DE202019005398U1 - Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS) - Google Patents

Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS) Download PDF

Info

Publication number
DE202019005398U1
DE202019005398U1 DE202019005398.0U DE202019005398U DE202019005398U1 DE 202019005398 U1 DE202019005398 U1 DE 202019005398U1 DE 202019005398 U DE202019005398 U DE 202019005398U DE 202019005398 U1 DE202019005398 U1 DE 202019005398U1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pictorial representation
pars
sample
excitation
representation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
DE202019005398.0U
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Illumisonics Inc
Original Assignee
Illumisonics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Illumisonics Inc filed Critical Illumisonics Inc
Priority to DE202019005398.0U priority Critical patent/DE202019005398U1/de
Publication of DE202019005398U1 publication Critical patent/DE202019005398U1/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/1702—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated with opto-acoustic detection, e.g. for gases or analysing solids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0093—Detecting, measuring or recording by applying one single type of energy and measuring its conversion into another type of energy
    • A61B5/0095—Detecting, measuring or recording by applying one single type of energy and measuring its conversion into another type of energy by applying light and detecting acoustic waves, i.e. photoacoustic measurements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14535—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring haematocrit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14542—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring blood gases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/04—Analysing solids
    • G01N29/06—Visualisation of the interior, e.g. acoustic microscopy
    • G01N29/0654—Imaging
    • G01N29/0672—Imaging by acoustic tomography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/04—Analysing solids
    • G01N29/06—Visualisation of the interior, e.g. acoustic microscopy
    • G01N29/0654—Imaging
    • G01N29/0681—Imaging by acoustic microscopy, e.g. scanning acoustic microscopy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/22—Details, e.g. general constructional or apparatus details
    • G01N29/24—Probes
    • G01N29/2418—Probes using optoacoustic interaction with the material, e.g. laser radiation, photoacoustics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/1702—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated with opto-acoustic detection, e.g. for gases or analysing solids
    • G01N2021/1706—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated with opto-acoustic detection, e.g. for gases or analysing solids in solids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/02—Indexing codes associated with the analysed material
    • G01N2291/024—Mixtures
    • G01N2291/02466—Biological material, e.g. blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/02—Indexing codes associated with the analysed material
    • G01N2291/024—Mixtures
    • G01N2291/02475—Tissue characterisation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/10—Number of transducers
    • G01N2291/105—Number of transducers two or more emitters, two or more receivers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/10—Number of transducers
    • G01N2291/106—Number of transducers one or more transducer arrays

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

System zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche einer Probe, umfassend:
eine oder mehrere Laserquellen, die konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Erregungsstrahlen zu erzeugen, die konfiguriert sind, um Signale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen;
wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Untersuchungsstrahlen zu erzeugen, die an der Erregungsposition auf die Probe treffen, wobei ein Teil der Vielzahl von Untersuchungsstrahlen von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Signale hindeutet;
ein optisches System, das konfiguriert ist, um die Vielzahl von Erregungsstrahlen an einem ersten Brennpunkt und die Vielzahl von Untersuchungsstrahlen an einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und
eine Vielzahl von Detektoren, die jeweils konfiguriert sind, um einen zurückkehrenden Teil von mindestens einem der Vielzahl von Untersuchungsstrahlen zu erfassen.

