DE202023105363U1 - Elastisches vesikuläres Lipid-Hybrid-System zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung - Google Patents
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Abstract
Ein elastisches lipidhaltiges vesikuläres System (100) zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung, wobei das System (100) Folgendes umfasst:
einen ersten Becher (102) zum Hinzufügen von Phospholipid und Cholesterin in einem Verhältnis von 4:1-7:1 zu 3-7 mg Poloxamer in einer Lipidphase zur Bildung eines Polymer-Lipid-Hybridvesikels;
einen Rührer (104), der mit dem ersten Becher (102) verbunden ist, um das Vesikel mit jeweils 3-7 ml Methanol und Beta-Cyclodextrin zu mischen, um eine Lipidphasenlösung zu erhalten;
ein zweites Becherglas (106) zum Auflösen von 8-12 mg Thymoquinon (TQ) in 8-12 ml eines wässrigen Phasenpuffers, wobei die gelöste Lösung im Rührer (104) mit einer bestimmten Geschwindigkeit in einer definierten Temperaturbedingung gemischt wird, um eine zu erhalten wässrige Phasenlösung;
eine Injektionskammer (108), die mit dem Rührer (104) verbunden ist, um die Lipidphasenlösung in die wässrige Phase zu injizieren, um eine homogene vesikuläre Dispersion zu erhalten;
wobei der Rührer (104) ein kontinuierliches Rühren der homogenen vesikulären Dispersion über einen definierten Zeitraum durchführt, um eine kräftige Verwirbelung zu erfahren; und
eine Ultraschallkammer (110), die mit der Injektionskammer (108) verbunden ist, um die Größe der vesikulären Dispersion mittels Ultraschall zu minimieren.
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wobei der Rührer (104) ein kontinuierliches Rühren der homogenen vesikulären Dispersion über einen definierten Zeitraum durchführt, um eine kräftige Verwirbelung zu erfahren; und
eine Ultraschallkammer (110), die mit der Injektionskammer (108) verbunden ist, um die Größe der vesikulären Dispersion mittels Ultraschall zu minimieren.
Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Arzneimittelabgabesysteme. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein elastisches vesikuläres Lipid-Hybridsystem für die Thymoquinon-Formulierung und die Analyse der Antikrebsaktivität der Formulierung.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Krebs ist das Ergebnis einer unbegrenzten Zellteilung. Gesunde Zellen verfügen über Kontrollpunkte, die eine unbegrenzte Zellteilung verhindern. Darüber hinaus können sich die meisten Zellen nur begrenzt oft vermehren und sind daher darauf programmiert, nach einer bestimmten Anzahl von Zellteilungen abzusterben. Krebs entsteht dadurch, dass eine Zelle diese eingebauten Kontrollpunkte überwindet und sich unkontrolliert vermehrt. Diese unkontrollierte Vermehrung führt zur Bildung eines Tumors. Es gibt zwei Arten von Tumoren: gutartige und bösartige. Als krebsartig gelten nur bösartige Tumoren. Es ist diese Fähigkeit zur Infiltration und Metastasierung, die Krebs zu einer so tödlichen Krankheit macht.
- Um den Kampf gegen Krebs noch weiter zu erschweren, verfügen bösartige Tumoren über unterschiedliche Zelltypen. Eine besonders problematische Art sind Krebsstammzellen („CSCs“). CSCs sind in der Lage, sich selbst zu erneuern und in die verschiedenen Arten von Krebszellen zu differenzieren, die in einem bösartigen Tumor vorkommen. Somit sind CSCs ein Hauptfaktor für die Metastasierungsfähigkeit eines Tumors. CSCs überleben häufig Bestrahlung und Chemotherapie. Es wird angenommen, dass das Wiederauftreten von Krebs nach Bestrahlung und Chemotherapie das Ergebnis der Unfähigkeit von Bestrahlung und Chemotherapie ist, alle CSCs abzutöten, kombiniert mit der Fähigkeit von CSCs, einen neuen Tumor zu etablieren.
- Eine besonders problematische Krebsart ist Brustkrebs. Oft ist es dem Chirurgen nicht möglich, die Grenzen des Tumors, die das gesunde Gewebe berühren, zu entfernen. Um diese verbleibenden Krebszellen abzutöten, wird häufig eine Strahlentherapie eingesetzt. Allerdings sind die Strahlendosen durch die mögliche Schädigung von gesundem Hirngewebe begrenzt.
