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Die vorliegende Erfindung betrifft das medizinische Gebiet der Behandlung von Haut bzw. Schleimhaut.
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Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, welche für die vorzugsweise topische Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere des Mund- und Rachenraums, geeignet ist. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für diese Anwendungen.
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Entzündliche Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere des Mund- und Rachenraums, d. h. Entzündungen im Bereich der Mundhöhle und des Hals-/Rachenraums, treten oftmals als Begleiterscheinung von Erkältungserkrankungen und grippalen Infekten, aber auch als eigenständige Erkrankungen auf. Solche entzündlichen Prozesse des Mund- und Rachenraums sind oftmals mit einer für den betroffenen Patienten unangenehmen Schmerzsymptomatik verbunden. Nicht beschränkende Beispiele für derartige entzündliche Erkrankungen des Hals-/Rachenraums sind Halsentzündungen, insbesondere Angina, Entzündungen des Kehlkopfs (Laryngitis), Entzündungen der Rachenschleimhaut (Pharyngitis) und Entzündungen der Rachenmandeln (Tonsillitis). Auch Entzündungen im Bereich der Mundhöhle, wie z. B. Stomatitis, Gingivitis, Mundschleimhautläsionen, wie beispielsweise Aphthen, und dergleichen, gehören zu den entzündlichen Erkrankungen des Mund-/Rachenraums. Für weitergehende Einzelheiten zu den vorgenannten Erkrankungen kann beispielsweise auf Roche-Lexikon Medizin, 3. Auflage, 1993, Urban & Schwarzenberg, München/WienBaltimore, sowie auf Pschyrembel, Medizinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1993, Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg, verwiesen werden. Der Begriff ”entzündliche Erkrankungen des Mund- und Rachenraums” ist somit im Rahmen der vorliegenden Erfindung sehr weit zu verstehen und umfasst sämtliche entzündlichen Erkrankungen, welche im Bereich der Mundhöhle, des Rachens und des Halsraums auftreten können.
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Die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Mund- und Rachenraums erfolgt – in Abhängigkeit von der Schwere des Krankheitsbildes – im Allgemeinen durch topische und gegebenenfalls zusätzliche systemische Therapie in schwerwiegenderen Fällen. Während in schwereren Fällen systemisch Antibiotika verabreicht werden, kommen unterstützend und in leichteren Fällen unter Umständen alleinig zur topischen, symptomatischen Behandlung oftmals Antiseptika und entzündungshemmende Stoffe (so z. B. Antiphlogistika, antiinflammatorisch wirkende Mittel, Lokalantibiotika etc.) zum Einsatz, welche beispielsweise in Form von Rachenspülungen, Sprays oder Lutschtabletten verabreicht werden können.
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Als Wirkstoff zur topischen Behandlung von entzündlichen Prozessen des Mund- und Rachenraums hat sich insbesondere 1-Hexadecylpyridiniumchlorid (internationaler Freiname: ”Cetylpyridiniumchlorid” (CPC)) bewährt. Hierbei handelt es sich um eine quaternäre Ammoniumverbindung mit bakterizider und fungizider Wirkung, welche unter anderem in Lutschtabletten zur Anwendung kommt. Nachteilig bei diesem Wirkstoff ist die Tatsache, dass bei hoher Dosierung und übermäßigem Verzehr Magen/Darm-Beschwerden, Atemnot sowie eine vermehrte Methämoglobinbildung, insbesondere bei Kindern, auftreten kann.
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Des Weiteren hat sich als topisches Antiseptikum bzw. Desinfektionsmittel für die Mund-, Hals- und Rachenschleimhaut auch 1,3-Bis(2-ethylhexyl)hexahydro-5-methyl-5-pyridinamin (internationaler Freiname: ”Hexetidin”) bewährt, welches beispielsweise als Spray oder in Form von Spül- bzw. Gurgellösungen appliziert werden kann. Bei längerer Anwendung und starker Dosierung kann es auch hier zu Magen-Darm-Beschwerden und darüber hinaus zu Geschmacksirritationen kommen.