Description

  • GEBIET
  • Diese Anmeldung betrifft das Gebiet der biomedizinischen optischen Bildgebung und insbesondere ein laser- und ultraschallbasiertes Verfahren und System für eine kontaktlose bildliche Darstellung von biologischem Gewebe in vivo oder ex vivo.
  • STAND DER TECHNIK
  • Photoakustische Bildgebung ist eine aufkommende Hybridbildgebungstechnolgie, die einen optischen Kontrast bei einer hohen räumlichen Auflösung bietet. Laserimpulse im Bereich von Nanosekunden oder Pikosekunden, die in das Gewebe geschossen werden, verursachen thermoplastisch induzierte akustische Wellen, die unter Bildung hochauflösender Bilder erfasst und rekonstruiert werden. Photoakustische Bildgebung wurde in mehreren Ausführungsformen entwickelt, einschließlich photoakustische Tomografie (PAT), photoakustische Mikroskopie (PAM), photoakustische Mikroskopie mit optischer Auflösung (OR-PAM) und arraybasierte PA-Bildgebung (Array-PAI). Bei der photoakustischen Tomografie (PAT) werden Signale von mehreren Schallkopfpositionen erfasst und unter Bildung eines tomografischen Bildes rekonstruiert, ähnlich wie bei der Röntgencomputertomografie. Bei der PAM wird in der Regel ein auf ein Element konzentrierter Hochfrequenz-Ultraschallkopf verwendet, um photoakustische Signale zu erfassen. Ein photoakustisches Signal als eine Funktion der Zeit (Tiefe) wird für jede Position in einem mechanisch abgetasteten Verlauf aufgezeichnet, um ein photoakustisches 3D-Bild zu erstellen. Die maximale Amplitude als eine Funktion der Tiefe kann an jeder x-y-Abtastposition ermittelt werden, um ein Maximalamplitudenprojektions-(MAP)-C-Scan-Bild zu erstellen. Die photoakustische Mikroskopie hat erhebliches Potential bei der bildlichen Darstellung vaskulärer Strukturen von Makrogefäßen bis hinunter in Mikrogefäße gezeigt. Zudem verspricht sie große Vorteile bei der funktionellen und molekularen Bildgebung, einschließlich der bildlichen Darstellung von Kontrastmitteln im Bereich von Nanopartikeln und der bildlichen Darstellung der Genexpression. Photoakustische Bildgebung mit mehreren Wellenlängen wurde bei der bildlichen Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut unter Verwendung bekannter molarer Extinktionsspektren von Oxy- und Desoxyhämoglobin verwendet.
  • Bei der traditionellen photoakustischen Bildgebung beruht die räumliche Auflösung auf der Ultraschallkonzentration und kann ein Tiefe-Auflösung-Verhältnis von mehr als 100 bieten. Bei OR-PAM ist die Eindringtiefe auf ~1 mm in Gewebe begrenzt (aufgrund grundlegender Limitierungen des Lichttransportes), wobei die Auflösung durch die optische Fokussierung jedoch im Mikronbereich liegt. OR-PAM kann Bilder im Mikronbereich der optischen Absorption im Reflexionsmodus in vivo bereitstellen, wobei dies mit keiner anderen Technik möglich ist. OR-PAM kann Blutgefäße bis hinunter auf Kapillargröße nicht invasiv bildlich darstellen. Kapillaren sind die kleinsten Gefäße im Körper und ein entscheidender Teil der Biologie erfolgt auf dieser Ebene, einschließlich Sauerstoff- und Nährstofftransport. Auf Ebene der Kapillaren kann zudem viel schief gehen. Bei Krebserkrankungen sind die Zellen durch einen unstillbaren Hunger nach Sauerstoff und Nährstoffen gekennzeichnet, um ihr unkontrolliertes Wachstum zu stützen. Sie veranlassen eine Reihe von Signalisierungswegen dazu, in einem Prozess, der als Angiogenese bekannt ist, neue Gefäße entstehen zu lassen, und diese Gefäße bilden sich in der Regel abnormal. Tumoren sind oftmals hochgradig heterogen und sind durch Regionen mit Hypoxie gekennzeichnet. Die photoakustische Bildgebung hat die Fähigkeit gezeigt, die Sauerstoffsättigung im Blut (SO2) und Tumorhypoxie in vivo darzustellen.
  • In der Mehrheit der photoakustischen und Ultraschallbildgebungssysteme wurden piezoelektrische Schallköpfe verwendet, in denen ein Ultraschallkopplungsmedium, wie Wasser oder Ultraschallgel, erforderlich ist. Bei vielen klinischen Anwendungen, wie etwa die Wundheilung, Diagnosen nach Verbrennungen, chirurgische Eingriffe und viele endoskopische Verfahren, ist ein Kontakt, eine Kopplung oder ein Eintauchen jedoch unerwünscht oder unpraktisch.
  • Das Erfassen von Ultraschall in der photoakustischen Bildgebung beruhte bis vor kurzem auf Ultraschallköpfen in Kontakt mit dem biologischen Gewebe oder einem Ultraschallkopplungsmittel, die beide wesentliche Nachteile aufweisen, wie vorstehend beschrieben. Einige Erfassungsstrategien zum Lösen der Probleme hinsichtlich der kontaktlosen optischen interferometrischen Abtastung im Zusammenhang mit der photoakustischen Bildgebung wurden beschrieben.
  • Optische Mittel zum Erfassen von Ultraschall und photoakustischen Signalen wurden über einen längeren Zeitraum untersucht; bis heute hat jedoch keine Technik im Reflexionsmodus eine praktikable kontaktlose Mikroskopie in vivo mit einer konfokalen Auflösung und einer optischen Absorption als Kontrastmechanismus gezeigt.
  • Die Mehrheit der vorhergehenden Ansätze erfasste Oberflächenschwingungen unter Anwendung interferometrischer Verfahren. Andere verwendeten die Interferometrie, um photoakustische Belastungen zu beobachten, einschließlich Verfahren zur optischen Kohärenztomografie (OCT). Diese Verfahren bieten eine potentielle Empfindlichkeit für die verstreuten Sondenstrahlphasenmodulationen, die mit der Bewegung von Streuern, Schwingungen unter und auf der Oberfläche sowie ungewollten Vibrationen assoziiert sind. Sie sind zudem empfindlich gegenüber komplexen Amplitudenreflektivitätsmodulationen.
  • Ein Beispiel für ein Interferometrieverfahren mit einer niedrigen Kohärenz zum Abtasten photoakustischer Signale sollte laut Vorschlag in der US-Anmeldungspublikation Nr. 2014/0185055 mit einem System für eine optische Kohärenztomografie (OCT) kombiniert werden, was zu einer seitlichen Auflösung von 30 µm führt.
  • Ein weiteres System im Stand der Technik ist in der US-Anmeldungspublikation Nr. 2012/0200845 beschrieben, mit dem Titel „Biological Tissue Inspection Method and System“, die ein kontaktloses photoakustisches Bildgebungssystem für eine kontaktlose bildliche Darstellung von biologischem Gewebe in vivo oder ex vivo beschreibt, ohne dafür ein Kopplungsmittel zu benötigen.
  • Andere Systeme verwenden ein faserbasiertes Interferometer mit optischer Amplifikation zum Erfassen photoakustischer Signale und Bilden photoakustischer Bilder von Phantomen mit akustischer (nicht optischer) Auflösung. Diese Systeme leiden jedoch unter einem schlechten Signal-Rausch-Verhältnis, wohingegen andere kontaktbasierte photoakustische Systeme signifikant bessere Erfassungsfähigkeiten bieten. Zudem wurde keine in-vivo-Bildgebung nachgewiesen und wurde auch keine optische Auflösungserregung nachgewiesen.
  • Industrielaserultraschall hat die Interferometrie verwendet, um akustische Signaturen aufgrund der optischen Erregung von leblosen Objekten für zerstörungsfreie Tests zu erfassen. Dieser Ansatz wurde so angepasst, dass Ultraschall ex vivo in Proben von Hühnerbrust und Kalbshirn erfasst wird, wobei jedoch die Konzentration der optischen Auflösung des Erregungslichts nicht untersucht wurde.
  • Laser-Doppler-Vibrometrie war eine leistungsstarke kontaktlose Vibrationsabtastmethodik, wobei sich jedoch ein schwaches Signal-Rausch-Verhältnis und eine mangelhafte Bildqualität als eine Limitierung beim Abtasten von Signalen aus tiefen Geweben nach einer photoakustischen Erregung mit breitem Strahl erwiesen haben.
  • Gleichermaßen wurden die Mach-Zehnder-Interferometrie und die Doppelwellenmischinterferometrie vorher verwendet, um photoakustische Signale zu erfassen. Viele derartige Techniken erfordern jedoch nach wie vor einen direkten Kontakt oder eine fluidische Kopplung; sie haben keine in-vivo-Studien oder optische Auflösung für Phantomstudien bereitgestellt.
  • Die in der vorliegenden Schrift beschriebenen Systeme zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) (einschließlich nicht interferometrisches photoakustisches kontaktloses Abtasten (NI-PARS)) unterscheiden sich grundlegend von anderen Ansätzen zum Erfassen von Ultraschall-/photoakustischen Signalen. Das PARS nutzt einen Erregungsstrahl, der gemeinsam mit einem Untersuchungsstrahl konzentriert und abgetastet wird. Insbesondere verwendet das PARS Impulsenergien im nJ-Bereich, die auf Punkte nahe der Diffraktionsgrenze konzentriert sind, und nicht die konventionellen breiten Erregungsstrahlen, die über breite Bereiche bereitgestellt werden. Zudem beruht bei dem NI-PARS der Erfassungsmechanismus auf einer nicht interferometrischen Abtastung. Anstelle der Erfassung von Oberflächenschwingungen kann eine druckinduzierte Modulation des Brechungsindex, die durch anfängliche Druckfronten entsteht, direkt an ihrem Entstehungsort unter der Oberfläche erfasst werden, wo die akustischen Drücke hoch sind. Die nicht interferometrische Natur der Erfassung schließt gemeinsam mit den kurzen Kohärenzlängen des Untersuchungslasers die Erfassung von Schwingungen auf und unter der Oberfläche aus, um nur die anfänglichen Drucksignale bereitzustellen.
  • KURZDARSTELLUNG
  • Entsprechend einem Beispiel kann ein photoakustisches kontaktloses Abtastsystem (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche in einer Probe eine oder mehrere Laserquellen umfassen, die konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Erregungsstrahlen zu erzeugen, die konfiguriert sind, um Drucksignale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen, sowie eine Vielzahl von Untersuchungsstrahlen, die an der Erregungsposition auf die Probe treffen, wobei ein Teil der Vielzahl von Untersuchungsstrahlen von der Probe zurückkehrt, was auf die erzeugten Drucksignale hindeutet. Das PARS kann zudem ein optisches System umfassen, das konfiguriert ist, um die Vielzahl von Erregungsstrahlen an einem ersten Brennpunkt und die Vielzahl von Untersuchungsstrahlen an einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, sowie eine Vielzahl von Detektoren, die jeweils konfiguriert sind, um einen zurückkehrenden Teil von mindestens einem der Vielzahl von Untersuchungsstrahlen zu erfassen. Die eine oder mehreren Laserquellen können eine Vielzahl von Laserquellen sein. Jeder der Vielzahl von Erregungsstrahlen kann eine andere Wellenlänge aufweisen. Zu der Vielzahl von Erregungsstrahlen können ein Nahinfrarotstrahl, ein Kurzwelleninfrarotstrahl, ein UVC-Strahl, ein UVB-Strahl, ein UVA-Strahl und sichtbares Licht gehören. Die Vielzahl von Erregungsstrahlen können konfiguriert sein, um nacheinander auf die Probe zu treffen, oder die Vielzahl von Erregungsstrahlen können konfiguriert sein, um gleichzeitig auf die Probe zu treffen. Der erste und der zweite Brennpunkt können sich in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe befinden, die weniger als 1 µm beträgt.
  • In einem anderen Beispiel kann ein photoakustisches kontaktloses Abtastsystem (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche in einer Probe eine oder mehrere Laserquellen umfassen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Ultraschallsignale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen, wobei der mindestens eine Erregungsstrahl entlang eines ersten Weges auf die Probe gerichtet ist, sowie mindestens einen Untersuchungsstrahl, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft und entlang eines zweiten Weges auf die Probe gerichtet ist, der zu dem ersten Weg versetzt ist, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Ultraschallsignale hindeutet, wobei der zurückkehrende Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls entlang eines dritten Weges zurückkehrt, der zu dem ersten Weg und dem zweiten Weg jeweils versetzt ist. Das PARS kann zudem ein erstes optisches System umfassen, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl in einem ersten Brennpunkt zu konzentrieren, ein zweites optisches System, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Untersuchungsstrahl in einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und mindestens einen Detektor, der konfiguriert ist, um mindestens einen zurückkehrenden Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls zu erfassen. Der Winkel zwischen dem ersten Weg und dem zweiten Weg kann im Wesentlichen ähnlich mit einem Winkel zwischen dem zweiten Weg und dem dritten Weg sein. Der Winkel zwischen dem ersten Weg und dem dritten Weg kann im Wesentlichen ähnlich mit einem Winkel zwischen dem ersten Weg und dem dritten Weg sein.
  • In einem anderen Beispiel kann ein photoakustisches kontaktloses Abtastsystem (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche in einer Probe eine oder mehrere Laserquellen umfassen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Ultraschallsignale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen, sowie mindestens einen Untersuchungsstrahl, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, was auf die erzeugten Ultraschallsignale hindeutet. Das PARS kann zudem ein optisches System umfassen, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl in einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl in einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und einen Polarisierungsmodulationsdetektor, der konfiguriert ist, um eine Polarisierungsmodulation des mindestens einen zurückkehrenden Teils zu erfassen.
  • Entsprechend einem anderen Beispiel kann ein photoakustisches kontaktloses Abtastsystem (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche in einer Probe eine oder mehrere Laserquellen umfassen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Ultraschallsignale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen, sowie mindestens einen Untersuchungsstrahl, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, was auf die erzeugten Ultraschallsignale hindeutet. Das PARS kann zudem ein optisches System umfassen, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl in einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl in einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und einen Phasenmodulationsdetektor, der konfiguriert ist, um eine Phasenmodulation des mindestens einen zurückkehrenden Teils zu erfassen.
  • In einem anderen Beispiel kann ein photoakustisches kontaktloses Abtastsystem (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur in einer Probe eine oder mehrere Laserquellen umfassen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Druck in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen, wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um mindestens einen Untersuchungsstrahl zu erzeugen, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, was auf die erzeugten Ultraschall-/Drucksignale hindeutet, sowie einen Detektor, der konfiguriert ist, um mindestens eine Lichteigenschaft des mindestens einen zurückkehrenden Teils zu erfassen. Zu der mindestens einen Lichteigenschaft können Polarisierung, Phase, Amplitude, Streuung, Autofluoreszenz und Frequenzverdopplung gehören. Die mindestens eine Lichteigenschaft kann eine Vielzahl von Lichteigenschaften umfassen und der Detektor kann konfiguriert sein, um die Vielzahl von Lichteigenschaften gleichzeitig oder getrennt voneinander zu erfassen. Das PARS kann konfiguriert sein, um die Struktur der Probe durch ein Glasfenster bildlich darzustellen, das die Probe hält. Das PARS kann eine Vielzahl von Laserquellen umfassen, die konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Erregungsstrahlen gleichzeitig zu erzeugen, eine Vielzahl von Untersuchungsstrahlen gleichzeitig oder mindestens einen Erregungsstrahl und mindestens einen Untersuchungsstrahl gleichzeitig zu erzeugen. Das PARS kann ein Endoskop umfassen. Zudem kann das PARS des Weiteren ein optisches System umfassen, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl in einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl in einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei das PARS konfiguriert ist, um das optische System abzutasten, während die Probe stationär bleibt.