- Unter Chemotherapie versteht man eine bestimmte Art der Krebsbehandlung, zu der auch der Einsatz zytotoxischer Krebsmedikamente gehört. Zytotoxische Krebsmedikamente führen typischerweise dazu, dass die Zellteilung gestoppt wird, und wirken sich dadurch sowohl auf gesundes als auch auf Krebsgewebe aus.
- Ein Nachteil all dieser Krebsmedikamente ist die Schädigung des gesunden Gewebes. Da die Medikamente Krebs behandeln, indem sie die normale Zellfunktion hemmen, kann auch gesundes Gewebe, das ebenfalls auf eine ständige Zellteilung angewiesen ist, wie Blutzellen, Schleimhautoberflächen und Haut, schwer geschädigt werden. Dieser Schaden führt zu erheblicher Morbidität und kann die Menge an Chemotherapie, die sicher verabreicht werden kann, einschränken. Beispiele für Nebenwirkungen, die während einer Chemotherapie auftreten, sind niedrige Blutwerte, Haarausfall, Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, wunde Stellen im Mund, Fieber und Schüttelfrost.
- Um dieses Problem zu lösen, werden Medikamente entwickelt, die Proteine und Zellfunktionen beeinflussen, die nur in Krebszellen vorkommen, wie Imatinib, Gefitinib, Sunitinib und Bortezomib.
- Diese Medikamente sind jedoch nicht für die Behandlung aller Krebsarten zugelassen und werden allgemein mit der Entwicklung von Behandlungsresistenzen in Verbindung gebracht. Sie weisen eine geringe Löslichkeit, einen hohen Stoffwechsel auf und sind hydrophob, wodurch sie biologisch nicht verfügbar sind, was zu systemischer Toxizität führt.
- Um die oben genannten Einschränkungen zu überwinden, besteht daher ein Bedarf an der Entwicklung eines elastischen Lipid-Wasserstoff-Blasensystems für die Thymoquinon-Formulierung.
- Die durch die vorliegende Erfindung offenbarten technischen Fortschritte überwinden die Einschränkungen und Nachteile bestehender und herkömmlicher Systeme und Methoden.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Allgemeinen auf ein elastisches lipidhaltiges vesikuläres System zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Entwicklung eines elastischen Lipid-Wasserstoff-Blasensystems.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, das Potenzial von Polymer-Lipid-Hybridvesikeln als transdermales Abgabesystem zur Verbesserung der Permeation und Antikrebsaktivität von Thymoquinon (LETH) zu untersuchen.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die Absorption zu verbessern und die systemischen Nebenwirkungen zu verringern.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Einfangeffizienz von mehr als 92 % Thymoquinon zu erreichen.
- In einer Ausführungsform ein elastisches lipidhaltiges vesikuläres System zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung, wobei das System Folgendes umfasst:
- ein erster Becher zum Hinzufügen von Phospholipid und Cholesterin in einem Verhältnis von 4:1-7:1 zu 3-7 mg Poloxamer in einer Lipidphase zur Bildung eines Polymer-Lipid-Hybridvesikels;
- ein mit dem ersten Becherglas verbundener Rührer zum Mischen der Vesikel mit jeweils 3-7 ml Methanol und Beta-Cyclodextrin, um eine Lipidphasenlösung zu erhalten;
- ein zweites Becherglas zum Auflösen von 8-12 mg Thymoquinon (TQ) in 8-12 ml eines wässrigen Phasenpuffers, wobei die gelöste Lösung im Rührer mit einer bestimmten Geschwindigkeit und bei definierten Temperaturbedingungen gemischt wird, um eine wässrige Phasenlösung zu erhalten;
- eine Injektionskammer, die mit dem Rührer verbunden ist, um die Lipidphasenlösung in die wässrige Phase zu injizieren, um eine homogene vesikuläre Dispersion zu erhalten;
- wobei der Rührer ein kontinuierliches Rühren der homogenen vesikulären Dispersion über einen definierten Zeitraum durchführt, um eine kräftige Verwirbelung zu erfahren; und
- eine Ultraschallkammer, die mit der Injektionskammer verbunden ist, um die Größe der Vesikeldispersion durch Ultraschall zu minimieren.
- In einer Ausführungsform ist der Rührer ein Magnetrührer zum Mischen der gelösten Lösung mit einer Geschwindigkeit von 100-300 U/min bei einer Temperaturbedingung von 40-50 Minuten.
