DE202020102104U1

DE202020102104U1 - Photoakustische Einzelquellenfernerfassung (SS-PARS)

Info

Publication number: DE202020102104U1
Application number: DE202020102104.4U
Authority: DE
Original assignee: Illumisonics Inc
Current assignee: Illumisonics Inc
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2020-03-03
Publication date: 2020-05-19
Anticipated expiration: 2030-03-04
Also published as: US20210199566A1; CA3132432A1; US11950882B2; CN113597555A; US11564578B2; IL286185A; EP3938772A1; WO2020188386A1; US20230225618A1; JP2022524857A; AU2020243527A1; EP3938772A4

Abstract

Photoakustisches Femerfassungssystem zum Bildgeben einer unterflächigen Struktur in einer Probe, umfassend:
exakt eine Laserquelle, die konfiguriert ist, um
einen gepulsten oder intensitätsmodulierten Anregungsstrahl zu generieren, der konfiguriert ist, um Ultraschalldrucksignale in der Probe an einer Anregungsstelle zu generieren;
wobei die exakt eine Laserquelle auch konfiguriert ist, um einen Abfragestrahl zu generieren, der auf die Probe an der Anregungsstelle einfällt, wobei ein Teil des Abfragestrahls von der Probe zurückkommt, der die generierten Ultraschalldrucksignale angibt;
ein optisches System, das konfiguriert ist, um den Anregungsstrahl oder den Abfragestrahl unter einer Oberfläche der Probe zu fokussieren;
einen Detektor, der konfiguriert ist, um den Rückkehrteil des Abfragestrahls zu detektieren; und
einen Prozessor, der konfiguriert ist, um ein Bild der Probe basierend auf einer detektierten Intensitätsmodulation des Rückkehrteils von unter der Oberfläche der Probe zu berechnen.

Description

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNG(EN)
Diese Patentanmeldung beansprucht den Vorteil der Priorität unter 35 U.S.C. § 119 der vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/818,967 , eingereicht am 15. März 2019, die hier vollumfänglich durch Bezugnahme aufgenommen wird.
GEBIET
Dies betrifft das Gebiet der optischen Bildgebung und insbesondere ein laserbasiertes Verfahren und System zur Nichtkontaktbildgebung von biologischem Gewebe in vivo, ex vivo oder in vitro.
STAND DER TECHNIK
Die US-Patente und Patentveröffentlichungen, die hierin genannt sind, sind hier ausdrücklich vollumfänglich durch Bezugnahme aufgenommen.
Photoakustische Bildgebungstechniken stellen eine leistungsstarke Familie an Modalitäten dar, die dazu in der Lage ist, optischen Absorptionskontrast innerhalb optischer Streumedien zu visualisieren. Häufig werden kurze optische Impulse im Nanosekunden- oder Pikosekundenbereich in die Probe abgefeuert, wo sie bevorzugt durch spezifische Spezies absorbiert werden. Diese Absorption von optischer Energie erzeugt wiederum lokale Wärme, die einen lokalen Druckanstieg generiert, der als der anfängliche Druck bekannt ist. Herkömmliche photoakustische Techniken zeichnen dann den propagierten Ultraschall auf, der durch diese anfänglichen Drücke etwas entfernt von der ursprünglichen Quelle erzeugt wird, in der Regel an der Außenoberfläche der Probe.
Photoakustische Modalitäten kommen in einer Vielzahl von Ausführungsformen, aber können in drei größere Familien klassifiziert werden: photoakustische Tomographie (PAT), photoakustische Mikroskopie mit akustischer Auflösung (AR-PAM) und photoakustische Mikroskopie mit optischer Auflösung (OR-PAM). PAT-Vorrichtungen neigen dazu, herkömmlichen Ultraschallbildgebungssystemen strukturell ähnlich zu sein, und bestehen aus einer Reihe an akustischen Wandlern mit der Hinzufügung eines optischen Abgabemechanismus wie zum Beispiel einer Lichtführung, um Anregungslicht in die Probe zu leiten. Nach einem Anregungsereignis werden mehrere akustische Signale entlang der akustischen Reihe aufgezeichnet und werden später verarbeitet, um die ursprüngliche Verteilung der akustischen Quellen zu rekonstruieren, die die lokalisierte optische Absorption angeben. PATs neigen dazu, hervorragende Penetrationstiefe (>5 cm), aber begrenzte Auflösung (~500 um) bereitzustellen. AR-PAM-Vorrichtungen neigen dazu, aus einem einzelnen fokussierten akustischen Wandler und einem nichtfokussierten Anregungsstrahl zu bestehen. Bilder werden Punkt für Punkt erworben, indem der Fokus des Wandlers durch die gesamte Probe bewegt wird, wobei für ein einzelnes Bild mehrere Anregungserfassungsereignisse erforderlich sind. AR-PAMs neigen dazu, im Vergleich zu PATs eine reduzierte Penetrationstiefe bereitzustellen, wobei weitere verbesserte Auflösungseigenschaften durch die akustische Beugungsgrenze gebunden sind. OR-PAMs verwenden eine fokussierte Anregung und häufig auch einen fokussierten Wandler, um noch engere Auflösungseigenschaften (<30 um) zu Lasten der Penetrationstiefe (~1 mm, gebunden durch optische Diffusion) bereitzustellen.
Photoakustische Modalitäten haben sich beim Bildgeben einer breiten Vielfalt an endogenen in-vivo-Zielen als nachweisbar effektiv erwiesen. Dazu gehören unter anderem Gefäßstrukturen von Makrogefäßen bis Mikrogefäßen, Zellstruktur, die UV-Absorption von DNA nutzt, Visualisierung von lipidreichen Plaques, funktionelle Bildgebung, darunter Visualisierung der Verteilung der Blutsauerstoffsättigung und Visualisierung des Sauerstoffmetabolismus, um einige zu nennen. Photoakustische Modalitäten sind auch dazu in der Lage, eine breite Vielfalt an Kontrastmitteln abzubilden, die bevorzugt zu gewünschten Zielen markiert werden können, die ansonsten keinen endogenen Kontrast bereitstellen. Da jedoch herkömmliche photoakustische Techniken physikalische Kopplung an die Probe erfordern, sind sie für eine breite Vielfalt an klinischen Anwendungen wie zum Beispiel Verbrennungsdiagnose, interoperative Bildgebung, Überwachung der Wundheilung und viele endoskopische Vorgänge ungeeignet.
Vorherige Versuche des Herstellens von kontaktlosen photoakustischen Modalitäten konnten keine effektive in-vivo-Visualisierungsfähigkeiten bereitstellen und haben lediglich strukturelle Erholung innerhalb idealisierter Phantome demonstriert. All diese Anstrengungen haben darauf abgezielt, photoakustische Akustikwellen auf einer Außenoberfläche der Probe durch eine Varietät von interferometrischer Technik zu detektieren. Ein Beispiel wurde in (Gurton et al., US-Patentveröffentlichung Nr. 2014/0185055 ) vorgeschlagen, die 30 µm laterale Auflösung bereitstellte. Ein weiteres System mit dem Titel „Biological Tissue Inspection Method and System“ ist in (Rousseau et al., US-Patentveröffentlichung Nr. 2012/0200845) beschrieben.
Vor kurzem wurde eine effektive kontaktlose in-vivo-Modalität gemeldet, die als photoakustische Fernerfassungs-(PARS-)Mikroskopie bekannt ist (Haji Reza et al., US-Patentveröffentlichung Nr. 2016/0113507 , und Haji Reza et al., US-Patentveröffentlichung Nr. 2017/0215738 ). Die Technologie löste viele der Empfindlichkeitsprobleme, mit denen vorherige Anstrengungen konfrontiert waren. Anstatt akustische Signale durch Oberflächenoszillationen abzuleiten, überwacht PARS die rückreflektierte Intensität eines sekundären Sondenstrahls, der zu der Anregungsstelle co-fokussiert wird. Große photoakustische Anfangsdrücke erzeugen wiederum nichttriviale Perturbationen an den optischen Eigenschaften innerhalb der angeregten Region durch den elasto-optischen Effekt. Dieses Erfassungsverfahren ist frei von Interferenzeffekten und stellt somit dahingehend große Vorteile bereit, dass es toleranter gegenüber kleinen Perturbationen innerhalb des Systems und innerhalb der Probe ist, und sammelt einen größeren Prozentsatz der Photonen, die von der Probe zurückkehren, wodurch die Empfindlichkeit verbessert wird. PARS hat funktionelle Bildgebungsfähigkeiten in vivo gezeigt und ist durch beugungsbegrenzte optische Auflösung gekennzeichnet. PARS-Mikroskopie erfordert die Verwendung von zwei separaten optischen Quellen, die häufig die Verwendung von mehreren Wellenlängen erfordern. Dies kann Probleme aufgrund von chromatischer Abberation innerhalb einer beliebigen verwendeten Brechungsoptik und innerhalb der Probe selbst verursachen. Diese Abberationen können die Co-Ausrichtung der mehreren Brennpunkte zu einer Herausforderung und in einigen Fällen unmöglich über breite optische Abtastungen aufrechtzuhalten machen.
Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung betreffen ein PARS-Mikroskop, das frei oder im Wesentlichen frei von unerwünschten chromatischen Effekten ist. Eine solche Architektur kann Vorteile in Bezug auf das Reduzieren von optischer Exposition bereitstellen, indem ein idealer Co-Fokus zwischen der Anregung und der Detektion sichergestellt wird, und indem eine gepulste Detektion verwendet wird, die die zeitliche Exposition begrenzen kann. SS-PARS kann im Vergleich zu PARS kosteneffektiver in der Herstellung sein, da sie keine sekundäre Detektionsquelle erfordert. SS-PARS kann auch durch Verwenden einer gepulsten Detektion weitere Bildgebungsgeschwindigkeitsverbesserungen gegenüber PARS bereitstellen, wo kontinuierliche Wellendetektion verwendet wird, indem die Abfragezeit abgekürzt wird. In einigen Ausführungsformen verwendet SS-PARS eine einzelne (d. h. nur eine oder exakt eine) optische Quelle sowohl für den Anregungs- als auch den Detektionsprozess. Jedoch entsteht mit dieser Implementierung aus Gründen, die in nachfolgenden Abschnitten erörtert werden, eine große Anzahl an technischen Herausforderungen, die in dieser Offenbarung angesprochen werden.
KURZDARSTELLUNG
Gemäß einem Aspekt ist ein photoakustisches Femerfassungssystem (PARS) zum Bildgeben einer unterflächigen Struktur in einer Probe bereitgestellt, das als photoakustisches Einzelquellenfernerfassungs-(SS-PARS-)Mikroskopie bekannt ist, das unter Verwendung eines einzelnen (z. B. exakt ein oder nur ein) optischen Quellenweges kontaktlosen optischen Absorptionskontrast bereitstellt. Dies kann durch die Verwendung einer gepulsten optischen Quelle erreicht werden, die in zwei oder mehr Impulse geteilt ist, die relativ zueinander verzögert und gedämpft werden, wodurch ermöglicht wird, dass dieselbe Quelle sowohl die Probe anregt als auch die generierten PARS-Signale detektiert. Dies stellt mehrere Vorteile in Bezug auf Systemkosten, Beseitigung oder Reduzierung von chromatischen Effekten zusammen mit einer reduzierten optischen Exposition der Probe und verbesserter Signaltreue gegenüber herkömmlichem PARS bereit, da eine gepulste Detektion genutzt werden kann. Dies kann einen gepulsten Anregungsstrahl, der konfiguriert ist, um Ultraschallsignale in dem Probeweg an einer Anregungsstelle zu generieren, wobei ein Teil des Anregungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der die generierten Ultraschallsignale angibt; einen optischen Teiler, um den Anregungsweg zu teilen; eine optische Verzögerungsleitung, um einen Impuls relativ zu dem anderen zu verzögern und zu dämpfen; und eine Verarbeitungseinheit zum Interpretieren von gesammelten Ergebnissen umfassen. Der Anregungsstrahl und ein Abfragestrahl können unter der Oberfläche der Probe fokussiert werden. Die Tiefe, in der die Strahlen fokussiert werden, ist nicht speziell eingeschränkt, und kann zum Beispiel 50 nm bis 8 mm unter der Oberfläche der Probe sein.
Gemäß einem weiteren Aspekt ist eine endoskopische SS-PARS bereitgestellt, die in Bezug auf Empfindlichkeit und Genauigkeit wesentlich verbesserte Eigenschaften gegenüber einer endoskopischen PARS bereitstellen kann. Endoskopische SS-PARS kann einen gepulsten Anregungsstrahl, der konfiguriert ist, um Ultraschallsignale in dem Probeweg an einer Anregungsstelle zu generieren, wobei ein Teil des Anregungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der die generierten Ultraschallsignale angibt; einen optischen Teiler, um den Anregungsweg zu teilen; eine optische Verzögerungsleitung, um einen Impuls relativ zu dem anderen zu verzögern und zu dämpfen; ein optisches Faserkabel, das ein Eingangsende und ein Detektionsende aufweist; und eine Verarbeitungseinheit zum Interpretieren von gesammelten Ergebnissen umfassen.
Für andere Ausführungsformen von SS-PARS kann die Anregungsquelle eine einzelne oder mehrere Quellen umfassen, die gepulst oder CW und moduliert sind. Anregungsquellen können schmalbandig sein und können eine breite Spanne an Wellenlängen abdecken, oder breitbandig und individuell breitere Spektren bereitstellen. Diese Vielfalt an spektralem Anregungsinhalt stellt ein Mittel/einen Mechanismus zum Implementieren von spektraler Absorptionskontrastentmischung der verschiedenen Zielspezies in einer Probe bereit Die optischen Strahlteiler und -kombinierer können einen optischen Koppler wie zum Beispiel einen strahlenteilenden Würfel oder polarisierenden strahlenteilenden Würfel zur optischen Masseimplementierung oder einen Faserkoppler zur faserbasierten Implementierung umfassen. Es können mehrere SS-PARS kombiniert werden, um gewünschten Wellenlängenkontrast für die Multiplex- und funktionelle Bildgebung von Dingen wie Blutsauerstoff in vivo bereitzustellen. Eine Modalität, die mehrere SS-PARS verwendet, kann erreicht werden, indem mehr als ein SS-PARS-Detektionsweg mit dem gleichen oder mehreren Bildgebungsköpfen kombiniert wird. Die Verwendung mehrerer SS-PARS-Detektionswege kann Zugang zu einer Kombination aus unterschiedlichen Strahleneigenschaften wie zum Beispiel Wellenlänge, Impulsbreite oder Impulswiederholungsrate bereitstellen, um einige zu nennen.
Das Abtasten der Abfragestelle kann durch optisches Abtasten durchgeführt werden, wie zum Beispiel mit einem Galvospiegel, MEMS-Spiegel, Resonanzscanner, Polygonscanner, usw., oder durch mechanisches Abtasten von entweder der Optik oder der Probe unter Verwendung von ein- oder mehrachsigen linearen oder Rotationsstufen. Das axiale Abtasten des Brennpunktes kann durch Linsen mit variabler Brennweite (darunter schwingspulengesteuerter, MEMS-basierter, piezoelektrisch basierter und abstimmbarer akustischer Gradientenlinsen) bereitgestellt werden. Es kann adaptive Optik verwendet werden, um Aberrationen in gegebenen Anwendungen wie zum Beispiel ophthalmischer Bildgebung zu korrigieren. Die Extraktion von relevanten Signaldaten kann in einer rein programmatischen Implementierung, zu einem relevanten schaltungsbasierten Prozessor oder durch eine Kombination aus den beiden durchgeführt werden.
Beschriebene optische Fasern können Multimode, Singlemode, polarisierungsaufrechterhaltend, gesponnene Fasern oder doppelt ummantelt oder eine beliebige Kombination davon sein.
Die SS-PARS unterscheidet sich dahingehend von PARS, dass sie: (1) keine separate Detektionsquelle erfordert, (2) intentional mit einer einzelnen (z. B. exakt einer oder nur einer) optischen Wellenlänge pro Detektionsweg für ein gegebenes Anregungsereignis implementiert ist, (3) entweder einen optischen Verzögerungsweg oder eine Berstimpulsanregungsquelle erfordern kann, und (4) intentional viele der optischen Komponenten teilt, die sowohl zum Anregen der Quelle als auch zum Detektieren von optischen Modulationen von der Quelle verwendet werden.
