DE2031230A1 - Aryl pyndincarbonsauren - Google Patents

Aryl pyndincarbonsauren

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DE2031230A1
DE2031230A1 DE19702031230 DE2031230A DE2031230A1 DE 2031230 A1 DE2031230 A1 DE 2031230A1 DE 19702031230 DE19702031230 DE 19702031230 DE 2031230 A DE2031230 A DE 2031230A DE 2031230 A1 DE2031230 A1 DE 2031230A1
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alkyl
fluorophenyl
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W V Ruyle
T-Y Shen
G L Walford
B E Witzel
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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Description

24. Juni I97O 13 836
MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey, V. St. A.
Aryl-pyridincarbonsäuren
Die Erfindung betrifft Aryl-pyridincarbonsäuren und deren Derivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Handhabung dieser Verbindungen als Arzneimittel. Die beschriebene Klasse erfindungsgemäßer Verbindungen weist entzündungshemmende Eigenschaften auf und ist wirksam zur Verhinderung und-Hemmung ipn Ödemen und Granulomgewebsbildung.
Trotz aller Forschungsarbeit im Hinblick auf die Entwicklung, von erffcündungshemmenden Arzneimitteln in den letzten beiden Jahrzehnten bleibt die Kenntnis bezüglich der Entzündung weitgehend beschreibend,und es gibt noch wenig Fortschritte; jedoch sieht man das Anwachsen einer großen Zahl' neuer Arzneimittel. Die meisten dieser Arzneimittel waren Steroide der in 11-Stellung oxygenierten Pregnanreihe. Diese»Verbindungen sind, obgleich wirksam, komplexer Struktur. Es besteht ein Bedarf auf dem Markt für gleichwertige Verbindungen einfacherer Struktur,
Es wurde gefunden, daß die Aryl-pyridincarbonsäuren der Erfindung wirksame nicht steroide entzündungshemmende Mittel sind. - '■
~ 1 · 009882/2243
13 836
203123a
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, die einen Aryl- oder substituierten Arylrest an einem Pyridin ring enthalten, der eine Carboxylgruppe und eine Hydroxyl gruppe trägt, die in ortho-Stellung zueinander und in para-Steilung zu dem Arylrest stehen« Die Erfindung betrifft ferner die' nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und Amide dieser Carbonsäuren. Ferner sj.nd von der Erfindung die Verfahren zur Herstellung und Handhabung der vorliegenden Verbindungen ala Arzneimittel umfaßt.
Der Rahmen der Erfindung umfaßt folgende Arten von Verbindungen:
A. 2-Aryl-5-hydroxyisonicotinsäuren
B. 5-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren
C. 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren
D. 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren
E. 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren
P. 6-Aryl-4~hydroxynicotinsäuren · .
Die Verbindungen der Erfindung können durch folgende allgemeine Formel I wiedergegeben werden;
1R /Ar
worin -COX und -OY zueinander -in ortho-Stellung. stehen· und ^Ar/ in para-Stellung sfu ά@η Resten -COX oder »0Y steht und wobei
00-988272243
836 ■■■■■..
/kr/ irgendeine beliebige benzoide' oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur (vorzugsweise Phenyl, Styryl, Naphthyl und dergl.), die einen oder mehrere Substituenten R aufweist, die in jeder beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können (vorzugsweise in der 4-Stellung),
R Wasserstoff, einen Alkylrest (vorzugsweise einen :" niederen Alkylrest, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylrest und dergl.), einen Alkenylrest (vorzugsweise einen niederen Alkenylrest, z.B.
einen Vinyl-, Allylrest und dergl,), einen Halogen--
rest (vorzugsweise Fluor und Chlor), einen Halogenalkylrest (vorzugsweise einen Halogen-niedrig-" alkylrest, z,B. Trifluormethylrest), einen Hydroxy-, Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. einen Methoxy-, Äthoxyrest und dergl.), einen Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylaminorest (Vorzugsweise einen niederen Alkylaminorest, z.B. Methylamino-, Äthylaminorest und dergl,), Dialkylamino-' rest (vorzugsweise einen "Di-niedrig-alkylaminorest, z.B. Dimethylamino-, Methyläthylaminorest und dergl,) Aoylaminorest ( vorzugsweise Acetamido-, Benzoylaminorest und dergl.), Mercapto-, Alkylthiorest (vorzugsweise einen niederen Alkylthiorest, z.B. Me.thylthio-, Äthylthiorest und dergl.), Alkylsulfonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfonylrest, z.B. Methylsulfonylrest) oder einen Alkylsulfinylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylsulfinylrest, z.B. Methylsulfinylrest), X einen -OH, -NHg»■Alkylaminorest (vorzugsweise einen niederen Alkylamindrest,·' z.B. Methylamino-, Äthyl aminorest und dergl.), Dialkylaminorest ( vorzugs-
- 3 -009882/2243
13 836
weise einen Di-niedrig-alkylaminorest, z.B. Dimethylamino-, Methyläthylaminorest und dergl.), Cycloalkylaminorest ( vorzugsweise einen CyclO-niedrig-alkylaminorest, z.B. Cyclopropylamino-, Cyclobutylaminorest und dergl.), N-Heterocyclus (vorzugsweise einen N-Piperidino-, N-,Morpholino-, N-Piperazino-, N-Homopiperazino-, N-Pyrrolidinorest und dergl.), Alkoxyrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxyrest, z.B. einen Methoxy-, Äthoxyrest und dergl.), Aralkoxyrest (z.B. Benzyloxyrest) oder den lest OM, wobei· M im allgemeinen jede beliebige Base ist, die ein Säureadditionssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmazeutische Eigenschaften keine nachteilige ■* physiologische Wirkung bei Aufnahme durch das Körpersystem verursacht ^vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetall ( z.B. Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium) oder Aluminium/, .
Y Wasserstoff, einen Alkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylrest und dergl.), Alkenylrest (vorzugsweise einen niederen Alkenylrest, z.B. Allyl-, Vinyl-, Methallj'lrest und dergl.), Aralkylrest (vorzugsweise einen Benzyl-, oder Phenäthylrest), Arylrest (vorzugsweise einen Phenylrest), Acylrest (vorzugsweise Acetyl-, Propionyl-, Benzoylrest und dergl.) oder einen Alkoxycarbonylrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxycarbonylrest, z.B. Methoxycarbonyl-,' Äthoxycarbonylrest und dergl.) bedeuten und
R1 in irgendeiner zur.Verfügung stehenden Stellung an den Pyridinring vorliegen kann und Wasserstoff oder einen Alkyl· rest (vorzugsweise einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylrest und dergl#) bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wei^n die Struktur eine 2-Hydroxynicotinsäure ist,
009882/2243
836 *
der Rest R nicht Wasserstoff sein kann, wenn R1 Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt und mit der weiteren Maßgabe, daß der Rest R nicht ein p-Met.hylrest'sein kann, wenn R' Wasserstoff ist.
Es ergibt sich dem Fachmann, daß die folgenden Reste bei Durchführung der Erfindung verwendet werden können:
wobei
R. einen Aminoalkylrest (vorzugsweise Ämino-niedrig-alkylrest, z.B. Aminomethyl-, Aminoäthylrest und dergl.), Alkylaminoalkylrest (vorzugsweise ein niederer Alkyl-. amino-niedrig-alkylrest, z.B. Methylaminomethylresi^A'thylmethylrest und dergl,), Hydroxyalkylrest (vorzugsweise Hydroxy- . niedrig-alkylrest, z.B. Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropylrest und dergl. ), Alkoxyalkylrest (vorzugsweise einen niederen Alkoxy-niedrig-.alkylrest, z.B. Methoxymethyl-, Methoxyäthyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxypropylrest und dergl.), Mercaptoalkylrest (vorzugsweise Mercapto-niedrig-alkylrest, z.B. Mercaptomethyl-, Mercaptoäthylrest und dergl.), Alkylroercaptoalkylrest (vorzugsweise einen niederen'Alkylmercapto-niedrigalkylrest, z.B. Methylmercaptomethyl-, Äthylmercaptoäthyl-, Äthylmercaptopropylrest und dergl.), Cyano-, Carboxy-, Carboalkoxyrest (Carbomethoxy-, Carboäthyoxyrest und dergl.), Carbamyl-, Arylrest (z.B. Phenyl-, Tolylrest und dergl.), Aralkylrest (z.B. Benzyl-, Phenäthylrest undtdergl,), Aryloxy-, Aralkoxy- und Acylrest und
X einen Hydroxy-niedrig-alkoxy-, niederen Alkoxy-niedrigalkoxy-, Di-niedrig-alkylamino-niedrig-alkoxy-, Aralkoxyrest (z.B. Benzyloxy-, Phenäthoxyrest und dergl.), Phenoxy-, substituierten Phenoxy-, Di-niedrlg-alkyl- amino-hiedrig-alkylreet oder einen Hydroxy-niedrig-
00988-2/2243
WSPECTE
13 836
alkylaminorest bedeuten.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform· der Erfindung betrifft die Verbindungen.der Formel Γ,- worin /Ar./ einen Phenyl- oder Halogenphenylrest, X -OH, -NH2, einen Dimethylamino-, Methoxy- oder Äthoxyrest, Y Wasserstoff oder einen Acetylrest und R1 Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn die Struktur eine 2-Hydroxynicotinsäure ist, R und R1 nicht beide Wasserstoff sein können.
ste
Die bevorzugte/ Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel "I, worin /kr/ einen Halogenphenylrest, X eine -OH-Gruppe und Y Wasserstoff bedeuten.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind im folgenden aufgeführt:
6-(p-Pluorphenyl)-3-acetoxyisbnicotinsäure 5-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Pluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 2-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 6-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Pluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure G-CPentafluorphenylJ-A-acetoxynicotinsäure 6-(o-Methylphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure 6-(p-Dime,thylaminophenyl)-3-acetoxypicolinsäure
Es wurde gefunden,»daß die Verbindungen der Erfindung ein geeignetes Ausmaß an entzündungshemmender Wirksamkeit aufweisen und wirksam zur Behandlung von arthritischen und dermatologischen Krankheiten und ähnlichen Zuständen sind, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln^ansprechen. Pur1 diese Zwecke können sie oral, topisch, parenteral oder rektal verabreicht werden. Oral können sie in Tabletten oder Kapseln verabreicht werden,
• ■ · ■ ■
, 009882/2243
15 836
wobei die optimale Dosis natürlich von der Art der verwendeten Verbindung und der Art und Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustandes abhängt. Obgleich die optimalen Mengen der zu verwendenden erfindungsgemäßen Verbindungen auf diese Weise von der verwendeten Verbindung und der speziellen Art des zu behandelnden Krankheitzustandes abhängen, sind orale Dosierungshöhen bevorzugter Verbindungen voii 1 bis 100 mgAg je Tag, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 50 mg/kg je Tag, zur Bekämpfung arthritischer Krankheitszustände, in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten geeignet. Vergleichbare Dosierungen können bei topischer, parenteraler oder rektaler Verabreichung eingesetzt werden.
Es wurden verschiedene Tierversuche durchgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Auslösung von Reaktionen, die mit der Wirksamkeit im Menschen in Beziehung gesetzt werden können, aufzuzeigen. Ein derartiger von Charles A. Winter in Proceedings Society of Experimental Biology and Medicine, 1962, III, 544, beschriebener Test zeigt die Fähigkeit der Verbindungen zur Inhibierung von durch Injektion eines Entzündung herbeiführenden Mittels in das Gewebe der Pfote einer Ratte induziertem ödem gegenüber nicht mit Entzündungsmitteln behandelten Vergleichen.
Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antipyretische, anälgetisohe, diurethische,' antifibrinolytische und hypoglykemisehe Wirksamkeit aufweisen, und wenn sie zur Entfaltung dieser Wirksamkeiten verwendet\ werden, .. ' . '
H 009852/2243
werden die gleichen Dosierungsmengen, wie oben angegeben, verabreicht.
Die Arylpyridincarbonsauren der Erfindung, werden durch die folgenden Methoden hergestellt. Jede Herstellungsmethdde wird beschrieben und daran anschließend die spezielle Reaktionsgleichung angegeben. Ferner ist ein Hinweis enthalten, wo diese Methode in den Beispielen der Erfindung auftritt.
A, 2-Aryl-5-hydrox.yisonicotin3äuren
Die Bildung eines Alkyl-aroylpyruvats erfolgt durch Umsetzung eines Dialkyloxalats mit einem Arylmethylketon in einem Metall-alkoxyd-Medium. Wenn dies mit Cyanacetamid in Gegenwart einer, organischen Base., vorzugsweise ein sekundäres AmIn9 umgesetzt wird, wird ein 4-Carboalkoxy-3-cyano-6-aryl-2/iH/-pyridon hergestellt. Die Behandlung dieses Pyridone mit einem Gemisch aus POC1-» und PCl1-ergibt einen 2-0hlor~3-eyano-6-arylisonieotinsäure-'alkylester, der dann unter Verwendung eines Metallkatalysators enthalogeniert wird. Der erhaltene 5-Cyano~2-arylisonicotinsäure-alkylester kann dann mit wäßrigem Ammoniak unter Bildung des 6-Arylcinchomeronimid-a-imihs behandelt werden, daß nach Kontakt mit verdünnter Säure das 6-Aryl~ cinchomeronimid bildet,, Das a-Imin kann auch mit einer Metallhypochloritlösung unter Bildung eines 254-Dihydroxy-6-arylcopazolins behandelt werden, (Beispiele 1-1-6 und 12).
■· 8 ·»
009882/2243
13 836
Ar-C-CH, + (COQÄt) ->
COOÄ't
Wenn der 5-Cyano-2-aryli8onicotinsäure-alkyleater mit basischer Lösung behandelt «wird,., wird Ammoniak freigesetzt, und es bildet' sioh β-Arylcinchomeronsäure. Die
-9 -
009882/22 4 3
13 836
Behandlung der Cinchomeronsäure mit alkoholischer Säure ergibt den Diester, der dann mit alkoholischem Ammoniak in das Diamid überführt werden kann. Wenn die Temperatur ansteigt, entwickelt sioh Ammoniak, und das erhaltene Produkt ist das 6-Arylcinchomeronimid (Beispiele 1-7 und 9-10).
COOAt
-CN
-COOIi
O=C
Die Alkyl-aroylpyruvate kondensieren mit Alkyl-.ß-aminoacrylaten und ihren verschiedenen Homologen unter Bildung von 2-Alkyl-6~arylcinchomeronsäure-alkylestern„ Die Hydrolyse der Ester ergibt die 2-Alkyl-6-arylcinchomeron- säuren, die in die 2-Alkyl-6-arylcinchomeronimide, wie oben beschrieben, überführt werden (Beispiele Ι-Θ und 9-10).
COOÄt
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13 836
Die 6-Arylcinchomeronsäuren und 2-Alkyl-6-arylcinchomeronsäuren können auch in die entsprechenden Cinchomeronimide durch Umsetzung mit EssigsMureanhydrid unter Bildung der Cinchomeronsäureanhydride überführt werden, die dann weiter mit einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Acetamid umgesetzt werden, (Beispiel 1-11).
Wenn das ö-Arylcinchomeronsäure-Zwischenprodukt mit einer alkalischen Lösung eines Metallhypopromitsumgesetzt wird, tritt eine Umlagerung unter Bildung der 3-Amino-6-arylisonicotinsäure ein. Diese Verbindungen können auch aus den 2,4-Dihydroxy-6-arylcopazolinen hergestellt werden, indem sie hohen Temperaturen in basischem Medium ausgesetzt werden. Die Aminogruppe wird dann unter Bildung des gewünschten 2-Aryl-5-hydroxyi8onicotinsäureproduktes diazotiert (Beispiele 1-13-15).
O=
009832/2243
- 11 -
13 836
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-5-hydroxyisonicotinsäuren besteht in einer Diazoniumreaktion eines substituierten Benzols mit 2-Ämino-5-nitro-4-picolin oder 2-Amino-5-brom-4-picolin (Beispiel 1-16).
-NO.,
ArH
CH.
+ ArH
Die 2-Aryl-5-brom-4-picoline werden der Permanganatoxydation der Methylgruppe und anschliessend der Hydrolyse der Bromgruppe unter Verwendung eines Kupferkatalysators zur Herstellung der gewünschten 5-Hydroxy-2-arylisonicotinsäuren unterworfen (Beispiele 1-17 und 19).
- 12 -
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Das 2-Aryl-5-nitro-4-pieolin kann zunächst zu der 2-Aryl-5-nitroisonicotinsäure oxydiert werden und dann die Nitrogruppe reduziert und diazotiert werden, um die
erhalten (Beispiele 1-15,
17 und 18).
Die 2-Aryl-5-hydroxyisonicotinsäuren können leicht in die entsprechenden Ester und Amide durch übliche Methoden überführt werden. Die 5-Hydroxygruppe kann auch in das gewünschte Derivat durch bekannte Methoden umgewandelt werden,
COOH
R1
. Ar
- 18ΐΓ9882/2έ43
13 836
B. 5-Aryl»3-hydroxypioolinsäuren
Eine modifizierte Gomberg-Bachmann-Reaktion ergibt unter Verwendung einer substituierten Benz-olverbindung und von 3~Amino-5-nitropyridin als Ausgangsmaterialien ein 3-Aryl-5-nitropyridin. Die katalytische Reduktion "der Nitrogruppe und anschließende Diazotierung ergibt das entsprechende 5-Aryl-3-pyridinol. Wenn ein Alkalisalz diener Verbindung in einer KohlendioxydatmoSphäre bei erhöhtem Druck erhitzt wird, wird die 5-Aryl-3-hydroxypicolinsäure hergestellt (Beispiele II-1-4).
Ar-
ArII
Ar-
Wenn 5-Aryl-3-pyridinole mit Formaldehyd in basischer Lösung behandelt werden, werden die 5-Aryl-3-hydroxy-2-hydroxymethylpyridine hergestellt. Diese Zwischenprodukte werden dann in der 3-Hydroxy-Stellung benzyllert und anschliessend »durch Oxydation in die 3-Benzyloxy-5-arylpicolinsäuren überführt. Die Hydrogenolyse der 3-Benzyloxygruppe führt zu 5-Aryl-3-hydroxyplcolinsäuren (Beispiele II-5-6).
-H-
00988272243
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-IS
Ar-
-OH
Ar-
Ar-
-CH2OH
Ar- /xs -OH 1(J-COOH
Ar-
-COOH
5-Arylchinolinsäuren werden durch ein Kond.ensationsverfahren aus Arylacetaldehyden, Propionaldehyd und Ammoniak mit anschließender Permanganatoxydation der gebildeten 5-Aryl-2,3-dialkylpyridine erhalten. Das Ammoniumsalz der 5-Arylchinolinsäure wird hergestellt und dann mit Essigsäureanhydrid erhitzt. Das erhaltene 5-Arylchinolinimid wird in die entsprechende 3-Amino-5-e.rylpicolins§ure durch Behandlung-mit einer alkalischen lösung eines Metallhypobromits überführt. Die Diazotierung ergibt die 5-Aryl-3-hydroxypicolinsäure (Beispiele II-7-1Q).
- 15 -
009882/2243
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Alkyl
vJ/
-CÖ0H
Die Chlorierung von 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäure mit einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid ergibt 5-Aryl-2~chlornicotinsäurechlorid. Wenn das Reaktionsgemisch mit einem absoluten Alkanol behandelt wird, wird der 5-Aryl-2-chlornicotinsäurealkylester hergestellt. Die katalytische Reduktion führt zur Enthalogenierung der 2-Chlorgruppe, und man erhält den 5-Arylnicotinsäurealkylester. Die Amidierung des Esters, mit Ammoniak und anschliessende Behandlung mit einer alkalischen Lösung eines Metallhypopromits ergibt 3-Amino-5-arylpyridin, das dann diazotiert und, wie oben beschrieben, in die gewünschte S-Aryl-S-hydroxypicolinsäure überführt wird. (Beiepiele 11-11, 12, 20,· 21 und 3-6). .
- 16 -
009882/224
13 836
Ar-/xv-COOH
Ar-
-COOR1 -Cl .
R1 a Alkyl
Ar-
-COOR
Ar- S Xx-NH
Eine weitere Methode zur Herstellung des 5-Aryl-nieotinsäurealkylesters erfolgt durch die modifizierte Gomberg-Bachmann-Reaktion unter Anwendung von 5-Amino-3-pioolin zur Erzielung von 5-Aryl-3-piQOlin. Dies wird dann mit Permanganat zu der 5-Arylniootinsäure oxydiert und dann verestert '(Beispiel· 11-11, 14 und 15).
Allcyl,
17 - ·■■ .
0098 82/22 4 3
Ί3 836 .
Die Behandlung von 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren mit einem Gemisch aus PhosphoroxyChlorid und Phosphorpentachlorid und anschliessende Umsetzung mit einem Metallazid und Ansäuern ergibt 3-Amirf>-5-aryl-2-chlorpyridin. Die Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid führt zu dem 3-Amino-5-aryl-2-cyanopyridin, das zu der 3-Amino-5-arylpicolinsäure hydrolysiert und zu der 5-Aryl-3-hydroxy- ·" picolinsäure, wie oben angegeben, diazotiert wird (Beispiele 11-22, 23, 24 und 10).
Nach der obigen Umsetzung des 5-Aryi-2-chlornicotinsäureChlorids mit einem Metallazid kann das Reaktionsgemisch mit einem absoluten Alkohol unter Herstellung des entsprechenden Urethanderivatee des 3-Amino-5-aryl-2-chlorpyridins behandelt werden, das hydrolysiert und. enthalogeniert werden kann, wobei das entsprechende 3-Amino-5-arylpyridin erhalten wird.
Die 3-Amino«5-aryl-2-chlqrpyridine können auoh zuerst zu den 3-Hydroxyverbindüngen diazotiert werden und dann in die 5-Aryl-2-cyano-3-hydroxypyridine überführt werden, die zu den gewünschten Picolinsäure]! hydrolysiert werden können (Beispiele II-3, 23, 24 und 10).
' I
0098 8 2/22 4
13 836
Ar-
J-CN
Ar-
-NH2 -COOH
-NHCÖR·.. Ar- / Nx -NH
Ar-
Ar-
J-CN
-OH
-COOII
Die 5-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren können leicht in die entsprechenden Ester und Aqiide durch, übliche Methoden überführt werden* Die 3-Hydroxygruppe kann auch in das gewünschte Derivat duroh übliche Methoden überführt werden.
■; - 19 -
0D9882/2243
13 836
-COOH » L ^j-COX
C. S-Aryl^-hydroxypioolinsäuren
Wenn 2-Amino-5-nitropyridin einer modifizierten Gomberg-Bachmann-Reaktion mit einer substituierten Benzolverbindung unterworfen wird und dann katalytisch reduziert wird, wird ein 6-Aryl-3-aminopyridin hergestellt. Die Diazotierung zu-dem Pyridinol mit anschliessender Carboxylierung unter erhöhtem Druck ergibt 6-Aryl-3-hydroxypioolinsäure (Beispiele II-1-4).
ArH
Die 6-Aryl-3-pyridinole können ferner mit einem basischen Formaldehydmedium ζμ dem. 6-Aryl-3-hydroxy-2-hydroxymethylpyridin umgesetzt werden, das wiederum zu der 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäure oxydiert wird ( Beispiele II-5-6). Die 3-Hydroxygruppe kann unter Bildung
- 20 -
009882/22A3
■20.31130
13 836
Ar-
des Benzyloxyderivates geschützt werden, das dann durch Reduktion beseitigt wird.
NS-OCH2f
Ar- VJ -CH25k— Ar-U J -CH2OH
Ax-
0-OCIi2 -COOH
Die Kondensation von Arylmethylketonen, 2-Alkyl-1-buten-3-in und Ammoniak mit anachliessender Permanganatoxydation der isolierten 6-Aryl-2,3-dialkylpyridine ergibt die entsprechenden 6-Arylchinolinsäuren, Nach Herstellung des Ammoniumsalzes der Chinolinsäure und Erhitzen mit einem Anhydrid bildet sich das 6-Arylchinolinimid, Dieses wird dann in die 3-Amino-6.-arylpicolinsäure durch Behandlung, mit einer alkalischen Lösung eines Metallhypobromits überführt und zu der 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäurediazotiert (Beispiele II-7-1O).
Ar-
Ar-
Alkyl.
Ar-
-COOH Ar-
-■ 2(5 0*9
•j-COOH
/2243
13 836
Die Chlorierung von 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäure mit einem Gemisch aus Phosphoroxychlorid und Phosphorpenta-· Chlorid und Behandlung des Zwischenproduktes 6-Aryl-2-chlornicotinsäurechlorid mit einem absoluten Alkohol ergibt den 6-Aryl-2-chlornicotinsäurealkylester. Die Enthalogenierung der 2-Chlorgruppe erfolgt katalytisch. Das Amid wird dann durch Umsetzung mit Ammoniak hergestellt. Die Behandlung mit einer alkalischen Lösung eines Metallhypobromits vund anschliessende.; Diazotierung ergibt das 6-Aryl-3-pyridinolf das, wie oben angegeben, zu der gewünschten 6-Aryl-3-hydroxypicolinsfiure umgewandelt wird (Beispiele 11-11, 12, 20, 21 und 3-6).