- In einer Ausführungsform injiziert die Injektionskammer die Lösung in einem einzigen Strahl.
- In einer Ausführungsform führt der Rührer ein kontinuierliches Rühren für 50-70 Minuten durch, um eine kräftige Verwirbelung von 8-12 Minuten zu erreichen.
- In einer Ausführungsform wird die vesikuläre Dispersion bei 2-8° C in einem luftdichten Behälter gelagert.
- In einer Ausführungsform ist eine Oberflächenmorphologie der Polymer-Lipid-Hybridvesikel-Formulierung amorpher Natur.
- Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung weiter zu verdeutlichen, erfolgt eine detailliertere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt sind. Es versteht sich, dass diese Zeichnungen nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellen und daher nicht als deren Umfang einschränkend anzusehen sind. Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen genauer und detaillierter beschrieben und erläutert.
- KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
- Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gelesen wird, in denen in den Zeichnungen gleiche Bezugszeichen gleiche Teile darstellen, wobei:
-
1 zeigt ein Blockdiagramm eines elastischen Lipid-Wasserstoff-Vesikulärsystems zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung. -
2 zeigt eine grafische Darstellung der Partikelgröße eines Polymer-Lipid-Hybridvesikels. -
3 zeigt eine grafische Darstellung des Zeta-Potenzials -
4 zeigt eine grafische Darstellung der kumulativen prozentualen Arzneimittelfreisetzung von Lentinan-Lipid-Polymer-Hybridvesikeln. - Darüber hinaus werden erfahrene Handwerker erkennen, dass Elemente in den Zeichnungen der Einfachheit halber dargestellt sind und möglicherweise nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet wurden. Beispielsweise veranschaulichen die Flussdiagramme die Methode anhand der wichtigsten Schritte, die dazu beitragen, das Verständnis von Aspekten der vorliegenden Offenbarung zu verbessern. Darüber hinaus können im Hinblick auf die Konstruktion des Geräts eine oder mehrere Komponenten des Geräts in den Zeichnungen durch herkömmliche Symbole dargestellt worden sein, und die Zeichnungen zeigen möglicherweise nur die spezifischen Details, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung relevant sind um die Zeichnungen nicht durch Details zu verdecken, die für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, der Nutzen aus der Beschreibung hierin zieht, leicht ersichtlich sind.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:
- Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Zeichnungen dargestellte Ausführungsform Bezug genommen und für deren Beschreibung eine spezifische Sprache verwendet. Es versteht sich jedoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, da Änderungen und weitere Modifikationen des dargestellten Systems und weitere Anwendungen der darin dargestellten Prinzipien der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann normalerweise in den Sinn kommen würden in der Technik, auf die sich die Erfindung bezieht.
- Der Fachmann wird verstehen, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht einschränken sollen.
- Verweise in dieser Spezifikation auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder eine ähnliche Sprache bedeuten, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder ein bestimmtes Merkmal, das in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten ist. Daher beziehen sich die Formulierungen „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Formulierungen in dieser Spezifikation möglicherweise, aber nicht unbedingt, auf dieselbe Ausführungsform.
- Die Begriffe „umfasst", „umfassend“ oder andere Variationen davon sollen eine nicht ausschließliche Einbeziehung abdecken, sodass ein Prozess oder eine Methode, die eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern möglicherweise andere Schritte nicht umfasst ausdrücklich aufgeführt oder diesem Prozess oder dieser Methode innewohnend sind. Ebenso schließen ein oder mehrere Geräte oder Subsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst...a“ vorangestellt ist, nicht ohne weitere Einschränkungen die Existenz anderer Geräte oder anderer Subsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen aus andere Komponenten oder zusätzliche Geräte oder zusätzliche Subsysteme oder zusätzliche Elemente oder zusätzliche Strukturen oder zusätzliche Komponenten.
- Sofern nicht anders definiert, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, allgemein verstanden werden. Das hier bereitgestellte System, die Methoden und Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht einschränkend sein.
- Nachfolgend werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen ausführlich beschrieben.