  • Die vorstehend erwähnten Beispiele für PARS können in einer oder mehreren der nachstehenden Anwendungen zur Anwendung kommen: bildliche Darstellung histologischer Proben; bildliche Darstellung von Zellkernen; bildliche Darstellung von Proteinen; bildliche Darstellung von Zytochromen; bildliche Darstellung von DNA; bildliche Darstellung von RNA; bildliche Darstellung von Lipiden; bildliche Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut; bildliche Darstellung von Tumorhypoxie; bildliche Darstellung von Wundheilung, Diagnosen bei Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen; bildliche Darstellung der Mikrozirkulation; bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung; Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt; bildliche Darstellung von molekularspezifischen Zielen; bildliche Darstellung der Angiogenese für vorklinische Tumormodelle; klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen; bildliche Darstellung des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; bildliche Darstellung von dermatologischen Läsionen; bildliche Darstellung von Melanomen; bildliche Darstellung von Basalzellkarzinomen; bildliche Darstellung von Hämangiom; bildliche Darstellung von Psoriasis; bildliche Darstellung von Ekzemen; bildliche Darstellung von Dermatitis; bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen; bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; bildliche Darstellung bei peripherer vaskulärer Erkrankung; bildliche Darstellung bei diabetischen und/oder Druckgeschwüren; bildliche Darstellung bei Verbrennungen; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; bildliche Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen; bildliche Darstellung von Melanomzellen; bildliche Darstellung der Lymphknotenangiogenese; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien mit vaskulären ablativen Mechanismen; bildliche Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Antiangiogenika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder der zentralvenösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder der Sauerstoffaufnahme; bildliche Darstellung von vaskulären Biegungen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und/oder Kolorektalkrebs; funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn; Beurteilung innerer Blutungen und/oder Überprüfung einer Kauterisierung; bildliche Darstellung der Perfusionssuffzienz von Organen und/oder Organtransplantaten; bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate; bildliche Darstellung von Hauttransplantaten; bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und/oder Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und/oder der Immunabstoßung; bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie; bildliche Darstellung, um ein Schneiden von Blutgefäßen und/oder Nerven zu vermeiden; bildliche Darstellung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; nicht oder minimalinvasives Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder fluoreszierende Proteine für vorklinische oder klinische molekulare Bildgebungsanwendungen umfassen; bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; bildliche Darstellung von Blutklumpen; oder Ermitteln eines Alters von Blutklumpen.
  • Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Ausführungsformen sind nicht auf ein konkretes photoakustisches kontaktloses Abtastsystem (PARS) beschränkt. Vielmehr können sie auf die verschiedenen PARS-Systeme angewendet werden, die in der vorliegenden Schrift und in US-Patent 10,117,583 B2 , US-Patent 10,327,646 B2 , US-Patentveröffentlichung Nr. 2019/0104944 A1 , US-Patentveröffentlichung Nr. 2019/0320908 A1 , US-Patentveröffentlichung Nr. 2018/0275046 A1 und der internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO2019/145764 beschrieben sind, die allesamt durch Verweis in ihrer jeweiligen Gesamtheit in die vorliegende Schrift aufgenommen sind.
  • Andere Aspekte werden anhand der Beschreibung und der nachstehenden Patentansprüche augenscheinlich.
  • Figurenliste
  • Diese und andere Merkmale werden anhand der nachstehenden Beschreibung augenscheinlicher, in der ein Verweis auf die beigefügten Zeichnungen erfolgt, wobei die Zeichnungen lediglich veranschaulichenden Zwecken dienen und keinerlei einschränkende Wirkung aufweisen sollen, wobei:
    • die 1A-1C Blockdiagramme eines Mikroskopiesystems zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) sind, entsprechend verschiedener Ausführungsformen.
    • 2A ein Blockdiagramm eines PARS ist, entsprechend anderer Ausführungsformen.
    • die 2B und 2C Veranschaulichungen der Erregungs- und Erfassungsstrahlen an einer Probe sind.
    • 2D eine dreidimensionale Veranschaulichung ist, die Erregungs- und Erfassungsstrahlen zeigt, die auf eine Probe aufgebracht werden, zusammen mit einem zurückkehrenden Teil des Erfassungsstrahls.
    • die 3A-3B Blockdiagramme eines PARS sind, entsprechend anderer Ausführungsformen.
    • 4 ein Blockdiagramm eines PARS ist, entsprechend einer anderen Ausführungsform.
    • die 5A-5I repräsentative Zeichnungen verschiedener Überlappungen zwischen dem Erregungs- und dem Untersuchungsstrahl auf einer Probe sind.
    • die 6A-6C Blockdiagramme von Abtastsystemen in einer endoskopischen Konfiguration sind, entsprechend verschiedener Ausführungsformen.
    • 7 ein Blockdiagramm eines Abtastsystems ist, das mit einem anderen System zur optischen Bildgebung integriert ist.
  • BESCHREIBUNG
  • Nachstehend erfolgt eine ausführliche Bezugnahme auf Beispiele der vorliegenden Offenbarung, die in den beigefügten Zeichnungen veranschaulicht sind. Sofern möglich, werden in allen Zeichnungen die gleichen Bezugszeichen verwendet, um die gleichen oder ähnliche Teile zu kennzeichnen. In der nachstehenden Erörterung werden relative Begriffe wie „etwa“ „im Wesentlichen“, „ungefähr“ usw. verwendet, um eine mögliche Variation von ± 10 % in einem angegebenen numerischen Wert anzugeben.
  • Bei der photoakustischen Bildgebung handelt es sich um eine biomedizinische Bildgebungsmodalität, bei der Laserlicht zum Erregen von Geweben verwendet wird. Energie, die von Chromophoren oder einem beliebigen anderen Absorbierer aufgenommen wird, wird durch eine thermoelastische Expansion in akustische Wellen umgewandelt. Diese akustischen Signale werden erfasst und unter Bildung von Bildern mit optischem Absorptionskontrast rekonstruiert. Für die photoakustische Bildgebung (PA) wurde gezeigt, dass sie hervorragende Bilder von Mikrogefäßen liefert und unter anderem die Sauerstoffsättigung im Blut, die Genexpression und Kontrastmittel bildlich darstellen kann. In der Mehrheit der PA- und Ultraschallbildgebungssysteme wurden piezoelektrische Schallköpfe verwendet, in denen ein Ultraschallkopplungsmedium, wie Wasser oder Ultraschallgel, erforderlich ist. Bei vielen klinischen Anwendungen, wie etwa die Wundheilung, Diagnosen nach Verbrennungen, chirurgische Eingriffe und viele endoskopische Verfahren, ist ein Kontakt, eine Kopplung oder ein Eintauchen jedoch unerwünscht oder unpraktisch. Die in der vorliegenden Schrift beschriebenen Systeme eignen sich für eine photoakustische Mikroskopie mit optischer Auflösung in vivo unter Verwendung einer kontaktlosen nicht interferometrischen Abtastung, ohne dabei ein beliebiges Ultraschallmedium einzusetzen.
  • Die in der vorliegenden Schrift beschriebenen Systeme, d. h. Mikroskopiesysteme zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS), beruhen auf der Idee der Konzentration von Erregungslicht auf einen Erregungspunkt, z. B. ein Punkt mit begrenzter Öffnung und Diffraktion, der größer ist als der absolute Punkt mit begrenzter Diffraktion, und dem Erfassen photoakustischer Signale unter Verwendung eines konfokalen Untersuchungsstrahls, der gemeinsam mit dem Erregungspunkt konzentriert ist. Während vorhergehende Ansätze einen breiten Erregungsstrahl mit leistungsstarken Lasern verwenden, die mJ-J an Impulsenergie über eine breite Fläche bereitstellen, verwendet die in der vorliegenden Schrift beschriebene PARS-Mikroskopietechnik Impulsenergien im Bereich von nJ- oder Pikojoule, die auf Erregungspunkte konzentriert sind, z. B. nahe Punkten mit begrenzter Diffraktion. Es wird angemerkt, dass größere Impulsenergien bereitgestellt werden können, wobei sich dies nach der Größe der Erregungspunkte richtet. Die Größen der Erregungspunkte, d. h. der Durchmesser der Punkte, unterliegen keinen konkreten Einschränkungen. In einigen Beispielen können die Größen der Erregungspunkte weniger als 30 µm, weniger als 20 µm, weniger als 10 µm oder weniger als 1 µm betragen. Größere Impulsenergien können in den Fällen zudem angemessen sein, in denen die Erregung wesentlich über der Diffraktionsgrenze liegt. Beim Konzentrieren in Gewebe kann die Oberflächenfluenz zwar unter vorhandenen ANSI-Grenzen für eine Laserexposition gehalten werden, aber das ballistisch konzentrierte Licht unter dem Gewebe kann Fluenzen erzeugen, die vorübergehend deutlich über den ANSI-Grenzen liegen (wie bei anderen Mikroskopieverfahren). Bei PARS bedeutet dies, dass sehr große lokale Fluenzen von ~J/cm2 in einem Punkt im Mikronbereich erzeugt werden, was zu hohen anfänglichen akustischen Drücken führt. Beispielsweise würde bei einer Erregungswellenlänge von 532 nm die bildliche Darstellung einer Kapillare mit 500mJ/cm2 lokaler Fluenz lokal zu einem anfänglichen Druck in der Größenordnung von 100 MPa führen. In dem PARS-Ansatz werden hohe optisch konzentrierte photoakustische Signale so nah bei der photoakustischen Quelle erfasst wie möglich, was optisch durch gemeinsames Konzentrieren eines Untersuchungsstrahls mit dem Erregungspunkt erfolgt.
  • Einige Beispiele für interferometrische PARS-Systeme, z. B. kohärenzgesteuerte Systeme zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (CG-PARS), können eine optische Tiefenabtastung von Proben durchführen. CG-PARS und andere PARS-Systeme können optimiert werden, um ein Multifokusdesign auszunutzen, um die Tiefenschärfe von 2D- und 3D-PARS-Bildgebung mit optischer Auflösung zu verbessern. Die chromatische Aberration in einem Paar aus Kollimatorlinse und Objektivlinse kann genutzt werden, um das Licht von einer Faser neu in das Objekt zu konzentrieren, so dass jede Wellenlänge in einer leicht abweichenden Tiefe konzentriert ist. Die Anwendung dieser Wellenlängen kann gleichzeitig verwendet werden, um die Tiefenschärfe und das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) von PARS-Bildern zu verbessern. Während der PARS-Bildgebung kann eine Tiefenabtastung durch Einstellen der Wellenlänge durchgeführt werden.
  • Andere Beispiele für PARS-Systeme führen unter Umständen keine optische Tiefenabtastung durch. Da eine Tiefenabtastung bei bestimmten Ausführungsformen von NI-PARS nicht erfolgt, kann ein NI-PARS beinahe in Echtzeit unter Verwendung eines Lasers mit hoher Impulsfolge und Schnellabtastspiegeln erfolgen. Die Mehrheit der vorhergehenden kontaktlosen photoakustischen Erfassungsverfahren haben jedoch keine Fähigkeit zur bildlichen Darstellung in Echtzeit gezeigt und es wurde zudem keine optische Auflösung nachgewiesen. Ausführungsformen der Offenbarung konzentrieren einen gepulsten Erregungslaser optisch in oberflächliche Gewebe, um hohe anfängliche Drücke im Mikrobereich zu erzeugen. Anschließend werden diese hohen optisch konzentrierten photoakustischen Signale so nah wie möglich an der photoakustischen Quelle gesammelt. Dies erfolgt durch Erfassen von photoakustischen Signalen unter Verwendung eines konfokalen Untersuchungsstrahls, der gemeinsam mit dem Erregungspunkt konzentriert und abgetastet wird. Lokale anfängliche Drücke sind sehr hoch, wenn die optische Konzentration und Bedingungen zur Eingrenzung der Wärme angewendet werden. Diese hohen anfänglichen Drücke können Regionen mit signifikant unterschiedlichen Brechungsindizes hervorrufen, die durch das NI-PARS als Änderungen in dem reflektierten Licht gemessen werden.
  • Zudem ist PARS nicht auf die Anwendung eines einzelnen Erregungsstrahls und/oder eines einzelnen Erfassungs-/Untersuchungsstrahls beschränkt. Beispielsweise kann ein PARS eine Vielzahl von Erregungsstrahlen auf einen Punkt, z. B. einen Punkt mit begrenzter Öffnung und Diffraktion, einen Punkt nahe der Diffraktionsgrenze, und/oder eine Vielzahl von Untersuchungsstrahlen auf den Erregungspunkt konzentrieren. Wie vorstehend erörtert, ist die Größe des Erregungspunktes nicht konkret begrenzt und kann weniger als 30 µm, weniger als 20 µm, weniger als 10 µm oder weniger als 1 µm betragen. Das PARS kann zudem eine Vielzahl von Detektoren umfassen, die konfiguriert sind, um die zurückkehrenden photoakustischen Signale zu erfassen. Derartige System können zusätzliche Vorteile und Nutzen bieten, einschließlich Flexibilität und Untersuchung aufeinanderfolgender Proben.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung beziehen sich auf einen Erfassungsmechanismus mit Ultraschall-/photoakustischer Bildgebung auf Grundlage einer druckinduzierten Modulation des Brechungsindex sowie kontaktlosen Echtzeiterfassung. Dieser Ansatz zieht das Untersuchen der Absorption unter der Oberfläche mit optischer Auflösung unter Verwendung eines kontaktlosen Systems in Betracht. Der Bereich der Tiefe unter der Oberfläche unterliegt keiner konkreten Beschränkung und kann in einigen Beispielen zwischen etwa 50 nm und 8 mm betragen. Dementsprechend können die Absorptionstiefen unter der Oberfläche in einigen Beispielen sehr gering sein, wie etwa beispielsweise in Hautproben oder Histologieobjektträgern. In derartigen Fällen kann sich ein bestimmter Teil (z. B. die Hälfte) des Erregungspunktes in der Probe befinden, während sich ein anderer Teil (z. B. die andere Hälfte) außerhalb der Probe befinden kann.
  • Die hohe Empfindlichkeit und die feine Auflösung des vorgeschlagenen Systems bieten eine Leistung, die vergleichbar ist mit anderen photoakustischen Mikroskopiesystemen mit optischer Auflösung in vivo, jedoch in einem kontaktlosen Reflexionsmodus, der sich für viele klinische und vorklinische Anwendungen eignet.
  • Verschiedene Ausführungsformen von Mikroskopiesystemen zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) sind in den 1A-4 dargestellt. Variationen an den dargestellten Systemen sind für den Fachmann ersichtlich.
  • Unter Bezugnahme auf 1A ist ein Blockdiagramm einer Ausführungsform eines PARS 10a gezeigt. Ein Fasererregungslaser mit mehreren Wellenlängen 12 wird in einer Multifokusform verwendet, um photoakustische Signale zu erzeugen. Der Erregungslaser 12 kann in dem sichtbaren, ultravioletten oder nahinfraroten Spektrum arbeiten, wenngleich die konkrete Wellenlänge entsprechend der Anforderungen der konkreten Anwendung ausgewählt sein kann. Ein Erregungsstrahl 17 passiert eine Einheit mit mehreren Wellenlängen 40 und sowohl der Erregungsstrahl 17 als auch ein Untersuchungsstrahl 16 passieren ein Linsensystem 42, um ihren Brennpunkt auf eine Probe 18 einzustellen. Der Erregungsstrahl 17 und der Untersuchungsstrahl 16, deren Wege einander diametral gegenüberliegen, werden unter Verwendung eines Strahlkombinators 30 miteinander kombiniert. Die akustischen Signaturen werden unter Verwendung entweder eines Kurz- oder Langkohärenzlängensondenstrahls 16 von einem Erfassungslaser 14 untersucht, der gemeinsam mit den Erregungspunkten auf die Probe 18 konzentriert ist und mit diesen fluchtet. Der Untersuchungs-/Sondenstrahl 16 passiert einen Polarisierungsstrahlsplitter 44 und eine Viertelwellenplatte 56, um das reflektierte Licht 20 von der Probe 18 auf die Fotodiode 46 zu leiten. PARS 10a ist jedoch nicht darauf beschränkt, dass es einen Polarisierungsstrahlsplitter 44 und eine Viertelwellenplatte 56 enthält. Die vorstehend genannten Komponenten können durch faserbasierte, äquivalente Komponenten ersetzt werden, z. B. einen Zirkulator, einen Koppler, WDM und/oder eine doppelt ummantelte Faser, bei denen es sich um nicht reziproke Elemente handelt. Derartige Elemente können Licht von einem ersten Weg empfangen, dieses Licht jedoch anschließend in einen zweiten Weg leiten. Ein kombinierter Strahl 21 aus Erregungsstrahl 17 und Untersuchungsstrahl 16 wird durch die Abtasteinheit 19 abgetastet. Der abgetastete kombinierte Strahl 21 passiert eine Objektivlinse 58 und konzentriert sich auf die Probe 18. Der reflektierte Strahl 20 kehrt auf demselben Weg zurück und wird durch die Erfassungseinheit 22 ausgewertet. Die Einheit 22 umfasst einen Verstärker 48, eine Karte zum schnellen Erfassen von Daten 50 und einen Computer 52.
  • 1B zeigt eine andere Ausführungsform eines PARS 10b, in der die Abtasteinheit 19 (gezeigt in 1A) durch die Abtasteinheit 11 ersetzt ist, um die Probe 18 in Relation zu den festen kombinierten Strahlen 21 abzutasten (zu bewegen). In einigen anderen Ausführungsformen können PARS-Systeme sowohl die Abtasteinheit 11 als auch die Abtasteinheit 19 umfassen und dadurch Abtasteinheiten an gegenüberliegenden Enden des kombinierten Strahls 21 aufweisen.