-COOH
Ar-I1 Λ -Cl
1 Λ 9 A.lkyl
Ar-
-COOR1
-NH.
Ar-
. 22 . 0098 8 27 22 4 3
13 836
Eine weitere Methode zur Herstellung der 6-Arylnicotinsäureester besteht in der Umsetzung einer Aryllithiumver"bindung mit Nicotin oder 3-Picolin. Das 6-Arylnicotin oder 6-Aryl-3-picolin wird von seinem Isomeren abgetrennt und dann zu der 6-Arylnicotinsäure oxydiert, die dann verestert wird (Beispiele 11-13-15).
ArLi,
1 Ar-
R" = Alkyl- oder 1-Methyl-2-pyrrolidinorest
NS-COOR1 R· =: ,Alkyl
Die 6-Arylnicotinsäureester können weiterhin auch durch Kondensation von Hydroxymethylenacetophenoneamit Ammoniak und anschliessende. Behandlung mit Hydroxylamin unter Erzielung der 5-Aroyl-2-arylpyridinoxime hergestellt werden. Die Behandlung mit Phosphorpentachlorid führt zur Umlagerung zu den N-Aryl-6-arylnicotinsäureamiden, die zu den 6-Arylnicotinsäuren mit Säure hydrolysiert werden und verestert werden (Beispiele 11-16-18 und 15)
- 23 -
0098 82/22 43
13 836
«Ρ
^s1-COOR' -I1 Λ
NS-COOII J
-C-NHAr
R1 s . Alkyl
Die Kondensation von 3-Chloracrylphenonen mit ß-Aminocro tonsäure alkyle stern führt zu 6-Aryl-2-m.ethylnicotinsäurealkylestern (.Beispiel^11-19).
CHC1
Vs
-COOR' -CH ο
R1, =*.' AlkyIv
- 24 -
009882/2243
13 836
Die Behandlung von 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren mit einem Gemisch aus PhosphoroxyChlorid und Phosphorpentachlorid und anschliessende Umsetzung mit einem Metall- ' azid und Ansäuern ergibt 3-Amino-6-aryl-2-chlorpyridin. Die Reaktion mit Kupfercyanid führt zu dem 3-Amino-6-aryl-2-cyanopyridin, das zu der Picolinsäure hydrolysiert und zu der 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäure, wie oben angegeben, diazotiert wird (Beispiele 11-22-24 und 10).
Nach der obigen Umsetzung des 6-Aryl-2-chlornicotinsäurechlorids mit einem Metallazid kann das Reaktionsgemische mit einem absoluten Alkohol zur Herstellung des entsprechenden Urethanderivates des 3-Amino-6-aryl-2-chlorpyridins behandelt werden, das dann hydrolysiert und enthalogeniert werden kann, wobei das entsprechende 3-Amino-6-arylpyridin erhalten wird.
Die 3-Amino-6-aryl-2-chlOrpyridine können auch zuerst zu den 3-Hydroxyverbindungen diazotiert und dann zu den 6-Aryl-2-cyano-3-hydroxypyridinen umgewandelt werden, die zu den gewünschten Picolinsäuren hydrolysiert werden. (Beispiele II-3, 23, 24 und 10).
' I
- 25 - .
009882/2243
836
;-cooH
-NH-COR'
-Cl .
•Alkyl
SS-Nil,
-Cl
Ar
ι-
Ar
Ar
-NH2 -COOH
Ar .»
5-Arylfurfurole bilden mit Kaliumoyanid in Cyanhydrine, und diaso. ©rgeben b©i Behandlung Btoff a«-Ureido-2-(5-Barylfuran)-ao@toaitrilee
Medium mit Harn-
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13 836
und Ringschluß werden mit Chlor in Chlorwasserstoffsäuremedium durchgeführt und ergeben 6-Aryl-3-hydroxypicolinamide und Picolinnitrile, die dann mit Säure zu 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren hydrolysiert werden (Beispiele 11-25 und 26). -
-CHO
-CONH.
Ar- V-"""2 Ar^ "V
NS-OH
-CN
I I A0/
-CH-CN-NH CONH^
Ein weiterer Weg -aus Furanen "besteht in der Reaktion von 2-Acyl-5-arylfuranen mit Ammoniak unter Bildung der entsprechenden 2—Alky2N-6-aryl-3-pyridinole. Die Permanganatoxydation führt zu 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren.
I I
-COR1
SS-OH -R1
Ar'
Λ Rl
Alkyl
- 27 -
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20312
13 836
Wenn 3-Brom-6-amino-2-picolin in Gegenwart eines substituierten Benzols diazotiert wird und das erhaltene 6-Aryl-3-brom€-picolin oxydiert wird, erhält man als Produkt 6-Aryl-3-brompicolinsäure,,!. Behandlung mit Base ergibt die gewünschte 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäure (Beispiele II-1, 27 und 1-19).
is Alkyl
Die 6-Aryl-3-hydroxypicolinsfeuren können leicht, in die
übliche Methoden entsprechenden Ester und Amide durch/überführt werden.
Die 3-Hydroxygruppe kann auch in das gewünschte Derivat duroh übliche Methoden überführt werden.
-COOH
Ar' ^N
-COX
- 28 -
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13 836 .
D. 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren '
Wenn eine substituierte' Phenylessigsäure mit Phosphor- ' oxyChlorid in Gegenwart von Dimethylformamid umgesetzt wird, wird ein 3-Dimethylamino-2-arylacrolein gebildet. Nach Behandlung mit Cyanacetamid in einem Metallalkoxydmedium erhält man das S-Aryl^-hydroxynicotinsäurenitril, ;Dies wird dann zu der 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäure hydrolysiert (Beispiele III-1, 2 und 5).
ArCH2COOH
Die Kondensation eines i-Aryl-2-propanons mit einem Ameisensäureester erfolgt in Gegenwart eines Metalloxyds und ergibt einen 2-Arylacetoacetaldehyd. Der 2-Arylacetoacetaldehyd wird d*ann mit einem Alkylcyanoacetat oder Cyanoacetamid in einem basischen Medium (vorzugsweise einem eekundären Amin) unter Bildung eines 6-Alkyl-5-aryl-2-hydroxynicotinsäurealkyleeter$oder eines 6-Alkyl-5-aryl-2-hydroxynicotinsäurenitrils umgesetzt. Die Hydro· lye« der Eater-und Nitrile führt zu 6-Alkyl-5-aryl-2- hydroxyniootineäuren (Beispiele III-3-5).
- 29." 0 0 9'882/22A3
13 836
Ar ^C ^" C ^
39 20312
He' - S
T-
O Il ArCH2CCH3
Eine weitere Kondensation geht von einem a-Aryl-ß- - · alkoxyacrylnitrilderivat und Cyanoacetamid aus, die unter
Bedingungen eines.Metallalkoxyds ein 6-Amino-4-alkyl-5-aryl-2-hydroxyniootinsäurenitril ergeben. Diese Verbindungen werden dann in die 6-Chlor-4-alkyl-5-aryl-2-hydroxynicotinsäuren überführt. Die katalytische Enthalogenierung der 6-Chlorgruppe erfolgt dann leicht unter Erzielung der 4-Alkyl<-5-aryl'-2'T.'hydroxynicotinsäuren (Beispiele III-6-9). '
> I
- 30 » '
009382/2243
13 836
R1
Λ«
-COOH
-OH
CH2-CN
Ar
N 		) ) \ -CN
H2N K ,· -OH
\ R1
Ar .-CN
, -OH
Die Überführung der 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren in die entsprechenden Ester und Amide wird leicht durch übliche Methoden durchgeführt z.B. durch Umwandlung der 2-Hydroxygruppe in das gewünschte Derivat.
Ar-
Ar-
- 31 -
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E. 6-Aryl~2»hydroxynicotinsäuren
Aroylacetaldehyde reagieren mit Cyanoacetamid in basischem Medium zu e-Aryl^-hydroxynicotinsäurenitrilen. Die Hydrolyse der Nitrile ergibt die gewünschte 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäure.
Diese Herstellung kann auch unter Verwendung der entsprechenden Metallsalze oder Acetale (a) der Aroylacetaldehyde sowie mit den entsprechenden aliphatischen 2-Aroylaldehyden (b) oder 1-Aryl-1,3-diketonen (c) unter Erzielung von e-Aryl^-hydroxynicotinsäurenitrilen, 5-Alkyl-6-aryl-2-hydroxynicotinsäurenitrilen bzw. 4-.Alkyl-6-aryl-2-hydroxynicotinsäurenitrilen durchgeführt werden.
Wenn Cyanoacetamid durch ein Alkylcyanoacetat ersetzt wird, ist das erhaltene Produkt der entsprechende 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäureester. Hydrolyse führt zu der gewünschten Säure (Beispiele IV-1 und III-5).
- 32 «
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13 836
CH2CN
-COOH
-OH
O 2 O O O
Il U Il . I
Ar-C-CH2CH (OR) Ar-C-CHCHO AT-C-CH 2C-R'
(a)
R, R' ■ Alkyl,
(b)
(C)
Wenn das Cyanoacetamid durch Ithyl-a-carboäthoxyacetimidat oder Malonamidamidin ersetzt wird, werden 2-Amino-ö-arylnicotinsäureäthylester bzw, 2-Amino-6-arylnlcotinamide hergeatellt« Die Hydrolyse der Ester oder Amide führt zu 2-Amino-6-arylniootinaäuren, die dann zu den 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren duroh Natriumnitrit in Schwefelsäure diazotiert werden (Beispiele IV-2 und II1-5 und IV-3)· * > ,
- 33 -
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R1
R'
CH0COOAt C
Die Umsetzung von AryllithiXim mit einerO. methoxysubstituierten Chinolin und anschliessende.t Oxydation mit Per» manganat des erhaltenen.2-Arylmethoxychinoline ergibt die gewünschte 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäure (Beispiele IV-4 und 5). . . .
ArLi
ι.
- 34 -
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Wenn eine β-Arylchinolinsäure in das Anhydrid überführt wird und dann mit Ammoniak umgesetzt wird, erhält man das a-Monoamid, Dieses wird in die 6-Aryl-2-aminonicotinsäure durch Behandlung mit einer alkalischen Lösung eines Metallhypobromits überführt. Dies wird dann zu der 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäure diazotiert (Beispiel IV-6).
Die Behandlung von»6-Arylnicotinsäuren mit Peroxyd ergibt die N-Oxyde, und die anschliessende Chlorierung mit einem Gemisch aus Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid führt zu Gemischen von 2- und A-Chlor-ö-aryl- · • nicot,insäuren· Erstere kann dann zu den gewünschten 6-Aryl-2-hydroxynioötineäuren hydrolysiert werden (Beispiele IV-7 und 8). ,.
- 35 -
009882/22^3
13 836
-COOH
Ar
-COOH -Cl
Die 6-Arylnicotinsäure-N-oxyde unterliegen in einem Alkansäureanhydrid der Umlagerung unter Bildung der 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren.
-COOH
-COOH -OCOR
Ar
-COOH -OH
- 36 -
0098 82/2243
13 836
Die entsprechenden 6-Aryl-2-pyron-3-carboxylate können mit alkoholischem Ammoniak in die 6-Aryl-2-hyd?oxynicotinate überführt werden. . . . '
SS-COOR
Ar7.
n' ·
6-Aryl-2-halogen»oder -acylamino^-picoline können zu den entsprechenden Nicotinsäuren oxydiert werden, und diese können weiter, wie oben angegeben, zur Bildung der S-Aryl-2-hydroxynieotinsäuren behandelt werden.
Die Überführung der 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren in die entsprechenden Ester und Amide erfolgt durch übliche Methoden, z.B. duroh Umwandlung der 2-Hydroxygruppe in das gewünschte Derivat.
0.0988 2/22
3*- 203T230
13 836 ·
F, 6-Aryl~4-hydrox.ynicoitinaäuren
ö-Aryl-^-chlornieotinsäuren werden einfach unter wäßrigen Bedingungen zu 6-Aryl-4-hydr©xynicotinsäuran hydrolysiert,, (Beispiele IV-7 und 8).
OH
COOH
Ar ■
Ein Aroylacetoacetaldehyd wird durch Aroylierung des aus einem Metallacetoacetaldehyd und einem Metallamid in flüssigem Ammoniak hergestellten Dicarbanions erhalten. Wenn dieser Diketoaldehyd. mit alkoholischem Ammoniak umgesetzt wird, erhält man das 2-Aryl-4-pyri- dinol. Behandlung des Metallsalzes dieser Verbindung mit Kohlendioxyd bei erhöhten Drücken ergibt die gewünschten 6-Aryl-4-hydroxynicotineäuren (Beispiele V-1 und 2).
- 38 -
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13 836
OH
CH3COCHCHO
NH.
MNH.
fl.. NH.
OH
-COQH
ArAxAr-
ArCOOR
CIi2COCHCHO
Wenn 6-Arylcinehomeronsäuren in die Anhydride überführt werden und dann mit Ammoniak umgesetzt werden, ergeben sich die γ-Monoamide. Diese werden dann in die 6-Aryl-4-aminonicotinsäuren durch Behandlung mit einer alkalischen Lösung eines Metallhypobromits überführt und dann zu den ö-Aryl-A-hydroxynicotinsäuren diazotiert (Beispiel V-3).
- 39 -
009882/2243
13 836
COOH
CONH.
-COOH
Eine weitere Heratellungsmethode besteht in der Oxyda- . tion von 2-Aryl-7-hydroxy-4-chinolonen mit Salpetersäure und anschliessender Decarboxylierung unter Erzielung der entsprechenden 6-Aryl-4-hydroxynicotinsäuren.
1Ar
HOOC
Ar
4-Amino-6-aryl-3-picoline, die in geeigneter Weise geschützt sind, werden zu den entsprechenden Nicotins-Huren oxydiert. Nach Hydrolyse und Diazotierung werden die 6-Aryl-4-)iydroxynicotinsäuren erhalten.
- 40 -
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13 836
1M
NHCOCH.
-CH,
NHCOCH.
-COOH
Die Überführung der 6-Aryl-4-hydroxynicotinsäuren in die entsprechenden Ester und Amide wird in einfacher Weise durch übliche Methoden durchgeführt, z.B. durch Umwandlung der 4-Hydroxygruppe in das gewünschte Derivat.
OH
Wenn ein Substituent R' im Endprodukt erwünscht ist, wird das entsprechende Ausgangsmaterial verwendet, das die gewünschte R'-Gruppe als Substituent in der geeigneten Stellung ergibt. * ' '
Die Auegangsmaterialien der Erfindung sind entweder bekannte Verbindungen, oder das Verfahren zu deren Her-
0.0.9.8 82/224 3.
kl 2Q3T23Q
13 836 .■-■■:■
stellung wurde in das entsprechende Beispiel aufgenommen.
Im folgenden werden detaillierte Beispiele angegeben, in denen die Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert wird. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen und nicht als Begrenzung.
Beispiel I 2-Aryl-5-hydroxyisonicotinsäure
Beispiel 1-1 Äthyl-p-fluorbenzoylpyruvat
Eine Lösung aus 2,3 g Natrium (0,10 g-Atom) in 25 ml absolutem Äthanol wird langsam und unter Rühren mit einem Gemisch aus 14,6 g (0,10 Mol) Diäthyloxalat und 13,8 g (0,10 Mol) p-Fluoracetophenori unter 5° (Eis-Salzbad) behandelt; weiteres Äthanol wird auch zugegeben, wenn es zur Förderung eines einfachen Rührvorgang's notwendig ist. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt·
Das Kühlbad wird ersetzt und die gekühlte Lösung wird mit 20^iger Schwefelsäure auf pH 1 bis 2 angesäuert. Das Gemisch wird filtriert, und das Piltrat wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 25 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 10bigem wäßrigen Natriumbicarbonat und Wasser zum Neutralpunkt gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes im,Vakuum erhält man Äthyl-p~fluorbenzoylpyruvat,
- 42 «
0 09882/22 4 3
Wenn die ArylmethyIketone der folgenden Tabelle I anstelle von p-Fluoracetophenon im obigen Beispiel verwendet werden, erhält man den entsprechenden Aroylpyruvsäureester der Tabelle II,
Tabelle I
ν Acetophenon
o-Methylacetophenon λ
p-tert.-Butylacetophenon p-Allylacetophenon p-Chloracetophenon 2t3,4,5«6-Pentafluoracetophenon ■p-Trifluormethylacetophenon p-Methoxyacetophenon 3,4t5-Trimethoxyacetophenon p-Nitroacetophenon a-Naphthylmethylketon p-Fluorphenyläthylketon
Tabelle II ·
Äthyl-benzoylpyruvat Äthyl-o-methylbenzoylpyruvat Äthyl-p-tert#-butylbenzoylpyruvat Äthyl-p-allylbenzoylpyruvat
Äthyl-p-chlorbenzoylpyruvat '
Ä'thyl-2,3»4,5 f 6-pentaf luorbenzoylpyruvat Äthyl-p-trifluormethylbenzoylpyruvat Äthyl-p-methoxybenzoylpyruvat
Äthyl-3,4,5-trimethoxybfenzoylpyruvat ·
Äthyl-p-nitrobenzoylpyruvat
Äthyl-cc-naphthoylpyruvat ■ ·· ■
Ithyl-a-methyl-a-(p-fluorbenzoyl)-pyruvat
~ 43 " 009 8 82/22 A3
Beispiel 1-2
4-Carboäthyoxy-3-cyano-6-(p-fluo.rphenyl)-2</ii£/-pyridon
Eine.Lösung aus 23,8 g (0,10 Mol) Äthyl-p-fluorbenzoylpyruvat und 8,4 g (0,10 Mol) Cyanoacetamid in absolutem Ithano?. wird auf 600C erwärmt und mit 3,2 ml Piperidin tropfenweise in solcher Geschwindigkeit behandelt, daß die Temperatur bei etwa 750C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 60 bis 70° gehalten und dann gründlich abgekühlt, 4-CarboäthOxy-3r-cyano-6-(p-fluorphenyl)-2-/iIi/-pyridon wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Äthanol gewaschen.
Wenn die Äthyl-aroylpyruvate der Tabelle II des Beispiels 1-1 im obigen Beispiel anstelle des Äthyl-p-fluorbenzoylpyruvats verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-4-carboäthoxy-3-cyano-2-/ili/-pyridone der folgenden Tabelle I hergestellt.
Tabelle I
4~Carboäthoxy-3-cyano-6-phenyl-2-/iH/-pyridon 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(o-me thylphenyl)-2-/Ϊ il/-pyridon 4-CaTbOMtIiOXy^-CyBnO-O- (p-tert. -butylphenyl) -2-/Ϊ H/-pyridon 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(p-allylphenyl)-2-/iil/-pyr idon 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(p-chlorphenyl)^-/iHZ-pyridon 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-2-/iIj/-pyridon
4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(p-trifluorme thylphenyl-2-/11^7-pyridon
4-Carboäthoxy'-3~cyano-6~(p-methoxyphenyl)-2-/'m/-pyridon 4-Carboäthoxy~3~cyario-6-(3,4f5»trimethoxyphenyl)~2-/iIi/-pyrJdon
--. 44 -
00988 2/22 4 3
4-Carboäthoxy-3-cyano~6-(p-nitrophenyl)-2-/iH/-pyridon 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(a~naphthyl)-2-/ll£/-pyridon 4-Carboäthoxy-3-cyano-5-methyl-6-(p-fluorphenyl)-2-/Tli/-pyridon · .
Beispiel 1-3
2-Chlor-3-cyano-6-(p-fluorphenyl)-isonicotinsäure-• ._ _ ^ äthylester
Ht3 g (0,05 Mol) 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(p-fluorphenyl)-2-/iH/-pyridon werden mit 20 g (0,13 Mol) Phosphoroxy-Chlorid behandelt. Zu dem Gemisch werden 21 g (0,10 Mol) feinpulverisiertes Phosphorpentachlorid in kleinen Anteilen zugegeben. Nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung abgeklungen ist, wird das Gemisch auf dem Dampfbad 1 Stunde erwärmt.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstandssirup wird auf Eisstücke (ca 50 g) gegossen. Das Gemisch wird mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und man erhält 2-Chlor-J-cyano-ö-ip-fluorphenyiy-isonicotinsliureäthylester.
Wenn die 6-Aryl-4-carboäthoxy-3-cyano-2-/iH/-pyridone der Tabelle I des Beispiels 1-2 anstelle von 4-Carboäthoxy-3-cyano-6-(p-fluorphenyl)-2-/^Ii/-pyridon in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2-chlor-3-cyanoisonicotinaäureäthylester der folgenden Tabelle I hergestellt.
45 -
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. ■ 2031239
13 836
Tabelle I
2-Chlor-3-cyano-6-phenylisonicotinsäuΓe-äthylester 2-Chlor-3-cyano-6-(o-methylphenyl)-isonicotinsäureäthylester 2-Chlor-3-cyano-6-(p-tert.-"butylphenyl)-isonicotinsäureäthylester ■2-Chlor-3-cyano-6-(p-allyl phenyl) -isonico tinsäure-äthylester 2-Chlor-3-cyano-6-(p-chlorphenyl)-iBonicotinsäureäthyl-
2-Chlor-3-cyano-6-(2,3 f 4»5,6-pentafluorphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 2-Chlor-3-cyano-6-(p-trifluormethylphenyl)-isonicotin-.säure-äthylester 2-Chlor-3-cyano-6-(p-methoxyphenyl)-iaonicotinsäureäthylester 2-Chlor-3-cyano-6-(3f4,5-trimethoxyphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 2-Chlor-3-oyano-6-(p-nitrophenyl)-isonicotinsäureäthylester 2-Chlor-3-oyano-6-(a-naphthyl)-isonicotinsäure-äthylester 2-Chlor-3-cyano-5-methyl-6-(p-fluorphenyl)-iaonicotinsäure-äthylester
Beispiel 1-4
5-Cyano-2-Cp-fluorphenyl)-isonicotinsäure-äthyleater
3,0 g (0,010 Mol) 2-Chlor-3-cyano-6-(p-fluorphenyl)-isonicotinsäure-äthylester und 6 g 5^iges Palladium-auf-Bariumcarbonat werden in 200 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit Wasserstoffgas bei Atmosphärendruok geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, · .-.-■..
- 46 -• ' · 009882/2243
203-123Ö
13 8356
Der Katalysator wird abfiltriert und gründlich, mit Äthanol gewaschen. Nach Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschlösungen im Vakuum wird 5-Cyano-2-(p-fluorph.enyl)-isonicotinsäure-äthylester erhalten.
Wenn die 6-Aryl-2-chlor-3-cyanoisonicotinsäure-äthylester der Tabelle I des Beispiels 1-3 anstelle von 2-Chlor-3-cyano-6-(p-fluorphenyl)-isonicotinsäure-äthylester in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden ^-Aryl-S-cyanoisonicotinsäure-äthylester der folgenden Tabelle I erhalten. ·
Tabelle I
5-Cyano-2-phenylisonicotinsäure-äi.hylester 5-Cyano-2-(o-methylphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 5-Cyano-2-(p-tert.-butylphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 5-Cyano-2-(p-n-propylphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 5-Cyano-2-(p-chlorphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 5-Cyano-2-(2,3,4i5f6-pentafluorphenyl)-isonicotinsäure- , äthylester
5-Cyano-2-(p-trifluormethylphenyl)-isonicotinsäureäthylester
5-Gyano-2-(p-methoxyphenyl)-isonicotinsäure-äthylester 5-Cyano-2-(3,4,51-trimethoxyphenyl)-isonicotinseureäthylesteiJ5-Cyano-2-(p-aminophenyl)-isonicotinsäure- äthylester
5-Gyano-2-(a-naphtliyl)-isonicotinsäure-äthylester 5-Cyano-3-methyl-2-(p-fluorphenyl)-isonicotinsäureäthylester
- 47 -
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13 836
Beispiel 1-5
6-»(p-Fluorphenyl)-oinchomeronimid^a~imin
2f7 g (0,010 Mol) 5-Cyano-»2-(p-fluorphenyl)-iBonicotinsäureäthylester werden mit 80 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak bei 0Q 3 Stunden lang gerührt,,
Das 6-(p-Pluorphenyl)-cinGhomeronimid-a~imin wird abfiltriert und durch Umkristallieation aus Äthanol oder Dioxan gereinigt.
Wenn die 2-Aryl-5~cyanoisonicotinsäure-äthylester der Tabelle I des Beispiels 1-4 anstelle von 5-Cyano-2»(pfluorphenyl)-isoniootinsäure-äthylester in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden S-Arylcinchomeronimid-a-imine' der folgenden Tabelle I hergestellt«,
Tabelle I
e-Phenylcinchomeronimid-a-imin ·.