-
1 zeigt ein Blockdiagramm eines elastischen vesikulären Lipidsystems zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung, wobei das System Folgendes umfasst: - einen ersten Becher (102) zum Hinzufügen von Phospholipid und Cholesterin in einem Verhältnis von 4:1-7:1 zu 3-7 mg Poloxamer in einer Lipidphase zur Bildung eines Polymer-Lipid-Hybridvesikels;
- einen Rührer (104), der mit dem ersten Becher (102) verbunden ist, um das Vesikel mit jeweils 3-7 ml Methanol und Beta-Cyclodextrin zu mischen, um eine Lipidphasenlösung zu erhalten;
- ein zweites Becherglas (106) zum Auflösen von 8-12 mg Thymoquinon (TQ) in 8-12 ml eines wässrigen Phasenpuffers, wobei die gelöste Lösung im Rührer (104) mit einer bestimmten Geschwindigkeit in einer definierten Temperaturbedingung gemischt wird, um eine zu erhalten wässrige Phasenlösung;
- eine Injektionskammer (108), die mit dem Rührer (104) verbunden ist, um die Lipidphasenlösung in die wässrige Phase zu injizieren, um eine homogene vesikuläre Dispersion zu erhalten;
- wobei der Rührer (104) ein kontinuierliches Rühren der homogenen vesikulären Dispersion über einen definierten Zeitraum durchführt, um eine kräftige Verwirbelung zu erfahren; und
- eine Ultraschallkammer (110), die mit der Injektionskammer (108) verbunden ist, um die Größe der vesikulären Dispersion mittels Ultraschall zu minimieren.
- In einer Ausführungsform ist der Rührer (104) ein Magnetrührer zum Mischen der gelösten Lösung mit einer Geschwindigkeit von 100-300 U/min und einer Temperaturbedingung von 40-50 Minuten.
- In einer Ausführungsform injiziert die Injektionskammer (108) die Lösung in einem einzigen Strahl.
- In einer Ausführungsform führt der Rührer (104) ein kontinuierliches Rühren für 50-70 Minuten durch, um eine kräftige Verwirbelung von 8-12 Minuten zu erreichen.
- In einer Ausführungsform wird die vesikuläre Dispersion bei 2-8 ° C in einem luftdichten Behälter gelagert.
- In einer Ausführungsform ist eine Oberflächenmorphologie der Polymer-Lipid-Hybridvesikel-Formulierung amorpher Natur.
- In einer Ausführungsform wird ein Experten-VR DX 10.0.7.0 verwendet, um einen geeigneten Satz experimenteller Läufe zu erstellen. Für 9 Polymer-Lipid-Hybrid-Vesikel (LN PLH) wird ein statistisches 3 2-vollfaktorielles Design verwendet, um die Wirkung unabhängiger Variablen von Phospholipid auf Cholesterin (PH:CH) (X1) und Poloxamer 407 (X2) auf Beta-Cyclodextrin im zu verstehen Antworten von (abhängiger Faktor). Als untergeordnete Faktoren werden die prozentuale Einschlusseffizienz (% EE) (Y1), die prozentuale In-vitro-Arzneimittelfreisetzung nach 12 Stunden (% DR) (Y2) und die Partikelgrößenverteilung (Y3) ausgewählt. Diese Faktoren werden in drei Stufen eingeteilt: niedrig (-1), mittel ((0)) und hoch (+1). Tabelle 1: 32 Vollfaktorielles Design mit unabhängiger und abhängiger Variable
Batch-Code Phospholipid (90H): Cholesterin (mg) Poloxamer 407 (mg): Betacyclodextrin (mg) F1 -1 70:10 -15 F2 0 75:15 -15 F3 +1 80:20 -15 F4 -1 70:10 0 7.5 F5 0 75:15 0 7.5 F6 +1 80:20 0 7.5 F7 -1 70:10 +1 10 F8 0 75:15 +1 10 F9 +1 80:20 +1 10 - Das dreistufige, vollständige faktorielle Design bewertet die Effizienz der Formulierung. Die unabhängige Variable hat drei Werte: Phospholipid 90H: Cholesterin (85, 92,5, 100) für Poloxamer 407: Beta-Cyclodextrin (5, 7.5 und 10).
- In einer Ausführungsform wird die Vesikelmorphologie des Polymer-Lipid-Hybridvesikels bewertet, indem die Formulierung auf Glasobjektträger gegeben und mit einem Motic- Digitalmikroskop auf morphologische Beobachtung untersucht wird. Bei einer etwa 40-fachen Vergrößerung wird die Analyse mit einem kalibrierten Okularmikrometer betrachtet.
