Hofheim; Geiger Rolf Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Schleyerbach
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Publication date: 1976-04-08

Description

— Galle abgeleitet. Accesorische Pankreasgänge wurden

30 gegebenenfalls unterbunden. Die Tiere erhielten einen intravenösen Dauertropf von etwa 10 ml/h physio-

Gegenstand der Erfindung ist ein Sekretin-Präparat logische Kochsalzlösung. Sekretin wurde intravenös

mit protrahierter Wirkung, gekennzeichnet durch in die V. femoralis über Kunststoffkatheter, subcutan

einen Gehalt an seitlich am Thorax und intramuskulär in die Glutaeal-

. 35 muskulatur verabreicht. Das verwendete Sekretin

a) beKretin _{war remes} natürliches Sekretin (Gastrointestinal Hor-

b) einer wäßrigen Losung emes mit Diisocyanat ver- _mon._Research Unit. Chem. Abt. Karolinska lnstitutet, netzten Gelatine-Derivates, hergestellt entweder Stockholm, Batch Nr. 17041). Die Sekretin-Dosis

1. durch Umsetzung von Kollagen-Abbauprodukten betrug für die Depot-Versuche immer 75 E/Hund, gevon einem Molekulargewicht von 2000 bis 20 000 40 löst in 1 ml phys. NaCl oder dem jeweiligen Depotmit einer geringeren Menge Diisocyanat, als der träger. Als Depotzubereitungen wurden geprüft:
Anzahl der im abgebauten Kollagen vorhandenen _3Q _/ml p_oi_yphloretinphosphat (PPP),
K-Tr^ Guanidino-Gruppen entspricht, bei 0 ₁₅ J, , _pp^_{+ 20 /m}, Gelatine-Derivat,

bis 100 C im neutralen oder schwach alkalischen _{Μ m}J _m, _{ppp + 40 /m}, Gelatine-Derivat,

Bereich und anschließende Einstellung des Ver- 45 _{30 m}*_{/ml PPP + 80 mg}/ml Gelatine-Derivat,
netzungsproduktes auf pH 7 und Isotonie mittels
Natriumchlorid oder Alle Lösungen wurden auf pH 6,8 eingestellt und

2. durch weiteren Abbau des nach 1. erhaltenen am Versuchstag kurz vor Applikation angesetzt. An Vernetzungsproduktes in wäßriger Lösung bei 60 einem Hund wurden jeweils drei Injektionen vorgebis 15O⁰C bis zu einem Molekulargewicht von 50 nommen, und zwar immer in derselben Reihenfolge: 10 000 bis 100 000 und anschließende Einstellung _χ _Sekredn ,_öst .„ _{Kochsalzlösung},

auf pH 7 und Isoton.e gemäß 1. und _{2 Sekretjn} *_{döst in De}potträger,

c) Polyphloretinphosphat. 3. Sekretin gelöst in Kochsalzlösung.

Das Sekretin kann aus natürlichen Quellen stammen 55 Das Volumen des sezernierten Pankreassaftes wurde

oder synthetisch hergestellt sein. Das erfindungsgemäß in 15 Minuten Sammelproben gemessen. Da Hunde als

verwendete Gelatine-Derivat ist eine teilweise abge- Carnivoren im Gegensatz zum Menschen praktisch

baute Gelatine, die durch Hexamethylen-diisocyanat keine Basalsekretion zeigen, konnte das Ende der

vernetzt ist. Sie wird nach der deutschen Patentschrift Sekretinwirkung an Hand von Pankreassaftverlaufs-

18 792 oder 11 55 134 hergestellt. 60 kurven exakt ermittelt und die Wirkungsdauer be-

Die Herstellung von Polyphloretinphosphat ist in stimmt werden,

der deutschen Patentschrift 9 29 664 beschrieben. Wie die Tabelle zeigt, ergeben die erfindungsgemäßen

Zur Herstellung der Depotpräparate löst man die Depotzubereitungen eine beträchtliche Verlängerung

einzelnen Komponenten getrennt in Wasser, wobei der Sekretinwirkung. Das erfindungsgemäße Präparat

die saure Lösung von Polyphloretinphosphat mit einer 65 ist ein wertvolles Arzneimittel. Es kann zur Dämpfung

anorganischen Base, wie KOH, NaOH oder NH₃, Der Magensekretion bei Ulcuserkrankungen und zur

oder einer organischen Base, z. B. einem tert. Amin wie Stimulierung der Pankreassaftsekretion verwendet

Triäthvlamin oder N-Äthyl-piperidin, neutralisiert werden.

Pankreassaftfluß nach subcutaner Sekretininjektion

Depotform	Wirkungsdauer 1. Injektion Normal-Sekretin	2. Injektion •Depot-Sekretin«	3. Injektion Normal-Sekretin	Depoteffekt % Verlängerung der Wirkungsdauer
15 mg/ml PPP + 20 mg/ml Gelatine-Derivat	3 h 45 min	5 h 15 min	3h	56%
30 mg/ml PPP + 40 mg/ml Gelatine-Derivat	3 h 45 min	7 h 15 min	3 h 30 min	100%
30 mg/ml PPP + 80 mg/ml Gelatine-Derivat	2 h 45 min	9 h 45 min	2 h 30 min	271%

ppp = Polypttoretinphosphat.