  • 1C ist ein weiteres Blockdiagramm einer Ausführungsform eines PARS 10c. Das PARS 10c umfasst drei Erregungslaser 12a-12c, die konfiguriert sind, um drei Erregungsstrahlen 17a-17c bereitzustellen, drei Erfassungslaser 14a-14c, die konfiguriert sind, um drei Untersuchungsstrahlen 16a-16c bereitzustellen, und drei Erfassungseinheiten 22a-22c, um reflektierte Strahlen 20a-20c zu empfangen und auszuwerten. Es wird jedoch angemerkt, dass die Anzahl der Erregungslaser, Erfassungslaser und Detektoren keiner konkreten Einschränkung unterliegt und eine beliebige Anzahl an Lasern und Konfigurationen davon verwendet werden kann, wie etwa beispielsweise zwei, vier, fünf oder mehr. Ähnlich dem PARS 10a verbinden sich die Erregungsstrahlen 17a-17c und die Untersuchungsstrahlen 16a-16c über den Strahlkombinator 30, um den kombinierten Strahl 21, der die Objektivlinse 58 passiert, auf die Probe 18 zu konzentrieren. Reflektierte Strahlen 20a-20c reflektieren in Richtungen, die dem kombinierten Strahl 21 entgegengesetzt sind, und werden durch die Erfassungseinheiten 22a-22c erfasst. Der Strahlkombinator 30 kann in dem PARS 10c zusätzlichen Funktionen dienen, einschließlich als Polarisationsstrahlsplitter von Untersuchungsstrahlen 16a-16c und als Leiteinrichtung zum Neuausrichten reflektierter Strahlen 20a-20c in Richtung von Erfassungseinheiten 22a-22c. Die Erfassungseinheiten 22a-22c können jeweils einen Verstärker (nicht gezeigt), eine Karte zum Schnellen Erfassen von Daten (nicht gezeigt) und einen Computer (nicht gezeigt) umfassen, wie etwa den Verstärker 48, die Karte zum Schnellen Erfassen von Daten 50 und den Computer 52, die vorstehend in 1A dargestellt sind.
  • Das PARS 10c mit einer Vielzahl von Erregungsstrahlen und/oder Untersuchungsstrahlen und oder Detektoren kann Benutzern die Möglichkeit bieten, Strahlen verschiedener Eigenschaften, z. B. Wellenlänge, für verschiedene Zielsetzungen zu verwenden. Beispielsweise kann es zum bildlichen Darstellen von tiefen, innenliegenden biologischen Geweben wünschenswert sein, eine tief eindringende (mittlere freie Weglänge für langen Transport) optische Wellenlänge zu verwenden, wie etwa eine kurzwellige Infrarotwellenlänge. Ein Beispiel für eine tief eindringende Wellenlänge ist 1310 nm, die bei PARS in der Regel für eine tiefe Bildgebung verwendet wird. Alternativ, wenn oberflächliche Ziele bildlich dargestellt werden, kann dies geometrisch (hinsichtlich einer kleineren Größe des Brennpunktes) und im Hinblick auf die Empfindlichkeit (hinsichtlich einer höheren Streuung) gegenüber der Verwendung einer kürzeren, sichtbaren Wellenlänge, wie etwa 630 nm, von Vorteil sein. Die Kombination derartiger Vorteile in den Bereichen Geometrie und Empfindlichkeit kann zu einer unterschiedlichen Menge an reflektiertem Licht von einer bildlich dargestellten Probe in mehreren Größenordnungen führen. Beispielsweise ist die Brennpunktfläche für Licht mit einer Wellenlänge von 500 nm etwa 9-mal kleiner als die für Licht mit einer Wellenlänge von 1500 nm bei Verwendung derselben Konzentrationsoptik. Gleichermaßen kann bei biologischen Geweben die Streuung bei 500 nm 3- bis 4-mal stärker sein als bei 1500 nm beispielsweise. Dementsprechend können derartige Vorteile durch den Einsatz einer Wellenlänge von 500 nm, im Gegensatz zu einer Wellenlänge von 1500 nm, letztlich zu einer 30- bis 40-fachen Verbesserung der Erfassungsempfindlichkeit in oberflächlichen Tiefen führen. Es wird angemerkt, dass Erregungswellenlängen nicht spezifisch auf die vorstehenden beispielhaften Werte beschränkt sind und es sich um beliebige Wellenlängen handeln kann, die sich für den Verwendungszweck eignen. Die beiden Eigenschaften einer tiefen Eindringung in die Probe und einer verbesserten oberflächlichen Leistung können ebenfalls für eine gleichzeitige Verwendung oder als eine wechselbare Option wünschenswert sein, wobei sich dies nach dem gewünschten Ergebnis einer Bildgebungssitzung richtet. Beispielsweise können beide Strahlen gleichzeitig verwendet werden, wenn Kapillargefäße nahe der Oberfläche bildlich dargestellt werden sollen, gefolgt von tiefer liegenden Gefäßen mit einem einzelnen volumetrischen Abtasten. Die oberflächlichen Strukturen können von der besseren Auflösung und Empfindlichkeit der kürzeren Erfassungswellenlänge profitieren, während die tiefer liegenden Strukturen nur unter Verwendung der infraroten Wellenlängen zurückgewonnen werden können. Die zeitgleiche Verwendung von zwei Strahlen kann jedoch für eine zu hohe Exposition gegenüber optischer Strahlung sorgen und dementsprechend kann ein Wechselansatz verfolgt werden, bei dem in einer entsprechenden Tiefe in der Probe die kürzere Erfassungswellenlänge gegen die längere Erfassungswellenlänge getauscht wird. Dementsprechend kann ein PARS mit einer Vielzahl von Erregungsstrahlen und/oder Untersuchungsstrahlen und/oder Detektoren einem Benutzer die Möglichkeit bieten, zwei oder mehr Erfassungen in demselben System umzusetzen, wodurch der Benutzer die Wirksamkeit von jeder Erfassung auf eine Probe überprüfen kann. Einige Proben können einen spezifischen verbesserten Kontrast für eine bestimmte Erfassungswellenlänge gegenüber anderen bieten, wobei dies auf die Natur der Lichtstreuung und die Auslöschung bei bestimmten Wellenlängen zurückzuführen ist. Mehrere Erfassungswege können zudem unter Verwendung von optischen Strahlkombinatoren im freien Raum, wie etwa ein dichroitischer Kombinator, oder Strahlsplitter oder unter Verwendung von faserbasierten Vorrichtungen, wie etwa Koppler, oder Wellenlängenteilungsmultiplexern kombiniert werden.
  • Eine Vielzahl von Erregungswellenlängen können zudem der Reihe nach verwendet werden, während gemultiplexte/funktionelle Informationen aus einer einzelnen Probe erfasst werden, wie etwa die bildliche Darstellung von Oxy- und Desoxyhämoglobin zum Visualisieren der Blutoxygenierung, oder Targeting-DNA und Zytochromabsorptionspeak, um histologische Informationen aus einer Gewebeprobe zu erhalten. Um eine schnelle und konsistente Bildgebung zu vereinfachen, wodurch sich das Potential für Bewegungsartefakte verringern und die eine Darstellung von gemultiplexten/funktionellen Bildersequenzen in Echtzeit erlaubt, kann die Vielzahl von Erregungswellenlängen kurz hintereinander verwendet werden, beispielsweise mit Wiederholungsraten bis in den MHz-Bereich, so dass die Vielzahl von Erregungsstrahlquellen eingerichtet und gleichzeitig in demselben PARS aktiv ist. Gemultiplexte/funktionelle Informationen können zudem unter Verwendung von Variationen hinsichtlich der Impulsbreiten aus einer Probe gewonnen werden. Diese Breiten unterliegen keiner konkreten Einschränkung und können in Abhängigkeit von den Wärme- und Belastungseinschränkungsbedingungen im Bereich von Hunderten von Nanosekunden oder bis in den Bereich von Femtosekunden variieren. Beispielsweise können oxygeniertes und desoxygeniertes Hämoglobin unter Verwendung von zwei Quellen mit 532 nm getrennt werden, wobei eine Impulsbreiten im Bereich von Pikosekunden liefert und die andere im Bereich von Nanosekunden arbeitet (Impulsbreiten im Bereich von Nanosekunden bereitstellt). Im Allgemeinen können PARS-Erregungswege eine beliebige Kombination aus Wellenlängen, Impulsbreiten, Wiederholungsraten und Impulsenergien umfassen, die verschiedene Vorteile hinsichtlich der Exposition der Probe, der Empfindlichkeit der Bildgebung, der Spezifität der Bildgebung und der Entmischung des Chromophors bieten. Die mehreren Erregungsstrahlwege können zudem unter Verwendung von optischen Strahlkombinatoren im freien Raum, wie etwa ein dichroitischer Kombinator, oder Strahlsplitter oder unter Verwendung von faserbasierten Vorrichtungen, wie etwa Koppler, oder Wellenlängenteilungsmultiplexern kombiniert werden.
  • Dementsprechend kann ein PARS mit einer Kombination aus mehreren Erfassungs-/Untersuchungsstrahlen und Erregungsstrahlen hochgradig einstellbare Bildgebungsparameter ergeben. Wie vorstehend erörtert, kann ein derartiges System konfiguriert sein, um ein tiefgehendes Bild von einem streuenden Gewebe für eine Ausrichtung auf die Nahinfrarotblutabsorption darzustellen. Dasselbe System kann konfiguriert sein, um eine kurzwellige Infraroterfassung zu verwenden, die Eindringtiefen bieten, die sich 3 mm nähern, und zwar für optische Auflösungen unter 2 µm, und oberhalb dieser Tiefe mit herabgesetzten Auflösungsleistungen. Dies kann der Reihe nach oder zeitgleich in demselben PARS erfolgen. Dasselbe System kann zudem eine UVC-Erregung mit Wellenlängen von 200 bis 280 nm verwenden, für eine Ausrichtung auf die DNA-Absorption, sowie eine UVA-Erfassung mit Wellenlängen von 315 bis 400 nm, um eine oberflächliche Bildgebung mit Auflösungen in der Größenordnung von mehreren hundert Nanometern bereitzustellen. UVB-Strahlen können ebenfalls zum Erregen/Erfassen verwendet werden.
  • 2A zeigt eine Ausführungsform des PARS 10d, das einzelne optische Systeme umfasst, die zueinander benachbart und getrennt voneinander konfiguriert sind, um den Erregungsstrahl 16, den Untersuchungsstrahl 17 zu konzentrieren bzw. den reflektierten Strahl 20 zu empfangen. In dem PARS 10d werden der Erregungsstrahl 16 und der Untersuchungsstrahl 17 nicht über einen Strahlkombinator kombiniert und konzentrieren sich gemeinsam auf die Probe 18, über eine separate Konzentrationsoptik, d. h. 58a und 58b. Die Konzentrationsoptik 58a und 58b kann (eine) beliebige Vorrichtung/en umfassen, die verwendet werden, um den Lichtstrahl anzunähern, wie etwa eine Objektivlinse oder ein gekrümmter Spiegel. Es wird angemerkt, dass die zentralen Achsen des Erregungsstrahls 16 und Untersuchungsstrahls 17 in einem Winkel zueinander stehen und relativ zueinander versetzt sind, der Winkel jedoch keiner konkreten Einschränkung unterliegt. Der reflektierte Strahl 20 kehrt auf einem anderen Weg zurück, der in einem Winkel zu der Achse des Untersuchungsstrahls 16 angeordnet ist und zu dieser versetzt ist, und reflektiert zurück in Richtung der Konzentrationsoptik 58c, die den reflektierten Strahl 20 zu der Erfassungseinheit 22 leitet.
  • Ähnlich PARS 10d zeigen die 2B und 2C zudem den Erregungsstrahl 17 und den Untersuchungsstrahl 16 als auf die Probe 18 in einem Winkel in Relation zueinander ausgerichtet. Im Gegensatz zu dem System 10d veranschaulichen die 2B-2C die Verwendung von Brechungsoptik, im Gegensatz zu einer reflektierenden Optik, wie etwa beispielsweise Spiegel. In 2B passieren sowohl der Erregungsstrahl 17 als auch der Untersuchungsstrahl 16 eine einzelne Objektivlinse 58, die die Strahlen 16 und 17 aus zwei verschiedenen Winkeln gemeinsam auf die Probe 18 konzentriert. Während sich die gebrochenen Teile von Strahl 16 und 17 außerhalb ihrer jeweiligen Längsachsen (der Strahlen 16 und 17 vor dem Passieren der Linse 58), befinden, sind die gebrochenen Strahlen nach wie vor parallel zu den Achsen, so dass die Strahlen 16 und 17 sich gemeinsam auf denselben Punkt von der Probe 18 konzentrieren können. Da es eine einzelne Objektivlinse 58 in 2B gibt, kann der Winkel zwischen den Strahlen 16 und 17 relativ flach sein, verglichen mit Systemen, bei denen zwei Linsen verwendet werden können. Die Verwendung einer einzelnen Objektivlinse 58 kann zudem eine relativ vereinfachte gemeinsame Ausrichtung der Strahlen 16 und 17 auf die Probe 18 bewirken.
  • Im Gegensatz dazu passieren in 2C der Erregungsstrahl 16 und der Untersuchungsstrahl 17 jeweils ihre jeweilige Objektivlinse, d. h. Objektivlinse 58b und Objektivlinse 58a. Zudem bleiben die Strahlen 16 und 17 entlang ihrer jeweiligen Längsachsen zentriert, um sich gemeinsam auf denselben Punkt der Probe 18 zu konzentrieren. Da es getrennte Objektivlinsen 58b und 58a für die Strahlen 16 bzw. 17 gibt, kann der Bereich des Winkels zwischen den Strahlen 16 und 17 flexibler und kann der Winkel größer sein als die Ausführungsform aus 2B. Eine derartige Konfiguration kann zudem höhere Polarisierungsniveaus ermöglichen. Die Ausführungsform aus 2C erfordert jedoch eine gemeinsame Ausrichtung der Objektivlinsen 58b und 58a, so dass die Strahlen 16 und 17 sich gemeinsam auf die Probe 18 konzentrieren können. Andere PARS-Ausführungsformen können zudem zusätzliche einzelne optische Systeme umfassen und/oder sich im Hinblick auf ihre Konfigurationen oder Anordnungen voneinander unterscheiden.
  • Die Konfiguration des PARS 10d und die Strahlkonfigurationen aus den 2A-2C können für eine zusätzliche räumliche Abstoßung unerwünschter zufällig gestreuter Photonen sorgen und nur Photonen erfassen, die durch den Erregungslaser 12 moduliert wurden. Da die PARS-Bildgebungsregion durch die Überlappung des Erregungsstrahls 16, des Erfassungs-/Untersuchungsstrahls 17 und des Rückwärtserfassungs-/des reflektierten Strahlweges 20 definiert ist, sofern diese Wege gemeinsam ausgerichtet sind, kann die Erfassungsregion an der Probe 18 durch eine radiale Verteilung definiert sein, die in der Regel kürzer ist als die axiale Verteilung. Dadurch kann die axiale Auflösung derartiger Bildgebungssysteme größer und dementsprechend schlechter sein als die seitliche Auflösung. Durch eine Anordnung des Erregungsstrahls 16 und des Untersuchungsstrahls 17 in einem Winkel zueinander, wie in dem PARS 10d und den Strahlen aus den 2A-2C gezeigt, kann die Überlappung nun zwischen der Kombination von zwei oder drei radialen Verteilungen definiert werden. Dadurch kann die seitliche Auflösung eines der Strahlen aufgrund der axialen Leistung verbessert werden, die durch den anderen Strahl bereitgestellt wird. Um diesen Effekt zu maximieren, kann es am vorteilhaftesten sein, für eine gleichmäßige Verteilung der drei Strahlen in dem Azimuth und mit etwa 45 Grad jeweils zu der Oberfläche der Probe zu sorgen. Dies ist in 2C gezeigt, die die Probe 18 auf einer Ebene veranschaulicht, sowie den Erregungsstrahl 17, den Untersuchungsstrahl 16 und den reflektierten Untersuchungsstrahl 20 mit Strahlwegen, die aus der Probe 18 stammen, mit kongruenten Azimuthwinkeln 26a, d. h. 120°. Die Strahlwege sind zudem durch kongruente Erhebungswinkel 26b gekennzeichnet, die in einem Bereich von 20-90° liegen können. In anderen Ausführungsformen können die Erhebungswinkel zwischen den Strahlwegen variieren. Das Verringern von Innenwinkeln zwischen den Strahlen 16, 17 und 20 kann einfach damit beginnen, sich der Leistung eines nicht abgewinkelten PARS zum Verringern von Innenwinkeln zu nähern, und unpraktisch werden, wenn sich die Winkel 180 Grad nähern, da die Proben im Allgemeinen flach sind.
  • Wie in den 2A-2C gezeigt, kann die winklige Anordnung der konzentrierten Wege von dem Erregungsstrahl 16 und dem Untersuchungsstrahl 17 durch ein Abwinkeln der Eingabestrahlen in ein einzelnes Konzentrationselement erreicht werden, d. h. Objektivlinse 58 aus 2B, oder durch Konstruieren eines Systems mit mehreren Konzentrationselementen, die zueinander in einem Winkel angeordnet sind, d. h. Objektivlinse 58 und 15 aus 2C, oder eine Kombination der beiden. Dadurch können die Achsen von dem Erregungsstrahl 16 und dem Untersuchungsstrahl 17 in Relation zueinander in einem Winkel angeordnet sein.
  • PARS mit einer Erregungsquelle, einer Erfassungsquelle, einem Strahlkombinator, der den/die Erregungsstrahl/en und Untersuchungsstrahl/en miteinander kombiniert, Konzentrationsoptik und einem Detektor, ähnlich der Ausführungsform in 1A, erfassen Intensitätsmodulationen in dem erfassten Licht/reflektierten Strahl aus der Probe. Dies kann durch Abtasten der Änderung in der Streuung aus der Probe erfolgen. Andere Nicht-PARS oder Vorrichtungen, die eine derartige Funktion ausführen können, sind Streumikroskope, die einen Erfassungsstrahl von einer Erfassungsquelle umfassen können, der einen Kombinator/Splitter zu einer Konzentrationsoptik passiert, die den Strahl auf eine Probe konzentriert, sowie einen Intensitätsdetektor, der konfiguriert ist, um reflektierte Untersuchungs-/Erfassungsstrahlen (ohne Erregungsstrahl) zu empfangen.