Gemäß einem Aspekt kann ein Verfahren zum Abfragen der optischen Eigenschaften einer Probe das Generieren von optischen Impulsen, das Trennen der optischen Impulse, das Verzögern eines Impulses relativ zu dem anderen, das Dämpfen eines Impulses relativ zu dem anderen, das Kombinieren der Impulse, das Leiten von Licht in Richtung einer Probe an einer gegebenen Stelle und das Sammeln von Licht von einer Probe an einer gegebenen Stelle beinhalten.
Gemäß einem Aspekt kann ein Verfahren zum Abfragen der optischen Eigenschaften einer Probe das Generieren von optischen Impulsen, das Trennen der optischen Impulse, das Verzögern eines Impulses relativ zu dem anderen, das Dämpfen eines Impulses relativ zu dem anderen, das Kombinieren der Impulse, das Verwenden einer anderen Modalität der optischen Bildgebung, das Kombinieren von optischen Wegen, das Leiten von Licht in Richtung einer Probe an einer gegebenen Stelle und das Sammeln von Licht von einer Probe an einer gegebenen Stelle beinhalten.
Gemäß einem Aspekt kann ein optischer Detektor einen Prozessor umfassen, der konfiguriert ist, um mehrere Impulse zu sammeln und Unterschiede zwischen mehreren Impulsen zu extrahieren.
Weitere Aspekte werden aus der nachfolgenden Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen ersichtlich. In anderen Aspekten können die hierin beschriebenen Aspekte in einer beliebigen angemessenen Kombination miteinander kombiniert werden, wie ein Fachmann erkennt.
Figurenliste
Diese und andere Merkmale werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlicher, in der auf die angehängten Zeichnungen Bezug genommen wird, wobei die Zeichnungen lediglich dem Zweck der Veranschaulichung dienen und in keinster Weise einschränkend sein sollen, wobei Folgendes gilt: In diesem Patentdokument wird das Wort „umfassend“ in seinem nicht einschränkenden Sinn verwendet, sodass es bedeutet, dass im Text vorhandene Elemente, auf welche sich das Wort bezieht, eingeschlossen sind, ohne dass Elemente, die nicht ausdrücklich genannt werden, ausgeschlossen sind. Ein Verweis auf ein Element durch den unbestimmten Artikel „ein(e)“ erfordert nicht, dass es ein und nur eines der Elemente gibt.
Der Umfang der folgenden Ansprüche sollte nicht durch die in den vorstehenden Beispielen und in den Zeichnungen dargelegten bevorzugten Ausführungsformen beschränkt sein, sondern sollte die breiteste Interpretation in Übereinstimmung mit der Beschreibung als Ganzes erhalten.
Die Darstellung der Ausrichtung von Polarisierungsoptik in den Figuren stellt nicht zwingend die wahre Ausrichtung dar. Der Unterschied sollte für einen Fachmann offensichtlich sein.

1 stellt eine schematische Übersicht einer SS-PARS dar.
2 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung für eine Freiraum-SS-PARS dar.
3 stellt eine schematische Ansicht einer weiteren beispielhaften Systemgestaltung für eine Freiraum-SS-PARS dar.
4 stellt eine schematische Ansicht noch einer weiteren beispielhaften Systemgestaltung für eine Freiraum-SS-PARS dar.
5 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung für eine faserbasierte SS-PARS dar.
6 stellt eine schematische Ansicht einer weiteren beispielhaften Systemgestaltung für eine faserbasierte SS-PARS dar.
7 stellt eine schematische Ansicht noch einer weiteren beispielhaften Systemgestaltung für eine faserbasierte SS-PARS dar.
8a ist eine graphische Veranschaulichung von SS-PARS-Signalen, während sie ein beispielhaftes System durchlaufen, wobei der Anregungsimpuls den Abfrageimpuls anführt.
8b ist eine graphische Veranschaulichung von SS-PARS-Signalen, während sie ein beispielhaftes System durchlaufen, wobei der Abfrageimpuls den Anregungsimpuls anführt.
9 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung dar, bei der eine SS-PARS mit einer weiteren Modalität der optischen Bildgebung kombiniert ist.
10 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung dar, bei der mehrere SS-PARS-Detektionswege kombiniert sind.
11 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung für eine Freiraum-SS-PARS dar, die polarisierungsunempfindlich ist.
12 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung für eine faserbasierte SS-PARS dar, die polarisierungsunempfindlich ist.
13 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung für eine Freiraum-SS-PARS dar, die ausgeglichene Detektion verwendet, wobei der Anregungsimpuls den Abfrageimpuls anführt.
14 stellt eine schematische Ansicht einer beispielhaften Systemgestaltung für eine Freiraum-SS-PARS dar, die ausgeglichene Detektion verwendet, wobei der Abfrageimpuls den Anregungsimpuls anführt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
1 zeigt eine Übersicht auf hoher Ebene des SS-PARS-Weges. Es wird ein einzelner Impuls an der Quelle (101) erzeugt, der geteilt (102) wird. Die Abfragekomponente (I) wird durch eine Verzögerungsleitung (103) gegeben und mit der Anregungskomponente (E) rekombiniert (104). Die Signale können dann erneut geteilt werden (106), wodurch Dämpfung (108) der Abfragekomponente ermöglicht wird, um Oberflächenbestrahlung auf die Probe zu reduzieren. Die zwei Impulse werden dann erneut kombiniert (109) und zu dem Bildgebungskopf weitergeleitet, an dem sie mit der Probe interagieren. Die Anregungskomponente trifft zuerst, wodurch Druckmodulationen in der Probe erzeugt werden, die dann PARS-Modulationen in der Abfragekomponente erzeugen, die ihr zeitlich folgt. Diese zwei Komponenten kehren dann zur Detektion zurück. Eine Art, auf die dies durchgeführt werden kann, ist in 1 dargestellt, in der die Komponenten erneut geteilt (109) sind. Jedoch wird nun die Anregungskomponente durch den Dämpfer (108) gegeben, sodass ihre Intensität um die gleiche Menge wie die Abfragekomponente reduziert wird. Die Signale werden dann erneut kombiniert (107) und auf die Detektionsphotodiode (107) gerichtet (105), wo sie detektiert werden. In diesem Beispiel können die generierten elektrischen Signale der Photodiode zusätzliche rechnerische oder analoge Verarbeitung erfordern, um die gewünschten PARS-Signale zu extrahieren.
2 hebt eine mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Eine polarisierte Anregungsquelle (201), die aus einem gepulsten Faserlaser bestehen kann, ist unter Verwendung eines Kollimators wie zum Beispiel einer Linse (204) in Freiraum gekoppelt, wobei ihre Polarisierungsachse derart ausgerichtet ist, dass der Strahl an einem polarisierenden Strahlteiler (205), der den Strahl in seine Polarisierungskomponenten teilt, geteilt wird. Eine Komponente, die als Abfragekomponente (I) bezeichnet wird, wird in einen optischen Verzögerungsweg (207) geleitet, der einfach ein langer optischer Weg sein kann, sodass sie relativ zu der Anregungskomponente (E) verzögert ist, wenn die zwei Wege an einem anderen polarisierenden Strahlteiler (206) rekombiniert werden. Nach dem Durchlaufen eines nichtpolarisierenden Strahlteilers (210), der später an dem zurückkehrenden Licht verwendet werden kann, werden die zwei Komponenten erneut an einem anderen polarisierenden Strahlteiler (211) geteilt und wird die Abfragekomponente in einem optischen Dämpfer (213) gedämpft, um optische Exposition gegenüber der Probe zu minimieren. Die zwei Komponente werden in noch einem weiteren polarisierenden Strahlteiler (215) rekombiniert und durch eine Viertelwellenplatte (216) gegeben, um ihre Polarisierungen zu zirkularisieren. Die Komponenten werden dann unter Verwendung einer Form von Objektivlinse oder Fokussierbaugruppe (220) auf die Probe fokussiert. In dieser Implementierung kann die Abfragestelle dann unter Verwendung eines optischen Abtastsystems wie zum Beispiel eines Satzes an Galvanometerspiegeln (219) und/oder einer mechanischen Motorstufe (221) um die Probe abgetastet werden. Die rückreflektierten Komponenten von der Probe, die durch das Objektiv (220) gesammelt werden, werden verglichen mit ihrer Größe vor dem Interagieren mit der Probe erheblich gedämpft, wobei die zweite Abfragekomponente, die auch durch den PARS-Mechanismus moduliert worden ist, die optische Absorption der Abfragestelle angibt. Die zwei Komponenten kehren erneut durch die Viertelwellenplatte (216) zurück, wo ihre Polarisierungsachsen nun umgedreht worden sind, sodass sie bei erneutem Interagieren mit dem polarisierenden Strahlteiler (215) den anderen Weg entlang geleitet werden, von dem sie gekommen sind. Dies kann sicherstellen, dass die Anregungskomponente nun den Dämpfer (213) durchläuft, sodass vorbehältlich jeglicher PARS-Modulation an der Abfragekomponente die zwei Impulse in der Intensität fast identisch sein können. Die zwei Komponenten werden in einem polarisierenden Strahlteiler (211) rekombiniert und unter Verwendung eines nichtpolarisierenden Strahlteilers (210) zur Detektion weiter zu einer Photodiode (209) geleitet.
