AT405905B - Neue verwendung von antithrombin iii - Google Patents
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Description
AT 405 905 B
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Antithrombin III.
Antithrombin III (AT III) ist ein plasmatisches Protein, das gerinnungshemmend wirkt, indem es Thrombin, die Faktoren IXa, Xa, Xla, Xlla und Plasmin inhibiert. AT Ill-Mangel (oder hereditäre Thrombophilie) ist eine autosomal-dominante erbliche Erkrankung mit Thrombose- bzw. Embolieneigung infolge verminderter Bildung von AT III.
Erworbener AT Ill-Mangel kann z.B. bei Verbrauchskoagulopathien (DIC), Sepsis, Leberzirrhose oder beim nephrotischen Syndrom auftreten.
Ebenso kann es bei Herzklappenprothesen, postoperativen, thromboembolischen Komplikationen, bei der Östrogentherapie oder bei der Asparaginasetherapie zu AT Ill-Mangeferscheinungen kommen.
Alle diese Syndrome werden derzeit u.a. mit AT Ill-Gabe behandelt, wobei die Applikation stets intravenös erfolgte (siehe dazu von Kries et al., Eur. J. Pediatr. 144, 191-194 (1985)).
Heparin ist ein im Körper (Lunge, Leber, Thymus, Milz und basophile Mastzellen) vorkommendes, gerinnungshemmendes Polymer aus D-Glukuronsäure und D-Glukosamin, das pro Struktureinheit mehrere Moleküle Schwefelsäure enthält. Heparin hemmt die Wirkung von Thrombin auf z.B. Fibrinogen durch Bindung an AT III, weshalb Heparin auch als Cofaktor für AT III bezeichnet wird. Weiters inhibiert Heparin auch die Wirkung von Thrombokinase und dadurch die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin, sowie die Agglomeration der Thrombozyten und der Blutgerinnungsreaktion.
Heparin AT III hat eine inhibierende Wirkung auf die arteriellen Blutgerinnungsfaktoren Va, IXa, Xa und Xlla und wirkt aktivierend auf die Lipoproteinlipase.
Die Heparin-Behandlung kann jedoch auch ernste Nebenwirkungen hervorrufen. So werden als Ursache für eine Heparin-induzierte Thrombozytopämie und ein damit verbundenes Thromboserisiko immunologischer Reaktionen vermutet, die nicht vorhersehbar sind. Aufgrund einer Inhibition der Plättchenaggregation kommt es auch häufig zu Blutungen im Rahmen einer Heparin-Therapie.
Klinisch werde Heparine routinemäßig vor allem zur Prophylaxe aber auch zur Therapie von Thrombosen und Embolien verabreicht. Hiebei treten vor allem bei der subkutanen Verabreichung von Heparinen, die von den Patienten oft als sehr schmerzhaft empfunden wird, häufig Hämatome ("blaue Flecken") auf.
Verfahren zur Gewinnung von Heparin sind zahlreich beschrieben; ein Beispiel für ein zur subkutanen Anwendung geeignetes Heparinpräparat ist in der CA-PS 1 108 989 offenbart.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, eine verbesserte Prophylaxe und Therapiebehandlung von Thrombosen und Embolien zur Verfügung zu stellen, welche vor allem für den routinemäßigen Gebrauch im Krankenhaus verwendet werden kann und die Nachteile der herkömmlichen Heparin-Gabe nicht mehr aufweist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Verhinderung von Blutungen während einer Antikoagulationstherapie, insbesondere zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Thrombose-Prophylaxe oder -Behandlung.
Obwohl die Verwendung von AT III gerade zur Verhinderung von Blutungen während der Therapie mit Heparin wegen der bekannten verstärkenden antikoagulativen Wirkung von Heparinen auf AT III an sich paradox ist (weil eigentlich eine verstärkte gerinnungsinhibierende Wirkung erwartet werden mußte), zeigt die erfindungsgemäße Verwendung überraschenderweise äußerst positive Wirkungen:
So konnte die Bildung von Hämatomen - im Vergleich zur herkömmlichen Heparingabe - stark reduziert werden, die subkutane Injektion war auch weit weniger schmerzhaft und darüberhinaus zeigte die erfindungsgemäße Behandlung auch eine nicht zu erwartende Depotwirkung, wodurch die funktionelle Halbwertszeit von AT III und Heparin vor allem bei der subkutanen Injektion stark verlängert werden konnte. Damit ist es erstmals möglich, eine ausreichende Thromboseprophylaxe nicht durch die üblichen täglichen Injektionen von Heparin vorzunehmen, sondern die Behandlungen in längeren Zeitabständen durchzuführen, etwa in Abständen von 2, 3, 4 Tagen bis zu einer Woche, je nach zu verabreichender Dosis.