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Des Weiteren kommen Wirkstoffe natürlichen Ursprungs zum Einsatz, so z. B. sogenannte Schleimdrogen oder deren Extrakte, wie z. B. Isländisches Moos (Lichen islandicus). Derartige Präparate bieten aber nicht immer den gewünschten Therapieerfolg, insbesondere in Bezug auf einen schnellen Rückgang von Entzündungen.
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Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, bereitzustellen, welche die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder wenigstens abschwächt.
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Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich zur effizienten topischen Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere des Mund- und Rachenraums (d. h. also von entzündlichen Erkrankungen des Hals-/Rachenraums und der Mundhöhle), eignet.
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Weiterhin liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche in effizienter Weise Entzündungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere im Mund- bzw. Rachenbereich, lindert und darüber hinaus eine beschleunigte Regeneration des Gewebes bewirkt.
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Zur Lösung der zuvor geschilderten Aufgabe schlägt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 vor; weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der diesbezüglichen abhängigen Ansprüche.
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Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zudem die Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung gemäß den diesbezüglichen Ansprüchen.
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Es versteht sich von selbst, dass im Folgenden besondere Ausgestaltungen, Ausführungsformen oder dergleichen, welche nur im Zusammenhang mit einem Erfindungsaspekt beschrieben sind, auch in Bezug auf die anderen Erfindungsaspekte entsprechend gelten, ohne dass dies einer ausdrücklichen Erwähnung bedarf.
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Weiterhin ist bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen, insbesondere gewichtsbezogenen Mengenangaben zu beachten, dass diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung vom Fachmann derart auszuwählen sind, dass in der Summe der jeweiligen Inhaltsstoffe, Wirkstoffe, Zusatz- bzw. Hilfsstoffe oder dergleichen stets 100% resultieren. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst.
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Im Übrigen gilt, dass der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend aufgeführten Zahlen-, Bereichs- oder Mengenangaben abweichen kann, ohne dass er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.
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Zudem gilt, dass alle im Folgenden genannten Parameterangaben oder dergleichen grundsätzlich mit genormten oder explizit angegebenen Bestimmungsverfahren oder aber mit dem Fachmann an sich geläufigen Bestimmungsmethoden bestimmt bzw. ermittelt werden können.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit – gemäß einem ersten Erfindungsaspekt – eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung, welche insbesondere für die topische Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere des Mund- und Rachenraums, geeignet ist, wobei die Zusammensetzung – in jeweils wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen – als Wirkstoffe, insbesondere in Kombination,
- (a) Fusafungin und/oder mindestens ein Fusafunginderivat (”Komponente (a)”) und
- (b) mindestens ein vorzugsweise saures Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder Derivate, insbesondere Hyaluronsäure oder deren Salze, (”Komponente (b)”)
umfasst.
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Die Anmelderin hat nämlich in überraschender Weise herausgefunden, dass sich das Antibiotikum Fusafungin einerseits und Glykosaminoglykane, insbesondere Hyaluronsäure, andererseits in Bezug auf die Linderung von Infektionen und Entzündungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere im Mund-Rachenraum, und darüber hinaus in Bezug auf eine Beschleunigung der Regeneration des Gewebes in ihrer Wirkung in synergistischer Weise ergänzen. In diesem Zusammenhang hat sich insbesondere gezeigt, dass die Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination über die Wirkung der Einzelwirkstoffe in signifikanter Weise hinausgeht und somit synergistisch ist.
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Die Begriffe ”pharmazeutische Zusammensetzung”, ”pharmazeutische Zubereitung” oder dergleichen, wie sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind sehr umfassend zu verstehen und bezeichnen nicht nur pharmazeutische Präparate bzw. Pharmazeutika, sondern auch sogenannte Medizinprodukte, homöopathische Mittel, Nahrungsergänzungsmittel oder dergleichen.