3 hebt eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier ist dem optischen Weg eine polarisierungsaufrechterhaltende optische Faser (318) hinzugefügt worden, um die Verwendung eines witterungsbeständigen Abtastkopfes (322) wie zum Beispiel einer handgehaltenen Bildgebungssonde zu ermöglichen. Diese Implementierung könnte verwendet werden, um eine handgehaltene SS-PARS zu erzeugen. Merkmale in 3 mit dem gleichen Namen und einer ähnlichen Nummerierung wie Merkmale aus 2 können im Wesentlichen identisch zueinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 301, Isolatoren 202 und 302 usw.).
4 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier ist der witterungsbeständige Abtastkopf durch ein Endoskop (422) ersetzt. Ein solches Gerät kann als eine Mikroendoskopiesonde mit einem äußerst kleinen Fußabdruck (<1 mm) oder als Endoskopiesonde in voller Größe verwendet werden. Um ein kompaktes Profil aufrechtzuhalten, könnten die optischen Abtastspiegel (421) als MEMS-Geräte implementiert sein, die nach dem Fokussierobjektiv (420) platziert sind. Merkmale in 4 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2 und 3 können im Wesentlichen identisch zueinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 401, Isolatoren 202 und 402 usw.).
5 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier ist ein Großteil der Freiraumoptik durch faserbasierte Komponenten ersetzt worden. Das Anfangssignal von der polarisierten Anregungsquelle (501) wird gleichmäßig durch einen faserbasierten polarisierenden Strahlteiler (504) geteilt. Der Pfad (505) der optischen Verzögerung kann hier einfach als die Länge an optischer Faser implementiert sein. Die Abfragekomponente durchläuft den Verzögerungsweg (505) und wird durch einen faserbasierten Dämpfer (510) gedämpft, bevor sie in einem anderen faserbasierten polarisierenden Strahlteiler (511), der als polarisierender Koppler fungiert, mit der Anregungskomponente rekombiniert wird. Die Komponenten können dann unter Verwendung eines Kollimators wie zum Beispiel einer Linse (513) in Freiraumstrahlen gekoppelt werden, bevor sie durch eine Viertelwellenplatte (514) wie in 2-4 in kreisförmige Polarisierungszustände umgewandelt werden. In diesem bestimmten Beispiel wird ein witterungsbeständiger Abtastkopf wie zuvor für 3 (322) beschrieben verwendet. Die rückreflektierten Komponenten von der Probe werden unter Verwendung der Viertelwellenplatte (514) erneut zurück in lineare Polarisierungszustände umgewandelt. Die zwei Komponenten werden dann unter erneuten Verwendung des faserbasierten polarisierenden Strahlteilers (511) geteilt. Die Abfragekomponente wird nun zu dem oberen Weg geleitet, wo sie ein faserbasierter Zirkulator (506) zu einem Anschluss einer ausgeglichenen Photodiode (507) leitet. Die Anregungskomponente wird durch den Dämpfer (510) geleitet und dann unter Verwendung eines anderen faserbasierten Zirkulators (506) in einen ähnlichen optischen Verzögerungsweg (505) wie dem ersten geleitet, sodass ihre Gesamtverzögerung mit derjenigen der Abfragekomponente übereinstimmen kann. Die Anregungskomponente wird dann in einen weiteren Anschluss der Ausgleichsphotodiode (509) eingeführt. Die ausgeglichene Detektion, die durch diese Architektur geboten wird, kann inhärent analoge Extraktion des PARS-modulierten Signals bereitstellen. Merkmale in 5 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-4 können im Wesentlichen identisch zueinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 501, Isolatoren 202 und 502 usw.).
6 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Dies zeigt die gleiche SS-PARS-Verarbeitungsarchitektur wie ein Gerät, das in 5 beschrieben ist, aber mit einem endoskopischen Bildgebungskopf (617) wie derjenige, der in 4 (422) beschrieben ist. Merkmale in 6 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-5 können im Wesentlichen identisch zueinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 601, Isolatoren 202 und 602 usw.).
7 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Es gibt mehrere kleine Änderungen relativ zu der in 5 beschriebenen Vorrichtung. Hier wird die Abfragekomponente vor dem optischen Verzögerungsweg (706) gedämpft (705), sodass die unerwünschten nichtlinearen Effekte (wie zum Beispiel stimulierte Rahman-Streuung) abgeschwächt werden können. Diese Änderung erfordert, dass dem Anregungskomponentenweg vor seinem optischen Verzögerungsweg (711) ein zusätzlicher faserbasierter Dämpfer (710) hinzugefügt werden muss, was auch dabei helfen kann, diese unerwünschten Effekte abzuschwächen. Merkmale in 7 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-6 können im Wesentlichen identisch zueinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 701, Isolatoren 202 und 702 usw.).
8a zeigt ein Beispiel für die Intensität und die Anregungskomponenten, während sie die SS-PARS durchlaufen. In diesem Beispiel folgt der Abfrageimpuls dem Anregungsimpuls, um die Detektion von PARS-Modulation an dem Abfrageimpuls zu ermöglichen. Abschnitt 802 zeigt den Anfangsimpuls von der Bestrahlungsquelle. Abschnitt 804 zeigt, dass in diesem Diagramm der Anfangsimpuls in zwei kleinere Komponenten, jeweils mit der Hälfte der Energie, geteilt worden ist. Abschnitt 806 zeigt die zwei Komponenten, nachdem die Abfragekomponente innerhalb des optischen Verzögerungsweges verzögert und mit der Anregungskomponente rekombiniert worden ist. Abschnitt 808 zeigt, dass die Abfragekomponente relativ zu der Anregungskomponente gedämpft worden ist, um Oberflächenbestrahlungsexposition zu reduzieren. Abschnitt 810 zeigt die zwei Komponenten nach dem Interagieren mit der Probe. Beide Komponenten sind von der Reflexion gedämpft worden, jedoch wird die Abfragekomponente durch den PARS-Effekt, der durch die Anregungskomponente erzeugt wird, zusätzlich moduliert. Abschnitt 812 zeigt, dass die Anregungskomponente gedämpft worden ist, sodass die zwei Komponenten vorbehältlich PARS-Modulation der Abfragekomponente grob eine gleiche Energie aufweisen würden. Abschnitt 814 zeigt die Anregungskomponente und die Abfragekomponente erneut kombiniert. Für viele der beschriebenen Architekturen können diese zwei Komponenten an einer einzelnen Photodiode detektiert werden, an der das Signal durch einen analogen oder digitalen Prozessor verarbeitet wird, um die PARS-Modulation zu extrahieren. Wenn jedoch eine ausgeglichene Photodiode verwendet wird, wie zum Beispiel in der Architektur, die in 7 und 13 beschrieben ist, kann die Anregungskomponente verzögert sein, sodass sie mit derjenigen übereinstimmt, die der Abfragekomponente bereitgestellt ist. Dies kann eine ausgeglichene optische Detektion ermöglichen, die das PARS-Signal inhärent extrahiert.