Erfindungsgemäß kann derart weiters sowohl die Inhibition der Plättchenaggregation verhindert bzw. behandelt, als auch die Blutungszeit verkürzt werden.
Das Risiko einer Thrombozytopänie sowie unerwünschter Blutungen im Rahmen einer Antikoagulans-therapie durch die erfindungsgemäße Präparation bzw. Verwendung wird erheblich reduziert. Es konnte in vitro nachgewiesen werden, daß die Thrombozytenaggregation durch AT Ill/Heparin nicht beeinflußt wird, während Heparin einen deutlich inhibitorischen Effekt zeigt.
Mit der erfindungsgemäßen Indikation für AT III wird auch erstmals eine pharmazeutische Präparation mit AT III als Wirkkomponente zur Verfügung gestellt, die zur subkutanen Verabreichung vorgesehen werden kann, also die Verwendung von AT III zur Herstellung eines subkutan zu verabreichenden Arzneimittels. 2 ΑΤ 405 905 Β
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine pharmazeutische Präparation zur subkutanen Injektion, welche Präparation ΑΤ III als die oder eine der wesentlichen aktiven Komponenten enthält. Die subkutane Präparation enthält ΑΤ III in einer relativ hohen Konzentration, entsprechend mindestens einer 2-fachen Konzentration der für in vitro-Produkte üblichen. Üblicherweise wird eine Konzentration im Bereich von 100 bis 5000 E AT lll/ml gewählt, bevorzugterweise zwischen 500 und 3000 E AT lll/ml, je nach Reinheit des eingesetzten Proteins. Daneben wird aber auch AT III als i.v.- oder i.m.-Produkt zur erfindungsgemäßen Verwendung vorgeschlagen.
Das erfindungsgemäß eingesetzte AT III kann in verschiedenartigen Präparationen enthalten sein, beispielsweise in Kombination mit hochaffinen bzw. für AT III affinen Heparinen bzw. Heparinoiden, vorzugsweise als AT Ill-Heparin- (oder Heparinoid)-Komplex (Heparinoide ist ein Sammelbegriff für natürlich vorkommende, halbsynthetische und synthetische Mukopolysacchride mit Heparinähnlicher Wirkung).
Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren für einen solchen Komplex ist in der AT-PS 379 310 beschrieben, wobei Humanplasma oder AT lll-haltige Plasmafraktionen mit Heparin bzw. Heparinoid versetzt werden und der gebildete Heparin- bzw. Heparinoidkomplex durch Adsorption an einem Anionenaustauscher gereinigt wird. Eine derartige Präparation ist im Handel unter der Bezeichnung Atheplex® (Fa. Immuno, AT) erhältlich. Selbstverständlich kann dieses Verfahren auch mit Ausgangslösungen durchgeführt werden, die durch die rekombinante DNA-Technologie hergestellt worden sind.
Bevorzugterweise wird die erfindungsgemäße Verwendung von AT III im Rahmen einer Antikoagulationstherapie, welche eine Heparinbehandlung umfaßt, eingesetzt.
Wie erwähnt, lassen sich die mit der Heparin-Injektion verbundenen Schmerzen (als Nebenwirkung der Antikoagulationstherapie) mit der kombinierten Gabe von AT III und Heparin bzw. von an Heparin komple-xiertem AT III stark verringern bzw. sogar verhindern. Daneben kommt es zu einer deutlich reduzierten Hämatombildung an der Injektionsstelle.
Insbesondere können erfindungsgemäß Patienten mit einem Risiko an Heparin-induzierter Thrombozy-topänie behandelt werden.