- In einer Ausführungsform wird die Einschlusseffizienz (% EE) durch Zentrifugieren von 5 ml der vesikulären Dispersion bei 10,000 U/min für 1 Stunde bei der kontrollierten Temperatur von 4 °C bewertet. Der Überstand, der nicht eingeschlossenes Arzneimittel enthält, wird entfernt und UV-spektrophotometrische Daten werden gegen Phosphatpufferlösung (PBS) (pH 7,4) aufgezeichnet. Tabelle 2 - Varianzanalyse für %EE
Quelle Quadratsu mme d f Quadratisc her Mittelwert F-Wert p-Wert Modell 60,66 5 12.13 43.8 5 0,00 53 bedeuts am A- Phospholipon (90H): Cholesterin 11.43 1 11.43 41.3 0 0.00 76 B-Poloxamer 407: Betacyclode xtrin 0.1601 1 0.1601 0.57 85 0.50 22 AB 0.2601 1 0.2601 0.94 01 0.40 38 A2 42.69 1 42.69 154. 29 0.00 11 B2 6.13 1 6.13 22.1 4 0.01 82 Restwert 0.8300 3 0.2767 Kernsumme 61.49 8 - Die prozentuale Einschlusseffizienz aller Chargen F1 bis F9 wird durchgeführt, um die Menge des eingekapselten Arzneimittels zu bewerten. Tabelle 3: Einschlusseffizienz (% EE)
Batch-Code Thymoquinon (%EE) F1 92.4 ± 0.32 F2 86.4 ± 0.29 F3 90.2 ± 0.20 F4 85.2 ± 0.32 F5 86.4 ± 0.12 F6 88.8 ± 0.81 F7 89.4 ± 0.23 F8 73.2 ±0.19 F9 86.4 ± 0.31 Formulieru ng Vor Extrusion (nm) Nach Extrusio n (nm) PDI %Elastizit ät Konventionell e Liposomen 177.6 ± 10 70,6 ± 6 0.221 1.22 % Polymer-Lipid-Hybridvesikel 343.7 ±23.2 296 ± 6 0.235 21.2 % -
2 zeigt eine grafische Darstellung der Partikelgröße eines Polymer-Lipid-Hybridvesikels. Die Partikelgröße wird mit dem Malvern-Partikelgrößensystem zur Messung von Vesikeln im Größenbereich von 1 nm bis 5 nm gemessen, um die Vesikelgröße für die hergestellte Formulierung zu bestimmen. Tabelle 4: Varianzanalyse für die PartikelgrößeQuelle Quadratsu mme d f Quadratisc her Mittelwert F-Wert p-Wert Modell 1.473E+05 5 29456.98 10.1 7 0.04 24 bedeuts am A- Phospholipon (90H): Cholesterin 31537.50 1 31537.50 10,8 9 0.04 58 B-Poloxamer 407: Betacyclode xtrin 49322.67 1 49322. 67 17.0 3 0.02 58 AB 17822.25 1 17822.25 6.15 0.08 92 A2 48360.50 1 48360.50 16.6 9 0.02 65 B2 242.00 1 242.00 0.08 35 0.79 14 Restwert 8691.08 3 2897.03 Cor Total 1.560E+05 8 -
3 zeigt eine grafische Darstellung des Zetapotentials. - Das Zeta-Potenzial von Polymer-Lipid-Hybridvesikeln wird bewertet und die Formulierung gilt als stabil, wenn die Zeta-Potenzialwerte höher als (+30 mV) bzw. niedriger als (-30 mV) sind. Die negativen Werte des Zetapotentials des Polymer-Lipid-Hybrids werden auf die Adsorption von Gegenionen oder die bevorzugte Adsorption von Hydroxylionen an der Vesikeloberfläche zurückgeführt. Negativ geladene Polymer-Lipid-Hybride zeigten niedrigere negative ZP-Werte, d. h. -21.3 ± 1.08 mV, was eine höhere Stabilität zeigt. Die Adsorption von Gegenionen oder die bevorzugte Adsorption von Hydroxylionen an der Vesikeloberfläche ist für die negativen Werte des Zetapotentials des Polymer-Lipid-Hybrids verantwortlich. Negativ geladene Polymer-Lipid-Hybride zeigten niedrigere negative ZP-Werte, d. h. -10 mV, was eine höhere Stabilität bedeutet.