8b zeigt ein weiteres Beispiel für die Intensität und die Anregungskomponenten, während sie die SS-PARS durchlaufen. In diesem Beispiel leitet der Abfrageimpuls den Anregungsimpuls, um die Detektion von PARS-Modulation an dem Anregungsimpuls zu ermöglichen. Abschnitt 816 zeigt den Anfangsimpuls von der Bestrahlungsquelle. Abschnitt 818 zeigt, dass in diesem Diagramm der Anfangsimpuls in zwei kleinere Komponenten, jeweils mit der Hälfte der Energie, geteilt worden ist. Abschnitt 820 zeigt die zwei Komponenten, nachdem die Anregungskomponente innerhalb des optischen Verzögerungsweges verzögert und mit der Abfragekomponente rekombiniert worden ist. Abschnitt 822 zeigt, dass die Abfragekomponente relativ zu der Anregungskomponente gedämpft worden ist, um Oberflächenbestrahlungsexposition zu reduzieren. Abschnitt 824 zeigt die zwei Komponenten nach dem Interagieren mit der Probe. Beide Komponenten sind von der Reflexion gedämpft worden, jedoch wird die Anregungskomponente durch den PARS-Effekt, der durch die Anregungskomponente erzeugt wird, zusätzlich moduliert. Abschnitt 826 zeigt, dass die Anregungskomponente gedämpft worden ist, sodass die zwei Komponenten vorbehältlich PARS-Modulation der Anregungskomponente grob eine gleiche Energie aufweisen würden. Abschnitt 828 zeigt die Anregungskomponente und die Abfragekomponente erneut kombiniert. Für viele der beschriebenen Architekturen können diese zwei Komponenten an einer einzelnen Photodiode detektiert werden, an der das Signal durch einen analogen oder digitalen Prozessor verarbeitet wird, um die PARS-Modulation zu extrahieren. Wenn jedoch eine ausgeglichene Photodiode verwendet wird, wie zum Beispiel in der Architektur, die in 14 beschrieben ist, kann die Abfragekomponente verzögert sein, sodass sie mit derjenigen übereinstimmt, die der Anregungskomponente bereitgestellt wird. Dies kann eine ausgeglichene optische Detektion ermöglichen, die das PARS-Signal inhärent extrahiert.
Es können andere Impulsschemata implementiert werden, die eine Vielfalt an Abfrage- und Anregungsimpulse aufweisen, die miteinander gruppiert oder verflochten sein können. Ferner können zusätzliche Quellen oder SS-PARS hinzugefügt werden, um Kontrastfähigkeiten weiter auszuweiten. Zum Beispiel kann zwischen zwei SS-PARS-Abfragen eine Mittelinfrarotquelle verwendet werden, um spezifische Proteinabsorptionspeaks anzuregen, die Mittelinfrarotkontrast bereitstellen, wobei die Auflösung ähnlicher derjenigen ist, die durch die SS-PARS-Wellenlänge bereitgestellt wird. In einem anderen Beispiel können zwei SS-PARS kombiniert werden, um Multiplex-/funktionelle Bildgebung von mehreren Chromophoren bereitzustellen, wie zum Beispiel 250 nm für DNA-Kontrast und 532 nm für Hämoglobinkontrast.
9 zeigt ein Beispiel eines SS-PARS-Detektionsweges (901), der unter Verwendung eines optischen Strahlkombinierers (903) mit einer anderen optischen Modalität (902) kombiniert ist, wie zum Beispiel unter anderem Hellfeldmikroskopie, Fluoreszenzmikroskopie, konfokale Mikroskopie, optische Kohärenztomographie, optische Kohärenzmikroskopie, Raman-Spektroskopie, kohärente Anti-Stokes-Raman-Spektroskopie, Multiphotonenmikroskopie, photoakustische Tomographie, photoakustische Mikroskopie mit akustischer Auflösung, photoakustische Mikroskopie mit optischer Auflösung, Ultraschall, Holographie, Quadraturmikroskopie usw. Diese Modalitäten können den gleichen Bildgebungskopf (904) teilen, sodass sie erfasste Informationen gemeinsam ausrichten können.
10 zeigt ein Beispiel für mehrere SS-PARS-Detektionswege (1001, 1002, 1005), die unter Verwendung eines optischen Strahlkombinierers (1003) kombiniert sind, sodass sie den gleichen Bildgebungskopf (1004) verwenden. Dies kann eine funktionelle und Multiplex-Bildgebung ermöglichen, die chromatischen oder Intensitätssättigungskontrast zwischen Spezies nutzt, um relative Konzentrationen zu bestimmen.
11 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier ist die Architektur polarisierungsunempfindlich gestaltet, indem polarisierungsempfindliche Elemente entfernt sind. Dies kann polarisierungsabhängiges Verhalten in der Probe kompensieren. Der Teiler (1105) und der Kombinierer (1106), die verwendet werden, um zwei verzögerte Impulse zu erzeugen, können als polarisierende oder nichtpolarisierende Strahlteiler implementiert sein. Dann werden beide Komponenten entlang desselben Weges gehalten, der einen nichtpolarisierenden Strahlteiler (1110) durchläuft, der später an dem Rückkehrweg verwendet wird, und in einen faserbasierten Abtastkopf (1117) gekoppelt, der demjenigen ähnlich ist, der in 3, 7 (322, 718) verwendet wird. Die rückreflektierten Komponenten von der Probe werden dann unter Verwendung des Strahlteilers (1110) zur Detektion auf eine Photodiode (1109) geleitet. Merkmale in 11 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-7 können im Wesentlichen identisch zueinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 1101, Isolatoren 202 und 1102 usw.).
12 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier ist die Architektur ebenfalls polarisierungsunempfindlich und weist faserbasierte Komponenten auf. Die zwei Komponenten können in einen faserbasierten nichtpolarisierenden Strahlteiler (1204) geteilt werden, wo die Abfragekomponente (I) unter Verwendung eines optischen Verzögerungsweges wie zum Beispiel einer Faserlänge (1205) verzögert wird. Die zwei Strahlen werden dann unter Verwendung eines faserbasierten Kopplers (1213) rekombiniert und durchlaufen einen faserbasierten Zirkulator (1214) in den Bildgebungsabtastkopf ähnlich 3, 7, 11 (322, 718, 1117). Die rückreflektierten Komponenten werden dann zur Detektion unter Verwendung des faserbasierten Zirkulators (1214) auf eine Photodiode (1206) geleitet. Merkmale in 12 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-7 und 11 können im Wesentlichen identisch miteinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 1201, Isolatoren 202 und 1202 usw.).
13 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier kann die Architektur freiraumausgeglichene Detektion von Impulsen ermöglichen. Die Hinzufügung von zwei Wellenplatten (1306), zwei polarisierenden Strahlteilern (1305) und eines Faltspiegels (1311) zwischen dem Hauptanregungsweg und dem Verzögerungsweg (1315) kann das Bereitstellen einer Gesamtzeitverzögerung und einer Gesamtdämpfung, die sowohl zwischen den Anregungs- (E) als auch den Abfrageimpulsen (I) ähnlich ist, erleichtern. Als Ergebnis können beide Impulse zur analogen Extraktion von PARS-Modulationen jeweils an separaten Anschlüssen eines ausgeglichenen Detektors (1307) gemessen werden. Merkmale in 13 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-7, 11 und 12 können im Wesentlichen identisch miteinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 1301, Isolatoren 202 und 1302 usw.).
14 hebt noch eine weitere mögliche Implementierung von SS-PARS hervor. Hier kann die Architektur freiraumausgeglichene Detektion von Impulsen ermöglichen, wie die beispielhafte Implementierung, die in 13 gezeigt ist. Bei dieser Implementierung ist jedoch der Abfrageimpuls vor dem Anregungsimpuls platziert. Dies kann erforderlich sein, wenn der Anregungsimpuls für ein gegebenes Ziel PARS-Modulationen aufnimmt. In diesem Fall muss die Abfrage vor der Anregung erfolgen, um die unbeirrte Probe zu erfassen. Der primäre Unterschied zwischen dem beispielhaften System aus 14 und dem System aus 13 sind die unterschiedlichen Stellen der Dämpfer (1409). Merkmale in 14 mit dem gleichen Namen und ähnlicher Nummerierung wie Merkmale aus 2-7, 11, 12 und 13 können im Wesentlichen identisch miteinander sein (z. B. Anregungsquellen 201 und 1401, Isolatoren 202 und 1402 usw.).