  • Der reflektierte Untersuchungsstrahl enthält jedoch zudem Informationen hinsichtlich seines Polarisierungszustandes und seiner Phase und es gibt konventionelle, Nicht-PARS oder Vorrichtungen, die die Polarisierung und die Phasenansammlung erfassen können. Eine derartige Vorrichtung kann ein auf Polarisierung basierendes Mikroskop sein, das dem vorstehend beschriebenen Streumikroskop ähnlich ist, mit der Ausnahme, dass ein Polarisierungsdetektor anstelle eines Intensitätsdetektors verwendet wird. Eine weitere derartige Vorrichtung kann ein konventionelles Phasenmikroskop sein, zu dem ein Erfassungsstrahl von einer Erfassungsquelle gehören kann, der ein Interferometer zu einer Konzentrationsoptik passiert, die den Strahl auf eine Probe konzentriert, sowie einen Phasendetektor, der konfiguriert ist, um reflektierte Untersuchungs-/Erfassungsstrahlen zu empfangen, die durch das Interferometer zurückkehren. Dementsprechend modulieren PARS der vorliegenden Offenbarung die Streueigenschaften des reflektierten Strahls 20 und jeweils die Scheinpolarisierung und Phasenansammlung in der Probe. Derartige PARS sind nachstehend unter Bezugnahme auf die 3A und 3B näher erörtert.
  • 3A zeigt ein weiteres Blockdiagramm einer Ausführungsform des PARS 10g. Das PARS 10f umfasst einen Erregungslaser 12, der konfiguriert ist, um den Erregungsstrahl 17 bereitzustellen, sowie den Erfassungslaser 14, der konfiguriert ist, um den Untersuchungsstrahl 16 bereitzustellen. Wie jedoch vorstehend erörtert, ist die Anzahl der Erregungslaser und Erfassungslaser nicht konkret begrenzt und können eine beliebige Anzahl Laser und Konfigurationen davon zur Anwendung kommen. Ähnlich dem PARS 10a verbinden sich der Erregungsstrahl 17 und der Untersuchungsstrahl 16 über den Strahlkombinator 30, um den kombinierten Strahl 21, der die Objektivlinse 58 passiert, auf die Probe 18 zu konzentrieren. Zudem kann in dieser Ausführungsform der Strahlkombinator 30 zudem die Funktion eines Polarisierungsstrahlsplitters des Untersuchungsstrahls 16 erfüllen. Das PARS 10f umfasst jedoch keine Erfassungseinheit 22, die in 1A dargestellt ist. Anstelle dessen wird der reflektierte Strahl 20 durch den Strahlkombinator 30 zurück reflektiert, wodurch der reflektierte Strahl 20 zu einem Polarisierungsmodulationsdetektor 23 geleitet wird. Es wird angemerkt, dass in dem PARS 10g keine Viertelwellenplatte verwendet wird, so dass der Polarisierungszustand des reflektierten Strahls 20 aufrecht erhalten werden kann, wenn dieser in Richtung Polarisierungsmodulationsdetektor 23 geleitet wird.
  • Insbesondere wird zum Erfassen der Polarisierungsmodulation der Untersuchungsstrahl 16 mit einer kontrollierten Polarisierung der Probe 18 zugeführt, wo reflektiertes Licht 20 nun auf Grundlage von dessen Polarisierungsgehalt getrennt wird. Das Mittel, mit dem die Polarisierung kontrolliert wird, unterliegt keiner konkreten Beschränkung und kann beispielsweise eine konventionelle Polarisierungssteuerung sein, und in einigen Ausführungsformen kann der Strahl 16 bereits polarisiert sein, wenn er von dem Laser 14 ausgegeben wird. Beispielsweise können vertikal polarisiertes Licht an einen Fotodetektor in dem Detektor 23 und horizontal polarisiertes Licht an einen anderen Fotodetektor in dem Detektor 23 geleitet werden. Verschiedene Aspekte der Polarisierung könnten verwendet werden, wie beispielsweise lineare Ausrichtung, Händigkeit von kreisrunden polarisierten Zuständen und Verteilungen der Polarisierung in höheren Dimensionen, wie etwa radial und azimuthal polarisierte Zustände. Eine Trennung und Charakterisierung dieser Zustände kann mit polarisierungsempfindlichen Detektoren erreicht werden, d. h. Polarisierungsmodulationsdetektor 23, Viertelwellenplatte 56 und polarisierungsempfindliche Splitter (nicht gezeigt). Dies kann eine genaue Charakterisierung des Polarisierungswechsels ermöglichen, da der modulierte Werte direkt mit dem nicht modulierten Wert an derselben Position der Probe verglichen werden könnte.
  • 3B zeigt eine Ausführungsform des PARS 10h ebenfalls mit einem Erregungslaser 12, der konfiguriert ist, um den Erregungsstrahl 17 bereitzustellen, sowie einem Erfassungslaser 14, der konfiguriert ist, um den Untersuchungsstrahl 16 bereitzustellen. Das PARS 10g umfasst ein Interferometer 24 und einen Phasenmodulationsdetektor 25. Das PARS 10g kann so angeordnet sein, dass der Untersuchungsstrahl 17 das Interferometer 24 passiert und zu dem Strahlkombinator 30 geleitet wird, an dem der Untersuchungsstrahl 17 mit dem Erregungsstrahl 16 kombiniert wird. Der reflektierte Strahl 20 von der Probe 18 kehrt auf demselben Weg wie der Untersuchungsstrahl 17 bis zu dem Interferometer 24 zurück, an dem der reflektierte Strahl 20 dann in Richtung Phasenmodulationsdetektor 25 geleitet und von diesem empfangen wird.
  • Zum Erfassen der Phasenverschiebung ist ein phasenempfindlicher Detektor, d. h. Phasenmodulationsdetektor 25, implementiert. Dies kann mit heterodyner und homodyner Interferometrie erfolgen, die eine Komponente von der oder die vollständige Quadratur des zurückkehrenden Lichts 20 aus der Probe 18 erfassen kann. Dies würde eine genaue Charakterisierung der Phasenverschiebung ermöglichen, da der modulierte Werte direkt mit dem nicht modulierten Wert an derselben Position der Probe verglichen werden könnte.
  • Eine beliebige Kombination dieser sechs Lichteigenschaften (z. B. Streuung, Polarisierung, Phase und deren jeweilige Modulationen) kann in einem PARS über einen beliebigen geeigneten Mechanismus erfasst und ausgewertet werden, z. B. Phasenmodulationsdetektor 25 für Phase, wobei die Kontrastmechanismen einzigartige und ergänzende Informationen bereitstellen können. Beispielsweise können PARS starke Frequenzverdopplungssignale und durch den PARS-Effekt eine Autofluoreszenz von der Probe erzeugen. Beispielsweise kann ein schlechter Streukontrast vorliegen, aber ein starker Polarisierungskontrast aus Probe 18. Während konventionelle Bildgebungssysteme unter Umständen nicht konfiguriert sind, um ein derartiges Signal zu finden, kann eine polarisierungsempfindliche Erfassung über den Polarisierungsmodulationsdetektor 23 bessere Ergebnisse erzielen. Durch Verwenden der zusätzlichen Informationen, die in der Polarisierung und Phase des reflektierten Strahls 20 enthalten sind, lässt sich eine höhere Empfindlichkeit durch Mitteln über Verschiebungen erreichen, was zu einer niedrigeren optischen Exposition führt. Ergänzende Informationen lassen sich zwischen diesen Verschiebungen finden, die Informationen zur optischen Absorption bereitstellen, und die nicht verschobenen Werte können eine Streuung, Polarisierung und Phase für sich ergeben. Eine derartige Fülle von Informationen kann verwendet werden, um die Spezifität drastisch zu verbessern, da bestimmte Ziele einzigartige Signaturen über diese sechs Modalitäten bereitstellen werden (z. B. konventionelles Streumikroskop, konventionelles polarisierungsbasiertes Mikroskop, konventionelles Phasenmikroskop, ein PARS-Mikroskop und die Mikroskope aus den 3A und 3B), was bessere Fähigkeiten zum Multiplexen ermöglicht.
  • 4 zeigt eine andere Ausführungsform des PARS 10i, bei der der Erregungsstrahl 17 und der Untersuchungsstrahl 16 getrennte Wege aufweisen und nicht miteinander kombiniert sind. In dieser Ausführungsform wird der Untersuchungsstrahl 16 unter Verwendung einer anderen Objektivlinse 15 auf die Probe 18 konzentriert. In anderen Ausführungsformen kann das PARS 10i Aspekten sowohl von dem PARS 10c als auch von dem 10d ähneln, siehe 1C und 2A. Ähnlich dem PARS 10c kann das PARS 10i mehrere Erregungslaser, Erfassungslaser und eine Erfassungseinheit aufweisen, deren Anzahl keiner konkreten Einschränkung unterliegt.
  • In einigen Ausführungsformen können beide Strahlen gemeinsam abgetastet werden. Alternativ kann ein Strahl fixiert werden, während der andere Strahl abgetastet werden kann. In anderen Ausführungsformen kann die Probe 18 abgetastet werden, während beide Strahlen fixiert werden. Die Probe 18 kann zudem abgetastet werden, während beide Strahlen abtasten. Die Probe 18 kann zudem abgetastet werden, während ein Strahl fixiert ist und der andere Strahl abtastet.
  • Für den Durchschnittsfachmann ist augenscheinlich, dass andere PARS-Ausführungsformen mit anderen Komponenten konzipiert werden können, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen. Beispielsweise können andere Ausführungsformen Komplettfaserarchitekturen umfassen, bei denen Zirkulatoren die Strahlensplitter ersetzen, ähnlich Tomografiearchitekturen mit optischer Kohärenz. Andere Alternativen können verschiedene Kohärenzlängenquellen, die Verwendung von ausgeglichenen Fotodetektoren, eine Untersuchungsstrahlmodulation, die Einbeziehung optischer Verstärker in den Rücksignalweg usw. umfassen.
  • Das PARS nutzt zwei konzentrierte Laserstrahlen auf der Probe, was eine konfokale PAM-Konfiguration simulieren kann.
  • Das PARS nutzt zudem die optische Erregung und Erfassung, die dabei helfen können, die Grundfläche des Systems drastisch zu verringern. Durch die Abwesenheit eines platzraubenden Ultraschallkopfes eignet sich dieses System zum Integrieren in andere optische Bildgebungssysteme. Im Gegensatz zu vielen vorherigen kontaktlosen photoakustischen Bildgebungssystemen kann das PARS in-vivo-Bilder darstellen. Es greift auf einen wesentlich einfacheren Aufbau zurück und nutzt die Aufzeichnung der großen anfänglichen Ultraschalldrücke ohne nennenswerte akustische Verluste.
  • Bei Versuchen zum Darstellen von in-vivo-Bildern ist kein Mittel oder Ultraschallkopplungsmedium erforderlich. Das Ziel kann vor einem kontaktlosen Bildgebungsverfahren jedoch mit Wasser oder einer beliebigen Flüssigkeit vorbereitet werden, wie etwa Öl. Das PARS braucht im Gegensatz zu vielen anderen interferometrischen Sensoren keinen schwebenden Tisch. Es ist keine spezielle Halterung oder Immobilisierung erforderlich, um das Ziel im Rahmen von Bildgebungsverfahren zu halten. Unter Umständen kann jedoch ein Deckglas eingesetzt werden, um das Ziel abzuflachen. In einigen Fällen sind unter Umständen Glasfenster erforderlich, auf denen sich die Ziele, z. B. reseziertes Gewebe, befinden, und die Bildgebung kann durch diese Glasfenster erfolgen. Dies kann dabei helfen, flache Oberflächen des Ziels bildlich darzustellen.
  • Andere Vorteile, die der Struktur innewohnen, sind für den Fachmann augenscheinlich. Die in der vorliegenden Schrift beschriebenen Ausführungsformen sind veranschaulichend und sollen den Geltungsbereich der Patentansprüche nicht einschränken, die in Anbetracht der Patentschrift als Ganzes auszulegen sind.
  • In PARS wird ein Impulslaser verwendet, um photoakustische Signale zu erzeugen, und werden die akustischen Signaturen unter Verwendung von entweder eines Kurz- oder Langkohärenzlängensondenstrahls untersucht, die mit den Erregungspunkten gemeinsam konzentriert sind. Das PARS kann verwendet werden, um die großen lokalen anfänglichen Drücke von Chromophoren und ohne nennenswerte akustische Verluste durch Diffraktion, Ausbreitung und Abschwächung kontaktlos aufzuzeichnen.
  • Der Erregungsstrahl kann eine beliebige gepulste oder modulierte Quelle elektromagnetischer Strahlung sein, einschließlich Laser oder andere optische Quellen. In einem Beispiel kann ein Laser mit Impulsen im Bereich von Nanosekunden verwendet werden. Der Erregungsstrahl kann auf eine beliebige Wellenlänge gesetzt sein, die sich zum Nutzen der optischen (oder anderen elektromagnetischen) Absorption der Probe eignet. Die Quelle kann monochromatisch oder polychromatisch sein.
  • Der Untersuchungsstrahl kann eine beliebige gepulste, kontinuierliche oder modulierte Quelle elektromagnetischer Strahlung sein, einschließlich Laser oder andere optische Quellen. Eine beliebige Wellenlänge kann zum Untersuchen verwendet werden, wobei sich die Auswahl nach der Anwendung richtet.
  • Die chromatische Aberration in dem Paar aus Kollimatorlinse und Objektivlinse kann genutzt werden, um das Licht von einer Faser neu in das Objekt zu konzentrieren, so dass jede Wellenlänge in einer leicht abweichenden Tiefe konzentriert ist. Die zeitgleiche Verwendung dieser Wellenlängen kann die Tiefenschärfe und das SNR für eine strukturelle Bildgebung der Mikrovaskulatur mit OR-PAM verbessern.
  • Da ein NI-PARS nicht interferometrisch ist, kann die Sonde/der Empfänger/der Untersuchungsstrahl von NI-PARS ein Kurz- oder Langkohärenzlängensondenstrahl sein, ohne einen Referenzstrahl oder Referenzarm zu benötigen. Die Verwendung einer Kurzkohärenzlänge kann jedoch den Ausschluss einer Interferenz durch Reflexionen in dem System oder der Probe sicherstellen, um ungewollte Signale zu vermeiden und nur anfängliche photoakustische Drücke zu extrahieren.
  • Im Gegensatz zu der optischen Kohärenztomografie (OCT) oder interferometrischen Erfassung photoakustischer Signale erfasst das NI-PARS die Änderungen hinsichtlich der Menge an reflektiertem Licht von der Probe aufgrund des akustischen Drucks und ist keine interferometrische Gestaltung, wie etwa Referenzstrahl, Referenzarm oder axiales Abtasten des Referenzstrahls erforderlich.
  • Verschiedene PARS-Systeme (einschließlich unter anderem PARS, NI-PARS, CG-PARS, C-PARS und SS-PARS) können in eine OCT einbezogen werden, um einen vollständigen Satz Informationen bereitzustellen, die sowohl von photoakustischen als auch von OCT-Systemen angeboten werden.
  • Zudem können die verschiedenen PARS mit Kurz- oder Langkohärenzstrahlen entweder für eine photoakustische Mikroskopie mit optischer Auflösung (OR-PAM) oder eine allgemeine photoakustische Mikroskopie (PAM) verwendet oder mit Frequenzverdopplungs- oder Frequenzverdreifachungs-, fluoreszierenden, Multiphoton-, Raman- und/oder anderen Mikroskopen kombiniert werden.
  • In einem Beispiel können der Erregungsstrahl und der Empfängerstrahl miteinander kombiniert und abgetastet werden. Dadurch können photoakustische Erregungen in demselben Bereich abgetastet werden, in dem sie auch erzeugt werden und am größten sind. Andere Anordnungen können ebenfalls verwendet werden, einschließlich Beibehalten der Fixierung des Empfängerstrahls beim Abtasten des Erregungsstrahls oder umgekehrt, und mechanisches Abtasten der Optik während die Probe stationär bleibt, wie etwa beispielsweise in einem chirurgischen Mikroskop, wobei der Patient sich nicht bewegen darf. Galvanometer, MEMS-Spiegel und Schritt-/DC-Motoren können als ein Mittel zum Abtasten des Erregungsstrahls, der Sonde/des Empfängerstrahls oder beiden verwendet werden.
  • Die in den 5A-5D gezeigten Konfigurationen können verwendet werden, um PARS- und NI-PARS-Bildgebung durchzuführen. In den dargestellten Ausführungsformen sind die Erregungsstrahlen 502 mit einem größeren Krümmungsradius und die Empfänger-/Erfassungsstrahlen 504 mit einem kleineren Krümmungsradius dargestellt. 5A zeigt eine Ausführungsform eines konfokalen photoakustischen Systems, bei dem der Erregungsstrahl 502 und der Sondenempfängerstrahl 504 auf denselben Punkt konzentriert sind, der im Mikrobereich oder darunter liegen kann. In 5B kann die optische Auflösung durch den Empfängerstrahl 504 anstelle des Erregungsstrahls 502 bereitgestellt werden. 5C zeigt den Erregungsstrahl 502 und den Empfängerstrahl 504, die auf unterschiedliche Punkte konzentriert sind, und nutzt die Flugzeit des Ultraschalls zum Finden von Erregungsstrahlen 502 und Empfängerstrahlen 504 an verschiedenen Positionen. In 5D kann die optische Auflösung durch den Erregungsstrahl 502 bereitgestellt werden. Bevorzugt beträgt die Konzentration von entweder einem oder beiden von dem Erregungsstrahl 502 und dem Erfassungsstrahl 504 weniger als 30 µm, weniger als 10 µm, weniger als 1 µm oder bis zur Diffraktionsgrenze von Licht. Eine engere Konzentration kann zu einer höheren möglichen Auflösung und einem besseren Signal-Rausch-Verhältnis in dem reflektierten Strahl, der erfasst wird, führen. Im vorliegenden Zusammenhang soll der Begriff „Konzentration“ den Fokalbereich des Strahls darstellen bzw. den Punkt, an dem die Größe des Strahlpunktes am engsten ist und an dem der Durchmesser des Fokalbereiches 30 % größer ist als der Durchmesser der Größe des Strahlpunktes. Zudem sind der Erregungs- und der Erfassungsstrahl 502 und 504 bevorzugt an derselben Position, wenngleich es ein wenig Platz zwischen den jeweiligen Brennpunkten geben kann, wie in 5C gezeigt. In 5C können die Strahlen auf verschiedene Punkte konzentriert sein, jedoch bevorzugt innerhalb von 1 mm, 0,5 mm, 100 µm oder in dem Bereich des größten Brennpunktes des Strahls. In den 5A, 5B und 5D können die Strahlen konfokal sein oder in dem Brennpunkt des Strahls mit dem größten Brennpunkt überlappen. Beispielsweise ist in 5A der Erregungsstrahl 502 größer als der Erfassungsstrahl 504 und ist der Erfassungsstrahl 504 auf einen Punkt in dem Brennpunkt des Erregungsstrahls 502 ausgerichtet. Durch Bewegen des Erfassungsstrahls 504 kann die Fläche in dem Erregungsstrahl 502 bildlich dargestellt werden. Aufgrund der konfokalen Strahlen können beide Strahlen bewegt werden, um die Probe bildlich darzustellen.