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Bei dem im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoff Fusafungin handelt es sich um ein natürliches Antibiotikum, welches durch Pilze der Gattung Fusarium, insbesondere der Art Fusarium lateritium, vorzugsweise WR Stamm 437, oder andere Fusarium-Arten, synthetisiert wird. Chemisch gesehen ist Fusafungin ein hitzestabiles Depsipeptid mit ionophoren Eigenschaften, welches ein Gemisch aus Enniatin A, B, C und gegebenenfalls weiteren Komponenten darstellt. Enniatine sind cyclische Depsipeptide mit ringförmigem Grundgerüst mit Peptid- und Esterbindung. Unter normalen Bedingungen liegt Fusafungin als Feststoff mit einem, dessen Schmelzpunkt zwischen 125 und 129°C. Darüber hinaus ist Fusafungin unlöslich in Wasser, jedoch löslich in Glykolen und Fetten.
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Fusafungin ist insbesondere gegen grampositive Bakterien, wie Streptokokken, Pneumokokken und Staphylokokken, aber auch gegen gramnegative Bakterien und darüber hinaus gegen den Pilz Candida albicans sowie gegen zellwandlose Mycoplasmen wirksam. Die bakteriostatische bzw. bakterizide Wirkung von Fusafungin beruht – ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen – auf den ionophoren Eigenschaften des Antibiotikums, durch welche aufgrund der Funktion als Alkalikationentransporter die Permeabilität der Membran der Krankheitserreger für Natrium- und Kaliumionen erhöht wird und auf diese Weise das für die Bakterien lebensnotwendige Ionenkonzentrationsgefälle abgebaut wird. Neben der bakteriostatischen bzw. bakteriziden Wirkung besitzt Fusafungin im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zudem einen entzündungshemmenden Effekt. Unter Derivaten von Fusafungin sind insbesondere dessen physiologisch verträgliche Salze sowie dessen Ester, Ether und Amide zu verstehen. Für weitergehende Einzelheiten zu dem Wirkstoff ”Fusafungin” kann beispielsweise verwiesen werden auf
Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, 1999, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, Stichwort "Fusafungin", Seite 1442, sowie auf die darin referierte Literatur, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit vollumfänglich durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
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Bei den erfindungsgemäß verwendeten vorzugsweise sauren Glykosaminoglykanen handelt es sich um lineare Mucopolysaccharide, welche aus sich wiederholenden Sacchariden gebildet werden. Im Allgemeinen bestehen die Saccharid-Einheiten aus einer Uronsäure, wie insbesondere Glucuronsäure, aber auch Iduronsäure oder Uronsäure, welche 1,3-glykosidisch mit einem Aminozucker, wie N-Acetylglucosamin, verknüpft sind. Die Saccharid-Einheiten zur Ausbildung der Kette als solcher wiederum sind 1,4-glykosidisch miteinander verbunden. Insbesondere kann es auch vorgesehen sein, dass die Glykosaminoglykane mit Schwefelsäure oder Essigsäure weiter verestert sind. Die in Rede stehenden Glykosaminoglykane liegen häufig in Assoziation mit biologischen Makromolekülen vor und können beispielsweise in großer Zahl kovalent an Proteine gebunden vorkommen. Auf diese Weise können sie das Gerüst vieler faserbildender Stoffe, wie z. B. Fibrillin, im Körper ausbilden. Ein erfindungsrelevanter Vorteil bzw. eine erfindungsrelevante Eigenschaft der Glykosaminoglykane liegt insbesondere in ihrer Fähigkeit, in großen Mengen Wasser aufnehmen zu können, so dass bei topischer Applikation ein Austrocknen der Haut bzw. Schleimhaut verhindert wird.