- In einer Ausführungsform untersucht die Feldemissions-Rasterelektronenmikroskopie (FE-SEM) die Form und Morphologie einer lyophilisierten Lipid-Hybrid-Nanopartikelformulierung. Die Proben werden hergestellt, indem eine ausreichende Menge lyophilisiertes Pulver grob auf Glasobjektträger gestäubt und dann ein kleiner Tropfen der Suspension darauf getropft wird. Diese Objektträger werden dann auf einem Aluminiumstummel montiert und in einer Argonatmosphäre mithilfe eines Kaltsputterbeschichters mit einer feinen Platinschicht bis zu einer Dicke von 400 A beschichtet. Anschließend werden Mikrofotografien bei einer Spannung von 5.0 kV aufgenommen.
- In einer Ausführungsform ermittelt die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) die morphologischen Merkmale von Vesikeln. Die Formulierungsproben werden gut gemischt und fünfmal mit destilliertem Wasser verdünnt. Ein einzelner Tropfen des Materials wird auf ein mit 300-Mesh-Kohlenstoff bedecktes Gitter aufgetragen und zu einem dünnen Film trocknen gelassen. Dieser Film auf dem Gitter wird mit 1 %iger Phosphorwolframsäure negativ verfärbt, bevor er vollständig getrocknet ist. Ein einzelner Tropfen der frisch hergestellten Beize wird hinzugefügt und das Filterpapier wird an der Luft getrocknet. Unter Verwendung einer Beschleunigungsspannung von 80 kV wird das TEM verwendet, um die Proben nach dem Trocknen zu analysieren.
-
4 zeigt eine grafische Darstellung der kumulativen prozentualen Arzneimittelfreisetzung von Lentinan-Lipid-Polymer-Hybridvesikeln. - Die In-vitro-Studie zur Arzneimittelfreisetzung aus verschiedenen Polymer-Lipid-Hybridvesikelformulierungen wird mit einem Franz-Diffusionszellenaufbau durchgeführt. Das Gerät besteht aus Spender- und Rezeptorkompartimenten und die effektive Oberfläche für die Auflösung beträgt (2.303 cm2). Die Dialysemembran wird verwendet. Die Membran wird ordnungsgemäß vorbereitet, bevor sie in die richtige Größe und Form geschnitten und zwischen den funktionellen Oberflächenbereichen der Spender- und Rezeptorkompartimente installiert wird. Die Membran wird mit der Polymer-Lipid-Hybridvesikel-Dispersion (1 ml) bedeckt und PBS (20 ml, pH 7.4) mit 0.1 Prozent Tween 80 wird als Lösungsmedium in die Rezeptorkammer gegeben. Bei 37 ± 1.0 °C wird der Inhalt des Rezeptorfachs mit einem Magnetrührer bei 100 U/min gerührt. Der pH-Wert der Flüssigkeit im 50-ml-Becherglas wird zum vorgegebenen Zeitpunkt mit dem pH-Meter gemessen und das Ergebnis aufgezeichnet. Tabelle 5: Varianzanalyse für die Arzneimittelfreisetzung
Quelle Summe der Quadra te d f Quadratisch er Mittelwert F-Wert p-Wert Modell 246.89 5 49,38 29.65 0.009 3 bedeutsa m A- Phospholipon (90H): Cholesterin 42.67 1 42.67 25.62 0.014 9 B-Poloxamer 407: Betacyclodex trin 57.35 1 57.35 34.44 0.009 9 AB 35.58 1 35.58 21.37 0.019 1 A2 110.91 1 110.91 66.60 0.003 8 B2 0.3843 1 0.3843 0.230 8 0.663 8 Restwert 5.00 3 1.67 Cor Total 251.88 8 - In einer Ausführungsform wird die prozentuale Elastizität für Polymer-Lipid-Hybridvesikel im Vergleich zu herkömmlichen Liposomen überprüft. Die prozentuale Elastizität von Polymer-Lipid-Hybridvesikeln und herkömmlichen Liposomen beträgt 20.2 % mit einem PDI von 0.222 bzw. 0,245. Tabelle 6: Prozentuale Arzneimittelfreisetzung von Lentinan-beladenen Polymer-Lipid-Hybrid-Vesikeln