6-(o-MethylphenylJ-cinchomeronimid-a-imin 6-(p-tert«-Butylphenyl)-cinchomeronimid-a-imin 6-(p-n-Propylphenyl)-cinchomeronimid-a-imin 6-(p-Chlorphenyl)-cinchomeronimid-a-imin 6-(2,314 >5»6-Pentafluorphenyl)-c inchomeronimid-a-imin 6»(p-Trifluorme thylphenyl)-cinchomeronimid-a-imin 6-(p-Methoxyphenyi)-einchomeronimid^a-imin 6-(3 j 4 f 5"-TrimethO3i:yphenyl )-c inchomeronimid-a-imin 6-(p-Aminophenyl)-cinchomeronimid-a-imin 6-(a-Naphthyl)-cinchomeronimid-a-imin 5-Methyl»6™(p-fluorphenyl)~cinchomeronimiä-a»imin
0098 8*2 /2243
13 836 .
Beispiel 1-6 * 6-(p-Fluorphenyl)-oinchomeronimid .
600 mg ( 2,5 mMol) o-Cp-FluorphenylJ-cinchomeronimid-aimin werden in 30 ml 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird dann in einem Eis-"bad gekühlt und 3 Stunden "bei 0° gehalten.
o-Cp-PluorphenylJ-cinchomeronimid wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die ö-Aryl-cinchomeronimid-a-imine der Tabelle I des Beispiels 1-5 anstelle von 6-(p-Fluorphenyl)-cinchomeronimid-a-imin in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-cinchomeronimide der folgenden Tabelle I erhalten. ·
Tabelle I '
e-Phenyl-cinchomeronimid
6-(o-Methylphenyl)-cinchomeronimid I
6-(p-tert·-Butylphenyl)-cinchomeronimid 6-(p-n-Propylphenyl)-cinchomeronimid 6-(p-Chlorphenyl)-cinchomeronimid 6-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl)-cinchomeronimid
ö-Cp-TrifluormethylphenylO-cinchomeronimid ·
6-(p-Methoxyphenyl)^cinchomeronimid .
6-(3 * 4f5-Trimethoxyphenyl)-cinohomeronimid 6-(p-Aminophenyl)-cinchomeronimid 6-(α-Naphthyl)-cinchomeronimid' 5-Methjrl-6-(p-fluorphenyl)-cinchomeronimid
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31230
13 836
Beispiel
6-(p-Fluorphenyl)-oinehomeronsäure
6,8 g (0,025 Mol) 5»0yam©~2~(p-fluorphenyl)-isonieotin<~ säure-äthylester werden unter Rückfluß mit 30 ml wäßrigem 15$igen latriumhydrozyd erhitzt, "bis die Entwicklung γοη Ammoniak aufhört, (ca 3 Stunden)„
Die Lösung wird auf Congorot mit 25#iger Salpetersäure angesäuert und gründlieh afögeeehreckt* 6-(p-Pluorphenyl)° cinchdmerönaäure wird- abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 2=»Aryl-5»@y®ao=iaoai@ötinsäure-äthylester der Tabelle I ies Beispiels 1-4 in dem obigen Beispiel an-= stelle von 5-Cjano=2-(p-fluorphenyl)~isonicotinsäure°» äthyleeter verwendet werden, werden άί® entsprechenden 6-Aryl"-eineh©EB@r©ns£lur®n des f®lg®md@a Tabelle I. erhalten»
6-Ph@nyl-cinchomeronsäur@
6-(o-M
β-(ρ
6- (p»a
Beispiel 1-8 6-(p-Fluorphenyl)-2-me thyl-oinchomeronsäure
A. Eine Lösung aus 23,8 g (0,10 Mol) Äthyl-p-fluorbenzoylpyruvat und 12,9 g (0,10 Mol) Äthyl-3-aminocrotonat in 40 ml Äther wird während 24 Stunden bei 0° und während weiterer 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.
Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und das {
zurückbleibende Additionsprodukt während 1 Stunde auf 130° erhitzt ; es erfolgt glatte Abtrennung von Wasser.
Der Rückstand wird gekühlt und aus Äthanol kristallisiert, und man erhält 6-(p-Pluorphenyl)-2-methylcinchomeronsäureäthylester.
B. Der Ester wird durch 2-stündige Behandlung am Rückfluß mit überschüssigem methanolisehen 10bigen Kaliumhydroxyd hydrolysiert. Das Lösungsmittel wird durch'Abdampfenim Vakuum entfernt und durch eine äquivalente Menge Wasser ersetzt. Die. wäßrige Lösung wird auf Congorot mit Chlor-'
wasserstoffsäure angesäuert, und man erhält 6-(p-Fluor- *
phenyl)-2-methylcinchomeronsaure. -
Äthyl-p-fluorbenzoylpyruvat kann in dem obigen Beispiel durch irgendeinen der in Tabelle II des Beispiels 1-1 .aufgeführten Aroylbrenztraubensäure-äthylester ersetzt werden? dabei werden die entsprechenden 6-Aryl-2-methyloinchomeronsäuren der folgenden Tabelle I erhalten.
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13 836 ..-..■■
Tabelle I
2-Methyl-6-phenylcinchomerqnsäure 2-Me thyl-6-(o-methylphenyl^cinchomeronsäure 2-Me thyl-6-(p-tert·-butylphenyl)-cinchomeronsäure 2-Methyl-6-(p-allylphenyl)-cinchomeronsäure 2-Methyl-6-(p-chlorphenyl)-cinchomeronsäure "2-Me thyl-6*- (2,3»4 > 5 1 6-pentaf luorphenyl) -cihchomeronsäure •2-Methyl-6-(p-tfifluormethylphenyl)-cinchomeronsäure 2-Methyl-6-(p-methoxyphenyl)-cinchomeronsäure 2-Methyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-cinchomeronsäure 2-Methyl-6-(p-nitrophenyl)-cinchomeronsäure 2-Methyl-6-(a-naphthyl)-cinchomeronsäure 2,5-Dimethyl-6-(p-fluorphenyl)-cinchomeronsäure
Äthyl-3-aminocrotonat kann in dem obigen Beispiel durch irgendeines der Derivate der ß-Aminoacrylsäure der folgenden Tabelle II ersetzt werden ( die durch das von R. Lukes und J. Kloubek in Collection Czechoslov Chem, Communs, 25, 607 (1960) (CA, 54:11984d). beschriebene. Verfahren hergestellt werden); dabei werden die entsprechenden 2-Alkyl-6-aryl-cinchomeronsäuren der folgenden Tabelle III erhalten.
Tabelle II
Äthyl-ß-äthyl-ß-aminoacrylat
Äthyl-ß-propyl-ß-aminoacrylat
Äthyl-ß-butyl-ß-aminoacrylat
Äthyl-ß-isobutyl-ß-aminoacrylat
Tabelle III
6-(p-P^.uorphenyl-2-äthylcinchomeronsäure 6-(p-Fluorphenyl)-2-propylcinchomeronsäure 6-(p-Fluorphenyl)-2-butyloinohomeronsäure 6-(p-Pluorphenyl)-2-isobutylcinohomeron8äure
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13836 >> >
Beispiel 1-9 6-(p«Pluorphenyl)-cinoh.omeronsäure-methylester
Trockener Chlorwasserstoff wird in eine unter Rückfluß stehende Lösung aus 5,2 g (0,02 Mol) 6-(p-;Fluorphenyl)-cinchomeronsäure in 60 ml wasserfreiem Methanol während 4 Stunden geleitet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der sirupöse Rückstand wird in überschüssiges 10biges Natriumbicarbonat gegossen. 6-(p-Fluorphenyl)-cinchomeronsäure-methylester wird abfiltriert und gründlich mit , kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die β-Aryl-cinchomeronsäuren der Tabelle I des Beispiels 1-7 oder die 2-Alkyl-'6-aryl-cinchomeronsäuren' der Tabellen I und III des Beispiels 1-8 anstelle von 6-(p«Fluorphenyl)-cinchomeronsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden Methylester erhalten«
Beispiel 1-10 . '
6*(p-Fluorphenyl)-cinchomeronimid
Eine Lösung aus 4,3 g (0,015 Mol) 6~(p-Fluorphenyl)«- cinchomeronsäure-methylester in 50 ml Methanol wird mit Ammoniak bei 0° gesättigt und 3 Tag· bit 0° gehalten. Der aus 6-(p-Pluorphenyl)-cinchomeronamid bestehende Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser ge- waecinmund getrocknet.
■ -.■♦■■· ι; "■·:■■ · -.
Dae Amid wird bei 225° erhitzt, biß die Ammoniakentwioklung aufhört (oa 10 bie 15 Minuten). Der'Rücketand wird ge-
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ORIGINAL INSPECTED
kühlt und aus wäßrige^ Methanol umkristallisiert,· wobei
6-(p-Fluorphenyl)-cinchomeronimid erhalten wird»
Wenn die 6-Aryl- oder 2-A.lkyl=6-arylcinchomeronsäuremethylester des Beispiels 1-9 oder die 2-Alkyl-6-arylcinchomeronsäure-äthylester des Beispiels 1-8 anstelle
voh e-Cp-PluorphenylJ-cinchomeronsäure-methylester in dem
obigen Beispiel verwendet werden, werden die entspreohenden substituierten Cinchomeronimide erhalten.
Beispiel 1-11 6-(p-Fluorphenyl)-2-methyloinchomeronimid[_
5»5 g (0,02 Mol) 6-(p-Pluorphenyl)-2-methyicinchomeronsäure werden auf einem Dampfbad während 5 Stunden mit
30 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Das Lösungsmittel wird :
unter vermindertem Druck entfernt,. Und der Rückstand wird '
mit 5,9 g (0,10 Mol) Acetamid und 2 ml Essigsäureanhydrid > vermischt und bei 125 bis 130° während 6 Stunden er-
hitzt, wobei sich e-ip-PluorphenylJ-S-methylcinchomeron- ,
imid ergibt» Nach Abkühlung wird das·Produkt auf ein ·
Filter gegeben und gründlich mit Essigsäure und Wapser ,
gewaschen» Es wird durch Umkristallisation aus Aceton .
oder Alkohol gereinigt, \
Wenn die ß-Aryloinohomeronsäuren des Beispiels ϊ»-7 öder ^! die 2-Alkyl-6-aryloinohomeronsäuren des Beispiels Ι·8 \;~ry.: anetell· von 6-(p-Pluorph0nyl)-2^methylbinchomeyongä\ire in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die ent- j sprechenden Imide erhalten» ·
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Tabelle I
6-Phenyl-2-methylcinchomeronimid 6~(o-Methylphenyl)-2-methylcinch.omeronimicl 6-(p-tert.-Butylphenyl)-2~methylcinchomeronimid 6-(p-Allylphenyl)-2-methylcinchomeronimid 6-(p-Chlorphenyl)-2-methylcinchomeronimid ?6-(2,314-, 5,6-Pentafluorphenyl-2-methylcinchomeronimid •6-(p-Trifluormethylphenyl)-2-methylcinchomeronimid 6-(p-Methoxyphenyl)-2-methylcinchomeronimid 6-(3fA1 5-Trimethoxyphenyl)-2-methylcinchomeronimid 6-(p-Nitrοphenyl)-2-methylcinchomeronimid 6-(α-Naphthyl)-2-methylcinchomeronimid 6-{p-Pluorphenyl)-2,5-dimethylcinchomeronimid 6-(p-Pluorphenyl)-2-äthylcinchomeronimid 6-(p-Pluorphenyl)-2-propylcinchomeronimid 6-(p-Fluorphenyl)-2-butylcinchomeronimid 6-(p-Pluorphenyl)-2-isoTDutylcinchomeronimid
Beispiel I-12 2,4-Dihydroxy-6-(p-fluorphenyl)-oopazolin
Eine LöBung aus 6,0 g (0,025 Mol).6-(p-Fluorphenyl)-cinchomeronimid-a-imin in 60 ml wäßrigem 10xigen Natriumhydroxyd wird mit 25 ml frisch hergestellter 1-n-Natriumhypochloritlösung "behandelt und während 30 Minuten bei 80° gehalten. Die Lösung wird gekühlt, 2 mal mit 50 ml Äther extrahiert und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag aus 2,4-Dihydroxy-6-(p-fluorphenyl)-copazolin wird abfiltriert und aufeinanderfolgend mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen.
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00988272243.
13 836
Wenn die ö-Aryl-cinchomeronimid-a-imine der Tabelle I des Beispiels 1-5 anstelle von 6-(p-Fluorphenyl)-cin~ chomeronimid-a-imin in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2,4-dihydroxycopazoline der folgenden Tabelle I erhalten.
Tabelle I .
.2,4-I>ihydroxy-6-phenyleopazolin
2,4-Dihydroxy-6-(o-methylphenyl)»copasolin 2,4-Dihydroxy-6-(p-tert,-butylphenyl)»eopazolin 2,4-Dihydroxy-6-(p-n-propylphenyl)-copazolin 2,4-Dihydroxy-6-(p-chlorphenyl)-copazolin 2,4-Dihydroxy-6-(2,3,4,5»6-pentafluorphenyl)-copazolin 2,4-Dihydroxy-6-(p-trifluormethylphenyl)-copazolin 2,4-Dihydroxy-6-(p-methoxyphenyl)-copazolin 2,4-Dihydroxy-6-(3,4,5~trimethoxyphenyl)-eopasolin 2,4-Dihydroxy-6-(p-aminophenyl)-copazolin 2,4-Dihydroxy-6-(a-naphthyl)-copazolin 2,4-rDihydroxy-6-(p-fluorphenyl)-5-methyl-copazolin
Wenn 2-Aryl-5-cyanoisonicotinamide anstelle von 6-Arylcinchomeronimid-a-iminen in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2,4-dihydroxycopazoline erhalten.
♦ Beispiel 1-13· 5-Amino-2-(p-fluorphenyl)-isonicotinsäure
Eine Lösung aus 2,β g (0,010* Mol) 2,4-Dihydroxy-6-(pfluorphenyl)-copazolin in* 10 ml wäßrigem 15$igen Natriumhydroxyd wird in einem Autoklaven 2 Stunden bei 155° erhitzt. Die lösung wird gekühlt und auf Congorot
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009882/2243
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. 5-Amino-2-(p-fluorphenyl^isonicotinsäure wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Wenn die 6-Aryl-2,4-dihydroxyoopazoline der Tabelle I des Beispiels 1-12 anstelle von 2,4-Dihydroxy-6-(pfluorphenyl)-copazolin in dem obigen Beispiel verwendet •werden, werden die entsprechenden 5-Amino-2-aryliso-' nicotinsäuren der folgenden Tabelle I erhalten.
Tabelle I '
5-Amino-2-phenylisonicotinsäure "
5-AminOr2-(o-methylphenyl)-isonicotinsäure 5-Amino-2-(p-tert.-butylphenyl)-isonicotinsäure 5-Amino-2-(p-n-propylphenyl^isonicotinsäure 5-Amino-2-(p-chlorphenyl^isonicotinsäure 5-Amino-2-(2,3,4» 5,6-pentafluorphenyl)-isonicotinsäure 5-Amino-2-! (p-trifluormethylphenyl)-isonicotinsäure 5-Amino-2-(p-methoxyphenyl^isonicotinsäure · 5-Amino-2-(3»415,-trimethoxyphenyl)-isonioo tinsäure 5-Amino-2-(p-aminophenyl)-isonicotinsäure 5-Amino-2-(a-naphthyl)-isonicotinsäure 5-Amino-2-(p-fluorphenyl)-3-methyl-isonicotinsäure
Beispiel 1-14 '
3-Amino-6-(p-fluoBphenyl)-2-methylisonicotinsäure
2,6 g (0,010 Mol) 6-(p-Pluorphenyl)-2-methylcinchomeronimid wird fein pulverisiert und bei 0° zu einer gerührten. Lösung aus 1,8 g (0,011 Möl) Brom und 2,4 g (0,060 Mol) Hatriumhydroxyd in 25 ml Wasser zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Gemisch auf 70 bis 80 ° erwärmt und während 1 Stunde innerhalb dieses Temperaturbereichs gehalten,
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IK) 0 \ )Q 2 / 2 % k 3
BAD ORIGINAL
13 836
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und auf Congorot mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert« Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockene Bingedampft* und der Rückstand wird mit 3 x 40 ml Äthanol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2,5 ml 5-n-Chlorwasserstoffsäure behandelt, die Lösung auf ein Volumen von etwa 10 ml eingedampft und gründlich abgekühlt, 3-Amin©~6-(p- :-fluorphenyl)-2-methylisonicotinsäure-hydrochl©rid wird .gesammelt und aus 2-n-Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert.
Wenn die in den Beispielen 1-6, 1-10 und 1-11 hergestellten 6-Arylcinchomeronimide oder die in den Beispielen 1-10 und 1-11 hergestellten 2-Alkyl-6-aryl» cinchomeronimide anstelle von 6-(p»Fluorphenyl)-2-methylcinchomeronimid in dem obigen Beispiel verwendet, werden, werden die entsprechenden 5-Amino-2-arylisonicotinsäuren bzw. S-Amino^-alkyl-ö-aryl-isonicotinsäuren erhalten.
Tabelle I
3-Amino-6-phenyl-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-(o-methylphenyl)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-(p-tert *-butylphenyl)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-(p-allylphenyl)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-(p-chlorphenyl)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-( 2,3»4,5»6-pentaf luorphe-nyl) -2-methyl isonicotinsäure
3-Amino-6-(p-trifluormethylphenyl)-2-methylisonicotin-. säure
3-Amino-6-(p-methoxyphenyi)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-(3»4,5-trimethoxyphenyl)-2-methylisonicotin-
58 - ·
009882/2
Tabelle I (Portsetzung) .
3-Amino-6-(p-nitrophenyl)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-{a-naphthyl)-2-methylisonicotinsäure 3-Amino-6-(p-fluorphenyl)-2,5-dimethylisonicotinsäure 3-Amino-6-( p-f luorphenyl )-2-äthylis'onico tinsäure 3-Amino-6-(p-fluorphenyl)-2-propylisonicotinsäure 5-Amino-6-(p-fluorphenyl)-2-butylisonicotinsäure 3-Amino-6-(p-fluorphenyl)-2-isobutylisonicotinsäure
Beispiel 1-15 2-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure
Zu einer eiskalten Lösung aus 4,6g (0,020 Mol) 5-Amino-2-(p-fluorphenyl^isonicotinsäure in 30 ml 2-n-Schwefelsäure werden 1,4 g (0,020 Mol) Katriumnitrit zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann auf dem Dampfbad bei ca 60° erhitzt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört. Das Gemisch wird gründlich abgekühlt und die 2-(p-Pluorphenyl)-5-hydroxyiso nieotinsäure abfiltriert; Fp 3120C (Zers.).
Wenn die 5-Amino-2-arylisonicotinsäuren der Beispiele 1—13 und 1-14 oder die 3-Amino-2-alkyl-6-arylisonicotinsäuren des Beispiels 1-14 anstelle von 5-Amino-2-(pfluorphenyl)-isonicotinsäure in dem obigen Beispiel ver wendet werden, werden die entsprechenden Hydroxysäuren der Tabellen I bzw. II erhalten.
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Tabelle I
2-Phenyl-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(o-Methylphenyl)-5-hydroxyi.sonicotinsäure 2-(ρ-tert.-Butylphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(p-n-Propylphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure "2-(2,3,4,516-Pentafluorphenyl)-5-hydPQxyisonico tinsäure •2-(p-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(p-Hydroxyphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(a-Naphthyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(p-Fluorphenyl)-3-methyl-5-hydroxyisonicotinsäure
Tabelle II
6-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-3-hydroxyisonicotinsäure 2-Methyl-6-phenyl-3-hydroxyisonicotinsäure 2-Methyl-6-(o-methylphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure 2-Methyl-6-(p-tert.-butylphenyl)-3-hydroxyi sonicotinsäure 2-Methyl-6-(p-allylphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure 2-Methyl-6-(p-chlorphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure 2-Me thyl-6- (2,3,4 f 5,6-pentaf liiorphenyl) -3-hydroxy isonicotinsäure
2-Methyl-6-(p-trifluormethylphenyl)-3-hydroxyiSO-nicotinsäure »
2-Methyl-6-(p-methoxyphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure 2-Me thyl-6-(3,4,5-trime thoxyphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäurej^-Methyl-6-(p-nitrophenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure *
2-Methyl-6-(a-naphthyl)-3-hydroxyisonicotinsäure 2,5-Dimethyl-6-(p-fluorphenyl)-3-hydroxyisonicotinsäure
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.13 83.6
Tabelle II (Portsetzung)
6-(p-Fluorphenyl)-2-äthyl-3-hydroxyisonicotinsäure 6-(p-Fluorphenyl)-2-propyl-3-hydroxyisonicotinsäure 6-(p-Fluorphenyl)-2-butyl-3-hydroxyisonicotinsäure 6-(p-Fluorphenyl)-2-isobutyl-3-hydroxyisonicotinsäure
-·■■■' Beispiel 1-16
5-Brom-2-phenyl-4-picolin
Zu einer unter Rühren gehaltenen Lösung aus 35·, 1 g (0,30 Mol), frisch destilliertem Isoamylnitrit in-450 ml unter Rückfluß befindlichem wasserfreien Benzol .werden 37,4 g (0,20 Mol) feinpulverisiertes 2-Amino-5-brom-4-picolin, hergestellt nach dem Verfahren von H. Graboyes & A.R. Day in J.Am.Ohem.Soc., 7£, 6421 (1957), in kleinen Anteilen langsam zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden weitere 5 ml Isoamylnitrit zugegeben, und die Rückflußbehandlung wird fortgesetzt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört.
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert, und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und die Lösung auf Silicagel (2 kg) chromatographiert. Die Eluierung mit Petroläther-Äther ergibt 5-Brom-2-phenyl-4-picolin. ,
Wenn 2-Amino-5-nitro--4-picolin, hergenteilt nach dem Verfahren von L.N, Pino und W.S. Zehrimg in J. Am, Ghem. Soc, 22» 5154 (1955), anstelle von 2-Ainino-5-brom-4~ picolln in dem obigen Beispiel verwendet wird, erhält nan ale Produkt S-Nitro^-phenyl-^-picolin,
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Wenn die substituierten Benzole der folgenden Tabelle I anstelle von Benzol in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden^-, m- und p-substituierten 2-Phenyl)-5-brom oder-5-nitro-4-picoline der folgenden Tabelle II erhalten und duroh Chromatographie getrennt.
Tabelle I
Fluorbenzol
Chlorbenzol
Brombenzol
Anisol
Äthoxybenzol
Benzotrifluorid
Tabelle II
2-(o-Fluorphenyl)-5-brom-4-picolin 2-(m-Fluorphenyl)-5-brom-4-picolin 2-(p-Pluorphenyl)-5-brom-4-picolin 2-(p-Fluorphenyl)-5-nitro-4-picolin 2-(p-Chlorphenyl)-5-brom-4-picolin 2-(p-Bromphenyl)-5-nitro-4-picolin 2-(p-Methoxyphenyl)-5-brom-4-picolin 2-(o-Äthoxyphenyl)-5-brom-4-piGolin 2- (p-Tr i fluorine thyl phenyl )-5-brom-4-picolin
Beispiel 1-17 5-Brom-2-» phenylisonicotinsäure
Eine Suspension aus 37,2 g <O,15i Mol) 5-Brom-2-phenyl-4-picolin in 1000 ml Wasser wird unter Rückfluß gerührt,
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während eine gesättigte Lösung aus 47,4 g (0,30 Mol) . Kaliumpermanganat in Wasser tropfenweise ü"ber etwa 4 Stunden zugegeben wird.
Das Gemisch wird heiß filtriert, und der Mangandioxyd-Filterkuchen wird gründlich mit heißem Wasser extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockene im Vakuum eingedampft, die zur Wiederauflösung des Rückstands erforderliche Mindestinenge an Wasser wird zugegeben, und die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach gründlichem Abkühlen wird die 5-Brom-2-phenylisonicotinsäure abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 2-Aryl-5-brom oder -5-nitro-4-picoline der Tabelle I des Beispiels 1-16 anstelle von 5-Brom-2-phenyl-4-picolin in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 2-Aryl-5-brom oder -5-nitroisonicotinsäuren der folgenden Tabelle I hergestellt.
Tabelle I
2-Phenyl-5-nitroisonicotinsäure .■ "
2-(o-Fluorphenyl)-5-bromisonicotinsäure ■
2-(m-Fluorphenyl)-5-bromisonicotinsäure .
2-(p-Fluo.rphenyl)-5-bromisonicotinsäure 2-(p-Fluorphenyl)-5-nitroisonicotinsäure 2-(p-Chlorphenyl)-5-bromisonicotinsäure 2-(p-Bromphenyl)-5-nitroisonicotinsäure 2-(p-Methoxyphenyl)-5-bromisonicotinsäure 2-(o-Äthoxyphenyl)—5-bromlsoriicotinsäure 2-(p-Trifluormethylphenyl)-5-bromisonicotinsäure
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Beispiel I-18 5-Amino-2-phenylisonicotinsäure
5-Mtro-2-phenylisonicotinsäure wird in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines 10bigen Palladium-auf-Kohlekatalysator hydriert, wobei 5-Amino-2-phenylisonicotinsäure erhalten wird.