Die erfindungsgemäße Präparation zur subkutanen Verabreichung kann verschiedene Heparinarten enthalten. Beispielsweise können Heparine in niedermolekularer Form mit einem Molekulargewicht von etwa 1500 bis 10 000 oder in hochmolekularer Form mit einem Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 30 000 Dalton enthalten sein.
Die erfindungsgemäße Präparation weist eine überraschend hohe funktionelle Halbwertzeit auf. Aufgrund ihrer neuartigen Resorption und Pharmakokinetik ist die erfindungsgemäße Präparation durch eine außergewöhnliche Bioverfügbarkeit von AT III bzw. Heparin charakterisiert. Vorzugsweise werden die Komponenten der Präparation durch die Wahl der Heparine oder der Heparinoide bzw. deren AT Ill-Affinität derart gemischt und verabreicht, daß die enthaltenen Heparine bzw. Heparinoide in vivo eine funktionelle Halbwertszeit von mehr als 10 Stunden, insbesondere von mehr als 20 Stunden, in bestimmten Fällen auch mehr als 30 Stunden, aufweist.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Präparation wird hergestellt, indem eine aufgereinigte AT III und gegebenenfalls Heparin enthaltende Präparation nach an sich bekannten Methoden fertiggestellt wird, indem es gegebenenfalls mit geeigneten Puffer-, Hilfs-, Konservierungs-, und/oder Stabilisierungssubstanzen bzw. Proteaseinhibitoren vereinigt wird und in einer zur Verabreichung geeigneten Form abgefüllt und vorzugsweise lagerstabil, gegebenenfalls in lyophilisiertem oder gefrorenem Zustand, verpackt wird.
Die effektive Dosierung des Präparates bei der Anwendung richtet sich sehr individuell nach dem jeweiligen Patienten (Größe, Körpergewicht, Zustand, Blutbild, ...).
Vorzugsweise ist die AT Ill-Konzentration im erfindungsgemäßen Präparat bzw. für die erfindungsgemäße Anwendung derart gewählt, daß damit eine Verabreichung einer Dosis von 5 bis 10 000 E AT lll/kg Körpergewicht in einem Volumen von weniger als 20 ml, insbesondere von weniger als 10 ml, vorzugsweise weniger als 5 ml, am meisten bevorzugt weniger als 2 ml, ermöglicht wird.
Bevorzugterweise wird die erfindungsgemäße Präparation einem Verfahren zur Inaktivierung von infektiösem bzw. pathogenem Material, insbesondere Viren, unterzogen. Diese Inaktivierungsbehandlung wird vorzugsweise mit einer Tensid- und/oder Hitzebehandlung gewährleistet, beispielsweise durch eine Hitzebehandlung in festem Zustand, insbesondere eine Dampfbehandlung gemäß der EP-0 159 311, oder der EP-0 519 901 oder der EP-0 674 531.
Weitere Behandlungen zur Inaktivierung von Viren umfassen auch die Behandlung mit chemischen oder chemisch/physikalischen Methoden, z.B. mit chaotropen Stoffen gemäß der W094/13329, der DE 44 34 538 oder der EP-0 131 740 (Lösungsmittel), oder die Photoinaktivierung.
Die Bestrahlung oder Nanofiltration stellt ebenfalls ein bevorzugtes physikalisches Verfahren zur Abreicherung von Viren im Rahmen der vorliegenden Erfindung dar. 3
AT 405 905 B
Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Kit zur subkutanen Injektion, umfassend eine AT III enthaltende pharmazeutische Präparation, Instruktionen für die Verwendung der Präparation zur subkutanen Injektion, sowie gegebenenfalls eine zur subkutanen Injektion geeignete Applikationseinrichtung, vorzugsweise eine Spritze. Diese Spritze hat eine im Verhältnis zu i.m.-Spritzen eine sehr dünne Nadel, um das Eindringen unter die Haut zu erleichtern.
Bevorzugterweise wird die pharmazeutische Präparation im Kit in einem Behälter in lyophilisierter Form zur Verfügung gestellt, sie kann aber auch in flüssiger Form bereitgestellt werden, wobei sie dann allerdings vorzugsweise in tiefgefrorener Form gelagert wird.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele und der Zeichnungsfiguren, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, näher erläutert.