  • Ein oder beide der Strahlen sind bevorzugt auf einen Punkt unter der Oberfläche der Probe konzentriert. Allgemein ausgedrückt, können die Strahlen wirksam bis zu 8 mm (oder mehr) unter der Oberfläche der Probe konzentriert werden. Die Strahlen können mindestens 50 nm (oder sogar noch weniger) unter der Oberfläche oder so konzentriert werden, dass der Brennpunkt des Strahls mindestens die Distanz des Fokalbereiches des Strahls unter der Oberfläche der Probe ist. Es versteht sich, dass, während beide Strahlen bevorzugt auf einen Punkt unter der Oberfläche konzentriert sind, in einigen Ausführungsformen entweder der Erregungsstrahl oder der Untersuchungsstrahl auf einen Punkt unter der Oberfläche konzentriert sein können, wobei der andere beispielsweise auf die Oberfläche der Probe konzentriert ist. In den Fällen, in denen nur ein Strahl auf einen Punkt unter der Oberfläche der Probe konzentriert ist, ist die vorstehend erörterte Trennung zwischen den Strahlen eine seitliche Trennung, d. h. in der Ebene der Probe und senkrecht zu der Tiefe der Probe.
  • Die Beziehung zwischen Erregungsstrahlen und Erfassungsstrahlen, insbesondere deren Fokalebenen, die sich unter der Oberfläche einer Probe befinden, ist weiter in den 5E-5I veranschaulicht. Beispielsweise veranschaulicht 5E ein konfokales photoakustisches System mit dem Erregungsstrahl 502 und dem Erfassungsstrahl 504, bei dem eine Erregungsfokalebene 506 und eine Erfassungsfokalebene 508 auf dieselbe Tiefe konzentriert sind und dadurch einen Zustand der gemeinsamen Ausrichtung zeigen. Dies wird gleichermaßen veranschaulicht in 5F, mit der Ausnahme, dass 5F weiter veranschaulicht, dass sich die gemeinsam ausgerichteten Fokalebenen 506 und 508 unter einem Glasfenster 510 befinden. Dementsprechend erfolgt in diesem Fall die gemeinsame Ausrichtung durch das Fenster 510. Der Abstand zwischen dem Glasfenster 510 und den Fokalebenen 506 und 508 unterliegt keiner konkreten Einschränkung. 5G veranschaulicht erneut die gemeinsame Ausrichtung zwischen den Fokalebenen 506 und 508. 5G zeigt jedoch, dass die Fokalebenen 506 und 508 unter der Oberfläche der Probe 512 liegen, um eine Tiefe, die durch einen Abstand 514 definiert ist. Dementsprechend veranschaulicht 5G, dass sich der Erregungsstrahl 502 und der Erfassungsstrahl 504 gemeinsam auf einen Punkt unter der Oberfläche der Probe 512 konzentrieren. Die Tiefe der Fokalebenen 506 und 508 unter der Oberfläche 512 unterliegt keiner konkreten Einschränkung und kann in einigen Fällen von 100 nm bis 1 µm betragen. 5H veranschaulicht eine Instanz, bei der der Erregungsstrahl 502 in Relation zu dem Erfassungsstrahl 504 konzentriert ist, so dass die Erregungsfokalebene 506 über der Erfassungsfokalebene 508 liegt. Im Gegensatz dazu veranschaulicht 51 einen Fall, bei dem die Erregungsfokalebene 506 unter der Erfassungsfokalebene 508 liegt. Dementsprechend veranschaulichen die 5H-5I, dass die Fokalebenen 506 und 508 unter Umständen nicht miteinander fluchten. Ein Beispiel für eine Situation, in der die Fokalebenen 506 und 508 nicht miteinander fluchten, kann sein, wenn ein PARS-System zur Bildgebung nahe der Oberfläche einer Probe ausgerichtet ist und ein Benutzer des PARS-Systems versucht, den Brennpunkt tiefer in die Probe zu verlegen, ohne jedwede Anpassungen vorzunehmen. Dies führt zu chromatischen Aberrationen, die dazu führen, dass sich die Erfassungs- und Erregungsfokalebenen voneinander weg bewegen. Die Fokalebenen 506 und 508 können um 10 µm, 20 µm, 30 µm usw. fehlerhaft ausgerichtet sein. Der Abstand zwischen den Fokalebenen unterliegt jedoch keiner konkreten Einschränkung und kann beliebige geeignete Abstände annehmen. Zudem kann es bevorzugt sein, den Abstand zwischen den Fokalebenen 506 und 508 für eine ideale Empfindlichkeit zu minimieren.
  • Der Erregungsstrahl und der Erfassungs-/Empfängerstrahl können unter Verwendung dichroitischer Spiegel, Prismen, Strahlsplitter, polarisierender Strahlsplitter usw. kombiniert werden. Sie können zudem unter Verwendung verschiedener optischer Wege konzentriert werden.
  • Das reflektierte Licht kann durch Fotodioden, Avalanche-Fotodioden, Fotozellen, Sekundärelektronenvervielfacher, CMOS-Kameras, CCD-Kameras (einschließlich EM-CCD, intensivierter CCD, Back-Thinned- und gekühlter CCD), Spektrometer usw. aufgefangen werden. Das erfasste Licht kann durch einen RF-Verstärker, einen Lock-in-Verstärker, einen Transimpedanzverstärker oder eine andere Verstärkerkonfiguration verstärkt werden. Zudem können verschiedene Verfahren eingesetzt werden, um den Erregungsstrahl vor dem Erfassen aus dem Empfängerstrahl zu filtern. Das PARS kann optische Verstärker verwenden, um das erfasste Licht zu verstärken.
  • Das PARS kann in vielen Formfaktoren verwendet werden, wie etwa zur Anwendung auf dem Tisch, als Handgerät, chirurgisches Mikroskop und auf dem Gebiet der Endoskopie. Beispiele für Endoskopie-PARS sind in den 6A, 6B und 6C dargestellt, mit verschiedenen Anordnungen von PARS-Erregungseinheiten 1102, der PARS-Erfassungseinheit 1104, Glasfaser 1106, wie etwa Bildleitfasern, und Linsen 1108, die die jeweiligen Strahlen auf die Probe 18 konzentrieren. Wenn die Erregungs- und die Erfassungseinheit 1102 und 1104 voneinander getrennt sind, kann eine separate Faser 1110 bereitgestellt werden, wie etwa eine Einzelwellenfaser.
  • Ein Tisch- und Hand-PARS kann auf Grundlage von im Stand der Technik bekannten Prinzipien konstruiert werden. Das vorgeschlagene PARS nutzt die optische Erregung und Erfassung, die dabei helfen können, die Grundfläche des Systems drastisch zu verringern. Die Grundfläche vorheriger Systeme war zu groß, um das System neben Körperflächen auch auf anderen Oberflächen anzuwenden. Für endoskopische Anwendungen muss die Grundfläche des Ultraschalldetektors minimiert werden, um den Bildgebungskatheter ausreichend klein und flexibel zu machen, damit dieser durch kleine Öffnungen und in kleine Gefäße vordringen kann. Die piezoelektrischen Empfänger sind keine idealen Kandidaten für endoskopische Anwendungen, da es einen Zielkonflikt zwischen der Empfindlichkeit und der Größe des Empfängers gibt. Andererseits sind bei vielen invasiven Anwendungen sterilisierbare oder Einwegkatheter und ein kontaktloser Ansatz erforderlich. Das System kann zudem als PARS-Endoskopiesystem mit einer möglichen Grundfläche von der Größe einer Glasfaser eingesetzt werden, da sowohl der Erregungs- als auch der PARS-Strahl in einer Einzelwellenfaser oder einer Bildleitfaser gekoppelt werden können.
  • Bildleitfasern (miniaturisierte Faserbündel mit bis zu 100.000 oder mehr einzelnen mikrometergroßen Strängen in einer einzelnen Glasfaser mit Durchmessern im Bereich von 200 µm bis 2 mm) können verwendet werden, um beide konzentrierte Lichtpunkte zu übertragen. Der Erregungsstrahl kann entweder an dem distalen Ende oder an dem proximalen Ende der Faser abgetastet werden, und zwar unter Verwendung eines der vorstehend erwähnten Abtastverfahren. Der Empfängerstrahl kann jedoch abgetastet werden oder fixiert sein. Der abgetastete Punkt wird über die Bildleitfaser 1106 an die Ausgabeseite übertragen. Deshalb kann diese verwendet werden, um die Probe direkt zu berühren, oder unter Verwendung einer montierten Miniatur-GRIN-Linse 1108 erneut konzentriert. In einem Beispiel wurden photoakustische C-Scan-Bilder von den Bildleitfasern unter Verwendung eines externen Ultraschallkopfes erhalten, um photoakustische Signale zu erfassen. Unter Verwendung einer Kantenverwaschungs- und Gaußschen Funktion wurde eine Auflösung von etwa 7 µm unter Verwendung der Bildleitfaser 1106 erhalten. Es wird davon ausgegangen, dass eine höhere Auflösung auch mit entsprechenden Verbesserungen an dem Aufbau und der verwendeten Ausrüstung erreicht werden kann. Hierbei kann es sich um eine mögliche Ausführungsform einer endoskopischen PARS-Vorrichtung handeln.
  • Endoskopische Ausführungsformen können zudem unter Verwendung von Einzelwellenfasern konstruiert werden, wenn beispielsweise die Erregungs- und Erfassungswellenlängen ausreichend nahe beieinander liegen, wie etwa 532 nm und 637 nm. Dadurch könnten sich beide Wellenlängen in Einzelmodi in einer hochgradig kompakten Sonde ausbreiten, wenn die Fasern beispielsweise einen Durchmesser von lediglich 250 Mikron aufweisen.
  • Ausführungsformen endoskopischer PARS-Vorrichtungen können zudem unter Verwendung doppeltummantelter Fasern montiert werden. Diese Fasern umfassen einen Einzelwellenkern, der von einem Vielwellenkern umgeben ist. Dadurch können hochgradig ungleiche Wellenlängen, wie etwa 532 nm und 1310 nm, in einer einzelnen Faser kombiniert werden, während die Einzelwellenausbreitung für mindestens eine der Wellenlängen aufrechterhalten wird. Zudem kann der äußere Vielwellenkern der doppeltummantelten Faser für eine höhere Erfassung des reflektierten Lichts verwendet werden, und zwar als Mittel zum Leiten des erfassten Lichts zu den optischen Erfassungskomponenten.
  • Verschiedene PARS-Ausführungsformen können mit anderen Bildgebungsmodalitäten kombiniert werden, wie etwa Fluoreszenzmikroskopie, Doppelphoton- und konfokale Fluoreszenzmikroskopie, kohärente Anti-Raman-Stokes-Mikroskopie, Raman-Mikroskopie, optische Kohärenztomografie, andere photoakustische und Ultraschallsysteme usw. Dadurch werden eine bildliche Darstellung der Mikrozirkulation, eine bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung und eine bildliche Darstellung von anderen molekularspezifischen Zielen gleichzeitig ermöglicht, eine potentiell wichtige Aufgabe, die unter ausschließlicher Anwendung von Mikroskopieverfahren auf Fluoreszenzbasis schwierig in der Umsetzung ist. Ein Beispiel hierfür findet sich in 7, in der ein PARS 10 in ein anderes optisches Bildgebungssystem 1202 integriert ist, wobei das PARS 10 und das andere optische Bildgebungssystem 1202 über einen Kombinator 1204 beide mit der Probe 18 verbunden sind.
  • Interferometrische Gestaltungen, wie etwa ein Interferometer mit gemeinsamem Weg (unter Verwendung speziell konzipierter Interferometer-Objektivlinsen), Michelson-Interferometer, Fizeau-Interferometer, Ramsey-Interferometer, Sagnac-Interferometer, Fabry-Perot-Interferometer und Mach-Zehnder-Interferometer, können zudem in verschiedene Ausführungsformen der Offenbarung integriert sein.
  • Eine sichtbare Laserquelle mit mehreren Wellenlängen kann ebenfalls umgesetzt sein, um photoakustische Signale für eine funktionelle oder strukturelle Bildgebung zu erzeugen.
  • Vorrichtungen zum Auswerten der Polarisierung können verwendet werden, um das erfasste Licht in jeweilige Polarisierungszustände zu zerlegen. Das in jedem Polarisierungszustand erfasste Licht kann Informationen über die Interaktion zwischen Ultraschall und Gewebe bieten.
  • ANWENDUNGEN
  • Es versteht sich, dass das in der vorliegenden Schrift beschriebene System verschiedenartig verwendet werden kann, wie etwa zu den im Stand der Technik beschriebenen Zwecken, und zudem anderweitig verwendet werden kann, um die vorstehend beschriebenen Aspekte zu nutzen. Eine nicht vollständige Liste von Anwendungen ist nachstehend erörtert.
  • Das System kann zum bildlichen Darstellen einer Angiogenese für verschiedene vorklinische Tumormodelle verwendet werden.
  • Das System kann verwendet werden, um: (1) histologische Proben; (2) Zellkerne; (3) Proteine; (4) Zytochrome; (5) DNA; (6) RNA; und (7) Lipide bildlich darzustellen.
  • Das System kann zudem für die klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen verwendet werden, die Anwendung finden kann bei Anwendungen, wie etwa in (1) den Augen, beim potentiellen Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; (2) der bildlichen Darstellung von dermatologischen Läsionen, einschließlich Melanom, Basalzellkarzinom, Hämangiom, Psoriasis, Ekzem, Dermatitis, bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen, bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; (3) der peripheren Gefäßkrankheit; (4) diabetischen und Druckgeschwüren; (5) der bildlichen Darstellung bei Verbrennungen; (6) plastischer Chirurgie und Mikrochirurgie; (7) der bildlichen Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen, insbesondere Melanomzellen; (8) der bildlichen Darstellung der Lymphknotenangiogenese; (9) der bildlichen Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien, einschließlich derjenigen mit vaskulären ablativen Mechanismen; (10) der bildlichen Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika, einschließlich Antiangiogenika; (11) der bildlichen Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie.
  • Das System kann bei dem Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen und PARS-Erfassung und - Anwendungen nützlich sein, einschließlich: (1) Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann, einschließlich Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und zentralen venösen Sauerstoffsättigung. Dies könnte möglicherweise Katheterverfahren ersetzen, die ein Risiko bergen können, insbesondere bei Kleinkindern und Säuglingen.
  • Der Sauerstofffluss und die Sauerstoffaufnahme können zudem unter Verwendung der PARS-Bildgebung zum Schätzen der Sauerstoffsättigung und eines Hilfsverfahrens zum Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt, geschätzt werden.
  • Das System kann zudem einige gastroenterologische Anwendungen aufweisen, wie etwa die bildliche Darstellung von Gefäßbahnen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und Kolorektalkrebs. Die Eindringtiefe ist wichtig für die Prognose und das metabolische Potential. Gastroenterologische Anwendungen können mit einem klinischen Endoskop kombiniert oder darauf aufgeschaltet werden und die miniaturisierte PARS kann entweder als ein eigenständiges Endoskop konzipiert oder in den erforderlichen Kanal eines klinischen Endoskops eingepasst werden.
  • Das System kann einige chirurgische Anwendungen aufweisen, wie etwa funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn, Verwendung zum Beurteilen einer inneren Blutung und zum Prüfen der Kauterisierung, bildliche Darstellung der Perfusionssuffizienz von Organen und Organtransplantaten, bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate, bildliche Darstellung von Hauttransplantaten, bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und Immunabstoßung, bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie, Führung, um zu vermeiden, dass kritische Blutgefäße und Nerven zerschnitten werden.
  • Andere Beispiele für Anwendungen können die PARS-Bildgebung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; das Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; das nicht oder minimalinvasive Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; die bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wie etwa Tyrosinase, Chromoproteine, fluoreszierende Proteine, für Anwendungen im Bereich der vorklinischen oder klinischen molekularen Bildgebung; die bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; und die bildliche Darstellung von Blutklumpen und möglicherweise das Ermitteln eines Alters der Blutklumpen umfassen.
  • In diesem Patentdokument wird das Wort „umfassend“ in seinem nicht einschränkenden Sinn verwendet, so dass es bedeutet, dass im Text vorhandene Elemente, auf welche sich das Wort bezieht, eingeschlossen sind, ohne dass Elemente, die nicht ausdrücklich genannt werden, ausgeschlossen sind. Eine Bezugnahme auf ein Element anhand des unbestimmten Artikels „ein“ schließt nicht die Möglichkeit aus, dass von den Elementen mehr als eines vorhanden ist, außer, der Kontext erfordert es eindeutig, dass nur ein einziges der Elemente vorhanden ist.
  • Der Umfang der nachstehenden Patentansprüche sollte nicht durch die in den vorstehenden Beispielen und in den Figuren dargelegten bevorzugten Ausführungsformen beschränkt werden, sondern sollte die umfassendste Auslegung aufweisen, die mit der Beschreibung als Ganzes vereinbar ist.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • US 20140185055 A [0008]
    • US 20120200845 A [0009]
    • US 10117583 B2 [0021]
    • US 10327646 B2 [0021]
    • US 20190104944 A1 [0021]
    • US 20190320908 A1 [0021]
    • US 20180275046 A1 [0021]