Es ist offensichtlich, dass andere Beispiele mit anderen Komponenten gestaltet werden können, um ähnliche Ergebnisse zu erreichen. Andere Alternativen können verschiedene Kombinationen von optischen Quellen in Bezug auf Wellenlänge, Impulsbreite, Impulsenergie und Kohärenzlänge beinhalten. Anstelle einer gepulsten Quelle kann eine Dauerstrichwelle angemessen moduliert werden. Es können verschiedene optische Detektoren verwendet werden (interferometrisch oder nichtinterferometrisch), wie zum Beispiel Photodioden, Avalanche-Photodioden, ausgeglichene Photodioden, Photoröhren, Photovervielfacher, CMOS-Sensoren/-Kameras, CCD-Sensoren/-Kameras (darunter EM-CCD, intensivierte CCDs, rückgedünnte und gekühlte CCDs) usw. Das detektierte Signal kann durch einen RF-Verstärker, Lock-in-Verstärker, Transimpedanzverstärker oder eine andere Verstärkerkonfiguration verstärkt werden. SS-PARS kann optische Verstärker verwenden, um detektiertes Licht zu verstärken.
Während in-vivo-Bildgebungsexperimenten ist kein Mittel oder Ultraschallkopplungsmedium erforderlich. Das Ziel kann jedoch vor der Nichtkontaktbildgebungssitzung mit Wasser oder einer beliebigen Flüssigkeit wie zum Beispiel Öl vorbereitet werden. Es ist kein(e) spezielle(r) Halter oder Immobilisierung erforderlich, um das Ziel während Bildgebungssitzungen zu halten. Ein optisches Fenster kann zwischen der Probe und dem Bildgebungskopf platziert werden, um das Abflachen der Probenoberfläche zu erleichtern oder um Unterschiede in der Atmosphäre zwischen der Probe und dem System zu erleichtern.
Andere Vorteile, die der Struktur inhärent sind, werden einem Fachmann ersichtlich. Die hierin beschriebenen Ausführungsformen sind veranschaulichend und sollen den Umfang der Ansprüche, die angesichts der Patentschrift als Ganzes zu interpretieren sind, nicht einschränken.
Der Anregungsstrahl kann eine beliebige gepulste oder modulierte Quelle an elektromagnetischer Strahlung sein, darunter Laser oder andere optische Quellen. In einem Beispiel wurde ein nanosekundengepulster Laser verwendet. Der Anregungsstrahl kann auf eine beliebige Wellenlänge eingestellt werden, die geeignet ist, um optische (oder andere elektromagnetische) Absorption der Probe zu nutzen. Die Quelle kann monochrom oder polychrom sein.
Es können mehrere SS-PARS-Wege unter Verwendung von dichroitischen Spiegeln, Prismen, Strahlteilern, polarisierenden Strahlteilern usw. kombiniert werden. Sie können auch unter Verwendung unterschiedlicher optischer Wege fokussiert werden.
Es kann ein Table-Top-, handgehaltenes, endoskopisches, chirurgisches Mikroskop- oder ophthalmisches SS-PARS-System basierend auf im Fach bekannten Grundsätzen konstruiert werden. SS-PARS kann für A-, B- oder C-Scanbilder für in-vivo-, ex-vivo- oder Phantomstudien verwendet werden.
SS-PARS kann optimiert werden, um eine Multifokusgestaltung zu nutzen, um die Fokustiefe der 2D- und 3D-OR-CG-PARS-Bildgebung zu verbessern. Die chromatische Aberration im kollimierenden und Objektivlinsenpaar kann genutzt werden, um Licht von einer Faser in das Objekt zu refokussieren, sodass jede Wellenlänge an einer etwas anderen Tiefenstelle fokussiert wird. Die simultane Verwendung dieser Wellenlängen kann verwendet werden, um die Feldtiefe und das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) von SS-PARS-Bildern zu verbessern. Während der SS-PARS-Bildgebung kann Tiefenscannen durch Wellenlängenabstimmung durchgeführt werden.
Das SS-PARS-System kann mit anderen Bildgebungsmodalitäten wie zum Beispiel Fluoreszenzmikroskopie, Zweiphotonen- und konfokale Fluoreszenzmikroskopie, Coherent-Anti-Raman-Stokes-Mikroskopie, Raman-Mikroskopie, optischer Kohärenztomographie, anderen photoakustischen und Ultraschallsystemen usw. kombiniert werden. Die Kombination ist erreichbar, indem Modalitäten vor der primären Fokussieroptik mit Strahlteilern oder dichroitischen Spiegeln kombiniert werden, um einige Verfahren zu nennen. Dies könnte die simultane Bildgebung der Mikrozirkulation, die Blutsauerstoffanreicherungsparameterbildgebung und die Bildgebung anderer molekularspezifischen Ziele ermöglichen, eine potentiell wichtige Aufgabe, die nur mit fluoreszenzbasierten Mikroskopieverfahren schwierig zu implementieren ist. Es kann auch eine sichtbare Multiwellenlängenlaserquelle implementiert werden, um photoakustische Signale für die funktionelle oder strukturelle Bildgebung zu generieren.
Es können Polarisierungsanalysatoren verwendet werden, um detektiertes Licht in jeweilige Polarisierungszustände zu zerlegen. Das Licht, das in jedem Polarisierungszustand detektiert wird, kann Informationen über Ultraschall-Gewebe-Interaktion bereitstellen.
Es kann topologische Verfolgung implementiert werden, um Rauheit in der Probenoberfläche zu berücksichtigen, wodurch verbesserte Bildgebungskonsistenz mit weniger Benutzervorbereitung ermöglicht wird.
ANWENDUNGEN
Es versteht sich, dass das hierin beschriebene System auf verschiedene Arten verwendet werden kann, wie zum Beispiel den vorstehend beschriebenen Zwecken, und auch auf andere Arten verwendet werden kann, um die vorstehend beschriebenen Aspekte zu nutzen. Eine nicht erschöpfende Liste an Anwendungen ist nachfolgend erörtert.
Das System kann zur Bildgebung von Angiogenese für unterschiedliche vorklinische Tumormodelle verwendet werden.
Das System kann verwendet werden, um Folgendes abzubilden: (1) histologische Proben; (2) Zellkerne; (3) Proteine; (4) Zytochrome; (5) DNA; (6) RNA; und (7) Lipide. Das System kann auch verwendet werden, um einen Katheterisierungsvorgang, gastroenterologische Anwendungen, Einzelanregungsimpulsbildgebung über ein gesamtes Sichtfeld, Bildgebung von Gewebe, Bildgebung von Zellen, Bildgebung von verstreutem Licht von Objektoberflächen, Bildgebung von absorptionsinduzierten Änderungen von verstreutem Licht oder Nichtkontaktbildgebung von optischer Absorption zu ersetzen.
Das System kann verwendet werden, um DNA-Absorptionspeaks abzubilden, um markierungsfreie Visualisierung von Zellstruktur bereitzustellen. Dies könnte intraoperativ oder an ex-vivo-Proben verwendet werden, mit dem Ziel, Resektionschirurgie zu leiten und eine frühe Indikation des Randstatus bereitzustellen. Die Einzelwellenlängenimplementierung kann die Flexibilität der Bildgebungsvorrichtung verbessern, sodass der Fokus einfacher durch eine komplexe Probe scannen kann, ohne chromatische Effekte korrigieren zu müssen.
Eine weitere mögliche Anwendung von SS-PARS ist mit ophthalmischer Bildgebung. Erneut können, da das System eine einzelne Wellenlänge verwendet, chromatische Effekte, die durch die komplexe Optik des Auges eingeführt werden, stark reduziert oder vollständig negiert werden. Dies könnte tiefgreifende Auswirkungen für eine Vielfalt an ophthalmischen Anwendungen haben, wie zum Beispiel Detektion und Charakterisierung von Glaukomen, altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie und jeglichen verwandten Augenerkrankungen.
Wie herkömmliche PARS kann SS-PARS verwendet werden, um Multiplex- und funktionelle Bildgebung einer Vielfalt an endogenen Spezies in vivo bereitzustellen. Ein beliebtes Ziel wäre sauerstoffhaltiges und sauerstoffarmes Hämoglobin, dessen relative Konzentration mit SS-PARS gemessen werden kann. Dies ermöglicht eine Echtzeitvisualisierung der Blutsauerstoffanreicherung und des Blutmetabolismus bis hinab auf die Kapillarebene, wodurch Ärzten und Forschern wertvolle Informationen bereitgestellt werden können. Auch kann durch Detektion von endogenen Glucoseabsorptionspeaks entfernte/nichtinvasive intratumorale Beurteilung der Glucosekonzentration durchgeführt werden. Andere häufige endogene Ziele beinhalten DNA, RNA, Melanin und Lipide.