Es zeigen:
Fig. 1A und 1B: die lokale Verträglichkeit von Heparin und Atheplex® an der Maus;
Fig. 2: die schmerzauslösende Wirkung von Heparin im Rattenpfoten-Modell;
Fig. 3: die schmerzauslösende Wirkung von Atheplex® im Ratten-Modell;
Fig. 4: den Vergleich der Ristocetin-abhängigen Plättenaggregation von Heparin und Atheplex®; und Fig. 5: die Bestimmung der Halbwertszeit von Heparin und Atheplex®.
Beispiele:
Beispiel 1: Hämatombildung an Mäusen nach subkutaner Injektion von Heparin bzw. dem erfindungsgemäßen Präparat
In drei Durchgängen werden insgesamt jeweils 15 männliche NMRI-Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g mit Heparin (IMMUNO AG, Wien) bzw. dem erfindungsgemäßen Präparat (Atheplex®, erhältlich von der Fa. IMMUNO AG, Wien) wie folgt behandelt: 1,5 IE Heparin 1,5 Heparineinheiten Atheplex® 15 IE Heparin 15 Heparineinheiten Atheplex®
Die Behandlung (0,5 ml) erfolgte subkutan im Bereich des Abdomens. Die Mäuse wurden täglich über 4 Tage auf Verfärbung der Subkutis untersucht Veränderungen wurden wie folgt bewertet:
Score Größe nicht vorhanden 0 bis 0,5 cm2 1 0,6 - 4 cm2 2 < 4 cm2 3
Score Verfärbung keine 0 geringgradige Intensität 1 mittelgradige Intensität 2 hochgradige Intensität 3 4
AT 405 905 B
Schwellung keine 0 geringgradig 1 mittelgradig 2 hochgradig 3
Am 4. Tag wurden die Tiere getötet und die subkutanen Veränderungen pathologisch-anatomisch beurteilt.
Mittelwertsergebisse gehen aus Tabelle 1 und Fig. 1 hervor.
TABELLE 1A
Score 1,5 IE 1 2 3 4 Tag Heparin 2,86 2,66 2,26 1,73 Atheplex® 1,20 0,40 0,20 0,0
TABELLE 1B
Score 15 IE 1 2 3 4 Tag Heparin 3,66 4,13 3,33 2,33 Atheplex® 2,86 1,80 1,40 1,33
Wie ersichtlich (Fig. 1A, B), besteht bei 1,5 und 15 Heparineinheiten ein relativ deutlicher Unterschied zwischen den beiden getesteten Präparaten zugunsten von Atheplex®.
Kontrolliere, die analog isotone Kochsalzlösung erhalten hatten, zeigten zu keinem Zeitpunkt Hämatome.
Die Sektion bestätigte jeweils die visuelle Beurteilung des 4. Tages.
Beispiel 2: Untersuchung der schmerzauslösenden Wirkung einer subkutanen Injektion von Heparin und der erfindungsgemäßen Präparation im Rattenpfoten-Modell
Diese Wirkung wurde an der entzündeten Rattenpfote durch Bestimmung der Schmerzschwelle nach Randall & Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 111 (1957), 409-419) bestimmt.
Dazu wurde ein Quecksilbermonometer mit einer 10 ml-Spritze verbunden, deren Kolben mit einem kurzen, geschoßförmigen Zapfen ausgerüstet war. Durch diese Spritze wurde steigender Druck auf die Rattenpfote ausgeübt (26,7 mbar/s). Die Schmerzschwelle wurde angegeben als jener Druck in mbar, der notwendig ist, um eine Abwehrreaktion des Tieres auszulösen.
Zur Untersuchung wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht zwischen 250 und 350 g verwendet. Die Schmerzschwelle wurde jeweils vor der Injektion (Vorwert) und stündlich bis zu 6 Stunden nach der intrapantaren Injektion von Heparin (mehrere Dosen) bzw. Atheplex® (mehrere Dosen) oder isotoner Kochsalzlösung (100 ul, negative Kontrolle) gemessen. Die Werte nach Injektion von Test- oder Kontrollsubstanzen wurden in Prozent des Vorwertes ausgedrückt.