Claims (50)

  1. System zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche einer Probe, umfassend: eine oder mehrere Laserquellen, die konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Erregungsstrahlen zu erzeugen, die konfiguriert sind, um Signale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen; wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Untersuchungsstrahlen zu erzeugen, die an der Erregungsposition auf die Probe treffen, wobei ein Teil der Vielzahl von Untersuchungsstrahlen von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Signale hindeutet; ein optisches System, das konfiguriert ist, um die Vielzahl von Erregungsstrahlen an einem ersten Brennpunkt und die Vielzahl von Untersuchungsstrahlen an einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und eine Vielzahl von Detektoren, die jeweils konfiguriert sind, um einen zurückkehrenden Teil von mindestens einem der Vielzahl von Untersuchungsstrahlen zu erfassen.
  2. PARS nach Anspruch 1, wobei die eine oder mehreren Laserquellen eine Vielzahl von Laserquellen sind.
  3. PARS nach Anspruch 1, wobei jeder der Vielzahl von Erregungsstrahlen eine andere Wellenlänge aufweist.
  4. PARS nach Anspruch 3, wobei die Vielzahl von Erregungsstrahlen folgendes umfasst: einen Nahinfrarotstrahl; einen kurzwelligen Nahinfrarotstrahl; einen UVC-Strahl; einen UVB-Strahl; einen UVA-Strahl; und sichtbares Licht.
  5. PARS nach Anspruch 1, wobei die Vielzahl von Erregungsstrahlen konfiguriert sind, um der Reihe nach auf der Probe bereitgestellt zu werden.
  6. PARS nach Anspruch 1, wobei die Vielzahl von Erregungsstrahlen konfiguriert sind, um gleichzeitig auf der Probe bereitgestellt zu werden.
  7. PARS nach Anspruch 1, wobei der erste und der zweite Brennpunkt in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe liegen, die zwischen 50 nm und 8 mm liegt.
  8. PARS nach Anspruch 1, wobei das PARS in einer oder mehreren der nachstehenden Anwendungen eingesetzt wird: bildliche Darstellung histologischer Proben; bildliche Darstellung von Zellkernen; bildliche Darstellung von Proteinen; bildliche Darstellung von Zytochromen; bildliche Darstellung von DNA; bildliche Darstellung von RNA; bildliche Darstellung von Lipiden; bildliche Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut; bildliche Darstellung von Tumorhypoxie; bildliche Darstellung von Wundheilung, Diagnosen bei Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen; bildliche Darstellung der Mikrozirkulation; bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung; Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt; bildliche Darstellung von molekularspezifischen Zielen; bildliche Darstellung der Angiogenese für vorklinische Tumormodelle; klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen; bildliche Darstellung des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; bildliche Darstellung von dermatologischen Läsionen; bildliche Darstellung von Melanomen; bildliche Darstellung von Basalzellkarzinomen; bildliche Darstellung von Hämangiom; bildliche Darstellung von Psoriasis; bildliche Darstellung von Ekzemen; bildliche Darstellung von Dermatitis; bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen; bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; bildliche Darstellung bei peripherer vaskulärer Erkrankung; bildliche Darstellung bei diabetischen und/oder Druckgeschwüren; bildliche Darstellung bei Verbrennungen; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; bildliche Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen; bildliche Darstellung von Melanomzellen; bildliche Darstellung der Lymphknotenangiogenese; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien mit vaskulären ablativen Mechanismen; bildliche Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Antiangiogenika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder der zentralvenösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder der Sauerstoffaufnahme; bildliche Darstellung von vaskulären Biegungen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und/oder Kolorektalkrebs; funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn; Beurteilung innerer Blutungen und/oder Überprüfung einer Kauterisierung; bildliche Darstellung der Perfusionssuffzienz von Organen und/oder Organtransplantaten; bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate; bildliche Darstellung von Hauttransplantaten; bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und/oder Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und/oder der Immunabstoßung; bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie; bildliche Darstellung, um ein Schneiden von Blutgefäßen und/oder Nerven zu vermeiden; bildliche Darstellung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; nicht oder minimalinvasives Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder fluoreszierende Proteine für vorklinische oder klinische molekulare Bildgebungsanwendungen umfassen; bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; bildliche Darstellung von Blutklumpen; oder Ermitteln eines Alters von Blutklumpen.
  9. System zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche einer Probe, umfassend: eine oder mehrere Laserquellen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Signale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen, wobei der mindestens eine Erregungsstrahl entlang eines ersten Weges auf die Probe gerichtet ist; und wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um mindestens einen Untersuchungsstrahl zu erzeugen, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft und entlang eines zweiten Weges auf die Probe gerichtet ist, der zu dem ersten Weg versetzt ist, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Signale hindeutet, wobei der zurückkehrende Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls entlang eines dritten Weges zurückkehrt, der zu dem ersten Weg und dem zweiten Weg jeweils versetzt ist, und ein erstes optisches System, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl in einem ersten Brennpunkt zu konzentrieren; ein zweites optisches System, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Untersuchungsstrahl in einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der ersten und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen; und mindestens einen Detektor, der konfiguriert ist, um mindestens einen zurückkehrenden Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls zu erfassen.
  10. PARS nach Anspruch 9, wobei ein Winkel zwischen dem ersten Weg und dem zweiten Weg im Wesentlichen ähnlich mit einem Winkel zwischen dem zweiten Weg und dem dritten Weg ist.
  11. PARS nach Anspruch 10, wobei der Winkel zwischen dem ersten Weg und dem dritten Weg im Wesentlichen ähnlich mit einem Winkel zwischen dem ersten Weg und dem dritten Weg ist.
  12. PARS nach Anspruch 9, wobei der erste und der zweite Brennpunkt in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe liegen, die zwischen 50 nm und 8 mm liegt.
  13. PARS nach Anspruch 9, wobei das PARS in einer oder mehreren der nachstehenden Anwendungen eingesetzt wird: bildliche Darstellung histologischer Proben; bildliche Darstellung von Zellkernen; bildliche Darstellung von Proteinen; bildliche Darstellung von Zytochromen; bildliche Darstellung von DNA; bildliche Darstellung von RNA; bildliche Darstellung von Lipiden; bildliche Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut; bildliche Darstellung von Tumorhypoxie; bildliche Darstellung von Wundheilung, Diagnosen bei Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen; bildliche Darstellung der Mikrozirkulation; bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung; Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt; bildliche Darstellung von molekularspezifischen Zielen; bildliche Darstellung der Angiogenese für vorklinische Tumormodelle; klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen; bildliche Darstellung des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; bildliche Darstellung von dermatologischen Läsionen; bildliche Darstellung von Melanomen; bildliche Darstellung von Basalzellkarzinomen; bildliche Darstellung von Hämangiom; bildliche Darstellung von Psoriasis; bildliche Darstellung von Ekzemen; bildliche Darstellung von Dermatitis; bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen; bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; bildliche Darstellung bei peripherer vaskulärer Erkrankung; bildliche Darstellung bei diabetischen und/oder Druckgeschwüren; bildliche Darstellung bei Verbrennungen; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; bildliche Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen; bildliche Darstellung von Melanomzellen; bildliche Darstellung der Lymphknotenangiogenese; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien mit vaskulären ablativen Mechanismen; bildliche Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Antiangiogenika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder der zentralvenösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder der Sauerstoffaufnahme; bildliche Darstellung von vaskulären Biegungen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und/oder Kolorektalkrebs; funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn; Beurteilung innerer Blutungen und/oder Überprüfung einer Kauterisierung; bildliche Darstellung der Perfusionssuffzienz von Organen und/oder Organtransplantaten; bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate; bildliche Darstellung von Hauttransplantaten; bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und/oder Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und/oder der Immunabstoßung; bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie; bildliche Darstellung, um ein Schneiden von Blutgefäßen und/oder Nerven zu vermeiden; bildliche Darstellung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; nicht oder minimalinvasives Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder fluoreszierende Proteine für vorklinische oder klinische molekulare Bildgebungsanwendungen umfassen; bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; bildliche Darstellung von Blutklumpen; oder Ermitteln eines Alters von Blutklumpen.
  14. System zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche einer Probe, umfassend: eine oder mehrere Laserquellen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Signale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen; und wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um mindestens einen Untersuchungsstrahl zu erzeugen, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Signale hindeutet; ein optisches System, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl an einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl an einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und einen Polarisierungsmodulationsdetektor, der konfiguriert ist, um eine Polarisierungsmodulation des mindestens einen zurückkehrenden Teils zu erfassen.
  15. PARS nach Anspruch 14, wobei der erste und der zweite Brennpunkt in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe liegen, die zwischen 50 nm und 8 mm liegt.
  16. PARS nach Anspruch 14, wobei das PARS in einer oder mehreren der nachstehenden Anwendungen eingesetzt wird: bildliche Darstellung histologischer Proben; bildliche Darstellung von Zellkernen; bildliche Darstellung von Proteinen; bildliche Darstellung von Zytochromen; bildliche Darstellung von DNA; bildliche Darstellung von RNA; bildliche Darstellung von Lipiden; bildliche Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut; bildliche Darstellung von Tumorhypoxie; bildliche Darstellung von Wundheilung, Diagnosen bei Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen; bildliche Darstellung der Mikrozirkulation; bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung; Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt; bildliche Darstellung von molekularspezifischen Zielen; bildliche Darstellung der Angiogenese für vorklinische Tumormodelle; klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen; bildliche Darstellung des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; bildliche Darstellung von dermatologischen Läsionen; bildliche Darstellung von Melanomen; bildliche Darstellung von Basalzellkarzinomen; bildliche Darstellung von Hämangiom; bildliche Darstellung von Psoriasis; bildliche Darstellung von Ekzemen; bildliche Darstellung von Dermatitis; bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen; bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; bildliche Darstellung bei peripherer vaskulärer Erkrankung; bildliche Darstellung bei diabetischen und/oder Druckgeschwüren; bildliche Darstellung bei Verbrennungen; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; bildliche Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen; bildliche Darstellung von Melanomzellen; bildliche Darstellung der Lymphknotenangiogenese; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien mit vaskulären ablativen Mechanismen; bildliche Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Antiangiogenika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder der zentralvenösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder der Sauerstoffaufnahme; bildliche Darstellung von vaskulären Biegungen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und/oder Kolorektalkrebs; funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn; Beurteilung innerer Blutungen und/oder Überprüfung einer Kauterisierung; bildliche Darstellung der Perfusionssuffzienz von Organen und/oder Organtransplantaten; bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate; bildliche Darstellung von Hauttransplantaten; bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und/oder Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und/oder der Immunabstoßung; bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie; bildliche Darstellung, um ein Schneiden von Blutgefäßen und/oder Nerven zu vermeiden; bildliche Darstellung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; nicht oder minimalinvasives Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder fluoreszierende Proteine für vorklinische oder klinische molekulare Bildgebungsanwendungen umfassen; bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; bildliche Darstellung von Blutklumpen; oder Ermitteln eines Alters von Blutklumpen.
  17. System zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur unter der Oberfläche einer Probe, umfassend: eine oder mehrere Laserquellen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Signale in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen; und wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um mindestens einen Untersuchungsstrahl zu erzeugen, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Signale hindeutet; ein optisches System, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl an einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl an einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und einen Phasenmodulationsdetektor, der konfiguriert ist, um eine Phasenmodulation des mindestens einen zurückkehrenden Teils zu erfassen.
  18. PARS nach Anspruch 17, wobei der erste und der zweite Brennpunkt in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe liegen, die zwischen 50 nm und 8 mm liegt.
  19. PARS nach Anspruch 17, wobei das PARS in einer oder mehreren der nachstehenden Anwendungen eingesetzt wird: bildliche Darstellung histologischer Proben; bildliche Darstellung von Zellkernen; bildliche Darstellung von Proteinen; bildliche Darstellung von Zytochromen; bildliche Darstellung von DNA; bildliche Darstellung von RNA; bildliche Darstellung von Lipiden; bildliche Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut; bildliche Darstellung von Tumorhypoxie; bildliche Darstellung von Wundheilung, Diagnosen bei Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen; bildliche Darstellung der Mikrozirkulation; bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung; Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt; bildliche Darstellung von molekularspezifischen Zielen; bildliche Darstellung der Angiogenese für vorklinische Tumormodelle; klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen; bildliche Darstellung des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; bildliche Darstellung von dermatologischen Läsionen; bildliche Darstellung von Melanomen; bildliche Darstellung von Basalzellkarzinomen; bildliche Darstellung von Hämangiom; bildliche Darstellung von Psoriasis; bildliche Darstellung von Ekzemen; bildliche Darstellung von Dermatitis; bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen; bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; bildliche Darstellung bei peripherer vaskulärer Erkrankung; bildliche Darstellung bei diabetischen und/oder Druckgeschwüren; bildliche Darstellung bei Verbrennungen; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; bildliche Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen; bildliche Darstellung von Melanomzellen; bildliche Darstellung der Lymphknotenangiogenese; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien mit vaskulären ablativen Mechanismen; bildliche Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Antiangiogenika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder der zentralvenösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder der Sauerstoffaufnahme; bildliche Darstellung von vaskulären Biegungen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und/oder Kolorektalkrebs; funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn; Beurteilung innerer Blutungen und/oder Überprüfung einer Kauterisierung; bildliche Darstellung der Perfusionssuffzienz von Organen und/oder Organtransplantaten; bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate; bildliche Darstellung von Hauttransplantaten; bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und/oder Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und/oder der Immunabstoßung; bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie; bildliche Darstellung, um ein Schneiden von Blutgefäßen und/oder Nerven zu vermeiden; bildliche Darstellung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; nicht oder minimalinvasives Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder fluoreszierende Proteine für vorklinische oder klinische molekulare Bildgebungsanwendungen umfassen; bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; bildliche Darstellung von Blutklumpen; oder Ermitteln eines Alters von Blutklumpen.
  20. System zum photoakustischen kontaktlosen Abtasten (PARS) zum bildlichen Darstellen einer Struktur in einer Probe, umfassend: eine oder mehrere Laserquellen, die konfiguriert sind, um mindestens einen Erregungsstrahl zu erzeugen, der konfiguriert ist, um Druck in der Probe an einer Erregungsposition zu erzeugen; wobei die eine oder mehreren Laserquellen zudem konfiguriert sind, um mindestens einen Untersuchungsstrahl zu erzeugen, der an der Erregungsposition auf die Probe trifft, wobei mindestens ein Teil des mindestens einen Untersuchungsstrahls von der Probe zurückkehrt, der auf die erzeugten Signale hindeutet; und einen Detektor, der konfiguriert ist, um mindestens eine Lichteigenschaft des mindestens einen zurückkehrenden Teils zu erfassen.
  21. PARS nach Anspruch 20, wobei zu der mindestens einen Lichteigenschaft Polarisierung, Phase, Amplitude, Streuung, Autofluoreszenz und Frequenzverdopplung gehören.
  22. PARS nach Anspruch 20, wobei die mindestens eine Lichteigenschaft eine Vielzahl von Lichteigenschaften umfasst und der Detektor konfiguriert ist, um die Vielzahl von Lichteigenschaften gleichzeitig oder getrennt voneinander zu erfassen.
  23. PARS nach Anspruch 20, wobei das PARS konfiguriert ist, um die Struktur der Probe durch ein Glasfenster bildlich darzustellen, das die Probe hält.
  24. PARS nach Anspruch 20, wobei das PARS eine Vielzahl von Laserquellen umfasst, die konfiguriert sind, um eine Vielzahl von Erregungsstrahlen gleichzeitig zu erzeugen, eine Vielzahl von Untersuchungsstrahlen gleichzeitig oder mindestens einen Erregungsstrahl und mindestens einen Untersuchungsstrahl gleichzeitig zu erzeugen.
  25. PARS nach Anspruch 20, wobei das PARS ein Endoskop umfasst.
  26. PARS nach Anspruch 20, zudem umfassend ein optisches System, das konfiguriert ist, um den mindestens einen Erregungsstrahl in einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl in einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei das PARS konfiguriert ist, um das optische System abzutasten, während die Probe stationär bleibt.
  27. PARS nach Anspruch 20, ein oder mehrere optische Systeme, die konfiguriert sind, um den mindestens einen Erregungsstrahl an einem ersten Brennpunkt und den mindestens einen Untersuchungsstrahl an einem zweiten Brennpunkt zu konzentrieren, wobei der erste und der zweite Brennpunkt unter der Oberfläche der Probe liegen, und
  28. PARS nach Anspruch 27, wobei der erste und der zweite Brennpunkt in einer Tiefe unter der Oberfläche der Probe liegen, die zwischen 50 nm und 8 mm liegt.
  29. PARS nach Anspruch 20, wobei das PARS in einer oder mehreren der nachstehenden Anwendungen eingesetzt wird: bildliche Darstellung histologischer Proben; bildliche Darstellung von Zellkernen; bildliche Darstellung von Proteinen; bildliche Darstellung von Zytochromen; bildliche Darstellung von DNA; bildliche Darstellung von RNA; bildliche Darstellung von Lipiden; bildliche Darstellung der Sauerstoffsättigung im Blut; bildliche Darstellung von Tumorhypoxie; bildliche Darstellung von Wundheilung, Diagnosen bei Verbrennungen oder chirurgischen Eingriffen; bildliche Darstellung der Mikrozirkulation; bildliche Darstellung von Parametern der Blutoxygenierung; Schätzen des Blutflusses in Gefäßen, der in eine und aus einer Region von Gewebe strömt; bildliche Darstellung von molekularspezifischen Zielen; bildliche Darstellung der Angiogenese für vorklinische Tumormodelle; klinische bildliche Darstellung von Mikro- und Makrozirkulation und pigmentierten Zellen; bildliche Darstellung des Auges; Verbessern oder Ersetzen der Fluorescein-Angiografie; bildliche Darstellung von dermatologischen Läsionen; bildliche Darstellung von Melanomen; bildliche Darstellung von Basalzellkarzinomen; bildliche Darstellung von Hämangiom; bildliche Darstellung von Psoriasis; bildliche Darstellung von Ekzemen; bildliche Darstellung von Dermatitis; bildliche Darstellung bei Mohs-Operationen; bildliche Darstellung zum Verifizieren von Tumorrandresektionen; bildliche Darstellung bei peripherer vaskulärer Erkrankung; bildliche Darstellung bei diabetischen und/oder Druckgeschwüren; bildliche Darstellung bei Verbrennungen; plastische Chirurgie; Mikrochirurgie; bildliche Darstellung von zirkulierenden Tumorzellen; bildliche Darstellung von Melanomzellen; bildliche Darstellung der Lymphknotenangiogenese; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien; bildliche Darstellung der Reaktion auf fotodynamische Therapien mit vaskulären ablativen Mechanismen; bildliche Darstellung der Reaktion auf Chemotherapeutika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Antiangiogenika; bildliche Darstellung der Reaktion auf Strahlentherapie; Schätzen der Sauerstoffsättigung unter Verwendung einer photoakustischen Erregung mit mehreren Wellenlängen; Schätzen der venösen Sauerstoffsättigung, wo Impulsoximetrie nicht zur Anwendung kommen kann; Schätzen der zerebrovenösen Sauerstoffsättigung und/oder der zentralvenösen Sauerstoffsättigung; Schätzen des Sauerstoffflusses und/oder der Sauerstoffaufnahme; bildliche Darstellung von vaskulären Biegungen und der Eindringtiefe bei Barrett-Ösophagus- und/oder Kolorektalkrebs; funktionale bildliche Darstellung bei Operationen am Gehirn; Beurteilung innerer Blutungen und/oder Überprüfung einer Kauterisierung; bildliche Darstellung der Perfusionssuffzienz von Organen und/oder Organtransplantaten; bildliche Darstellung der Angiogenese um Inselzelltransplantate; bildliche Darstellung von Hauttransplantaten; bildliche Darstellung von Gewebegerüsten und/oder Biomaterialien zum Bewerten der Vaskularisierung und/oder der Immunabstoßung; bildliche Darstellung zum Unterstützen bei Mikrochirurgie; bildliche Darstellung, um ein Schneiden von Blutgefäßen und/oder Nerven zu vermeiden; bildliche Darstellung von Kontrastmitteln in klinischen oder vorklinischen Anwendungen; Erkennen von Sentinel-Lymphknoten; nicht oder minimalinvasives Erkennen von Tumoren in Lymphknoten; bildliche Darstellung von genetisch codierten Reportern, wobei die genetisch codierten Reporter Tyrosinase, Chromoproteine und/oder fluoreszierende Proteine für vorklinische oder klinische molekulare Bildgebungsanwendungen umfassen; bildliche Darstellung von aktiv oder passiv gezielten optisch absorbierenden Nanopartikeln für eine molekulare Bildgebung; bildliche Darstellung von Blutklumpen; oder Ermitteln eines Alters von Blutklumpen.
  30. PARS nach Ansprüchen 1, 9, 14, 17 und 20 wobei die Signale Ultraschallsignale umfassen.
  31. PARS nach Anspruch 30, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Intensitätsvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Ultraschallsignale sind.
  32. PARS nach Anspruch 30, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Polarisationsvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Ultraschallsignale sind.
  33. PARS nach Anspruch 30, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Phasenvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Ultraschallsignale sind.
  34. PARS nach Anspruch 30, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Fluoreszenzvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Ultraschallsignale sind.
  35. PARS nach Anspruch 30, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Variationen in nichtlinearer Streuung umfasst, welche repräsentativ für die Ultraschallsignale sind.
  36. PARS nach Anspruch 30, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Variationen in nichtlinearer Absorption umfasst, welche repräsentativ für die Ultraschallsignale sind.
  37. PARS nach Ansprüchen 1, 9, 14, 17 und 20, wobei die Signale thermische Signale umfassen.
  38. PARS nach Anspruch 37, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Intensitätsvariationen umfasst, welche repräsentativ für die thermischen Signale sind.
  39. PARS nach Anspruch 37, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Polarisationsvariationen umfasst, welche repräsentativ für die thermischen Signale sind.
  40. PARS nach Anspruch 37, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Phasenvariationen umfasst, welche repräsentativ für die thermischen Signale sind.
  41. PARS nach Anspruch 37, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Fluoreszenzvariationen umfasst, welche repräsentativ für die thermischen Signale sind.
  42. PARS nach Anspruch 37, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Variationen in nichtlinearer Streuung umfasst, welche repräsentativ für die thermischen Signale sind.
  43. PARS nach Anspruch 37, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Variationen in nichtlinearer Absorption umfasst, welche repräsentativ für die thermischen Signale sind.
  44. PARS nach Ansprüchen 1, 9, 14, 17 und 20, wobei die Signale Drucksignale umfassen.
  45. PARS nach Anspruch 44, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Intensitätsvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Drucksignale sind.
  46. PARS nach Anspruch 44, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Polarisationsvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Drucksignale sind.
  47. PARS nach Anspruch 44, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Phasenvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Drucksignale sind.
  48. PARS nach Anspruch 44, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Fluoreszenzvariationen umfasst, welche repräsentativ für die Drucksignale sind.
  49. PARS nach Anspruch 44, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Variationen in nichtlinearer Streuung umfasst, welche repräsentativ für die Drucksignale sind.
  50. PARS nach Anspruch 44, wobei der von der Probe zurückkehrende Teil der Untersuchungsstrahlen Variationen in nichtlinearer Absorption umfasst, welche repräsentativ für die Drucksignale sind.
DE202019005398.0U 2019-12-19 2019-12-19 Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS) Active DE202019005398U1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE202019005398.0U DE202019005398U1 (de) 2019-12-19 2019-12-19 Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE202019005398.0U DE202019005398U1 (de) 2019-12-19 2019-12-19 Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE202019005398U1 true DE202019005398U1 (de) 2020-07-24