Zeit ( Stun den ) % PROZENT ARZNEIMITTELFREIGABE F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 8.2 2 ±0. 23 10.05 ±0.31 13.39 ±0.36 13.87 ±0.3 15.77 ±0.4 18.16 ±0.39 19.63 ±0.4 18.6 3 ±0.4 19.1 1 ±0.5 2 14. 31 ±0. 3 16.21 ±0.44 17.29 ±0.56 18.20 ±0.45 22.29 ±0.45 19.11 ±0.39 24.20 ±0.42 24.5 6 ±0.4 2 25.5 6 ±0.4 2 3 34. 32 ±0. 54 24.49 ±0.53 24.19 ±0.67 23.33 ±0.56 24.62 ±0.55 23.76 ±0.48 28.74 ±0.55 30.2 3 ±0.5 6 29.4 4 ±0.5 5 4 49. 10 ±0. 6 33.46 ±1.2 32.73 ±0.77 26.60 ±0.78 32.73 ±1.2 28.64 ±1.3 31.39 ±0.66 40.9 0 ±0.6 9 36.6 5 ±0.6 2 6 55. 93 ±0. 62 41.56 ±0.77 38.63 ±1.0 38.63 ±0.98 38.63 ±0.66 37.33 ±0.96 46.35 ±1.6 46.6 5 ±1.6 51.2 1 ±1.8 8 66. 42 ±0. 74 51.52 ±0.98 47.25 ±0.86 46.25 ±1.3 43.45 ±0.35 47.20 ±0.85 55.52 ±1.8 69.2 5 ±2.0 58.1 3 ±1.9 10 79. 36 ±1. 2 57.92 ±1.4 57.92 ±1.3 62.33 ±1.6 57.93 ±0.88 57.97 ±1.3 69.14 ±0.09 74.7 5 ±1.8 69.1 4 ±0.9 5 12 89. 12 70.00 73.13 76.13 70.96 70.16 73.63 78.4 9 76.3 1 ± 1. 3 ±0.66 ±0.96 ±0.96 ±2.0 ±2.0 ±0.96 ±0.9 2 ±0.9 0 24 94. 2 ±2. 8 87.38 ±1.7 82.67 ±2.0 83.67 ±2.0 79.12 ±1.9 72.81 ±2.3 82.61 ±1.3 82.4 7 ±1.3 82.6 7 ±1.8 - Die Wirkstofffreisetzungsprofile der untersuchten Dispersionen zeigen, dass die TQ-Freisetzung aus der Formulierung zweiphasig erfolgt. Im Fall von TQ erfolgt zunächst eine schnelle Arzneimittelfreisetzung, bei der 19-23 % des eingekapselten Arzneimittels aus einer Vielzahl von Polymer-Lipid-Hybridformulierungen freigesetzt wurden. Dies wird durch die Tatsache erklärt, dass das Polymer, das das lipophile Medikament TQ umgibt, die meiste Zeit. Das In-vitro-Freisetzungsmuster zeigte signifikante Schwankungen (P 0.05), die mit Lamellarität, Vesikelgröße und Membranfließfähigkeit zusammenhängen, die alle von der Kettenlänge des Tensids abhängen.
- In einer Ausführungsform wird die Zelllinienstudie an zwei Brustzelllinien MCF-7 zur Bewertung der Antikrebsaktivität von Thymoquinon durchgeführt. Tabelle 7: %Kontrollwachstum in der menschlichen Brustzelllinie MCF-7
Arzneimittel Menschliche Brustzelllinie MCF-7 Konzentration ug/ml 10 20 40 80 Standard - - - - TH 33.5 29.4 - - - In einer Ausführungsform werden % Hemmung % Standard-MCF-7-TH-Zellen mit der Behandlung von Thymoquinon in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10, 20, 40, 80 ug/ml untersucht. Die zytotoxische Wirkung von Thymoquinon wird bereits bei niedrigeren Konzentrationen beobachtet. Bei Arzneimitteln gleicher Konzentration wird in der MCF-7-Zelllinie ein höherer Prozentsatz der Wachstumshemmung der Zellen beobachtet. Es wurde festgestellt, dass LC 50, TGI und GI50* für TQ jeweils <10 ug/ml betragen. Die IC50-Werte für TH. Es zeigt sich, dass eine längere Exposition gegenüber TQ die Zellen gegenüber einer geringeren Population sensibilisierte. Aus der obigen Ergebnistabelle und Abbildung ergibt sich ein schlüssiger Beweis dafür, dass das Arzneimittel TQ bei anfänglicher Konzentration eine maximale Hemmung des Zellwachstums in der MCF-7-Zelllinie bewirkt und eine Wirksamkeit zur Zelltötung zeigt.