Die Ergebnisse gehen aus den Fig. 2 (Heparin) und Fig. 3 (Atheplex®) hervor (x ± s^. Auf der Ordinate ist die prozentuelle Schmerzschwelle aufgetragen: 100 % = kein Schmerz; 0 % = maximaler Schmerz. Die Abszisse stellt die Zeitachse dar (Stunden nach intraplantarer Injektion). Die oberste Kurve (Dreiecke) repräsentiert jeweils die Konfrontiere (isotone Kochsalzlösung, n = 15; kein Schmerz).
Heparin (Fig. 2) wurde in den Dosen 1, 3, 10, 40 und 130 IE an jeweils 10 Tieren geprüft. Ab 10 IE kommt es zu progredientem, starkem Schmerz, wobei keine weitere Dosisabhängigkeit erkennbar ist. 5
AT 405 905 B
Atheplex® (Fig. 3) wurde in den Dosen 10, 40, 130 und 200 Heparin-Einheiten getestet (n jeweils 10). Auch hier kommt es initial zu Schmerz, der jedoch mit fortschreitender Dauer wieder abnimmt. Zeitpunkt und Ausmaß dieser Abnahme sind dosisabhängig: - 10 Heparineinheiten: Umkehr nach der 2. Stunde, völlige Schmerzfreiheit nach 6 Stunden. - 200 Heparineinheiten: Umkehr nach der 5. Stunden "Restschmerz zur 6. Stunde: 46,9 £ 3,0 %.
Diese Ergebnisse zeigen eine deutlich geringere Schmerzentwicklung durch die erfindungsgemäße
Präparation im Gegensatz zur herkömmlichen Heparintherapie.
Beispiel 3: In vitro-Untersuchung der Inhibition der Plättchenaggregation durch Heparin und durch das erfindungsgemäfie Präparat
Der Einfluß der Substanzen auf die Plättchenaggregation erfolgt mittels einer turbidometrischen Methode unter Verwendung eines Aggregometers (Fa. Chronolog). Zu 400 ul einer formaldehydfixierten Thrombozytenpräparation (250000 Zellen pro ul) werden 25 ul. einer FVIII-vWF-Präparation und 25 ul zu testende Probe bzw. Puffer als Kontrolle zugesetzt. Nach einer Inkubation von 3 min bei 37'C wird die Aggregation mit 50 ul Ristocetinsulfat (10 mg/ml) gestartet. Die Auswertung der Aggregation erfolgt über den Anstieg der Aggregationskurve. Bezugswert ist die Aggregation mit Pufferzusatz.
Die Ristocetinsulfat-induzierte Plättchenaggregation wurde im Gegensatz zu Heparin durch AT III-komplexiertes Heparin nicht inhibiert. Die Versuche wurden auch mit einem gereinigten, rekombinanten von Willebrand-Faktor wiederholt. Die Ergebnisse mit der vWF-abhängigen Aggregation sind mit der FVIII-vWF-abhängigen Reaktion ident. Beide lassen sich durch Heparinzusatz reduzieren, mit Zusatz von Atheplex® jedoch nicht. faktorielle Auswertung Einheiten Heparin in 500 ul Testgemisch Heparin Atheplex® 2,5 0,47 1,01 0,25 0,84 0,99 0,025 1,09 1,07 Pufferkontrolle (ohne Heparin) 1
Die Ergebnisse zeigen, daß Heparin die Aggregation dosisabhängig inhibiert, wogegen die Reaktion durch Atheplex® nicht bzw. nicht wesentlich beeinflußt wird.