Wenn 2-(p-Pluorphenyl)-5-nitroisonicotinsäure und 2-(p-Bromphenyl)-5-nitroisonicotinsäure anstelle von 5-Nitro-2-phenylisonicotinsäure verwendet werden, werden als Produkte 2-(p-Fluorphenyl)-5-aminoisonicotinsäure bzw. 2-(p-Bromphenyl)-5-aminoisonicotinsäure erhalten.
Die oben hergestellten 5-Amino-2-arylisonicotinsäuren werden in die entsprechenden 2-Aryl-5-hydroxyisonicotinsäuren nach dem Verfahren des Beispiels 1-15 überführt.
Beispiel 1-19 5-Hydroxy-2-phenylisonicotinsäure
Eine Lösung aus 27,8 g (0,10 Mol) 5-Brom-2-phenylisonicotinsäure und 34,0 g (0,85 Mol) Natriumhydroxyd in 170 ml Wasser wird mit einer Lösung aus 200 mg Kupfersulfat in 10 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wird unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt.
Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und das Piltrat mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. 5-Hydroxy-2-phenylisonicotinsäure wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gründliph gewaschen.
Wenn 5-Brom-2-phenylisonicotinsäure in dem obigen Beispiel durch die 2-Aryl-5-bromisonico'tinsäuren der Tabelle I des Beispiels 1-17 ersetzt wird, werden die ent-
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sprechenden 2-Aryl-5-hydroxyisonicotinsäuren der folgenden Tabelle I erhalten.
Tabelle I
2-(o-Pluorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-('m-Fluorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2Tr(p-Fluorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure 2-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxyisonicotin8äure
2-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure "
2-(o-Äthoxyphenyl)-5-hydroxyisonicotinsö.ure 2~(p-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure Beiepiel - II 5 und 6-Aryl-3-hydroxypicolineäure - . Beispiel II-1
3-Nitro-5-phenylpyridin
27,8g (0,20 Mol) 3-Amino-5~nitropyridin, hergestellt nach dem Verfahren von .M. Kimura & Y. Takano, Yakugaku Zasshi, 79, 549 (1949) (O.A. 53:180308), .werden in dem in Beispiel 1-16 beschrieben Verfahren verwendet.
3-Nitro-5-phenylpyridin wird aus dem Reaktionsgemisch durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Petroläther-Äther als Eluiermittel isoliert.
Wenn 5-Amino-3-picolin, hergestellt nach dem Verfahren von G.F. Hawkins & A. Roe, J. Org.Chem. 14, 328 (1949), 2-Amino-5-nitropyridin, 6-Amino-3-nitro-2-picolin, hergestellt nach dem Verfahren von L.N, Pino & V/.S. Zehrung, J. Am. Chem. Soc, 77, 3154 (1955), oder 6-Amino-3-brom-2-picolin, hergestellt nach dem Verfahren gemäß C.A. 43:66301, in dem obigen Beispiel anstelle von 3-Amino-5-nitropyridin irerwendet werden, werden als Produkte 5-Phenyli-3-pioolinf 5-Nitro-2-phenylpyridin, 3-Nitro-6-phenyl-2-pioolin μηα 3-Brom-6-phenyl'-2-picolin erhalten.
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Wenn das Benzol in der obigen Reaktion durch Toluol, Anisol, Nitrobenzol, Pluorbenzol oder Benzotrifluorid ersetzt wird, werden die entsprechenden 5-Aryl-3-nitropyridine, 5-Aryl-3-picoline, 2-Aryl-5-nitropyridine, 6-Aryl-3-nitro-2-picoline und 6-Aryl-3-brom-2-picoline erhalten. Die Produkte sind Gemische aus den isomeren Arylpyridinen, und die Isomeren werden durch fraktionierte •Destillation und/oder Säulen- oder Dampfphasenchromatographie getrennt. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Tabelle I
3-Nitro-5-(o-, m- und p-methylphenyl)-pyridine 3-Nitro-5-(o-, m- und p-methoxyphenyl)-pyridine 3-Nitro-5-(o-, m- und p-nitrophenyl)-pyridine 3-Nitro-5-(o~, m- und p-fluorphenyl)-pyridine 3-Nitro-5-(o-, m- und p-trifluormethylphenyl)-pyridine 5-(o-, m- und p-Methylphenyl)-3-picoline 5-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-picoline 5-(o-, m- und p-Nitrophenyl)-3-picoline 5-(o-, m- und p-Fluorphenyl)-3-picoline 5-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-3-picoline 5-Nitro-2-(o-, m- und ·p-methylphenyl)-pyridine · 5-Nitro-2-(o-, m- und p-methoxyphenyl)-pyridine. 5-Nitro-2-(o-, m- und p-nitrophenyl)-pyridine 5-Nitro-2-(o-, m- »und p-fluorphenyl)-pyridine 5-Nitro-2-(o-, m- und p-trifluormethylphenyl)-pyridine 6-(o-, m- und p-Methylphenyl)-3-nitro-2-picoline 6-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-nitro-2-picoline 6-(o-, m- und p-Nitrophenyl)-3*nitro-2-picoline 6-(o-, \m- und p-Fluorphenyl)-3-nitro-2-pioolind
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Tabelle I (Fortsetzung)
6-(ο-, m- und p-Trifruormethylphenyl)-3-nitro-2-picoline
6-(ο-, m- und p-Methylphenyl)-3-brom-2-picoline
6-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-brom-2-picoline
6-(o-, m- und p-Nitrophenyl)-3-bro'm-2-picoline
6-(o-, m- und p-Fluorphenyl)-3-'brom-2-piGoline
6-(o-, m- und p-Trif luorme thyl phenyl )-3-brom-2~picoline
Beispiel II-2 · 3-Amino-5-phenylpyridin
2,0 g (0,01 Mol) 3-Nitro-5-phenylpyridin werden über
schwarz
400 ifig Palladium/■ —Katalysator in 30 ml Äthanol bei 2,8 kg/cm (40 psi) und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
Der Katalysator wird abfiltriert, und das Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser behandelt, das Gemisch wird mit wäßrigem 20$igen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit 3 x 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigte Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das FiItrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei 3-Amino-5-rphenylpyridin erhalten wird.
Wenn die 2-Aryl-5-n4tropyridine, 5-Aryl-3-nitropyridine oder 6-Aryl-3-nitro-2-picoline des Beispiels II-1 anstelle von 3-Nitro-5-phenylpyridin in dem obigen Beispiel verwendet»werden, werden die entsprechenden Aminoverbindungen erhalten. * '
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Beispiel II-3 5-Phenyl-3-p.vridinol
Eine eiskalte Lösung aus 4,8 g (0,028 Mol) 3-Amino-5-phenylpyridin in 750 ml 1-n-Schwefelsäure wird tropfenweise mit einer Lösung aus 2,0 g (0,029 Mol) Natriumnitrit in 100 ml kaltem Wasser behandelt. Nach/beendeter "Zugabe wird die Lösung auf dem Dampfbad bei etwa 60° erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört.
Das Gemisch wird mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und filtriert. Das Mitrat wird im Vakuum auf etwa 150 ml eingeengt und mit Kohlendioxyd gesättigt. Durch Verdünnen mit Äthanol wird die Hauptmasse der anorganischen Salze ausgefällt, die abfiltriert und gründlich mit Äthanol gewaschen werden» Nach Eindampfen des Filtrate im Vakuum wird 5-Phenyl-3-pyridinol erhalten.
3-Amino-5-phenylpyridin kann in dem vorangehenden Beispiel durch irgendeines der 5-Aminoi-arylpyridine, 3-Amino-5- - arylpyridine oder 3-Amino-6-aryl-2-picoline der Beispiele II-2 und 11-21 oder durch irgendeines der 3-Amino-5-aryl-2-chlorpyridine oder 3-Amino-6-aryl-2~chlorpyridine des Beispiels 11-22 ersetzt werden, wobei die entsprechenden Pyridinole erhalten werden,
Beispiel II-4 3-Hydroxy-5-phenylpicolinsäure
9,7 g C 0,05 Mol) des sorgfältig getrockneten Natriumsalzes des 5-Phenyl-3-pyridinols werden 8 Stunden auf 200° mit trockenem Kohlendioxyd bei einem Druck von
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85 bis HO kg/cm2 (1200 bis 2000 psi) erhitzt.
Das Gemisch wird in 150 ml Wasser aufgenommen, die lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, von carbonisiertem Material abfiltriert und das Piltrat mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Nichtumgesetztes 5-Phenyl-3-pyridinol wird abfiltriert, und das •Piltrat wird mit Essigsäure angesäuert. Nach gründlichem Abkühlen wird ^-Hydroxy-S-phenylpicolinsaure abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Wenn die 5-Aryl-3-pyridinole und 6-Aryl-3-pyridinole des Beispiels II-3 anstelle von 5-Phenyl-3-pyridinol in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 5-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren bzw. 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren erhalten. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
.■·'■■ Tabelle I.
5-(o-, m- und p-Methylphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 5-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren
5-(3-Carboxy-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren "
5-(4-Carboxy-3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 5-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 5-(o-> m- und p-Pluorphenyl)-3-hydroxyplcolinsäuren 5-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(o-, m- und p-Methylphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(3-Carboxy-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure.
6-(4-Carboxy-3-hydroxyphenyl)'-3-hydroxyplcolin8äure 6-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypioollnsäure 6-(o-, i»- und Pluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-3-hydroxypioolin-•äuren
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Beispiel II-5 5-(p-ffluorphenyl) -»3~hydroxy-2-hydroxymethylpyridin
Eine Lösung aus 9,5 g (0,05 Mol) j-Cppyridinol in 25 ml wäßrigem 10bigen latriumhydroxyd wird mit 13,6 ml (0,15 Mol) wäßrigem 36$igen Formaldehyd behandelt, und die lösung wird 2 Stunden am Rückfluß ge- -halten.
P Nach Kühlen wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird gründlich mit Aceton (Gesamtvolumen etwa 500 ml) extrahiert, das Aceton aus dem Extrakt durch Verdampfen im Vakuum ent-. fernt und 5-(p-I1lüorphenyl)-3-hydroxy-2-3aydroxymethylpyridin aus dem Rückstand als Hydrochloridsalz durch Behandlung mit alkoholischem Chlorwasserstoff isoliert. Das Salz wird abfiltriert und mit Aceton" gewaschen.
Wenn die 5- und 6-Aryl-3-pyridinole des Beispiels II~3 anstelle von 5-(p-Fluorphenyl)-3-pyridinol in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden » 5- und 6-Aryl-5-hydroxy-2™hydroxyra®thylpyridin-hydrochloride erhalten.
Beispiel II-6
5-(p-Pluorphenyl)-3-hydrQxypicolinsäure
A, Zu einer Lösung aus 5,1'g (0,02_Mol) 5-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxy-2-hydro2ymethylpyriäin-hydrochlorid in
10 ml Wasser wird langeam eine Lösung aus 2,6 g (O9O45 ' Kaliumhydroxyd und 90 mg "kaliumjodiö in 10 ml Wasser zugegebenι während der Zugabe v/irfl die Temperatur dur@h äuseere Kühlung unt@r 30° gehalten·. Eine Lösung aus ' ■ 3,0 ml (0,024 Mol) Btnjsyloaloridl ia 30 ml Methanol wird
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dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Behälter 72 Stunden gerührt.
Die ausgefällten anorganischen Salze werden abfiltriert und gründlich mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden im Vakuum eingeengt, bis die Hauptmenge des Methanols entfernt ist, Nach gründlichem Abkühlen wird 3-Benzyloxy-5-(p-fluorphenyr)~2-hydroxy-methylpyridin abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 5- oder 6-Aryl-3-hydroxy-2-hydroxymethylpyridine des Beispiels II-5 oder die ö-Aryl^-hydroxy^-picoline des Beispiels II-3 anstelle von 5-(p-Fluorophenyl)-3-hydroxy-2-hydroxymethylpyridin in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 3-Benzyloxyderivate erhalten.
B. Die 5- oder 6-Aryl-3-benzyloxy-2-hydroxymethylpyridine oder 6-Aryl-3-benzyloxy-2-picoline nach Beispiel II-6 A werden unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 11-17 oxydiert. Es werden die entsprechenden 5- oder 6-Aryl-3-benzyloxypicolinsäuren erhalten.
C. Eine Lösung aus 6,5 g (0,02 Mol) 3-Benzyloxy-5-(pfluorphenyl)-picolinsäure in 200 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 500 mg 5#igem Palladium-auf-Kohlekatalysator hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht ist.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wir-d in einem Überschuß
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von wäßrigem Natriumbicarbonat aufgenommen, die Lösung filtriert und das Piltrat mit Essigsäure angesäuert. Nach gründlichem Kühlen wird die 5-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure abfiltriert und mit Wasser gewaschen«
Wenn die 5- oder 6-Aryl-3-benzyloxypicolinsäuren nach ,Beispiel II-6B anstelle von 3-Benzyloxy-5-(p-fluorphenyl)-.picolinsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 5- oder ö-Aryl-S-hydroxypicolin säuren erhalten. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Tabelle I '
5-(o-, m- und p-Carboxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 5-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 5-(3-Carboxy-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(4-Carboxy-3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(o-, m- und p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 5-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren
6-(o-, m- und p-Carboxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(3-Carboxy-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 6-(4-Carboxy-3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 6-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 6-(o-, m- und p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren 6-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-3-hydroxypicolin-
säuren .
6-(o-, m- und p-Hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäuren
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Beispiel II-7 5- und 6-Arylchinolinsäuren
Die 5-Arylchinolinsäuren werden durch das allgemeine Kondensationsverfahren nach Farley und Eliel (hergestellt durch CP. Parley und E.L. Eliel, J.Am.Chem.Soc., 78« 3477 (1956)) aus Arylacetaldehyden (hergestellt gemäß CA., J52 , 16412b) der folgenden Tabelle I, Propionaldehyd und Ammoniak und durch nachfolgende Oxydation der isolierten 5-Aryl-2-äthyl~3-methylpyridine mit Kaliumpermanganat nach dem Verfahren des Beispiels 1-17 erhalten· Die erhaltenen Produkte sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
■ * ' Tabelle I
Phenylacetaldehyd ■
o-Methylphenylacetaldehyd'' p-tert.-Butylphenylacetaldehyd p-Chlorphenylacetaldehyd
p-Pluorphenylacetaldehyd
2»3,4,5,6-Pentafluorphenylacetaldehyd p-Trifluormethylphenylacetaldehyd p-Methoxyphenylacetaldehyd 3f4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd .
PrNitrophenylacetaldehyd '
a-Naphthylacetaldehyd
Unter Verwendung der Acetophenone der Tabelle I des Beispiele 1-1, von 2-Methyl-1-buten-3-in und Ammoniak (naoh dem Verfahren von I.L. Kotlyarevskii und E.D, Vasil'eva, Izvest. Akad. Nauk S'.S.S.H. Otdel. Khim. KTaUk., 1834 (1940), CA. 56: 11565b) und anschliessende Oxydation der ieolierten 6-Aryl-2,3-dimethylpyridine naoh Bei-. spiel 1-17 werden die entsprechenden 6-ArylchinoIin-
■ ■ · ■
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säuren erhalten. Die erhaltenen Produkte sind in der , folgenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
5- und 6-Phenylchinolinsäure
5- und 6-(o-Carboxyphenyl)-chinolinsäure 5- und 6-(p-Carboxyphenyl)-chinolinsäure' 5- und 6-(p-Chlorphenyl)-chinolinsäure 5- und 6-(p-Pluorphenyl)-chinolinsäure 5- und 6-(2,3,4,5,6-Pentafliiorphenyl)-chinolinsäure 5- und 6-(p-Trifluormethylphenyl)-chinolinsäure 5- und 6-(p-Methoxyphenyl)-chinolinsäure 5- und 6-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-chino3.insäure 5- und 6-(p-Nitrophenyl)-chinolinsäure 5- und 6- (a-Waphthyl)-ohinolinsäure
Beispiel II-8 5-(p«Chlorphenyl)-ohinolinimid
A. Das Ammoniumsalz der 5-(p-Chlorphenyl)-chinolinsäure wird duroh Auflösung von 2,1 g (0,0075 Mol) Säure in wäßrigem Ammoniak' und Verdünnung der Lösung mit- Äthanol hergestellt.
Das Salz wird abfi^triert, getrocknet und dann langsam auf 140° mit 10 ml Essigsäureanhydrid erhitzt.
Überschüssiges Essigsäureanhydrid wird duroh Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit heißem Wasser zerrieben. Nach Abkühlen wird das 5-(p-Chlorphenyl)-iohinolinimid abfiltriert und gründlioh mit Wasser gtwasohen.
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B. 5,6 g (0,02 Mol) 5-(p-Chlorphenyli-chinolinsaure werden in das Imid nach dem Verfahren des Beispiels 1-11 überführt.
Wenn die 5- und 6-Arylchinolinsäuren des Beispiels II-7 anstelle von 5-(p-Chlorphenyl)-chinolinsäure indem obigen Verfahren verwendet werden, werden die entsprechenden 5- bzw, 6-Arylchinolinimide erhalten. ·
Beispiel II-9 (
3-Amino-5-(p-ohlorphenyl)-picolinsäure . ·
Die 5- und 6-Arylchinolinimide nach den Beispielen II-8A und II-8B werden in die entsprechenden 3-Amino-5- und-6-arylpioolinsäuren nach dem Verfahren des Beispiels 1-14 überführt. · .
Beispiel 11-10 5-(p-Chlorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure
Die 3-Amino-5- und-6-arylpicolinsäuren nach den Beispielen 11-9 und 11-24 werden in die entsprechenden 5- und 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren nach dem Verfahren λ des Beispiels 1-15 überführt. Die erhaltenen Produkte sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
: Tabelle I
5- und 6-Phenyl-3-hydroxypicolinsäure 5- und 6-(o-Hydroxyphenyl)-3-hydröxypicolinsäure 5- und 6-(p-Hydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5- und ö-Cp-ChlorphenylJ-S-hydroxypicolinsäure 5- und 6-(p-Fluorphenyl)-3^yUrOXyPiCOUnSaUrC 5- und 6-(2,3,4,5,6-rPentafluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure j
4 ·
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5- und 6-(p-Trifluormethylphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5- und 6-(p-Methoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5- und 6*-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5- und 6-(p-Nitrophenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5- und 6-(oc-Naphthyl)-3-hydroxypicolinsäure
Beispiel 11-11 2-Ohlor"6»phenylnicptinsäure~äthy3L ester
10,8 g (0,05 Mol) 2-Hydroxy-6-phenylnicotinsäure (hergestellt, nach den Verfahren (a) CA. 12: 1107, (b) C. Barat, J. Indian Chem.Soc, 8, 801 (1931), v(c) A. Dornow und P. Karlson Ber., 73B, 542 (1940), (d) A. Dornow und E. Neuse, Chem. Ber,, 84,-296 (1951)) werden mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid nach dem Verfahren des Beispiels 1-3 behandelt.
Nach Entfernen des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird der Rückstand auf 0° gekühlt und langsam mit 25 ml eiskaltem absoluten Äthanol verdünnt. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und gießt sie dann auf Eisstücke (etwa 80 g). Das Gemisch wird wiederholt mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet ,, abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei ^-^Chlor-e-phenylnicbtinsäure-äthylester erhalten wird.
Wenn die 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren der Beispiele III-5, IV-3, IV-5 und IV-6 anstelle von 2-Hydroxy-6-phenylnicotinsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden f6-Aryl-2-chlornicotinsäure-äthylester erhalten.
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Wenn 2-Hydroxy-§-phenylnieotinsäure /hergestellt nach M. Julia, H. Pinkas und J, Igolen, Bull.Soc.Chem. France, 2387 (1966)/ oder irgendeine der 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren der Beispiele III-5 und III-9 anstelle von ^-Hydroxy-ö-phenylnicotinsäure in dem obigen Beispiel verwendet wird», werden die entsprechenden 5-Aryl-2-chlornicotinsäure-äthylester erhalten.
Beispiel 11-12- ■
e-Phenylnicotinsäure-äthylester
Die 5- und o-Aryl-S-chlorniootinssureathylester nach Beispiel 11-11 werden nach dem Verfahren des Beispiels 1-4 behandelt. Die entsprechenden 5- und 6-Arylnieotinsäure-äthylester werden erhalten.
Beispiel 11-13 - ' 6-(p-Pluorphenyl)-nicotin · '
Eine Lösung aus p-Flüorphenyllithium wird aus 1,4 g (0,20 g-»Atom) Lithium und 17,5 g (0,10 Mol) p-Pluorbrombenzol in 180 ml wasserfreiem Äther unter Stickstoff hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 16,2 g (0,10 Mol) Nicotin in 40 ml wasserfreiem Äther tropfenweise unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß leichtes Sieden des Äthers beibehalten wird. Der Äther wird dann abgedampft und gleichzeitig duroh 70 ml trockenes Toluol ersetzt. Die Temperatur wird auf 110° gesteigert, und das Gemisch wird bei der Temperatur unter Stickstoff, 8 Stunden lang gerührt.
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Das Reaktionsgemisch, wird gekühlt, sorgfältig mit Wasser" behandelt und die Toluolschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wird wiederholt mit Äther extrahiert, die organischen Phasen werden kombiniert und mit 10biger Chlorwasserstoff säure extrahiert. Die wäßrigen Säureextrakte werden alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert0 Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumhydroxydpelltes getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückretand wird im Vakuum destilliert, und man erhält ein Gemisch aus 2- und 6-(p-Fluorphenyl)-nicotin.
Die Isomeren werden durch präparative Dampfphasenchromatographie unter Anwendung einer präparativen 13 mm Kolonne, die mit Silicon auf Celit gepackt ist und bei 190° betrieben wirdf getrennt. Das gewonnene 6-(p-Fluorphenyl)-nicotin wird weiter durch Redestillation in Vakuum gereinigt.
Wenn 3-Pioolin anstelle von Nicotin im obigen Beispiel verwendet wird, wird 6-(p-Fluorphenyl)-3-pioolin erhalten.
Andere Aryllithiumverbindungen können anstelle von p-Fluorphenyllithium in dem.obigen Beispiel verwendet werden. Die entsprechenden 6-Arylnicotine oder 6-Aryl-3-picoiine werden erhalten.
Die 5-Aryl-3-picoline werden nach dem Verfahren des Beispiels -II-1 hergestellt. Sie werden auch durch Chromatographie aus den Produkten der Kondensation der Arylaoetaldehyde mit Propi'onaldehyd und Ammoniak /nach dem Verfahren yon CP. Farley und E.L. Eliel, J.Am.Chem. Soo., 2ä> 3477 (1956)/ (vergleiche.Beispiel II-7) isoliert, ·
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Beispiel H-H ς'
6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäure
Die 6-Arylnicotine oder 6-Aryl-3-picoline des Beispiels II-13 und die 5-Aryl-3-picoline der Beispiele II-1.und II-13 werden nach dem Verfahren des Beispiels 1-17 oxydiert. Die entsprechenden 6-Arylnicotinsäuren ^ 5-Arylnicotinsäuren werden erhalten.
Beispiel 11-15
6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäure-äthylester ·
Eine Lösung aus 4,3 g (0,02 Mol) 6-(p-KLuorphenyl)-nicotinsäure in 9,2 g = 11,7 ml (0,20 Mol) absolutem Äthanol wird langsam und unter Rühren mit 0,8 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und dann während 8 Stun- · den am Rückfluß behandelt. ·
Überschüssiges Äthanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird unter Rühren mit 35 ml Eiswasser behandelt. Das Gemisch wird mit 3 x 25 ml *
Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit " wäßrigem 10$igen Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, und man erhält 6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäure-äthylester.
Wenn die 5- und 6-Arylnicotinsäuren der Beispiele 11-14 und 11-18 anstelle von 6-(p-Pluorphenyl)-nicotinsäure in dem obigen Beispiel veüwende.t werden, werden die entsprechenden Äthylester erhalten.