- Die Zeichnungen und die vorstehende Beschreibung geben Beispiele für Ausführungsformen. Fachleute werden erkennen, dass eines oder mehrere der beschriebenen Elemente durchaus zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente einer Ausführungsform können zu einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. Beispielsweise können die Reihenfolgen der hier beschriebenen Prozesse geändert werden und sind nicht auf die hier beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen eines Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge implementiert werden; Es müssen auch nicht unbedingt alle Handlungen ausgeführt werden. Auch solche Handlungen, die nicht von anderen Handlungen abhängig sind, können parallel zu den anderen Handlungen durchgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen wird durch diese spezifischen Beispiele keineswegs eingeschränkt. Zahlreiche Variationen, ob explizit in der Spezifikation angegeben oder nicht, wie z. B. Unterschiede in Struktur, Abmessung und Materialverwendung, sind möglich. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so breit wie durch die folgenden Ansprüche angegeben.
- Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben im Hinblick auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und alle Komponenten, die dazu führen können, dass ein Nutzen, ein Vorteil oder eine Lösung eintritt oder ausgeprägter wird, dürfen jedoch nicht als kritische, erforderliche oder wesentliche Funktion oder Komponente von ausgelegt werden einzelne oder alle Ansprüche.
- Bezugszeichenliste
-
- 102
- Erster Becher
- 104
- Rührer
- 106
- Schallbecher
- 108
- Einspritzkammer
- 110
- Ultraschallkammer
Claims (6)
- Ein elastisches lipidhaltiges vesikuläres System (100) zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung, wobei das System (100) Folgendes umfasst: einen ersten Becher (102) zum Hinzufügen von Phospholipid und Cholesterin in einem Verhältnis von 4:1-7:1 zu 3-7 mg Poloxamer in einer Lipidphase zur Bildung eines Polymer-Lipid-Hybridvesikels; einen Rührer (104), der mit dem ersten Becher (102) verbunden ist, um das Vesikel mit jeweils 3-7 ml Methanol und Beta-Cyclodextrin zu mischen, um eine Lipidphasenlösung zu erhalten; ein zweites Becherglas (106) zum Auflösen von 8-12 mg Thymoquinon (TQ) in 8-12 ml eines wässrigen Phasenpuffers, wobei die gelöste Lösung im Rührer (104) mit einer bestimmten Geschwindigkeit in einer definierten Temperaturbedingung gemischt wird, um eine zu erhalten wässrige Phasenlösung; eine Injektionskammer (108), die mit dem Rührer (104) verbunden ist, um die Lipidphasenlösung in die wässrige Phase zu injizieren, um eine homogene vesikuläre Dispersion zu erhalten; wobei der Rührer (104) ein kontinuierliches Rühren der homogenen vesikulären Dispersion über einen definierten Zeitraum durchführt, um eine kräftige Verwirbelung zu erfahren; und eine Ultraschallkammer (110), die mit der Injektionskammer (108) verbunden ist, um die Größe der vesikulären Dispersion mittels Ultraschall zu minimieren.
- System nach
Anspruch 1 , wobei der Rührer (104) ein Magnetrührer zum Mischen der gelösten Lösung mit einer Geschwindigkeit von 100-300 U/min bei einer Temperaturbedingung von 40-50 Minuten ist. - System nach
Anspruch 1 , wobei die Einspritzkammer (108) die Lösung in einem einzigen Strahl einspritzt. - System nach
Anspruch 1 , wobei der Rührer (104) 50-70 Minuten lang kontinuierlich rührt, um eine kräftige Verwirbelung von 8-12 Minuten zu erreichen. - System nach
Anspruch 1 , wobei die vesikuläre Dispersion bei 2-8 °C in einem luftdichten Behälter gelagert wird. - System nach
Anspruch 1 , wobei eine Oberflächenmorphologie der Polymer-Lipid-Hybridvesikel-Formulierung amorpher Natur ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE202023105363.7U DE202023105363U1 (de) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | Elastisches vesikuläres Lipid-Hybrid-System zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung |
Applications Claiming Priority (1)
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DE202023105363.7U DE202023105363U1 (de) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | Elastisches vesikuläres Lipid-Hybrid-System zur Herstellung einer Thymoquinon-Formulierung |
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