Beispiel 4: Bestimmung der Halbwertszeit von subkutan injiziertem Heparin und subkutan injiziertem erfindungsgemäßen Präparat
An je 6 wachen Kaninchen (Weiße Neuseeländer, ca. 2,5 kg, beiderlei Geschlechts) werden in der Heparingruppe 6000 Einheiten unfraktioniertes Heparin pro kg subkutan verabreicht. In der Vergleichsgruppe werden 6000 Einheiten Heparin mit 1000 Einheiten AT III als Komplex (Atheplex®) subkutan injiziert. Eine Citratblutabnahme erfolgte über die Ohrvene nach 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60 Stunden nach der Applikation. Im gewonnenen Plasma wird der Heparinspiegel über eine angepaßte Thrombininhibitionsbestimmung mittels chromogenem Substrat (Fa. Coa-Chrom Diagnostika, Chromogenix) bestimmt. Die Berechnungen erfolgen nach biostatistischen Kriterien. In die Berechnung gingen alle Versuche der Heparin- 6000 E/kg und Atheplex®-Applikation 1000 E/kg (= 6000 Heparineinheiten/kg) im Kaninchenversuch ein. 6
Claims (21)
- AT 405 905 B Heparin 6000 E/kg Atheplex· 1000 E/kg subkutan subkutan Hep.Best. (IIa-Inh.) Hep.Best. _ (Ila-Inh.) AT III (Ag) (h) 0,0006 6,02 10,7 Adsorption (1/h) 0,15 0,17 0,42 Eliminierung (1/h) 0,15 0,062 0,031 T/2 Adsorption (h) 4,76 4,1 1,66 ab Applikation 2,4 11,5 17,8 T/2 Eliminierung (h) 4,59 11,2 22,7 ab Applikation 16,9 31,7 42,4 AUC (E/ml.h) 1939 2850 Maximum (E/ml) 4,1 8,2 4,2 Zeit Maximum (h) 12 18 18 Die vorliegenden Daten zeigen die Überlegenheit von komplexiertem Heparin mit AT III gegenüber nicht-komplexiertem Heparin. Eine gleiche Überlegenheit zeigt sich auch bei einer i.v.-Verabreichung von Atheplex® bezüglich Halbwertszeit und Recovery (Wiederfindung). Patentansprüche 1. Verwendung von Antithrombin III (AT III) zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Verhinderung von Blutungen während einer Antikoagulanstherapie.
- 2. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach Anspruch 1, zur Verhinderung bzw. Behandlung der Inhibition der Plättchenaggregation.
- 3. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach Anspruch 1 oder 2, zur Verkürzung der Blutungszeit.
- 4. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß AT III in Kombination mit hochaffinem Heparin eingesetzt wird.
- 5. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein AT lll-Heparinkomplex eingesetzt wird.
- 6. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verhinderung von Blutungen während einer Antikoagulanstherapie umfassend die Behandlung mit Heparinen. 7 AT 405 905 B
- 7. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Verhinderung von Schmerzen als Nebenwirkung einer Antikoagulanstherapie.
- 8. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Reduktion der Hämatombildung an der Injektionsstelle.
- 9. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 8, zur Behandlung von Patienten mit einem Risiko der Heparin-induzierten Thrombozytopänie.
- 10. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 9, zur subkutanen Verabreichung von AT III.
- 11. Verwendung von AT III zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur subkutanen Injektion.
- 12. Pharmazeutische Präparation zur subkutanen Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß das AT III im Komplex mit Heparinen oder Heparinoiden enthalten ist.
- 13. Präparation nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie Heparine bzw. Heparinoide mit einer hohen Affinität zu AT III enthält.
- 14. Präparation nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß Heparine mit einem Molekulargewicht von 1500 bis 10 000 enthalten sind.
- 15. Präparation nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß Heparine mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 30 000 enthalten sind.
- 16. Präparation nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet daß sie Heparine bzw. Heparinoide mit einer funktionellen Halbwertszeit von mehr als 10 Stunden, vorzugsweise mehr als 20 Stunden enthält.
- 17. Präparation nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine AT III-Konzentration enthält, die die Verabreichung einer Dosis von 5 bis 5000 E/kg in einem Volumen von weniger als 20 ml, insbesondere weniger als 10 ml, vorzugsweise weniger als 5 ml, erlaubt.
- 18. Kit zur subkutanen Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß es die Präparation nach einem der Ansprüche 12 bis 17 umfaßt.
- 19. Kit zur subkutanen Injektion, dadurch gekennzeichnet, daß es die Präparation nach einem der Ansprüche 12 bis 18 sowie eine zur subkutanen Injektion geeignete Applikationsvorrichtung, vorzugsweise eine Spritze, umfaßt.
- 20. Kit nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet daß die Präparation in einem Behälter in lyophilisierter Form vorliegt.
- 21. Kit nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Präparation in flüssiger Form und gegebenenfalls tiefgefroren in einem Behälter vorliegt. Hiezu 5 Blatt Zeichnungen 8
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| REN | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
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