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Beispiel 11-16 5-(p-Chlorbenzoyl)-2-(p-chlorphenyl)-pyridin--oxim
20,4 g (0,10 Mol) des Natriumsalzes von p-Chlorbenzoylacetaldehyd werden in wäßriger Lösung bei 0° durch Zugabe unter Rühren von Essigsäure in Äther zersetzt. Die kalte Ätherphase wird abgetrennt und nach und nach mit einer eiskalten gesättigten Lösung aus 6,2 g (0,08 Mol) Ammoniumacetat in Essigsäure behandelt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird 3 Tage dabei gehalten, filtriert, und das JFiltrat wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 30 ml wäßrigem 10bigen Natriumhydroxyd aufgenommen, wobei genügend Äthanol zugegeben wird, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wird zu einer Lösung von 6,9 g (0,10 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in AO ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad 2 i/2 Stunden erwärmt. Nach gründlichem Abkühlen wird das Oxim des 5-(p~Chlorbenzoyl)-2*- (p-chlorphenyl)~pyridin abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn p-Chlorbenzoylacetaldehyd in dem obigen Beispiel durch ande;re Hydroxymethylenacetophenone, z.B. solche der folgenden Tabelle I, ersetzt wird, werden die ent sprechenden 5-Aroyl-2-arylpyridinoxime erhalten. :
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13'836 ■......■
Tabelle I
ο-, m- und p-Fluorbenzoylacetaldehyd ' , ■ ο-, m- und p~Methoxybenzoylacetaldehyd 3,4-Dimethoxybenzoylacetaldehyd '
ρ—
ο-,, m- und/Methylbenzoylaoetaldehyd 2,4-Dimethylbenzoylacetaldehyd
2", 6-Dimethylbenzoylacetaldehyd
ο-, m- und p-Trifluormethylbenzoylacetaldehyd β-·, m- und p-Nitrobenzoylacetaldehyd
Beispiel 11-17 ·
N-(p-Chlorphenyl)-6-(p-chlorphenyl)-niootinsäureamid
5,1 g (0,015 Mol) 5-(p~Chlorbenzoyl)-2-(p-chlorphenyl)-pyridin-oxim und 5,2 g (0,025 Mol) Phosphorpentachlorid, beides fein gepulvert, werden zusammen auf dem Dampfbad erhitzt, biß die Chlorwasserstoffentwicklung nachläßt. Das Erhitzen wird 15 Minuten länger fortgesetzt, und dann wird das Gemisch gekühlt und mit Eis behandelt. N-(p-ChlorphenylJ-o-ip-chlorphenylJ-nicotinsäureamid wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 5-Aroyl-2-arylpyridinoxime des Beispiele 11-16 anstelle von 5-(p-Chlorbenzoyl)-2-(p-chlorphenyl)-pyridin oxim in-dem obigen Beispiel ersetzt werden, werden die · entsprechenden N-Aryl-6-arylnicotinsäureamide erhalten.
Beispiel 11-18 6-(p-Chlorphenyl)-nicotinsäure ,
5,1 g (Q,015 Mol) N-(prChlorphenyl)-6-(p~ehlorphsnyl)-<· nicotineäureamid werden mit 15 ml konzentrierter Chlor-
m 81 «■■■'■
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wasserstoffsäure behandelt, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird mit einem geringen Überschuß an wäßrigem 10bigen Natriumhydroxyd behandelt. Das alkalische Gemisch wird gründlich mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird mit Essigsäure leicht sauer gemacht und gekühlt. 6-(p-Chlorphenyl)-nicotinsäure wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die N-Aryl-6-arylnicotinsäureamide des Beispiels ' 11-17 anstelle von N-(p-Chlorphenyl)-6-(pTchlorphenyl)-nicotinsäureamid in dem obigen Beispiel.verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Arylnicotinsäuren erhalten.
Beispiel 11-19 6-(p-Fluorphenyl)-2-methylnicotinsäure-äthylester .
Eine Lösung aus 11,1 g (0,06 Mol) 3-Chlor-4'-fluoracryl'~ phenon /"das ausgehend von p-Fluorb.eAzoylchlorid nach dem Verfahren von Klimko et al., Zhur. Obshchei Khim. .' v
27, 370 (1957) hergestellt wurde/ und 15,5 g (0,12 Mol) ß-Aminocrotonsäure-äthylester in trockenem Benzol werden unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei 6-(p-Fluorphenyl)-2-methylnicotinsäureäthyleater erhalten wird. '
Andere 3-Chloracrylophenone können-anstelle von 3-Chlor- 4'-fluoraorylophenon in dem Beispiel verwendet werden,
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wobei die entsprechenden 6-Aryl-2-methylniootinsäureäthylester erhalten werden.
Beispiel 11-20 6"(p-Fluorphenyl)-nicotinsäureamid
Eine lösung aus 4,9 g (0,02 Mol) 6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäureäthylester in 50 ml Methanol wird bei 0° mit Ammoniak gesättigt und 3 Tage bei 0 bis 5° gehalten. 6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäureamid wird abfiltriert und | gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Die 5- und 6-Arylnieotinsäure-äthylester der Beispiele 11-12 und 11-15 oder die 6-Aryl-2-methylnicotinsäureäthylester des Beispiels 11-19 können anstelle von 6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäure-äthylester in dem obigen Beispiel verwendet werden, wobei die entsprechenden Amide erhalten werden. ·
Beispiel 11-21 ' ' ■
5-Amino-2-(p-fluorphenyl)-pyridin
4,3 g (0,020 Mol) feinpulverisiertes 6-(p-Pluorphenyl)- |
nicotinsäureamid werden bei 0° zu einer unter Rühren ge-' haltenen Lösung aus 3,5 g (0,022 Mol) Brom und 4,5 g (0,08 Mol) Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser gegeben. Nach 15 Minuten wird das Gemisch auf 70 bis 80° erwärmt und
in diesem Temperatutbereich für 1 Stunde gehalten, '
Das Gemisch wird gekühlt und mit 3 x 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem'Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit gasförmigem Chlorwasserstoff zur Ausfällung des Produktes als Hydrochloridsalz behandelt.
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Das 5-Amino-2-(p-fluorphenyl)-pyridin~hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Alkohol/Äther umkriställisiert· ·
Die freie Base wird durch Auflösung des Hydrochloride in Wasser, wobei die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht wird, wieder hergestellt, und das Gemisch wird wiederholt mit Äther extrahiert. Fach Eindampfen de» getrockneten und filtrierten vereinigten Extrakte wird 5-Amino-2»(p-fluorphenyl)«-pyriäin erhalten.
Wenn die 5- und β-Arylnicotinsäureamide oder 6-Äryl~2-methylnicotinsäureamide nach: Beispiel 11-20 anstelle ,von e-Cp-lluorphenylJ-nicotinsäureamid in dem obigen Beispiel verwendet werden,, werden die entsprechenden 3-Amino-5-arylpyridine, 5-Amino-2°arylpyridine Amino-6-aryl-2-»pieoline erhalten®
11-22
10,8 g (0,08' Mol) 2-Hyöz'03£y'=»6=-phen3rlnicotinsä-u2)e gestellt nach dem Verfahren (a) C0A0- 12s i107fl (b) C Barat, J. Indian Ch©m«Soce9 ||9 801 (1931 )9 (e) und P. Särlson, BSr09 75B9 542 (194O)5 (d) A0 Dornow B9 lieuse^ ClIeHi1BeT09 849 296 (195.1 \7 warben mit oxychlorid unä Piiosphorpeataohlorid aaoh dom des Beispiels 1-3
Nach Entfern@2i von tfborsfsMissigam Phosphoroseyehlo^iö wird ä@s Rückstand la 60 al t^oök@a©m Baazol und si! eier
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frisch aktiviertes Natriumazid zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückfluß gehalten.
Sas gekühlte Gemisch wird von anorganischem Material abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit wenig Benzol gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden mit 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt, und die Schichten werden getrennt.. Die saure wäßrige Phase wird durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und wiederholt mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 3-Amino-2-chlor-6-phenylpyridin erhalten wird.
Wenn irgendeine der 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren der Beispiele III-5 und III-9 oder irgendeine des 6-Aryl-2-hydroxyniootinsäuren der Beispiele. III-5, IV-3i IV-5 und IV-6 anstelle von 2-Hydroxy-6-phenylnicotinsäure in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden3-Amino-5-oder-6-aryl-2-chlorpyridine erhalten. .
Beispiel 11-23
2-Cyano-6-(p-f luorphenyl)-3-pyridinol
Ein Gemisch aus 4,5» g (0,02 Mol) 2-Chlor-6-(p-fluorphenyl )-3-pyridinol, 5 f4 g (0,06 Mol) Kupfer(l)-cyanid und 120 ml p-Xylol werden 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. '
Nach gründlichem Kühlen werden die ausgefällten Feststoff· albfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wird
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wiederholt mit 50 ml Anteilen siedendem Äthanol extrahiert,, die vereinigten alkoholischen Extrakte werden
heiß filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei' 2-Cyano-6-(p-fluorphenyl-3-pyridinol erhalten wird«
Wenn die 5- und 6-lryl-2-chlor->3~pyridinole des Beispiels II-3 oder die 3~Amino-5~ und-6»aryl-2-»ohlorpyridine des Beispiels 11-22 anstelle you 2-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-3-pyridinol in dem obigen Beispiel ver* wendet werdenf werden die entsprechenden 5- und 6-Aryl« 2-cyano-3-pyridinole bzw; 3»Amino-5=» und-6-aryl-2- . ■ cyano pyridine.: erhaltene
Beispiel 11-24
291 g (0^01 Mol) 2~Cyano-6-(p-ifluorphenyl)-3*-pyridinol ■ werden mit 50 ml wäßrigem 10bigen Kaliumnydroxyd 3 1/2 Stunden am Rückfluß gehalten.
Daö Gemisch wird gekühlt,"filtriert .und mit Essigsäure angesäuert« Hach gründlichem Abkühlen wird 6-(p-Pluor» phenyl)-3-hydroxypicolinsäure abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschenj Pp" 161 bis
Wann die 5- unä 6-Aryl-2~oyano°3»pyridih©le des Beispiels 11-23 anstell© τοπ 2-Cyano-6-»(p-fluorphanyl)-3ra pyridinol in d@m obigQn Beispiel -verwendet werden werden die entspr©eh,@ndea S™
erhalten«
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Wenn die 3-Amino-5- und-6-aryl-2-cyanopyridine des Beispiels 11-23 verwendet werden, werden die entsprechenden 3-Amino-5- und -6-arylpicolinsäuren erhalten; letztere werden nach dem Verfahren des Beispiels 11-10 weiterbehandelt, wobei die entsprechenden 5- und 6-Aryl-3-hydroxypicolinsäuren erhalten werden. Die folgende Tabelle I gibt die als Produkte erhaltenen 5~Aryl-3-.hydroxypicolinsäuren wieder.
Tabelle I ■
5-Phenyl-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Chlorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Bromphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5—(-o-Methylphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-{3»6-I)imethylphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(3»4-3>ihydroxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure · 5-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-( 2-Me thyl-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypico.linsäure 5-(p~Jiitrophenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Trifluormethylphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Bimethylaminophenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(ß-Naphthyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Mercaptophenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Methylsulf onylphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Benzoylaminophenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(p-Pluorphenyl)-3-hydroxy-4-methylpicolinsäure 5-{o-Bromphenyl)-SAhydroxypicolinsäure 5-(p-Chlorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure ■ " 5-(2,3-Bimethylphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(P-Me thylphenyl)-3-hydroxyp'i colineäure 5-(p-Methoxyphenyl)-3-hydroxypi'colinsäure 5-(p-Me^hyltaiophenyl)-3-hydroxypicolinsäure
■♦·■ " -
5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypicolinsäure 5-(o-Methylphenyl)-3-hyd'roxy-4-methylpicolinsäure 5-(p-Äthylphenyl)-3-hydroxy-4-methylpicolinsäure 5-(o-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-4-me thylpicolinsäure 5-(*3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-4-me thylpicolinsäure 5- (p-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-me thylpicolinsäure 5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-methylpicolinsäure 5-r( 3-Chlor-4-me thoxy phenyl )-3-hydroxy-4-me thylpicolinsäure
5,-Phenyl-3-hydroxy-4-äthylpicolinsäure 5-(p-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4-äthylpicolinsäure 5- (3,4-Dichlorphenyl) ^-hydroxy^-äthylpicolinsäure 5-(p-Methoxyphenyl)~3-hydroxy-4-äthylpicolinsäure 5-(3»4,-Dimethoxyphenyl)-3™hydroxy-4-äthylpicolinsäure 5-( 31415-Trime thoxyphenyl) ^-hydroxy^-äthylpicolinsäure
Beispiel 11-25 a-Ureido-2-/5-(p-chlorphenyl)~furan/"-acetonitril
Ein Gemisch aus 11,9 g (0,055'Mol) S-Cp-Chlorphenyl)-» furfural./hergestellt nach dem Verfahren von R. Oda, Mem.Pac. Eng. Kyoto Univ», U, 195 (1952). CA» 48s 1-935f/ und 3,6 g ( 0,061 Mol) Essigsäure wird langsam unter Rühren zu einer eiskalten Lösung aus A9O g (0,061 Mol) Kaliumcyanid in 15 ml Wasser und 18 ml Äthanol gegeben. ÜTach beendeter Zugabe (etwa 75 Minuten) wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 10° gerührt«,
Das Gemisch wird wiederholt mit'Äther extrahiert, die "vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, filtrier! und "'im Vakuum"eingedampft*
\ '··.·■ ■ ■
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Das zurückbleibende rohe Cyanhydrin wird mit 4,9 g
(0,081 Mol) Harnstoff und 0,23 ml Ameisensäure behandelt, und das Gemisch wird unter Rühren 20 Minuten bei.100° " erhitzt» Das Gemisch wird dann wiederholt mit siedendem
Wasser extrahiert, die vereinigten Extrakte werden heiß
filtriert und gründlich abgekühlt. a-üreido-2-^5-(p- '■
ehlorphenyl)-furän/-acetonitril wird abfiltriert und mit :
kaltem Wasser gewaschen. '· ■■. ~ ,
Wenn andere 4- und 5-Arylfurfurole in dem obigen Beispiel ; anstelle von 5-(p-Chlorphenyl)-furfurol verwendet werden, i werden die entsprechenden a-Ureido-2-(4- und 5-arylfuran)-aoetonitrile erhalten. -
Beispiel 11-26 6-(p-Chlorphenfyl)-3-hydroxypioolinsäure
Eine lösung aus 2,0 g (0,028 Mol) Chlor in 325 ml Wasser wird tropfenweise zu einer unter Rühren gehaltenen Suspension aus 5|O g (0,018 Mol) a-Ureido-2-^5-(p-chlor-. phenyl)-furan/-acetonitril in 225 ml 6-n-Chlorwasserstoffsäure bei 0° zugegeben. Naoh beendeter Zugabe (etwa 10 Minuten) wird das Gemisch 30 Minuten bei 0 bis 5° gerührt und dann'langsam während etwa 20 Minuten auf 85° erhitzt. Das Gemisch;wird rasch in einem Eisbad gekühlt, und der pH-Wert wird auf etwa 6 mit wäßrigem 40#igen Natriumhydroxyd eingestellt. Das Gemisch wird kontinuierlich mit Äther Über Nacht extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum*eingedampft, wobei ein Gemisch, bestehend aus 6-(p-Chiorphenyl)- ^-hydroxypicolineäureamid und 6-(p-Chlorphenyl)-hydroxy pioolinonitril erhalten wird*
• ■*' ·
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Das Gemisch wird mit konzentriertes1 säure nach dem Verfahren des Beispiels II-18 hydrolysiert, und man erhält 6-(p-Chlorphenyl)-3-3ayäro3rypieolinaäio-e»
Wenn die a-Ureido-2-(4- und 5-arjlftoraii)-acet©3iitrile des -Beispiels 11-25 anstelle Y®m. a-Ureiäo-2-/^-Cp-clilorphenyl)-furan/-acetonitril in ä<am ©teigen Beispiel verwändet werden, werden die entsprechendem 5- und 6-Axyl-3-hydroxypioolinsäuren erhalten«
Beispiel 11-27 6- (p-Fluorphenyl) -3-hydroxypieoliiisäMre _ "
•3-Brom-6-(p-fluorphenyl)-2-pi©oliii ©der irgendeines ü@t 6-Aryl-3-brom-2-picoline nach. Beispiel -II-1. w±rä nach dem Verfahren des Beispiels Ir17 ©syfiiert, und die-isolierte 6-Aryl-3-T3rompicolinsänre wira weiter laach dem Verfahren des* Beispiels 1-19 !behandelt, imi-mam erhält die in der folgenden Tabelle I aingagelbemem 6-Aryl-3-hydroxypioolinaäuren.
Tabelle j
6-(ο-, m- und p-Carboxyphenyl)-3-l 6-(o-, m- und p-Methoxyphenyl )-3'-3wdrozypicoliiisS,'a7« 6-(o-, m- und p-Hitrophenyl)-3-3aydTOxypicolimsaiBre 6-(o-, m- und p-
6-(o-, mr und p-
BAD
Beispiel - III 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren
Beispiel III-1 3-Dime thylamino-2- (p-fluorphenyl)-acrole in ·
69,0 g (0,45 Mol) frisch destilliertes PhOBphoroxyChlorid wird .gerührt, während 40,5 g (0,55 Mol) Dimethylformamid tropfenweise mit solcher Geschwindigkeit zugegeben werden, daß'die Temperatur 30° nicht überschreitet. Dann wird eine Lösung aus 23,1 g (0,15 Mol) p-Fluorphenylessigsäure in H,6 g (0,20 Mol) Dimethylformamid tropfenweise während 1 Stunde zugegeben.
Nach.beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch langsam auf 70 bis 75° erwärmt und die Temperatur wird 16 Stunden beibehalten.
Das Gemisch wird auf zerkleinertes Eis (etwa 500 g } gegossen und durch langsame Zugabe von 200 g pulverförmigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. 100 ml Benzol werden zugefügt, und das Gemisch wird unter Rühren während 12 Stunden auf 70 bis 75° erwärmt.
Nach dem Kühlen werden die Schichten getrennt, und die wäßrige Schicht wird gründlich mit frischem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolschichten werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes im Vakuum wird 3-Dimethylamino-2-(p-fluorphenyl)-f acrolein erhalten.
Wenn die Arylessigsäuren der folgenden Tabelle I anstelle von p-Pluopphenyleesigsäure in dem obigen Beispiel ver~
- 91 «
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836 ^
wendet "werden, werden die entsprechenden 2-Aryl-3-dimethylaminoaeroleine der folgenden Tabelle II erhalten.
Tabelle I
Phenylessigsäure
p-Chlorphenylessigsäure ν p-Brbmphenylessigsäure . o-Methylphenylessigsäure 2,5-Dimethylphenylessigsäure 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure 2,6-Dimethoxyphenylessigsäure 2-Methyl-4-methoxyphenylessigsäure p-Nitrophenylessigsäure p-Trifluormethylphenylessigsäure p-Dimethylaminophenylessigsäure ß-Naphthylessigsäure Styrylessigsäure p-Mercaptophenylessigsäure P-Methylsulfonylphenylessigsäure p-Benzoylaminophenylessigsäure
Tabelle II
3-Dimethylamino-2-phenylacrolein 3-Dimethylamino-2-(p-chlorphenyl)-acrolein 3-Dimethylamino-2-(p-bromphenyl)-acrolein 3-Dime thylamino-2- (o-^me thyl phenyl) -acrolein 3-Dimethylamino-2-(2,5-dimethylphenyl)-acrolein 3-Dimethylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-acrolein 3-Dimethylamino-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-acrolein 3-Dime thylamino-2-(2-me thyl-*4-me thoxyphenyl) -acrolein
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13 836 . *
3-Dimethylamino-2-(p-nitrophenyl)-acrolein 3-Dimethylamino-2-(p-trifluormethylphenyl)-acrolein 3-Dimethylamino-2-(p-dimethylaminophenyl)-aerolein . '■
3-Dimethylamino-2-(ß-naphthyl)-acrolein -
3-Dimethylamino-2-(styryl!-acrolein 3-Dimethylamino-2-(p-meroaptophenyl)-acrolein 3-Dimethylamino-2-(p-methylsulfonylphenyl) t-acrolein 3rDimethylamino-2-(p-benzoylaminophenyl)-acrolein
Beispiel III-2 · 5-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril
Zu einer methanolischen lösung aus Natriummethoxyd, die aus 6,9 g (0,'3Og-AtOm) Natrium und 150 ml wasserfreiem Methanol frisch hergestellt worden ist, werden rasch 29,0 g (0,15 Mol) 3-Dimethylamino-2-(p-fluorphenyl)-acrolein und 12,8 g (0,15 Mol) Cyanaoetamid zugegeben. Das Gemisch wird dann am Rückfluß 4 Stunden·erhitzt.
Nach gründlichem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und in 100 ml Wasser wieder gelöst. Nach Ansäuern der wäßrigen Lösung mit 2-n-ChJ.orwasserstoffsäure und gründlichem Abkühlen erhält man 5-(p-Pluorphenyl)-2-hydroxynicotinaäurenitril. Das Produkt wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn 3-Dimethylamino-2-(p-fluorphenyl)-acrolein in dem obigen Beispiel duroh irgendeine» der 2-Aryl-3-dimethylaminoacroleine der Tabelle £1 des Beispiele III-1 ersetzt wird, werden die entsprechenden 5-Aryl-2-hydroxynlootine^urenitrile der folgenden !Tabelle I erhalten·
- 93 - .
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Tabelle I
5-Phenyl-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(p-Chlorphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(p-Bromphenyl)-2-hydroxynieotinsäurenitril 5-(o-Methylphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(2f5-Dimethylphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-{3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(p-Nitrοphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(p-Trifluorme thylphenyl)-2-hydroxynico tinsäurenitril 5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril ' 5-(ß-Naphthyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(Styryl)-2-hydroxynicotinsäurenitril 5-(p-Mercaptophenyl)-2-hydroxynic0tinsäurenitril 5—(p-Methylaulfonylphenyl)-2-hydroxynIc"otinsäurenitril 5-(p-Benzoylaminophenyl)-2»hydroxynieotinsäurenitril
Beispiel III-3 2-(p-Pluorphenyl)-acetoaoetaldehyd
Trockenes ITatriummethoxyd, das aus 6,9 g (0,30 g-Atom) Natrium frisch hergestellt worden ist, wird fein gepulvert und in 100 ml wasserfreiem Äther suspendiert» Die Suspension wird kräftig gerührt und in einem Eiabad gekühlt, ,während eine Lösung ^on 42,6- g (0,28 Mol) p-Pluorphenyl» aceton /^hergestellt nach dem Verfahren gemäß CA. 54s 4492f/ und 29,6 g (0,40 Mol) Äthylformiat in 50 ml wasserfreiem Äther zugegeben w®rden0 Hührea und Kühlen w©rd©n fortgese-tst, bis sich das latriusaisethoxyd Ij3.st9 und dann läßt man <$ie Eöaung unter Auisehliuß, von luft über lacht bei Raumtsrnperatur steh@as
- 94 - ·
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BAD ORIGINAL
150 ml Wasser werden zugegeben, das Gemisch wird kräftig geschüttelt, und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und wiederholt mit frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfa't getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, und man erhält 2-(p-iTuorphenyl)-acetoacetaldehyd.
Wenn die folgenden 1-Aryl-2-propanone der folgenden Ta- " "belle I anstelle von p-Fluorphenylaceton in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden 2-Arylacetoacetaldehyde der folgenden Tabelle II erhalten.
Tabelle I '·
o-Hydroxybenzyl-methylketon ■
2,3,6-Trihydroxybenzylketon
2,'4-Dimethyl-6-hydroxybenzylketon
o-Methylbenzylketon
2,5-Dimethylbenzylketon ·
p-Me thoxybenzylketon - · |
3,4-Dimethoxybenzylketon
3-Methyl-4-methoxybenzylketon
p-Chlorbenzylketon .
3f4-Dichlorbenzylketon
3-Ghlor-4-methoxybenzylketon
*p-Brombenzylketon
p-Trifluormethylbenzylketon .
p-Trifluormethyl-2-nitrobenzylketon p-Aminobenzylketon * · ι p-Dimethylaminobenzylketon
o-Nitrobenzylketon >.
2,6-Dinitrobenzylketon
- 95 - "
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Tabelle II
2-(o-Hydroxyphenyl)-aeetoacetaldehyd 2-(2,3,6-Tr!hydroxyphenyl)-aeetoace taldehyd 2-(2,4-Pimethyl-6-hydroxyphenyl)~acetoaeetaldehyd 2-(OrMethylphenyl)-acetoacetaldehyd
2-(2,5-Dimethylphenyl)-acetoacetaldehyd '2-.('p-Methoxyphenyl)-ace toace taldehyd 2-(3,4-(Dirnethoxyphenyl)-aeetoacetaldehyd 2-(3-Methyl-4--methoxyphenyl)~ace toace taldehyd 2-(p-Chlorphenyl)-aoetoacetaldehyd
2- (3,4-JDichlorphenyl)-ace toace taldehyd 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-ace toacetaldehyd 2-(p-Bromphenyl)-ace toace taldehyd
2-(p-Trifluormethyl)-acetoacetaldehyd 2-(p-Trifluormethyl™2~nitrophenyl)-acetoacetaldehyd 2-(p-Aminophenyl)-ace toace taldehyd
2-(p-Dimethylaminophenyl)-ae®toacetaldehyd 2-(o-Ii'trophenyl) »ace toace taldehyd
2- (2,6-Dinitr©pli©nyl) -ace t©ac© taldehyd
Beispiel III-4
^-(p-Fluorphenyl)~2-hydro2£y«-6°methylnicotinsäure»inethylester
Zu einer gut gerührten Lösung aus 3996 g (0^22 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-»acetoacetaldehyö in 175 ml Methanol werden langsam 24,9 g (0,22*Mol) Ithyleyanoacetat und anschließend eine Lösung aus 21 ml Piperidin in 35 ml Äthanol zugegeben» Die Zugabe der Reaktionsteilnehmer erfolgt mit solcher Geschwindigkeit, -daß die Temperatur 40° nicht übersehreitet,, -. Hach beendeter Zugabe wird das Gemisch unter Rückfluß 30 Minuteii erhitzt.