Das System kann auch für die klinische Bildgebung der Mikro- und Makrozirkulation und von pigmentierten Zellen verwendet werden, die Verwendung für Anwendungen finden kann wie zum Beispiel (1) im Auge, wodurch die Eine ophthalmologische Untersuchung inklusive Fluoreszenzangiographie potentiell verbessert oder ersetzt wird; (2) bei der Bildgebung von dermatologischen Läsionen, darunter Melanomen, Basalzellenkarzinomen, Hämangiom, Psoriasis, Ekzemen, Dermatitis, Bildgebung von Mohs-Chirurgie, Bildgebung zum Prüfen von Tumorrandresektionen; (3) bei peripherer Gefäßerkrankung; (4) bei diabetischen und Druckgeschwüren; (5) bei der Verbrennungsbildgebung; (6) bei plastischer Chirurgie und Mikrochirurgie; (7) bei der Bildgebung von zirkulierenden Tumorzellen, insbesondere Melanomzellen; (8) bei der Bildgebung von Lymphknotenangiogenese; (9) bei der Bildgebung der Reaktion auf photodynamische Therapien, darunter denjenigen mit vaskulären ablativen Mechanismen; (10) bei der Bildgebung der Reaktion auf Chemotherapeutika, darunter antiangiogene Arzneimittel; (11) bei der Bildgebung der Reaktion auf Strahlentherapie.
Das System kann beim Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung von photoakustischer Multiwellenlängenanregung und SS-PARS-Detektion und Anwendungen nützlich sein, darunter: (1) Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wenn keine Impulsoximetrie verwendet werden kann, darunter Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und der zentralen venösen Sauerstoffsättigung. Dies könnte potentiell Katheterisierungsvorgänge ersetzen, die riskant sein können, insbesondere bei kleinen Kindern und Säuglingen.
Der Sauerstofffluss und der Sauerstoffverbrauch können auch geschätzt werden, indem SS-PARS-Bildgebung verwendet wird, um die Sauerstoffsättigung zu schätzen, und ein zusätzliches Verfahren, um den Blutfluss in Gefäßen zu schätzen, der in eine und aus einer Geweberegion fließt.
Das System kann auch einige gastroenterologische Anwendungen aufweisen, wie zum Beispiel die Bildgebung von Gefäßbetten und der Invasionstiefe beim Barrett-Ösophagus und kolorektalen Krebsarten. Die Tiefe der Invasion ist der Schlüssel zur Prognose und zum metabolischen Potential. Gastroenterologische Anwendungen können mit einem klinischen Endoskop kombiniert oder daran angehängt werden und das miniaturisierte SS-PARS-System kann entweder als eigenständiges Endoskop gestaltet sein oder in den Zubehörkanal eines klinischen Endoskops eingefügt werden.
Das System kann einige chirurgische Anwendungen aufweisen, wie zum Beispiel funktionelle Bildgebung während der Gehirnchirurgie, Verwendung zur Beurteilung von inneren Blutungen und Kauterisationsüberprüfung, Bildgebung der Perfusionssuffizienz von Organen und Organtransplantaten, Bildgebung von Angiogenese um Inseltransplantate herum, Bildgebung von Hauttransplantaten, Bildgebung von Gewebegerüsten und Biomaterialien zum Evaluieren der Vaskularisierung und Immunabstoßung, Bildgebung zur Unterstützung bei der Mikrochirurgie, Anleitung zum Vermeiden des Anschneidens kritischer Blutgefäße und Nerven.
Andere Beispiele für Anwendungen können SS-PARS-Bildgebung von Kontrastmitteln in klinischen oder präklinischen Anwendungen; Identifizierung von Wächter-Lymphknoten; nicht- oder minimalinvasive Identifizierung von Tumoren in Lymphknoten; Bildgebung von genetisch codierten Reportern wie zum Beispiel Tyrosinase, Chromoproteinen, Fluoreszenzproteinen für präklinische oder klinische Molekularbildgebungsanwendungen; Bildgebung von aktiv oder passiv anvisierten optischen absorbierenden Nanopartikeln für die Molekularbildgebung; und Bildgebung von Blutgerinnseln und potentielles Aufführen des Alters der Gerinnsel beinhalten.
Mögliche Anwendungen von strukturellen, Multiplex- und funktionellen SS-PARS-Bildgebungsfähigkeiten können Beurteilung von organoidem Wachstum, Überwachung der Entwicklung von Embryos, Beurteilung der Biofilmzusammensetzung und Beurteilung von Zahnfäule beinhalten, um einige zu nennen. Es ist auch wichtig, anzumerken, dass die SS-PARS außerhalb der biologischen Bildgebung anwendbar sein kann. Einige Beispiele dafür können die Beurteilung von nichtlebenden Strukturen wie zum Beispiel Evaluieren der Zusammensetzung von Gemälden, um eine nichtinvasive Bestätigung der Authentizität durchzuführen, Evaluieren von archäologischen Artefakten, Herstellungsqualitätskontrolle und Qualitätssicherung sein, um einige zu nennen.
In einigen Ausführungsformen kann vor der Bildgebung mit SS-PARS eine beliebige geeignete Technologie, wie z. B. OCT zur Oberflächentopologie (für Fokussierung mit konstanter oder variabler Tiefe für photoakustische Fernerfassungstechnologien) verwendet werden.
In diesem Patentdokument wird das Wort „umfassend“ in seinem nicht einschränkenden Sinn verwendet, sodass es bedeutet, dass im Text vorhandene Elemente, auf welche sich das Wort bezieht, eingeschlossen sind, ohne dass Elemente, die nicht ausdrücklich genannt werden, ausgeschlossen sind. Eine Bezugnahme auf ein Element anhand des unbestimmten Artikels „ein(e)“ schließt nicht die Möglichkeit aus, dass von den Elementen mehr als eines vorhanden ist, außer, der Kontext erfordert es eindeutig, dass nur ein einziges der Elemente vorhanden ist.
Der Umfang der folgenden Ansprüche sollte nicht durch die in den vorstehenden Beispielen und in den Zeichnungen dargelegten bevorzugten Ausführungsformen beschränkt sein, sondern sollte die breiteste Interpretation in Übereinstimmung mit der Beschreibung als Ganzes erhalten.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 62818967 [0001]
US 2014/0185055 [0007]
US 2016/0113507 [0008]
US 2017/0215738 [0008]

Claims

Photoakustisches Femerfassungssystem zum Bildgeben einer unterflächigen Struktur in einer Probe, umfassend: exakt eine Laserquelle, die konfiguriert ist, um einen gepulsten oder intensitätsmodulierten Anregungsstrahl zu generieren, der konfiguriert ist, um Ultraschalldrucksignale in der Probe an einer Anregungsstelle zu generieren; wobei die exakt eine Laserquelle auch konfiguriert ist, um einen Abfragestrahl zu generieren, der auf die Probe an der Anregungsstelle einfällt, wobei ein Teil des Abfragestrahls von der Probe zurückkommt, der die generierten Ultraschalldrucksignale angibt; ein optisches System, das konfiguriert ist, um den Anregungsstrahl oder den Abfragestrahl unter einer Oberfläche der Probe zu fokussieren; einen Detektor, der konfiguriert ist, um den Rückkehrteil des Abfragestrahls zu detektieren; und einen Prozessor, der konfiguriert ist, um ein Bild der Probe basierend auf einer detektierten Intensitätsmodulation des Rückkehrteils von unter der Oberfläche der Probe zu berechnen.
System nach Anspruch 1, ferner beinhaltend: einen Strahlteiler, der konfiguriert ist, um eine Ausgabe der exakt einen Laserquelle in den gepulsten oder intensitätsmodulierten Anregungsstrahl und den Abfragestrahl zu teilen; und eine optische Verzögerungsleitung, die konfiguriert ist, um den Abfragestrahl relativ zu dem gepulsten oder intensitätsmodulierten Anregungsstrahl zu verzögern und zu dämpfen.
System nach Anspruch 1 oder 2, ferner beinhaltend einen Strahlkombinierer, der konfiguriert ist, um den gepulsten oder intensitätsmodulierten Anregungsstrahl und den verzögerten und gedämpften Abfragestrahl zu kombinieren.