Family

ID=72046249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE202019005398.0U Active DE202019005398U1 (de) 2019-12-19 2019-12-19 Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS)

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE202019005398U1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113670824A (zh) * 2021-08-17 2021-11-19 上海交通大学 一种非接触式微型光声成像头及其成像装置

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113670824A (zh) * 2021-08-17 2021-11-19 上海交通大学 一种非接触式微型光声成像头及其成像装置
CN113670824B (zh) * 2021-08-17 2022-08-19 上海交通大学 一种非接触式微型光声成像头及其成像装置

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230114192A1 (en) Non-interferometric photoacoustic remote sensing (ni-pars)
US11298027B2 (en) Photoacoustic remote sensing (PARS)
DE69738291T2 (de) Verfahren und vorrichtung zur durchführung optischer messungen mittels eines endoskops, katheters oder führungsdrahtes mit faseroptischem abbildungssystem
DE69227902T3 (de) Vorrichtung für optische abbildung und messung
DE202020102104U1 (de) Photoakustische Einzelquellenfernerfassung (SS-PARS)
US10627338B2 (en) Camera-based photoacoustic remote sensing (C-PARS)
DE112004000376T5 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Qualitätsauswertung einer Katheterverbindung unter Verwendung von Rückflussdämpfung
US20240044777A1 (en) Photoacoustic remote sensing (pars), and related methods of use
US20230355099A1 (en) Pars imaging methods
US11122978B1 (en) PARS imaging methods
Rudolph et al. Trends in optical biomedical imaging
JP2023534388A (ja) Ｐａｒｓイメージング法
DE202019005398U1 (de) Photoakustisches kontaktloses Abtasten (Photoacoustic remote sensing- PARS)
Boppart Optical coherence tomography: Principles applications and advances
Zimnyakov et al. Laser tomography

Legal Events

Date Code Title Description
R207 Utility model specification
R081 Change of applicant/patentee

Owner name: ILLUMISONICS INC., WATERLOO, CA

Free format text: FORMER OWNER: ILLUMISONICS INC., EDMONTON, ALBERTA, CA

R150 Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years