. 96 -
13 836 *
Nach Kühlen wird das Gemisch nach und nach mit 42 ml Essigsäure behandelt, auf etwa zwei Drittel des bisherigen Volumens durch Eindampfen im Vakuum konzentriert und gründlich abgekühlt. 5-(p-Fluorphenyl)~2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methylester wird abfiltriert und mit wenig kaltem Methanol gewaschen. Weitere Konzentration der Mutterlauge ergibt zusätzliches Produkt.
Wenn die 2-Arylacetoacetaldehyde der Tabelle II des Beispiels III-3 anstelle von 2-(p-FLuorphenylacetoacetaldehyd in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 5-Aryl-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methylester der folgenden Tabelle I erhalten«
Tabelle I
5-(ο-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-iiethyl-
ester ·
5-(2,3,6-Trihydroxyphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäuremethylester
5-(2,4-Dimethyl-6-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methylester
5-(o-Methylphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methyl-
5-(2,5-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäuremethylester
5-(p-Methoxyphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methyl- j
eeter . . I
5-(3f4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure- !
methyleet'er · ■ '
5-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)*-2-hydroxy-6-methylnicotin- .
eäure-methyleeter
5-(p-tChlorphenyl)-2-hydroxy«6-methylniootineäure-methyl-* ,
fiter [
- 97 - : I
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13 836 * ^
5-(314-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäuremethylester
5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-6rmethylnicotinsäure-methylester
5-(p-Bromphenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinaäure-methyl-. ester
5-(p-Trifluormethyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäuremethylester
5-(p-Trifluormethyl-2-nitrophenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methylester
5-(p-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-methylhicotinsäure-methylester
5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxy~6-methylnicotinsäuremethylester .
5-(o-Nitrophenyl)-2-hydroxy-6-methylnicotinsäure-methylester
5-(2,6-Dinitrophenyl)-2-hydroxy-6=methylnicotinsäureme thyleβter
Cyanxessigsäure-äthylester kann in dem obigen Beispiel durch Cyanacetamid ersetzt werden; dabei werden die entsprechenden 5-Aryl-2-hydroxy-6-methylnicotinsäurenitrile erhalten«
Beispiel III-5
j5-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxynicotin3äure
Ein Gemisch aus 21,4 g (0,10 Mol) 5-(p-Fluorphenyl)»2-hydroxyniootinsäurenitril und 100 ml konzentrierter ' Chlorwasserstoffsäure wird unter Hückfluß 3 Stunden erhitat. Man läßt die.lösung abkühlen, und dannjwird sie auf zerkleinertes Eis (etwa 500 g) g©g©sa@ao 5-(p-Fluorphtnyl)-24hydroxyniootinsäu2a® wisä 'abfiltriert und
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13 836 ^
gründlicli mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäurenitrile der Tabelle I des Beispiels III-2 anstelle von 5-(p-i'luorphenyl)-2- · 'hydroxynicotinsäurenitril in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden 5-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren der folgenden Tabelle I erhalten.
Tabelle I
5-Phenyl-2-hydroxynicotinsäure
5-(p-Chlorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 5-(p-Bromphenyl)~2-hydroxynicotinsäure 5-(o-Methylphenyl)-2-hydroxynicotinsäure ■ 5-(2,5-Diniethylphenyl)-2-hydroxynicotin3äure 5-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 5-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 5-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-2-hydroxynieotinsäure 5-(p-Nitrophenyl)-2-hydroxynicotinsäure 5-(p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxynicotiiisä'ür@ 5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxynicotinsäure 5-(ß-Naphthyl)-2-hydroxynicotinsäure
5-(Styryl)-2-hydroxynicotinsäure "
S-Cp-Mercaptophenyli-Z-hydroxynicotinsäure 5- (p-Me thylsulf onylphenyl) -2-hydroxynico tinsätire 5-(p-Aminophenyl)-2-hydroxynicotinsäure
Wenn die 5-Aryl-2-hydroxy-6-methylnicotinBäure-methyrester oder 5-Aryl-2-hydroxy-6-methylnicotinsäurenitrile des BeispielsIII-4 anstelle von 5-(p-i'luörphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril im obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 5-Aryl-2-hydro3Ey-6-methylnicotinsäuren erhalten. _. .
'■ ■ - 99 - ' .
0098 8 2/22 4 3
13 836 ν) (J ft
Wenn die ö-Aryl^-hydroxynicotinsäurenitrile oder 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäure-äthylester des Beispiels IV-1 anstelle von 5-(p-Fluorphenyl-2rhydroxynicotinsäureni"fcril in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2- .'hydroxynicotinsäuren der folgenden
Tabelle II erhalten.
• » * ■
;' Tabelle II
6-(o-, m- und p-3?luorphenyl)-2^hydroxynicot insäure^ 6-(o-, m- und p-Methoxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 6-(3f4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 6-(o-, m- und p-Methylphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 6-(2,4-Dime thylphenyl)-2-hydroxyni co tinsäure 6-(2,6-Dimethylphenyl)-2-hydroxynicotinsäure 6-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-2-hydroxynicotinsäure .
6-(o-, m- und p-Nitrophenyl)-2-hydroxynicotinsäure 6-Phenyl-5-methyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Methylphenyl)-5-methyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(2,4-Dimethylphenyl)-5-methyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(2-Methylthio-5-methylphenyl)-5-methyl-2-hydroxynicotinsäure
6-(o-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Methoxyphenyi)-5-inethyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-hyäroxynicotinsäure 6-Phenyl-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Methylphenyl)-5-äthyi-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Methoxyphenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(o-Nitrophenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(m-Nitrophenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Nitrophenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure 6-(p-Bromphenyl)-5-äthyl-2-hydroxynigo tinsäure
- 100 -
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6-(p-Chlorphenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure \ '
6-(p-]?luorphenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure j 6-(ρ-Vinylphenyl)-5-äthyl-2-hydroxynicotinsäure · ■ . ;
6-(p-Propoxyphenyl)-5-äthyl-2-hy.droxynicotinsäure ■ |·
6-Phenyl-4-äthyl-2-hydroxynicotinsäure !
6-(p-Chlorphenyl)-4-methyl-2-hydroxynicotinsäure j
• · I
Wenn die 2-Amino-6-arylnicotinsäure-äthylester oder l·
2-Amino-6-arylnicotinsäureamide des Beispiels IV-2 an- "
stelle von 5-(p-]?luorphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril ! *
in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die ent- j
sprechenden 2-Amino-6-arylnicotinsäure-hydrochloride i
erhalten. . f ■
■ Beispiel III-6 '
6-Amino-5-(p-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methylnicotin- [
säurenitril · : ■
Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd /"aus 2,3 g , (O»1O g-Atom)
Natrium 7 in 200 ml absolutem Äthanol werden aufeinander-
folgend 8,4 g (0,10 Mol) Cyanacetamid und 23,3 g (0,10 Mol) j
a-(p-Fluorphenyl)-ß-isobutoxycrotonsäurenitril ^"herge- \ λ
stellt nach dem Verfahren von B.H. Chase und J. Walker, i '
J.Chem.Soc, 3518 (I953l/ zugegeben, und das Gemisch wird ,
unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. !·
Na.ch Kühlen wird das Gemisoh mit einer äquivalenten Menge
Wasser verdünnt und gründlich mit Äther extrahiert. Die
wäßrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und gekühlt.
6-Amino-5*"(p-fluorphenyl)-2-hydj:oxy-4-methylnicotinsäure^
nitril wird abfiltrltrt und mit,kaltem Wasser gtwaeohen.
- 101 — .
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203Ί.230
Wenn α-(p-Pluorphehyl)-ß-isobutoxycroton8äureni.tril in. dem obigen Beispiel durch andere Acrylnitrilderivate der allgemeinen Formel.
R»0
^ C-C-CK
worin R" einen Methyl- oder Isobutylrest bedeutet und R1 und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ersetzt wird, die aus den a-Acylarylacetonitrilen der folgenden Tabelle I unter Anwendung der Verfahrens von B,H. Chase und J.Walker, J.Chem.Soc. 3518 (1953) und P,B. .Russell und G.H, Hitchings, J.Am.Chem.Soc*, 73,i 3767 (1951) hergestellt wurden, werden die entsprechenden 6-Amino-5-aryl-2-hydroxy-4-(R'-substituierten)-nicotinsäurenitrile der folgenden Tabelle II erhalten.
Tabelle I
2-(o-Bromphenyl)-cyanoacetaldehyd 2-(p-Chlorphenyl)-cyanoacetaldehyd 2-(2,3-Dimethylphenyl)-cyanoacetaldehyd 2-(p-Methylphenyl)-cyanoacetaldehyd 2-(p-Methoxyphenyl)-cyanoacetaldehyd 2-(p-Methylthiophenyl)-cyanoacetaldehyd 2-(3,4-Dime thoxyphenyl)-cyanoace taldehyd 2-(o-Methylphenyl)-acetoacetnitril 2-(p-Äthylphenyl)-acetoaoetonitril 2-(o-Methoxyphenyl)-acetoacetohitril 2-(314-Dime thoxyphenyl)-ace ioaoe tonitr11 2-(p-Chldlrphenyl)-aoetoaoetonitrill
- 102 -
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13 836 Ju
2-(3,4-DiGhlorplienyl)-acetoace1;onitril
2-(3-Ghlor-4-methoxyphenyl)-acetoacetonitril
2-Phenyl-3-oxovaleronitril
2-(p-Chlorphenyl)-3-oxovaleronitril
2-(3t4-Hichlorpheiiyl)-3-oxovaleronitril
2-(p-Methoxyphenyl)-3-oxovaleronitril
2-(3f4-Dimethoxyphenyl)-3-oxovaleronitril
2-{3f4f5-Trimethoxyphenyl)-3-oxovaieroni-tril
• ■ -
Tabelle II
6-Aniino-5-(o-bromp]ienyl)-2-hyclroxynico1;insäurenitril j
6-Amino-5-(p-chlorphenyl)-2-liyciroxynicGtinsäurenitril ;
6-Amino-5-(2,3-dimethylphenyl)-2-hyclroxynicotinsäurenitril I
6-Amino-5-(p-methylphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril j
6-Amino-5-(p-methoxyplienyl)-2-hyäroxynicotinsäurenitril i
6-Amino-5-(p-methylthioph.eiiyl)-2-liyclroxyniGotinsäutenitril. ■!
6-Amino-5-(3*4-dimethoxyph.enyl)-2-hydroxynicotinsäure- -j
nitril ' · ' !
6-Amino-5-(o-methylphenyl)-2-hyäroxy-4-methylnicotin- '
säurenitril ■ ■'
6-Amino-5-(p-äthylphenyl)-2-hydroxy-4-methylnicotin-. ,. säurenitril ..·.;! 6-Amino-5-(o-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylnicotinsäurenitril
6-Amino-5-(3t4-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl- ■ nicotinsäurenitril»
6-Amino-5-(p-chlorphenyl)-2-hydroxy-4-methylnicbtinsäure-
nitril - |
6-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxy-4-inethylnic0tin- !
säurenitril · ' t j
6-Aminoη5-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-"Inethyl- i
nicotinsäurenitril . l. . ■ '■
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ORIGINAL INSPECTED ■
UO \ LOU
13 836 ***«
6-Amino-5-phenyl~2~hydroxy-4~äthylnicotinsäurenitril .
6-Amino-5«-(p-chlorphenyl)-2-hydroxy->4-ätliylnlcotiiisäurenitril "
6-Amino-5-(3,4-dichlorphenyl)=-2--liydroxy»4-äthylnicotin™ säurenitril
6-Amino-5-(p->methoxyphenyl)-2-hyäroxy-4-äthylnicotinsäurenitril
6-.Amino-5~(3,4-dimethoxyplienyl)«-2-hyäroxy-4-ätliylnicotinsäurenitril
6-Amino-5-(3»4,5-trime thoxyphenyl)-2-hydΓOxy-4■-äthylnicotinsäurenitril
Beispiel III-7
6-Chlor-5-»(p-fluorphenyl)='2-hydroxy-4-methylnicotinsäurenitril
Eine Suspension aus 12e2 g (O9OSO Mol ) 6="Amino>-5°(p·" fluorphenyl)-2-hydroxy-=4-iaethylnicotinsäurenitril in 22,5 ml warmer konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird mit genügend Eisessig behandelt 9 um 5 "bis 10 ml vollständige Lösung zu ergaben» Zu dieser Lösung werden bei 40 bis 45° 592 g (0,075 Mol) latriumnitrit in ausreichend kleinen Anteilen zugegeben^ damit di© Temperatur. 50° nicht überschreitet«,
Uach beendeter Zugabe wird die Lösuag gründlich gekühlt* 6-Chlor-5-(p-fluorpli®a3rl)-2-liyd2>©xy<-4-methylniootiasäurenitril wird abfiltriert und -gut mit kaltem V/aseer gewaschen '
Wenn die 6~Araino«5-©xyl«2
nicotinsäurenitril© αθβ Beispiels III-6 aa§t©ll©
• -2 . ■ ■■■-....
6-Amino-5-{p-fluorphenyl )Hiydroxy-4-methylnicotinsäure-nitril in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden . die entsprechenden 6-Chloranalogen erhalten.
Beispiel II1-8 . "* j
6-Chlor-5-(p-fluorphenyl)-2-hydroxy-4~methylnicotinsäure i
5»3 g (0,020 Mol) ö-Chlor-S-(p-fluorphenyl)~2-hydroxy-4- j
methylnicotinsäurenitril werden mit 20 ml 48$iger Brom- h
wasserstoffsäure und 5 ml Eisessig behandelt, und das Ge- j" misch wird unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt.
■ ■ ' !
Die Hauptmasse des Lösungsmittels wird duroh Abdampfen ■ ί im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser ver- j dünnt und gründlich abgekühlt. 6-Chlor-5-(p-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methylnicotinsäure wird abfiltriert und gründ- j lieh mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 5-Aryl-6-chlor-2-hydroxy-4-(Rl-substituierten)- \ niootinsäurenitrile des Beispiels III-7 anstelle von 6-Chlor-5-(p-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-methylnicotinsäurenitril in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden Nicotinsäuren erhalten. '.
ι .Beispiel ΙΠ-9 5-Aryl-2-hydroxy-4-methylniootinsäure
Wenn die 5-Aryl-6-chlor-2-hydroxy-4-(R'-substituierten)-niootin$äuren des Beispiels III-8 nach dem Verfahren des Beispiele 1-4 behandelt werden, werden die entsprechenden in der folgenden Tabelle I aufgeführten 5-Aryl-2-hydroxy- ^(R'-iubetituiertenJ-niootineäuren erhalten.
- 105 -
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ORlGiNAL INSPECTED
31230
TabelleI
5-(o-Bromphenyl)~2»hydroxynicotinsäure
5-(p-M@thylphenyl)~2~hydroxynlcotinsäure 5-{p-MethO3Eyphenyl)=»2-»hydroxynicotinsäure
5=- (o-Methyl phenyl )=2~hyör©xy»4~methylnieotinsä-ure 5-(p-Äthyl phenyl J-S-hydroxy^-'Biethylnicotinsäure 5-(o»Methoxyphenyl)=2=-hydroxy-4«='iaethylnicotinsäure 5-(314-=Dim@thoxyph©nyl)~2-hydroxy=4-methylnicotlnsäure-5-(p~Chlorphenyl)-=2~hydroxy-4-methylnicotinsäure 5- (3 i 4-Diohlorplienyl) =2-hyd2O3Ey=4"?nie thylnico tinsäure 5~(3~Chlor-4-3inathoxyphenyl)->2=hydro3£y-4"methylnicotinaäure 5-Phenyl-2-hydro5ty-4-äthylnicotinsäure 5-(p-Chlorphenyl)-2='hydroxy-4='ätnylnicotinsäure 5~(3,4™Dichl©rphenyl)»2-hydroxy-4=äthylniootinsäiare 5-(p«»Me thoxyphenyl) ■=2=hyd2>oxy»4s"äthylnico tinsäure · 5-( 3 $ 4-
5-( 3»4»5-
Beispiel ~ IY β-Ary l~2«=hydxOx; 1 "
' .'.: Be ispiel IV- ©tinsMureaitril
ärphS2SZll=2«
Bin© Lösung^ die 20
von H.6. .Qarg und
286 (1957!)/und Θ94 g
Wasser wird mit einer Lösung behandelt, die durch Auflösen von 1,2 ml Essigsäure in 3 ml Wasser unter Zugabe aus - reichender Menge Piperidin, um die Lösung basisch zu machen, hergestellt wurde. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückfluß gehalten, gekühlt und mit Essigsäure angesäuert, 6-(p-Chlorphenyl)-2-hydroxynicotinsäurenitril wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die Hydroxymethylenacetophenone des Beispiels 11-16 anstelle von p-Chlorbenzoylacetaldehyd in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäurenitrile erhalten.
Acetale der allgemeinen Formel
H . ■
Ar-C-CH2CH(OR")2
worin R" einen Alkylrest bedeutet, können ebenfalls an- . stelle von p-Chlorbenzoyracetaldehyd in dem obigen Beispiel verwendet werden; die entsprechenden 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäurenitrile werden erhalten.
Die Acetale werden aus den 3-Chloracrylphenolen des Bei-' spiels 38 nach dem Verfahren von 1Γ.Κ, Kochetkov, Doklady Akad. Nauk 6.S.S.R., 8£, 289 (1952) hergestellt.
Q-Dicarbonylverbindungen der allgemeinen Formeln 0 0 0
H 11 Il
Ar-C-CHCHO und Ar-C-CH0C-R'
- 107 - ■
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13 836 ^0 '*
/"vergl. CA. 53: 18003f; CA. 43: 2174e und CA. 46: ■ 349SeJ^ können ebenfalls anstelle von p-Chlorbenzoylacetaldehyd in dem obigen Beispiel.verwendet werden; die entsprechenden 6-Aryl-2-hydroxy-5-bzw. 4-(R'-substituierten)-" nicotinsäurenitrile werden erhalten. Derartige verwendbare ß-Dicärbonylverbindungen sind folgende:
2-Benzoylpropionaldehyd 2-.(p-Methylbenzoyl)-propionaldehyd 2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-propionaldehyd 2-(Methylthio-5-methylbenzoyl)-propionaldehyd 2-(o-Me thoxybenzoyl)-propionaldehyd 2-(p-Me thoxybenzoyl)-propionaldehyd 2-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-propionaldehyd 2-Benzoylbutyraldehyd 2-(p-=-Methylbenzoyl)-butyraldehyd 2-(p-Methoxybenzoyl)-butyraldehyd 2~(o-Nitrobenzoy-l)-butyraldehyd 2-(m-Nitrobenzoyl)«-»butyraldehyd 2-(p-Nitrobenzoyl)-.butyraldehyd 2~(p-Brombenzoyl)-butyraldehyd 2-(p-Chlorbenzoyl)-butyraldehyd 2-(p-Pluorbenzoyl)-butyraldehyd 2-(p-Vinylbenzoyl)-butyraldehyd 2-(p-Propoxybenzoyl)-butyraldehyd ' 1-Phenyl-1,3-pentandion 1-(p-Chlorphenyl)-1,3-butandion
Cyanessigsäure-äthylester kann anstelle von Cyanacetamid in dem obigen Beispiel eingesetzt werdenp 6~Aryl-2-hydroxyniootineäure-äthyleeter werden erhalten.
■ - 108 - . "
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Beispiel IV-2 '
2-Amino-6-(p-chlorphenyl)-nicotin3äure-'äthyleBter
Eine ätherische Lösung aus 3t7 g (0,020 Mol) p-Chlorbenzoylacetaldehyd /hergestellt nach dem Verfahren von H,G. Garg und M.M. Bokadia, J. Indian Chem. Soc, 34 ,
286. (1957)7 und 6,4 g (0,040 Mol) Äthyl-a-carboäthoxyacetimidat /"hergestellt nach dem Verfahren von (a)
A. Dornow und P. Karlson, Ber. 73B, 542 (1940) und (b) | Hawes und Wibberley, J.Chem. Soc. (C), 315 (19661/ wird 12 Stunden am Rückfluß gehalten.
Der Äther wird dann abdestilliert und durch Äthanol ersetzt. Die äthanolische lösung wird über Nacht auf dem Dampfbad erwärmt und wird dann, während sie noch warm ist, mit einem geringfügigen Überschuß an äthanolischer Picrinsäurelösung behandelt. Die Lösung wird gründlich abgekühlt, das Picrat abfiltriert und in· konzentrierter Chlorwasserstoff säure zersetzt. Die Picrinsäure wird in Äther extrahiert, und die wäßrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Der freigesetzte 2-Amino-6-(p-chlor- | phenyl)-nicotinsäure-äthylester wird in Chloroform extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und der Rückstand aus wenig · ; Äthanol kristallisiert. i
Wenn die ß-Dicarbonylverbindungen, ArCOCHR1CHO und ArCOCH2-COR1 (R1SH, niederer Alkylrest) nach Beispiel IV-1 an- stelle von p-Chlorbenzoylaoetaldehyd in dem obigen Beispiel • verwendet werden, werden die «entsprechenden 2-Amino-6-arylnicotineäure-äthyleater erhalten,
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BAD OBlGlNAL
^m jb «λ
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Äthyl-a-earboäthoxyaeetimidat kann in dem obigen Beispiel durch ein Äquivalent Malonamidamidin /"hergestellt nach dem Verfahren von A0 Dornow und-E. .Neuse, Chem.Ber,,, ' 84,, 296 (1951 \7 ersetzt werden? die Reaktion wird dann in Äthanol anstelle von Äther durchgeführt, wobei 2-Amino-6-arylnieotinsäur@amide erhalten werden^
-. Beispiel IV-3
Wk 6-( p~ GhI or phenyl )-2-hydro3cynicotinsäur.e.
Die 2~Amino»6.-arylnicotinsäuren nach Beispiel ΊΙΙ-5 werden in die entsprechenden 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren naeh dem in Beispiel 1-15. angegebenen Verfahren tiberführte
Beispiel IV-4
2~(p-Fluorphenyl)~8-methoxychinolin
Eine Lösung aus 3,5 g (O 9 50 g-Atome) p-Fluorphenyllithium wird durch Behandlung won Lithiummetallschnitzeln in 300 ml wasserfreiem Äther mit 4398 g (O925 Mol) p°Pluorbrombensol9 m das tropfenweise unter Hühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben wird, daß dar Äther unter leichtem Rückfluß gehalten wird, hergestellte Nach besndeter Zugabe und nachdem die Reaktion nachläßt, wird eine Lösung aus 8'jO g (0,050 Mol) 8»Metho3tychin©lin in Äther tropfenweise während ca.10 Minuten sugegebenp Da® Rühren wird dann -1 Stunde fortgesetzt.
Das Gemisch wird über, aerkleinerteβ Eis gegossen und die Äthersohicht abgetrennt, übe^ wass®rfr®iera Magnesiumsulfat '' . getrocknet, filtriert und im'Vakuum eingedampfte·2-(p- Fluorphenyl)-8-methoxyohinolin wiri aus dQm RüokBtand
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fraktionierte Destillation im Vakuum isoliert. ;
-.-■'■ f.
p-Fluorbrombenzol kann in dem obigen Beispiel durch irgend- i ein geeignetes Arylbromid ersetzt werden; die entsprechen- : den 2-Aryl-8-methoxychinoline werden dabei erhalten.
Wenn 6-Methoxychinolin anstelle von 8-Methoxychinolin :
in· dem obigen Beispiel verwendet wird, werden die entsprechenden 2-Aryl-6-methoxychinoline erhalten. ;
■ ' i
Beispiel IV-5
6-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure
Eine Lösung aus 8,6 g (0,034 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-8- ' methoxychinolin in 200 ml 50$iger Essigsäure wird mit
1000 ml einer wäßrigen 5#igen Kaliumpermanganatlösung,
die langsam unter· Rühren über 3 Stunden zugegeben wird,
behandelt.