System nach Anspruch 2, wobei sich der verzögerte und gedämpfte Abfragestrahl zwischen dem Strahlteiler und dem Strahlenkombinierer entlang eines längeren optischen Weges als der gepulste oder intensitätsmodulierte Anregungsstrahl bewegt.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche 2 bis 4, ferner beinhaltend einen zweiten Strahlteiler, der konfiguriert ist, um den Abfragestrahl zu einem optischen Dämpfer zu lenken, um Oberflächenbestrahlung auf der Probe zu reduzieren.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche 2 bis 5, wobei, nachdem der Abfragestrahl den optischen Dämpfer durchläuft, der Abfragestrahl und der Anregungsstrahl an einem zweiten Strahlenkombinierer kombiniert werden.
System nach Anspruch 6, wobei nach dem Durchlaufen des zweiten Strahlenkombinierers der kombinierte Abfrage- und Anregungsstrahl konfiguriert sind, um eine Viertelwellenplatte zu durchlaufen, um ihre Polarisierungen zu zirkularisieren.
System nach Anspruch 7, wobei nach dem Durchlaufen der Viertelwellenplatte der kombinierte Abfragestrahl und Anregungsstrahl zu dem optischen System geleitet werden.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche 2 bis 8, wobei der Strahlteiler ein polarisierender Strahlteiler ist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, ferner beinhaltend ein nichtlineares optisches Element, das konfiguriert ist, um Strahleigenschaften zu generieren oder zu modifizieren.
System nach Anspruch 10, wobei die Strahleigenschaften Wellenlänge und/oder Impulsbreite beinhalten.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das System in einer oder mehreren der folgenden Anwendungen verwendet wird: Bildgeben von histologischen Proben; Bildgeben von Zellkernen; Bildgeben von Proteinen; Bildgeben von DNA; Bildgeben von RNA; Bildgeben von Lipiden; Bildgeben von Blutsauerstoffsättigung; Bildgeben von Tumorhypoxie; Bildgeben von Wundheilung, Verbrennungsdiagnose oder Chirurgie; Bildgeben von Mikrozirkulation; Blutsauerstoffanreicherungsparameterbildgebung; Schätzen von Blutfluss in Gefäßen, der in eine und aus einer Geweberegion fließt; Bildgeben von molekularspezifischen Zielen; Bildgeben von Angiogenese für präklinische Tumormodelle; klinisches Bildgeben der Mikro- und Makrozirkulation und von pigmentierten Zellen; Bildgeben des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluoreszenzangiographie; Bildgeben von dermatologischen Läsionen, Bildgeben von Melanomen; Bildgeben von Basalzellenkarzinomen; Bildgeben von Hämangiomen; Bildgeben von Psoriasis; Bildgeben von Ekzemen; Bildgeben von Dermatitis; Bildgeben von Mohs-Chirurgie; Bildgeben zum Überprüfen von Tumorrandresektionen; Bildgeben von peripherer vaskulärer Erkrankung; Bildgeben von diabetischen und/oder Druckgeschwüren; Verbrennungsbildgebung; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; Bildgeben von zirkulierenden Tumorzellen; Bildgeben von Melanomzellen; Bildgeben von Lymphknotenangiogenese; Bildgeben von Reaktion auf photodynamische Therapien; Bildgeben von Reaktion auf photodynamische Therapien mit vaskulär ablativen Mechanismen; Bildgeben von Reaktion auf Chemotherapeutika; Bildgeben von Reaktion auf antiangiogene Arzneimittel; Bildgeben von Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung von photoakustischer Multiwellenlängenanregung; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wenn keine Impulsoximetrie verwendet werden kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder zentralen venösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder Sauerstoffverbrauchs; Bildgeben von Gefäßbetten und der Invasionstiefe bei Barrett-Ösophagus und/oder kolorektalen Krebsarten; funktionelle Bildgebung während der Gehirnchirurgie; Beurteilung von inneren Blutungen und/oder Kauterisationsüberprüfung; Bildgeben von Perfusionssuffizienz von Organen und/oder Organtransplantaten; Bildgeben von Angiogenese um Inseltransplantate herum; Bildgeben von Hauttransplantaten; Bildgeben von Gewebegerüsten und Biomaterialien zum Evaluieren der Vaskularisierung und Immunabstoßung; Bildgeben zur Unterstützung der Mikrochirurgie; Anleitung zum Vermeiden des Anschneidens kritischer Blutgefäße und/oder Nerven; Bildgeben von Kontrastmitteln bei klinischen oder präklinischen Anwendungen; Identifizierung von Wächter-Lymphknoten; nicht- oder minimalinvasive Identifizierung von Tumoren in Lymphknoten; Bildgeben von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder Fluoreszenzproteine für präklinische oder klinische Molekularbildgebungsanwendungen beinhalten; Bildgeben von aktiv oder passiv anvisierten optisch absorbierenden Nanopartikeln für die Molekularbildgebung; Bildgeben von Blutgerinnseln; Aufführen eines Alters von Blutgerinnseln; entfernte oder nichtinvasive intratumorale Beurteilung der Glucosekonzentration durch Detektion von endogenen Glucoseabsorptionspeaks; Beurteilung von organoidem Wachstum; Überwachung von sich entwickelnden Embryos; Überwachung der Biofilmzusammensetzung; Beurteilung von Zahnfäule; Beurteilung von nichtlebenden Strukturen; Evaluieren der Zusammensetzung von Gemälden für nichtinvasive Bestätigung der Authentizität; Evaluieren von archäologischen Artefakten; Herstellungsqualitätskontrolle; Herstellungsqualitätssicherung; Ersetzen eines Katheterisierungsvorgangs; gastroenterologische Anwendungen; Einzelanregungsimpulsbildgebung über ein gesamtes Sichtfeld; Bildgeben von Gewebe; Bildgeben von Zellen; Bildgeben von verstreutem Licht von Objektoberflächen; Bildgeben von absorptionsinduzierten Veränderungen von verstreutem Licht; oder Nichtkontaktbildgebung von optischer Absorption.
System nach Anspruch 12, wobei der erste und der zweite Brennpunkt in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe sind, die von 50 nm bis 8 mm reicht.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anregungsstrahl und der Abfragestrahl innerhalb von 1 mm der Oberfläche der Probe fokussiert sind.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zumindest einer von dem Anregungsstrahl oder dem Abfragestrahl in einer Tiefe fokussiert ist, die mehr als 1 µm unter der Oberfläche der Probe ist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei: das optische System den Anregungsstrahl an einem ersten Brennpunkt und der Abfragestrahl an einem zweiten Brennpunkt fokussiert, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe sind; und zumindest einer von dem ersten oder dem zweiten Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe in einer Tiefe beabstandet ist, die größer als ein Fokusbereich des jeweiligen zumindest einem von dem Anregungsstrahl und dem Abfragestrahl ist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anregungsstrahl und der Abfragestrahl eine seitliche Trennung von weniger als 1 mm innerhalb der Probe aufweisen.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Anregungsstrahl einen Brennpunkt aufweist, der sich seitlich innerhalb eines Fokusbereichs des Abfragestrahls befindet; oder der Abfragestrahl einen Brennpunkt aufweist, der sich seitlich innerhalb eines Fokusbereichs des Anregungsstrahls befindet.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Detektor ein Interferometer ist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Detektor ein nichtinterferometrischer Detektor ist.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das System konfiguriert ist, um die Struktur der Probe durch ein Glasfenster, das die Probe hält, abzubilden.
System nach einem der vorstehenden Ansprüche 2 bis 21, ferner beinhaltend: eine erste Wellenplatte und eine zweite Wellenplatte; einen zweiten Strahlteiler und einen dritten Strahlteiler, wobei der zweite Strahlteiler und der dritte Strahlteiler polarisierende Strahlteiler sind; und einen Faltspiegel, wobei sich die erste Wellenplatte, die zweite Wellenplatte, der zweite Strahlteiler, der dritte Strahlteiler und der Faltspiegel zwischen einem Hauptanregungspfad und einem Pfad der optischen Verzögerungsleitung befinden.
Handgehaltene Bildgebungssonde, umfassend: die SS-PARS nach einem der vorstehenden Ansprüche; eine polarisierungsaufrechterhaltende optische Faser; und einen witterungsbeständigen Abtastkopf.
Endoskop, umfassend: die SS-PARS nach einem der vorstehenden Ansprüche; und eine polarisierungsaufrechterhaltende optische Faser.