Beispiel 1

15 g Polyphloretinphosphat werden in 100 ecm Wasser gelöst. Man neutralisiert mit 56 ecm 1 n-NaOH und filtriert. Gleichzeitig werden 20 g Gelatine-Derivat in 180 ecm Wasser gelöst; ferner löst man 75 000 klin. Einheiten Sekretin und 2 g NaCl in 100 ecm Wasser, vereinigt die Lösungen (zuerst Gelatine-Derivat mit Sekretin), stellt das pH auf 6,8 ein, füllt mit Wasser auf 1 Liter auf, filtriert steril, füllt unter sterilen Bedingungen in Ampullen zu 1 ecm ab, lyophilisiert und verschließt

Beispiel 2

30 g Polyphloretinphosphat werden in 200 ecm Wasser gelöst. Man neutralisiert mit 112 ecm In-NaOH und filtriert. Gleichzeitig löst man 40 g Gelatine-Derivate in 360 ecm Wasser und verfährt wie im Beispiel 1 beschrieben weiter.

Beispiel 3

Man verfährt wie im Beispiel 2, verwendet jedoch 80 g Gelatine-Derivat, gelöst in 500 ecm Wasser.

B e i s ρ i e 1 4

Die neutralen Lösungen von 30 g Polyphloretinphosphat und von 60 g Gelatine-Derivat in 500 ecm Wasser werden nach Beispiel 2 hergestellt. Ferner löst man 22 g Glutaminsäure in 150 ecm In-NaOH und gibt 75 000 klinische Einheiten Sekretin zu. Die Lösungen werden nach Beispiel 1 vereinigt und wie dort beschrieben weiter behandelt.

Claims

wird. Man vereinigt zuerst die Lösungen von Sekretin Patentanspruch- und Gelatine-Derivat und gibt dann die Lösung von Poiyphloretinphosphat zu. Man stellt mit NaCl oder Sekretin-Präparat mit protrahierter Wirkung, einer physiologisch verträglichen organischen Vergekennzeichnet d u r c h einen Gehalt an 5 bindung, z.B. Natnumglutamat, auf Isotonie ein und korrigiert den pH-Wert der Lösung auf einen a) Sekretin, Wert zwischen 5,5 und 7,5, bevorzugt 6,5 und 7,2. b) einer wäßrigen Lösung eines mit Diisocyanat Dje Lösung wird steril filtriert, steril abgefüllt und gevernetzten Gelatine-Derivates, hergestellt entweder gebenenfalls lyophilisiert.

1. durch Umsetzung von Kollagen-Abbau pro- io Das Verhältnis der einzelnen Komponenten kann dukten von einem Molekulargewicht von 2000 in gewissen Grenzen variiert werden. Allgemein werden bis 20 000 mit einer geringeren Menge Diiso- Polyphloretinphosphat und das Gelatine-Derivat in cyanat, als der Anzahl der im abgebauten Kolla- größerem Überschuß eingesetzt. Vorteilhaft werden gen vorhandenen Amino-undGuanidino-Grup- auf etwa 75 klinische Einheiten Sekretin 15 bis 30 mg pen entspricht, bei 0 bis 100⁰C im neutralen 15 Poiyphloretinphosphat und 20 bis 80 mg Gelatineoder schwach alkalischen Bereich und an- Derivat verwendet. Zur Bestimmung der protrahierschließende Einstellung des Vernetzungs- ten Sekretinwirkung wurde der PankreassaftfluB am Produktes auf pH 7 und Isotonie mittels Hund gemessen.

Natriumchlorid oder Nüchterne 12 bis 20 kg schwere Hunde wurden mit

2. durch weiteren Abbau des nach 1. erhaltenen 20 Pentobarbital i. v. anaesthesiert. Der Ductus pancrea-Vernetzungsproduktes in wäßriger Lösung bei ticus wurde vor seinem Eintritt in das Duodenum er-60 bis 150⁰C bis zu einem Molekulargewicht öffnet, ein Polyäthylenschlauch in das Lumen des von 10 000 bis 100 000 und anschließende Ausführungsganges eingeführt, so daß der Pankreas-Einstellung auf pH 7 und Isotonie gemäß 1. saft rein gewonnen und das Sekretvolumen kontinu- und 35 ierlich registriert werden konnte. Um endogene

r.\ ρ .κ, ki~ »♦•„.o, <■ u f Hormonfreisetzungen durch Magensaft und Gallen-

c) Polyphloretinphosphat. _{sekret zu verhind}*_{ril) wurde der Pylorus ligiert>
der}

Ductus choledochus darmwärts unterbunden, die