Die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert und gut mit
Wasser gewaschen und dann wiederholt mit verdünntem wäßrigen Alkali extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit. λ Essigsäure angesäuert und gründlich·abgekühlt. 6-(ρ-Fluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure wird abfiltriert und mit
kaltem Wasser gewaschen; Fp 299 bis 3010C.
Wenn die 2-Aryl-6- oder-8-methoxychinoline nach Beispiel
IV-4 anstelle von 2-(p-Fluorphenyl)-8-methoxychinolin in
dem obigen Beispiel verwendet werden,^werden die entepreohenden 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäuren erhalten.
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Beispiel IV-6
6- (o-Fluorphenyl) -2-hydrox.ynicotinsäure
13,1 g (0,050 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)-chinolinsäure werden durch 5-stundige Behandlung auf dem Dampfbad mit 75 ml Essigsäureanhydrid in das Anhydrid überführt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird in 100 ml Methyläthylketon aufgenommen. Diese Lösung wird mit Ammoniakgas behandelt.
Das ausgefällte a-Monoaraid wird in häufigen Intervallen gesammelt, wobei das Filtrat jeweils wieder mit Ammoniak behandelt wird,, bis kein weiterer Niederschlag auftritt. Das insgesamt gewonnene Produkt wird gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das a-Monoaraid wird nach dem Verfahren von Beispiel 1-14 in die 2-Amino-6-(o-fluorphenyl)-nicotinsäure überführt, und die 2-Aminoverbindung wird weiter nach dem Verfahren des Beispiels 1-15 behandelt, wobei 6-(©-Fluorphenyl)-2~ hydroxynicotinsäure erhalten wird.
Wenn die 5™ und 6-Arylchinolinsäuren des Beispiels II-7 anstelle von 6-(o-Fluorphenyl.)-chinolinsäure in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden 5- und' 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäureh erhalten«,
Beispiel IV-7 2- und iii4i-Chlor-6-(pi-ifluorph'enyl)rnieöitinsäuren
Eine Lösung aus 3296 g (0,15 Mol) 6-(p-Fluo?plienyl)-niootinaäure In 27„0 g (O945 Mol) Eisessig wird mit 40 ml
7 i 2 k 3
13 836 44%
(0,45 Mol) wäßrigem 30$igen Wasserstoffperoxyd behandelt, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad mit gelegentlichem Schütteln 3 Stunden erwärmt.
Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei 6-(p-Fluorphenyl)-nicotinsäure-1-oxyd erhalten wird.
Ein Gemisch aus 23,3, g (0,10 Mol) IT-Oxyd, 42,4 g (0,20 Mol) Phosphorpentachlorid und 40 ml Phosphoroxychlorid wird i|
1 T/2 Stunden bei 115 bis 120° erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird dann im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand—Sirup wird auf zerkleinertes Eis (etwa 100 g) gegossen.. Man läßt das Gemisch über Nacht bei 0° stehen, und die 2-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure wird abfiltriert und gründlich mit kaltem Wasser gewaschen.
Nach Eindampfen des kombinierten liltrats und der Waschlösungen auf ein Endvolumen von etwa 50 ml und gründlichem Abkühlen erhält man 4-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure.
Wenn die 6-Arylnicotinsäuren der Beispiele 11-14 und 11-18 anstelle von 6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure in dem obigen Beispiel verwendet werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-2- und -4-chlornicotinsäuren erhalten.
' ■ ■* Beispiel IV-8 6-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxynicotinsäure .
1»3 g (0,005 Mol) 4-Chlor-6-.(p-fluorphenyl)-nicotinsäure wird 1 Stunde in 25 ml Wasser erhitzt. Der pH-Wert der lö sung wird !dann mit wäßrigem Natriumhydroxyd auf etwa 4 ein-
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gestelli;, da® Volumen wird durch-"Eindampfen auf etwa 15 ml herabgesetztg. und das G-emisoh wird gründlich abgekühlt«, 6-(p-Pluorph@nyi)~4~hydroxynioQtinsäure·wird abfiltriert und gründlieh mit kaltem Wasser gewasoheno
Wenn di® 6=Aryl~2~ oderH-^chlornicotinsäuren des Beispiels IY-7 ©ngteil© γόη 4~0hl©r<=6~(p-=fluorphenyl)~ nicotinsäure la dam.obigen Beiepiel verwendet werden, werden die entsp^eehenden 6-Arjl°=2= oder<=4= säurea der folgenden Tabelle I erhalten.
β-(ο-, m·= und ρ Fluorphenyl)='2« ©der =4-hydro3cyniootinsäuren '6-(o-», Μ- und p~MethO3Lyph©nyl)-2= ©der-4=hydroxjniootin~ säuren
6-(3,4-Dim©thoxyphenyl)-2=· oder=4t=hydroxynicotinsäuren 6-(o-f m- und p°Carbo2qrph<snyl)~2<= oder=4=hydroxynicotinsäuren
6- (2,6 {,-Dimethyl phenyl )«=2= ©der=4°hyd2>ö3synicotinsäuren 6-(o-, m~ und p-Triflu@rmethylphenyl)=>2~ oder=-4'-hydroxyniootinsäuren
6-(o-, m- und p«
Beispiel ¥ β
Beispiel
°4°
15»1 g (o\i4 Mol) latriumaoetoaoQtaldehya un& ICaiiumamiä (aus 5i»8 g Kaliumf O915 'g
13 836 .
wasserfreiem flüssigen Ammoniak gerührt. Zu dieser Lösung werden dann 10,8 g (0,07 Mol ) p-Fluorbenzoesäuremethylester unter kontinuierlichem Rühren zugegeben.
Man läßt das Ammoniak verdampfen, und es wird ein Gemisch aus Äther und Eiswasser zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt, die wäßrige Phase abgetrennt, mit kalter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und wiederholt mit frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Äther zerrieben, der p-Fluorbenzoylacetoacetaldehyd abfiltriert und mit kaltem Äther gut gewasohen.
Der Diketoaldehyd wird in äthanolischem Ammoniak gelöst, und die Lösung wird kurz auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lö sungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird mit wenig Äther zerrieben. 2-(p-]iTuorphenyl)-4-pyridinol wird abfiltriert und mit Äther gewaschen.
Wenn die aromatischen Ester der folgenden Tabelle I anstelle von p-Fluorbenzoesäure-methylester in dem obigen Beispiel, verwendet werden, werden die entsprechenden 2-Aryl-4-pyridinole erhalten.
♦ Tabelle I "
o-, m- und p-Chlorbenzoesäure-methylester o- und m-Fluorbenzoesäure-methylester ο-1 m- und p-Nitrobenzoesäure-me-thylester ο-, m- und p-Methoxybenzoesäure-methylester p-Dimethylaminobenzoesäure-methylester
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p-Methylthiobenzoesäure-methylester ο-, m- und p-Trifluormethylbenzoesäure-methylester p-Vinylbenzoesäure-methylester
Beispiel V-2.
6«-(p^Fluorphenyl)~4-hydroxynicotinsäure
10",'6 g (0,05 Mol) sorgfältig getrocknetes üatriumsalz des 2-(p-Fluorphenyl)-4-pyridinols werden 3 Stunden bei 220° mit trockenem Kohlendioxyd bei einem Druck von 50 at erhitzt.
Das Gemisch wird in 50 ml Wasser aufgenommen, und die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, von carbonisiertem Material abfiltriert und mit Natriwmtoicarbonat neutralisiert. Nichtumgesetztes Pyridinol wird abfiltriert, und das Piltrat wird mit Essigsäure angesäuert und gründlich abgekühlt. 6-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxynicotinsäure wird abfiltriert und gut mit kaltem Wasser gewaschen.
Wenn die 2-Aryl-4-pyridinole nach Beispiel V-1 anstelle von 2-(p-Pluorphenyl)-4-pyridinol in dem obigen Beispiel eingesetzt werden, werden die entsprechenden 6-Aryl-4-hydroxynicotinsäuren der folgenden Tabelle I erhalten.
Tabelle I
6-(o-, m- und p-Chlorphenyl)-4-hydroxynicotinsäure 6-(o-, und m-Fluorphenyl)-4-hydroxynicotinsäure 6-(o-, m- und p-Nitrophenyl)-4-hyiäroxynicotinsäure 6-(o-, m-Wnd p-Methoxyphenyl)-4-hydroxynicotinsäure 6-(p-Dimethylaminophenyl)-4-hydroxynlöotinsäure
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S-(p~Methylthiophenyl)-4-hydroxynicotinsäure .
6-(o-, m- und p-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxyniootinsäure 6- (p.- Vinyl phenyl) -4-hydroxynicotinsäure
Beispiel V-3 6-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxynicotinsäure
Die 6-Arylcinchomeronsäuren der Beispiele 1-7 und Ι-Θ werden in die entsprechenden a-Monoamide nach dem Verfahren dee Beispiels IV-6 überführt. Letztere werden weiter nach den Verfahren der Beispiele 1-14 und 1-15 behandelt, wobei die entsprechenden 6-Aryl-4-hydroxynicotixi8äuren erhalten werden. ■
Beispiel V-4 N-(p-gluorphenyl)-4-pyridon-3-carbonsäure
4-Pluoranilin wird mit ß-Hydroxyacrylsäure-äthylester in Gegenwart verdünnter wäßriger Essigsäure unter Herstellung von ß-Cp-FluoranilinoJ-äcrylsäureäthylester kondensiert. Wenn dieser im Vakuum 10° unterhalb seines Schmelzpunktes erhitzt wird, wird der ß-Cp-FluoranilinoJ-diacrylester erhalten, der anschließend in Gegenwart von alkoholischem Kaliumhydroxyd zu N-(p-i4luorphenyl)-4-pyridon-3-oarbonsäure cycliaiert wird. Experimentelle Einzelheiten der allge- · meinen Methode ergeben sich aus M.V. Rubtsov, J.Gen.Chem. (U.S.S#R.), % 1517·(1939); J.Gen.Chem. (U.S.S.H.), 7, 1885 (1937).
Herstellung von Acyloxyderivaten
0,015 Mol S-Cp-FluorphenylJ-a-hydroxyniootinsäure werden ?»1 β (0,030 Mol) Eseigaäurtanhydrid und eine katalytisch«
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■ ·
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Menge konzentriert© Schwefelsäure ( 1 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad unter häufigem Schütteln 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, und man erhält 5~(p-Fluorphenyl)-2-aoetoxynicotinaäuree
Wenn Propioneäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Yaleriansäureanhydrid, Benzosesäureanhydrid und Phenylessigsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid P in dem vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, werden die entsprechenden Acyloxyderivate hergestellt.
Wenn die Arylpyr!dicarbonsäuren,-»ester oder -amide der Erfindung in dem obigen Beispiel anstelle der 5-(p-Fluor~ phenyl)-2-hydroxynicotinaäur« eingesetzt werden, werden die entsprechenden Acyloxysäuren, Acyloxyester und Acyloxyamide hergestellt. Beispiele einer Reihe erhaltener Produkte sind im folgenden aufgeführt.
2-Phenyl-5-acetoxyisonicotinsäure
2-(p-Fluorphenyl)-5-propionoxyisonicotinsäure
m 2-(p-Pluorphenyl)-5-benzoyloxyisonicotinsäure-methylester 5-(o-Methylphenyl)-3-valeryloxypicolinsäure 5-(p-Pluorphenyl)-3-äcetoxypicolinsäure 6-Phenyl-3-acetoxypicolinyl-cyclopropylamid . 6-(p-Fluorphenyl)-3-butyryloxypicolinsäure • 5-(p-Dimethylaminoph^nyl)-2-acetoxynicotinyl-dimethylamid 5-(p-Pluorphenyl)-2-phenylacetoxyniootinsäure 5-(ß-Naphthyl)-2-acetoxynicotinsäur® 6-f;p-Pluorphenyl)-2-isobutyryloxynieotinsäure 67(2,6-Pimethylphenyl)-2-ace«toxynicotinsäure-methyleater 6«(p-Chlorphenyl)-4-aoetoxynicotinyl--dimQthylamid 6-.(p-yiuorphenyl)-4-propionoxyniootinBäurt . , ■
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Herstellung von Estern ·
Zu einem Gemisch aus 0,015 Mol 6-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure und 6,1 ml .(0,15 Mol) absolutem Alkohol werden langsam unter Rühren 0,6 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird dann 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Methanol wird durch· Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird unter Rühren mit 25 ml Eiswasser behandelt. Der 6-(p-fluorphenyl-3-hydroxypicolinsäure-methylester wird abfiltriert, ' gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird durch Ümkristallisation aus wäßrigem Alkohol gereinigt.
Wenn'Ithanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol und Benzylalkohol anstelle von Methanol in dem vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, werden die entsprechenden Ester hergestellt.
Wenn die Arylpyri.dincarbonsäuren der Erfindung in dem obigen Beispiel anstelle der 6-(p-Fluorphenyl3-hydroxypicolinsäure eingesetzt werden, werden die entsprechenden Ester hergestellt. Beispiele einer Reihe von erhaltenen Estern sind | im folgenden aufgeführt:
2-Phenyl-5-hydroxyisonicotinsäure-methylester 2-(p-Fluorphenyl)-5-acetoxyisonicotinsäure-methylester 2-(p-Pluorphenyl)-5-imethoxyisonicotinsäure-methylester 5-(o-Kethylphenyl)-3-acetoxypicolinsäure-methylester 5-(p-Fluorphenyl)-3-acetoxypicolinsäure-benzylester 6-Phenyl-3-hydroxypicolinsäure-äthylester 6-(p-FluOrphenyl)-3-acetoxypicolinsäure-raethylester 1 ö-Cp-ChlorphenylJ^-äthoxypicolinsäure-tert.-butylester 5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxyn.icotinsäure-methylester ■ . ■
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1x . ' fff 123Q
5-(p-Pluerphenyl)-2-acetoxynicotin«äure-äthylester 5-(ß-Naphthyl)-2-acötoxynieotinaäure-methylester 5-(3 ψ 415-Trioethoxyphenyl)-2*hydroxynieei;ineäure-benzyl->
6-(p-Pluorphenyl)-2-acetoxynicetineäure-btnzyleBter 6-(2,6,-Dimethylphenyl)-2-ioethaxynieotinsäure-methylester 6-(Pentafluorphenyl)-2-hydroxynie©tin8äure-methylester 6-.{p-Chlorphenyl)-4—hydroxyniootinsäure-isopropylester e-Cp-PluorphenylJ-A-aoetoxynieotineaure-methylester
Herstellung von Amiden . "."."■
Zu eintr Lösung von 0,022 MeI 5 Aeetoxy-2~(p-fluOrphenyl)-ieonicotineäur« in 30 ml t^tstrfyties Btnsol werden 2,8$c (0,014 Μ·1) Thionylchlorid awgege¥i». Sa® ReaktiQnsge- . miefefi wird 1 i/2 Stunden am RtUDBdTwS gjefcmXttn und das Löaungsmittel im Vakuum eingedampft, wob@i 5-Aeet©xy»2-(pfluorphenyl)-isonicotinylchlorid erhalten wird.
Zu 20 ml Morpholin wird unter Kühlen das oben hergestellte Ieonicotinylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, mit 2,5 n-Chlorwaeeerstoffeäure neutralisiert und mit MethylenchloriÄ gut extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dann mit 2,5 n-Natriumhydroxyd extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert,,und man erhält S'-Acetoxy-^-Cp-fluorphenyl)-isonicotinyl-morpholid.
Wenn Ammoniak, Methylamin, Diäthylamin, Cyolopropylamin, Piperidin, Piperazin, Homopi'perazin und Pyrrolidin an-Btelle von Morpholin in dem vorstehend beschriebenen Ver- fahren angewendet werden, werden die -.Amido™, Methylamido-,
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IAD
I ■ *
AU 2031830
Biäthylaraido-, Cyelopropylamido-, Piperidino-, Piperazine-, •Homopiperazino- und Pyrrolidinoamide der 5-Aeetoxy~2-(pfluorphenylj-isonicotlneäure hergestellt.
Wenn die Arylpyridincarboneäuren der Erfindung in dem obigen Beispiel anateile der 5-Acetoxy~2-(p-fluorph6nyl)-iioniootinsäure eingesetzt werden, werden die entsprechenden Amide hergestellt« Beispiele einer Reihe von erhaltenen Affiidprodukten sind im folgenden aufgeführt:
2-Phenyl-5-hydroxyisonicotinsäureamid 2-(p-Pluorphenyl)-5-acetoxyisonicotinsäureainid 2-(p-Pluorphenyl)-5-methoxyisonicotinyl-diäthylamid 5-.(o-Methylphenyl)-3-acetoxypicolinsäureamid 5.(p-PlUorphenyl)-3-acetoxypicolinyl-piperidid 6-Phenyl-3-hydroxypicolinyl-cyclopropylamid 6.(p-FlUorphenyl)-3-acetoxypicplinsäureamid 6-(p-Chlorphenyl)-3-acetoxypicolinsäureamid 5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxynicotinyi-dimethylamid 5-(p-i1luorphenyl)-2-acetoxynicotinsäureamid 5-(ß-Naphthyl)-2-acetoxynicotinsäureamid 5-(3t4,5-Trimethoxyphenyl)-2-hydroxynicotinyl-pyrrolidid
6-(p-Pluorphenyl-2-acetoxynicotin3äureamid I
6-(2f6-Dimethylphenyl)-2-methoxynicotinyl-dimethylamid 6-(Pentafluorphenyl)-2-hydroxynicbtinaäureainid 6-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxynicotinyl-raethylamid 6-(p-Fluorphenyl)-4-»acetoxynicotinsäureamid
Herstellung von Alkoxyderivaten
0,01 Mol 6-(p-Pluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure-methyleeter, 230 mg (0,010 g-Atom ) Natrium in 10 ml wasserfreiem Methanol und 1,6 g (0,011 Mol·) Methyljodid werden
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suiammen untes» RttokfluS einig® Stunden erhitst. Dae wird duroh Abäaspfea la Vakuum entfernt, uad. äer Rückstand wird mit 25 tu, Wasser bfhamäelt» Das Gemisch wird mit Natriumhydroxid alkaliseh gemacht υ, um di© Auflösung von un- verinderitis AuGgaagsraateriel siehorsustellea,-und dann wird 2 mal mit 25 "al Anteilen Xther extrahierte Die vereinigten Ätherischen Extrakte wertes ü"ber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ia Yakwum ®ingedampft9 wobei 6» (p-Fluorph®nyl)»5-ffl@th,©2jpiü©.linsfar®-m©thylester erhalten wird.
Der Methyleater wird, unter HüokfluB mit O97 g (0,0125 Mol) Kaliumhydroxyd in 12,5 ml Alkohol hydrolysiert. Die Lösung wird ia Vakuum aur Trockene eingedampft und der Rückstand in 25 ml Wasser .aufgenommen«, Die v/äßrige Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgefällte 6~(p-Pluorphenyl)-3~methoxypicolin·» säure wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert,,
Wenn Äthyljodid, Propyljodid,. Butyljodid, tert.-Butyljodid, Vinylbromid, Allylbromid und Benzylchlorid anstelle von Methyljodidiik.demsyorff-tehend beschriebenen Verfahren eingesetzt werden, werden die entsprechenden Alkoxyderivate hergestellt. ' ■ .
Wenn die Picolinsäureester und Isonicotineäureester der Erfindung in dem obigen Beispiel anstelle von 6-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxypicolinsäureester eingesetzt werden, werden die entsprechenden Alkoxyderivate dieser Ester hergestellt, die au ■ den entsprechenden Säuren,, wie oben angegeben, hydrolysiert werden könnani Beispiele einer Reihe dieser Alkoxyderivate sind, im folgenden aufgeführt;
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2-Phenyl-5-äthoxyieonicotittöäure-methylester 2-{p-Pluorphenyl)-5-methoxyiaonieotiniäure 2-(p-Pluarphenyl)*5-allyloxyiBonicotineäure 5-(o-Methylphenyl)-3-methoxypieolineäure .
5-(p-Pluorphenyl)-3-"beniyloxypicolineäure-ät;hyle8ter 6»-Phtnyl-3-methoxy pi colinsäure
6-(p-Pluorphenyl)-3*propoxypicolinsäure 6-(p-Pluorphenyl)-3-phenoxypicolinsäure-methylestef 6-(p-Chlorphenyl)-3-methoxypicolinsäure 5-( p-Dime thylamino phenyl) -2 -mejfchoxynicotinsäure 5-(p-Pluorphenyl)-2-tert.-butoxynicotinsäure-methyleater 5-(ß-Naphthyl)-2-methoxynicotinsäure 5-(3,4,5-Trimtthoxyphtayl)-2-m#thoxynicotineäur«-m«thyl«ettr 6*.(p-PXuprphenyl)-2-*llyloxyniootinsäure-mtthyltettr $-(2,6-Diaethylphenyl)-2-mtthoxynicotin«äure .. .
6-Pen-fc*fluorphtnyl-2-methoxynicotineäur· 6-( p-Chlprphenyl)-4--mt thoxynicotinsäure 6-(p-Pluorphenyl)-.4-propoxynlcotineäure*-mtthyleittr .
6~(p~Pluprphtnyl)~3-äthoxynicotintäure
A« 6~(>rFluorphenyl)-3-chlornicotineäure-»äthyltt8tgr
0,05 Mol 6-(p-Pluorphtnyl)-3-hydroxynicotineäureäthyle*ter werden mit 20 g (0,13 Mol) PhosphoroxyChlorid behandelt. Zu dem Gemisch werden 21 g (0,10 Mol) feinpulverisierteE Phosphorpentachlorid in kleinen Anteilen zugegeben. Nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung nachgelassen hat, wird das Gemisch auf dem Dampfbad 1 Stunde erwärmt.
Überschüssiges PhosphoroxyChlorid wird durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstandssirup wird auf zer«· kleinertes Eis (etwa 50 g) gegossen. Das"Gemisch wird 3 .mal
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mit 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 6-(p-Fluorphenyl)-3-chlornicotinsäure-äthylester erhalten wird.
B. 6-(p-Fluorphenyl)~3~äthox.ynicotinsäure~äthylester
Zu einer Lösung aus 2,3 g (0,10 g^Atom.) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol werden 0,015 Mol 6-(p-Fluorphenyl)-3-chlornicotinsäure-äthylester gegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Neutralisation, indem trockenes COp-Gas durchgeleitet wird, und Zentrifugieren wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft« Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus wäßrigem Aceton wird 6-(p-Fluorphenyl)-3-äthoxynicotinsäure-äthylester erhalten.
C. 6-(p-Fluorphenyl)-3"äthoxynicotinsäure
.Der Äthoxyester wird mit alkoholischem Kaliumhydroxyd nach dem Verfahren des Beispiels 10 hydrolysiert, und man erhält 6-(p-Fltiorphenyl)-3-äthoxynicotinsäure*
Dae in den Vorangehenden Beispielen beschriebene Verfahren kann zur Herstellung, anderer Alkoxynicotinsäuren angewendet werden, indem der geeignete Hydroxycarbonsäureester eingesetzt wird. Beispiele einer Reihe von Produkten sind im folgenden aufgeführt:
5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-hydroxynicotinsäure-methylester 5-(p-Fluorphenyl)-2-äthoxyniöotinsäur.Q-äthyleete2? 5-(ß-Naphthyl)-2-phenoxyni ootinsäur©
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Mιζ . 2Ö3123Q
5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-allyloxynicotinsäure-benzyl-
"6-(p-Pluprphenyl)-2-methoxynicotinsäure 6-(2,6-Dimethylphenyl)-2-benzyloxynicotinsäure-methylester 6-(Pentafluorphenyl)-2-propoxynicotinsäure-methylester 6-(p-Chlorphenyl)-4-methoxynicotinsäure-isopropylester 6-(p-Pluorphenyl)-4-äthoxynicotinsäure
Herstellung von Salzen Natrium-6-(p-Pluorphenyl)-3"hydroxypicolinat
Zu einer Lösung aus 0,001 Mol Nätriumhydroxyd in 15 ml Wasser werden 0,001 Mol 6-(p-Pluorphenyl)-3-hydroxypicolin- · säure in 10 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 2 Stunden erhitzt und im Vakuum eingedampft, wobei Natrium 6-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinat erhalten wird.
Wenn eine äquivalente Menge Kaliumhydroxyd, Lithiumcarbonat, Aluminiumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Calciumhydroxyd anstelle von Nätriumhydroxyd verwendet wird, wird das entsprechende Salz hergestellt.
Wenn die 6-(p-Pluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure des obigen Verfahrens durch irgendeine der erfindungsgemäßen Carbonsäureverbirtdungen ersetzt wird, wird das entsprechende Salz hergestellt.
Wenn 2 Äquivalente der obigen Basen in den vorstehenden Beispielen verwendet werden, werden die entsprechenden Di-Salze hergestellt· · ,
■ - , Ί. ■ ■ ■
Die folgenden typischen Beispiele erläutern die Zwisohen- umwandlung oder Einführung funktioneller Gruppen, die in
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J^ 203Ί239
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verschiedenen Stufen der Herstellung der Endprodukte durchgeführt werden kanne
2~(p-Hydroxyphenyl)-5"hydrQ5gyieoniootin8äure°°metliylester
Ein Gemisch aus-0,2 Mol 2=(p=Aminophenyl)=5«hydroxyisonicotinsäure-methylesterj 600 ml Wasser und, 25 ml konzentrierte 'Schwefelsäure wird auf 100C gekühlt0 und eine Lösung aus 0,21 Mol Efatriumnitrit in einem Minimum Wasser
φ wird langsam zugefügte Wenn die Anwesenheit freier Salpetersäure ermittelt wird (Jodstärkepapiei?)^ wird die Zugabe • abgebrochen, · und das Diasotierungsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, @s wird dann auf einem Dampfbad erhitzt, bis keine Stickstoffentwicklung mehr auftritt. Das Gemisch wird gekühlt9. mit Chloroform gut extrahiert, die vereinigte Chloroformsohicht wird getrocknet9 auf einen- Rückstand konzentriert, 300 ml Methanol plus O95 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zugegeben^ das Gemisch wird einige Stunden leicht erhitzt9 im Yakuum unter Entfernen des Hauptanteils Methanol konzentriert, dar Rückstand wird in Chloroform- und verdünnte Hatriumbicarbonat-
St lösung unterteilt, die Ghloroformeehieiit wird getrocknet, filtriert und auf einen Rückstand konzentriert. Chromatographie des Rückstandes auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystems (j/f 0 bis 100$ Äther) als Eluiermittel ergibt 2-(p°Hyd2ioxjphenyl)-5»' hydroxylsonicotinsäuremethylester«
2»(p-»AminoT)henyl)-5~hydrQxyisonicotinBäure~methyl@gter
Ein Gemisch aus 0,01 Mol reirfem 2-(p-l hydroxyisoniootinsäure-methylester in 200 ml Mothanol- Dioxan (Verhältnis 1i1) wird mit Wasserstoff bei Raum-
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temperatur und- 2,8 kg/cm (40 psi) in Gegenwart von . 1,0 g 10$ Pd/c umgesetzt. Das Gemisch wird filtriert, der Filterkuchen gut mit Methanol gewaschen, das Piltrat
auf im Vakuum eingedampft, der Rückstand einer Silicagelkolonne unter Verwendung eines Methanol-Methylenchloridsystems (γ/γ 0 bis 30 $> Methanol) als Eluiermittel chromatographiert, und man erhält 2-(p-Aminophenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure-methylester. .
2-(p-Methylthiophenyl)-5-hydroxyiBonicotinsäure-methylester
Ein Gemisch aus 0,01 Mol 2-(p-Mercaptophenyl)-5-hydroxy~ isonicotinsäure-methylester in einer entlüfteten wäßrigen KOH-Lösung (0,01 Mol) wird mit 0,012 Mol Dimethylsulfat bei Raumtemperatur während 1 Stunde behandelt, das Gemisch wird angesäuert, mit Äther gut extrahiert, und die getrockneten.Ätherextrakte werden auf einer Silicagelkolonne unter Anwendung eines Äther-Petroläthersystem (v/V 0 "bis 30$ Äther) als Eluiermittel chromatographiert, wobei 2-(p-Methylthiophenyl)-5-hydroxyisonicotinsäuremethylester erhalten wird.
2-(p-Methylsulfinylphenyl)-5-hydroxyi8onicotinsäure |
Zu einer eiskalten Lösung aus 0,01 Mol 2-(p-Methylthiophenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure in Methanol-Aceton wird eine Lösung aus 0,01 Mol Natriummetaperjodat in einem Minimum an Wasser zugegeben, und das Gemisch wird bei 0 bis 80C gerührt, bis die Ausfällung von Natrium-odat beendet ist. Das Jodat wird abfiltriert, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Chloroform und Äther aufgenommen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Reinigung der 2-(p-Methylsulfinylphenyl)-5-
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jltf ' 203123Q
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iso
hydroxy^icotinsäure erfolgt über Umkristallisation oder Chromatographie (Silicagel) des Methylesters,
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Claims (24)

13 836 24. Juni 1970 Patentansprüche ·
1. Verbindung der Formel
R' OY
„worin die Gruppierungen -COX und -OY in ortho-Stellung zu-"einander und (Ar) in para-Steilung zu der Gruppierung -COX oder -OY stehen und worin
(Ar) , irgendeine benzoide oder nicht-benzoide aromaten-
ähnliche Struktur, die einen oder mehrere Substituenten R in beliebiger Stellung an dem Ring enthält, R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalky 1-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest,. X -OH, -NH2, einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyclo-
alkylaminorest, N-Heterocycl 1S, Alkoxy-, Aralkoxyrest od. die Gruppierung OM, worin M ein Alkali-, Erdalkalioder Aluminiummetall ist,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Acyl-jAryl-
oder Alkoxycarbonylrest,und
R« in irgendeiner beliebigen Stellung des Pyridinrings
Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenn die Struktur eine 2-Hydroxynicotionsäure ist, R nicht Wasserstoff sein kann, wenn R* Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt, und mit der weiteren Maßgabe, daß R kein p-Methylrest sein kann,
wenn R1 Wasserstoff ist. -
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2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
^-Aryl-S-hydroxyisonicotinsäurederivate der Formel
GOOH
κ—(
,. worin
, (Ar) irgendeine benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur, die eine oder mehrere Substituenten R in irgendeiner beliebigen Stellung an dem
Ring enthält, ·"
R ■ Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, HaIogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Hltro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alky!sulfonyl- oder Alkyl-
sulfinylrest,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-,
Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und ' R1 in irgendeiner beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten,
3. Verbindung nach Anspruch !,gekennzeichnet durch 5-Aryl-
3-hydroxypicolinsäurederivate der Pormel J R1
R-(Ar
I J—COOH
worin
(Ar) eine benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliohe
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Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R" in jeder beliebigen StellXung des Rings,
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, DiaIkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alky Is ulf ony 1- oder Alkylsulf'inylrest,
Y ' Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-,
Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und '.
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in irgendeiner beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem | Pyridinring sein können, bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 6-Aryl-3-hydroxypieolinsäurederivate der Pormel
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worin ·
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromaten- ; ähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituen- : ten R an irgendeiner beliebigen Stellung des Rings, !
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halo- i genalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, il Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, AlkyIsulfony1- oder AlkyIsulfinyIrest,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, ;' Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, der in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen kann, bedeuten.
5· Verbindung nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch 5-Aryl-2-hydroxynicοtinsäurederivate der Pormel
OY
worin,
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromaten -v ähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten γ . R, die an irgendeiner Stellung des RingsjyOrliegen können,
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, HaIogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dia Iky lam ino*·, Acylamino-, Mercapto-, Alky lthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer belie^- bigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können, bedeuten,
mit der Maßgabe, daß,wenn R und Y Wasserstoff sind, R1 nicht Wasserstoff oder ein Methylrest sein kann und ferner mit der Maßgabe, daß, wenn R1 und Y Wasserstoff sind, R kein p-Methylrest sein kann.
6. Verbindung nach Anspruch 1·gekennzeichnet durch 6-Aryl-2-hydroxynicotinsäurederivate der Formel
1COOH
worin
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit'einem oder mehreren Substituenten R, die an einer beliebigen Stellung an dem Ring vor-
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liegen können, ■
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl—, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl-, oder Alkoxycarbonylrest und
R1'Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem lyridinring vorliegen können, "bedeuten,
mit der Maßgabe, daß, wenn R und Y Wasserstoff sind, R1 nicht Wasserstoff oder ein Methylrest sein kann und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn.R1 und Y Wasserstoff sind, R kein p-Methylrest sein kann.
7. Verbindung nach Anspruch 1jgekennzeichnet durch 6-Aryl-
fce dei
GOOH
4-hydroxynicotinsäuredeKivate der Pormel
R· Qr
R-(Ar
worin .
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit .einem oder mehreren Substituenten R, die an einer beliebigen Stellung am Ring vor- - ■ ' ■ liegen können, ■■..
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halo-
genalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, . Alkylamino-,»Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest, Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
- 133 -· ■'■■·.
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ORIQiNALlNSPECTED
,13 836
Λ l\ 20-3123Q
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können, bedeuten.
8. Als Verbindung nach Anspruch 2 2-(p-Pluorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure.
9. Als Verbindung nach Anspruch 2 2-(p-Fluorphenyl)-5-acetoxylsonicotinsäure.
10. Als Verbindung nach Anspruch 3 5-.(p-Pluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure.
11. Als Verbindung nach Anspruch 3 5-(p-Pluorphenyl)- . 3-acetoxypicolinsäure.
12. Als Verbindung nach Anspruch 4 6-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxypiotiinsäure.
13. Als Verbindung nach Anspruch 4 6-(p-Pluorphenyl)-3-acetoxypicolinsäure.
14. Als Verbindung nach Anspruch 5 S-Cp-Fluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure.
15. Als Verbindung nach Anspruch 5 5-(p-Pluorpheriyl)-2-aoetoxynicotinsäure.
16. Als Verbindung nach Anspruch 6 6-(p-Pluorphenyl)-2-hydroxynicotinsäure.
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17. Ala Verbindung nach Anspruch 6 e-2-acetoxynicotinsäure.
18. Als Verbindung nach Anspruch 7 6-(p-Pluorphenyl)-4-hydroxynicοtinsäure.
19. Als Verbindung nach Anspruch 7 '6-(p-Pluorphenyl)-4-acetoxynicotinsäure.
20. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen j Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen "Formel: i
R-CArUl- 4— COX
worin
-COX und -OY in ortho-Stellung zueinander stehen · und (Ar) in, para-Stellung zu -COX oder -OY steht und worin
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aroinatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können, " "
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alk^osy-, Acyloxy-, Nitro-·, Amino-, Alky!amino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alky1-sulfinylrest,
X -OH, -NH2, einen Alky!amino-, Dialkylamino, CycIpalkylaminorest, K-Heterocyclus, Alkoxyrest, Aralkoxyrest oder die Gruppierung OK, worin M ein Alkali-,
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Erdalkali oder Aluminiummetall darstellt, Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-,
Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können.
21. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekenn— «zeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der allgemeinen Formel:
Rl GOOH
R-
worin
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die an einer beliebigen Stellung des. Rings vorliegen können,
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Asyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alky!sulfonyl- oder Alkylsulfinylrest,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-9 Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können.
22. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an, einer Verbindung der all-*
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gemeinen Formel:
λ_ΧΧ_ογ
COOH -
worin
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die an einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können,
R Wasserstoff, einen 'Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, HaIo-
genalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, " Alkylamino-, DiaIky!amino-, Acylamino-," Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinylrest;
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder AlkoxycarbonyIrest und
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können,bedeuten.
23. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel:
I JLoOOH
^7
worin
(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituen- ten R, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können,
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■ »
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Hälogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder . Alkylsulfinylrest,
Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
R* Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, die in einer "beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können.
24· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R'
R-(Ar)
worin
(Ar) eine beliebige benzoide oder nieht-benzoide aroraatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können,
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-,· Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest,
Υ Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, bedeuten, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring.vorliegen können.
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25. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20", gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der all- ; gemeinen Pormel: :
(^%p-C00H ·
KM ■ ■
.(Ar) eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide . L
aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren . " Substituenten R, die an beliebiger Stellung ·
an dem Ring vorliegen können,
R- Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, i
Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, A'cyioxy-, !
ITitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, ' j
Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, j
oder Alkylsulfinylrest, ί Y Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-,
Aryl-, Acyl- oder Alkoxycaronylrest und
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, die .=
in einer beliebigen zur Verfügung stehenden . ; Stellung an dem Pyridinring vorliegen können.
26. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 20, gekenn-.
zeichnet jdureh einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Pormel: OY
worin
(Ar) . eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide
aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren
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Substituenten R, die in beliebiger Stellung • an dem Ring vorliegen können,
R Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminö-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest,
Y' Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, n. Aryl-, Acyl-, oder Alkoxycarbonylrest und ^ R1 Wasserstoff oder einen Alky^resf bedeuten, die
in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem.Pyridinring vorliegen können.
27. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(p-iTuorphenyl)-5-hydroxyisonicotinsäure.
28. Entzündungshemmendes Mittel na^eh Anspruch 21, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(p-Pluorphenyl)-5-acetoxyisonicotinsäure.
29. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 22, gekenn-P zeichnet durch einen Gehalt an 5-(p-Fluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure.
30. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-(p-Pluorphenyl)-3-acetoxypicolinsäur»e.
ι ·
31. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 23, gekenn^- zeiohnet durch einen Gehalt an 6-(p-Pluorphenyl)-3-hydroxypicolinsäure. * '
52. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 23, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(p-Fluorphenyl)-3-. acetoxypicolinsäure.
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33. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 24, gekenn-
zeichnet durch einen Gehalt an 5-(p-ITuorphenyl)-2-• hydroxynicotinsäure.
34· Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-(p-Huorphenyl)-2-acetoxynicotinsäure.
35. V Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 25, gekenn-■ zeichnet durch einen Gehalt an 6-(p-ITuorphenyl)-2-
. hydroxynicotinsäure. . {
36. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 25, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(p-Pluorphenyl)-2- ' acetoxynicotinsäure. "
37. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(p-Pluorphenyl)-4-hydroxynicotinsäure,
38. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 26, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 6-(p-Fluorphenyl)-4-acetoxynicotinsäure. . i
39.. Verbindung der Pormel:
R1 A-
R-(Ar) -44- COOH
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worin
worin
(Ar)
-OOOH und -A in ortho-Stellung zueinander und (Ar) in paraStellung zu dem Rest -COOH oder -A stehen und
eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliehe Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die an beliebiger Stellung an dem Ring vorliegen können, Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest,
Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können und einen Amine-, Nitro-, Carboxy-, Cyano-, Halogenoder Benzyloxyrest bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn -A ein 2-Aminorest ist, R und R1 nicht zur gleichen Zeit Wasserstoff sein kann, wenn Ar ein 6-Phenylrest ist und mit #der weiteren Massgabe, dass, wenn -A ein 3-Aminorest ist,und R1 ein 2-Methylrest ist, R nicht Wasserstoff sein kann.
40. Verbindung der Formel:
R-(Ar)
- 142 «
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836
worin
worin (Ar)
R1
-CiJ und -B in ortho-Stellung zueinander und (Ar) in para-Stellung zu -CU oder -B stehen
und '■■■'.
eine beliebige "benzoide .oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die an "beliebiger Stellung an dem Ring vorliegen können, Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest,
¥asserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfugung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können und Wasserstoff, Amino- oder Halogenrest bedeuten.
41· Verbindung der Formel:
R1
R-(Ar)
worin worin.
CH2OH
-CH2OH und -OR" in ortho-Stellung zueinander und (Ar) in para-Stellung zu -CH2OH öder OR1' stehen und *
eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren
• / ....-■ Substituenten R, die an beliebiger Stellung
an dem Ring vorliegen können, -
- 143 -
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836
it'
Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy™, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest,
Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können und Wasserstoff oder einen Benzylrest bedeuten.
42. Verfahren zur Herstellung· einer Verbindung der Formel:
worin
(Ar)
worin
(Ar)
R'
in para-Stellung au der -COOH-'O'der -OH-G-ruppe steht und die -COOH-und -OH-G-ruppe zueinander in ortho-Stellung stehen und
eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide aromatenähnliohe Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die in beliebiger Stellung an dem Ring vorliegen können,
Wasserstoffs, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Hälogenalkyl-, Hydroxy- 9 Alkoxy-, Acyloxy-j, Nitro-, Amino-, Alkylamino-j, Dialkylamino-, Acylamino--^ Mercapto-^ Alkylthio=5 Alkyl sulfonyl- oder Alkylsulfinylrest und
Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung 'an dem Pyridinring vorliegen können^ bedeuten, dadurch gekennzeißhnet,, dass eine Verbindung der Formels
1.
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836
- (Ar)
COOH
worin
(Ar) in para-Stellung zu den Resten -COOH oder -R'' steht und die Reste -COOH und -R1' zueinander -. in ortho-Stellung stehen und worin Ar, R und R' "■-.. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R1' ein Halogen- oder Benzyloxyrest ist, hydrolisiert wird.
43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
H1
■w0H
R-(Ar) —L J- COOH-
worin
(Ar)
worin
(Ar)
in para-Stellung zu dem Rest -COOH oder -OH steht und die Reste -COOH und -OH zueinander in ortho-Stellung stehen und
eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide ar'omatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können, Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-S Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest una
145 -
f? ί'ίϊ Tf η "; J ') ^ β, ^
i.V <Ä·' hjf - i χ? /S^ £? ftV. -S, &| 'Jj
BAD ORIGINAL
836
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
worin
■ die Reste Ar und -OH in meta™ oder parä-Stellung zueinander stehen und worin Ar, R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung^ besitzens carboxyliert wird.
44· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel;
R1
R-(Ar)
OH
OOOH
worin
(Ar)
worin
(Ar)
in para-Stellung zu dem »GOOH-Rest oder ~OH~Rest 'steht und die Reste -COOH und -OH in ortho-Stellung zueinander stehen und
eine beliebige benzoide oder nicht~benzoide aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R9 die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen könnenp Wasserstoffs einen Alkyl», Alkenyl-, Halogen·= Halogenalkyl™5 Hydroxy-9 Alkox.y»s. Acjloxy-^
146
Q 0 0 8 3 2 /
IAD
13 836
Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest und
R' Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer "beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der .Formel:
R-(Ar)
worin
Ar, R und R' die vorstehend angegebene Bedeutung - . besitzen,
hydrolisiert wird.
45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
R-(Ar)
worin (Ar)
worin (Ar)
• in para-Stellung zu dem -COOH-Rest oder -OH-Rest steht und die Reste -COOH und -OH in ortho-Stellung zueinander stehen und
eine beliebige benzoide oder nieht-benzoide aromatenähnliehe Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die an einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können,
- 147 -
0 09882/22 A3
R · Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino», Dialkylamino-, ■ Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio», Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest und
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer "beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung an dem Pyridinring vorliegen können, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
R-(Ar) —Η . -J-OOOH
worin
(Ar) in para-Stellung zu dem -COOH-Rest oder -KH«-Rest
e.
steht und die Reste -COOH und -NH2 in ortho-Stellung zueinander stehen und v/orin Ar, R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, diazotiert wird.
4-6. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass eine 5-Halogen-2-(p-fluorphenyl^isonicotinsäure zu 5-Hydroxy-2-(p-fluorphenyl^isonicotinsäure·-hydrolisiert wird.
47· -Verfahren' nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Amino-2-(p-fluorphenyl^isonicotinsäure zu 3-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-isonicotinsäure diazotiert wird.
48. Verfahren nach Anspruch 4^ dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-Amino-5r-(p-fluorphenyl)-pieolinsäure zu einer 3-Hydroxy-5-(p-fl'uorphenyl)-picolinsäure diazotiert wird. · r
- 148 -
009882/2243
49. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-Benzyloxy-5-(p-fluorphenyl)-picolinsäure zu einer 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-pieolinsäure hydroli- ' siert wird.
50. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-Amino-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure zu einer 3-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure diazotiert wird. ■
51. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, λ dass eine 3-Halogen-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure zu einer>3-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure hydrolisiert wird.
52· Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-Benzyloxy-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure zu einer 3-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure hydrolisiert wird.
53. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass eine 2-Amino-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure zu einer 2-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure diazo- >
tiert wird. - . ■ ™
54. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass eine 2-Halogen-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure zu einer 2-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure hydrolisiert wird.
55. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass eine 4-HaIOgOn-S-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure zu einer 4-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-niootinsäure . ■* hydrolieiert wird.
. 149 -■■' '
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56, Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass eine 4~Amino-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure zu einer 4-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure diazotiert wird.
57, Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass eint- 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-pyridin unter Bildung von 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-
-picolinsäure carboxyliert wird.
58, Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet,, dass 5-Hydroxy-2-(p-fluorphenyl)-pyridin unter Bildung von 3-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-picolinsäure carboxyliert wird.
59· Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Hydroxy-2-(p-fluorphenyl)-»pyridin unter Bildung von 6-(p-Fluorphenyl)-=4-=»hydroxynicQtinsäure carboxyliert wird.
dadurch gekennzeichnet, 6<-(p=fluoEpheB,yl)"=pyridin unter«.
60. Verfahren nach Anspruefa 44 9 dadurch gekennzeichnet, dass 2-Gyano-3rahydroxy-5-(p°fl^orphenyl)-pyridin unter Bildung von 3»Hyäroxy«5™(p-£luorph©nyl^picolinsäure hydrolisiert wird®
61. Verfahren nach AnspTOoh
. dass 2-'öyano-3-hjdroxy
Bildung von 3-hydrolisiert wird
62. Yerfehren naoh .Anspruea 44 ( g
dass 2-Hydroxj-3-eyanö-5-tp°fluorphenyl)=pyridin unter Bildung von 2-Hydrozy-5-(p-fluo3?p1ienyl)-nlootin8äure hydroliaiert wird»
- 150 - ■ ■ '" " · Q0988'2/22A3
836
65· Verfahren nach Anspruch 44» dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydroxy-5-cyano-6-(p-fluorphenyl)-pyridin unter Bildung von 2-Hydroxy-6-(p-fluorphenyl)-nicotinsäure hydrolisiert wird.
64. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der !Formel.:'
worin
worin
(Ar)
-COX und -OY in ortho-Stellung zueinander und (Ar) in para-Stellung zu dem Rest -COX oder dem Rest -OY stehen und
eine beliebige benzoide oder nicht-benzoide · aromatenähnliche Struktur mit einem oder mehreren Substituenten R, die in beliebiger'Stellung an dem Ring vorliegen können,
Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl-, Halogen-, Halogenalkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylsulfinylrest, '
NHpf einen Alkylamino-, Dialkylamino-, Cycloalkylaminorest, Jf.-Heterocyclus, Alkoxy-, Aralkoxyaeest und den Rest OM, worin M im allgemeinen ein Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiummetall ist, Wasserstoff, eiif^kyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, Acyl- oder Alkoxycarbonylrest und
- 151 <- ■
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R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, die in einer . beliebigen zur Verfügung stehenden Stellung des Pyridinrings vorliegen können, bedeuten,
dadurch, gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formell
. worin
(Ar), R, R1 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven anorganischen
Halogenid umgesetzt wird und anschließend mit einer Verbindung der Formel HX, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, behandelt wird. ■ . .
65· Verbindung der Formeis
COOH
worin
die -OH-Gruppe in der 2- oder 3-Stellung und in OTtho-S-fcellung zu der -COOH-Gruppe steht und R ein oder mehrere Halogensubstituenten bedeutet., die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können.
- 152 -
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836 ^jJ3 203123α
66. Verbindung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, dass R ein p-Fluorrest ist.
67. Entzündungshemmendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formell
worin
die -OH-Gruppe in der 2- oder 3-Stellung und in ortho-Stellung zu der -COOH-Gruppe steht und R ej§?oder mehrere Halogensubstituenten darstellt, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können.
68. Entzündungshemmendes Mittel nach Anspruch 67, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung, worin R einen p-Fluorrest darstellt.
69· Verfahren nach Anspruch 42-.zur Herstellung einer Verbindung der Formel: J3OOH
worin
die -OH-Gruppe in der 2- oder 3-Stellung und in ortho-Stellung zu der -COOH-Gruppe steht und R ei^Poder mehrere Halogensubstituenten darstellt,' die in beliebiger Stellung an dem Ring vorliegen können.
- 153 ~
' BAD ORIGINAL
•-Q09882/-22.43
13 836
JiSH
• '7O. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, dass Rein p-Fluorrest ist.
71· Verfahren nach Anspruch 43 zur Herstellung einer Ver-"blndung der Formel:
-OOQE
.0H
worin
die -OH-Gruppe in der 2- oder 3-Stellung und in ortho-Stellung zu der-COOH-Gruppe steht und R eiiPoder mehrere Halogensuhstituenten darstellt, die in einer beliebigen Stellung an dem Ring vorliegen können»
72β Verfahren nach Anspruch,71 9 dadurch gekennzeichnet,
dass R ein p-
Verfahren nach
"bindung dar.
Herstellung einer Ver= GOOH
OH
worin
d!ie
J-Stellung und in Gruppe steht und R
vdie in ©inar "b©li©"bi| vorliegen
• Verfahren nach Anspnaeli 73^ dass R! ein p-Pluorrest ieto
00988-^2/224$
BAD ORIQINAL
836
75· Verfahren nach Anspruch 45 zur· Herstellung einer Ver- . bindung der Formel:
. UU
COOH
»Η'
worin
". die -OH-Gruppe in der 2- oder 3-Stellung und in ortho-Stellung zu der -GOOH-Gruppesteht und R e^? oder mehrere Halogensubstituenten -~~ darstellt, die in einer beliebigen Stellung '" an dem Ring vorliegen können.
76. Verfahren nach Anspruch 75ι dadurch gekennzeichnet, 'dass R ein p-Pluorrest ist.
- 155 - ; .
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