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Eine besonders gute Wirkung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung erzielt, wenn als Glykosaminoglykan Hyaluronsäure eingesetzt wird. Hyaluronsäure stellt im menschlichen bzw. tierischen Körper einen wichtigen Bestandteil des Bindegewebes dar und spielt darüber hinaus eine Rolle bei der Zellproliferation und Zellmigration. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich insbesondere die zellproliferative Wirkung in Bezug auf eine schnelle Regenerierung des Gewebes als vorteilhaft erwiesen. Weiterhin besitzt auch Hyaluronsäure die Fähigkeit, äußerst große Mengen an Wasser zu binden: So können mit 1 g Hyaluronsäure bis zu 6 l Wasser gebunden werden. Durch die Bindung großer Mengen an Wasser kann einer Austrocknung der Haut bzw. Schleimhaut in effizienter Weise vorgebeugt werden, so dass eine beschleunigte Regeneration des Gewebes ermöglicht wird und die Haut bzw. Schleimhaut darüber hinaus elastisch bleibt.
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Chemisch gesehen handelt es sich bei Hyaluronsäure um eine makromolekulare Kette aus Disacchariden auf Basis von D-Glucuronsäure und N-Acetyl-D-Glucosamin, welche über eine beta-1,3-glykosidische Bindung miteinander verknüpft sind. Die Disaccharide wiederum sind über eine beta-1,4-glykosidische Bindung zu einer polymeren Kette miteinander verbunden. Im Allgemeinen besteht ein Hyaluronsäure-Polymer aus 250 bis 50.000 Disaccharideinheiten.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass sich das Antibiotikum Fusafungin einerseits und saure Glykosaminoglykane, insbesondere Hyaluronsäure, andererseits im Zusammenhang mit der Linderung bzw. Verhinderung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere im Mund-/Rachenraum, in Bezug auf ihre Wirksamkeit derart ergänzen, insbesondere synergistisch wirken, dass Entzündungen in besonders effizienter Weise gelindert bzw. verhindert werden können und darüber hinaus die Regeneration der Haut bzw. Schleimhaut signifikant beschleunigt wird.
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Die vorliegende Erfindung weist darüber hinaus zahlreiche weitere Vorteile und Besonderheiten auf, welche sie gegenüber dem Stand der Technik auszeichnen und nachfolgend ausführlich geschildert sind.
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Insbesondere ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung äußerst vielseitig einsetzbar, da sie eine gute Wirkung bei der topischen Behandlung der Schleimhaut im Mund- und Rachenraum sowohl im Zusammenhang mit bakteriellen Infektionen der Atemwege als auch bei der Behandlung von eigenständigen Erkrankungen, wie z. B. Mundschleimhautläsionen in Form von Aphthen, besitzt.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann bevorzugt zur insbesondere topischen Behandlung der äußeren Haut oder Schleimhaut bei insbesondere entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden und weist auch in diesem Zusammenhang eine hervorragende Wirksamkeit auf.
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Weiterhin ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung äußerst gut verträglich, insbesondere da es sich bei Fusafungin um ein natürliches Antibiotikum handelt, welches zumindest im Wesentlichen ohne chemische Modifizierungen verwendet wird. Auch die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Hyaluronsäure ist im Wesentlichen frei von Nebenwirkungen. Somit ist es sogar möglich, die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form von Tabletten, Hartkaramellen, Lutschtabletten oder dergleichen oral zu applizieren. Insbesondere treten bei Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung im Mund- bzw. Rachenraum keine Geschmacksirritationen oder Magen/Darm-Beschwerden auf.
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Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung in ihrer Ausgestaltung bzw. den Darreichungsformen äußerst variabel und kann sozusagen maßgeschneidert werden. So kann es beispielsweise vorgesehen sein, die Zusammensetzung in fester Form, z. B. als Lutschtablette oder Hartkaramelle, zu formulieren. Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, die Zusammensetzung als flüssige Darreichungsform, z. B. als Mundspülung oder Gurgellösung, oder aber als viskose Darreichungsform, z. B. als Salbe oder Gel, bereitzustellen. Zudem sind alle erfindungsgemäßen Zusammensetzungen – unabhängig von der eingesetzten Darreichungsform – bei hervorragender Wirksamkeit äußerst komfortabel in der Applikation bzw. Anwendung.
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Im Zusammenhang mit den zuvor beschriebenen Vorteilen und Besonderheiten wird bereits an dieser Stelle auf die von der Anmelderin durchgeführten und in den Ausführungsbeispielen referierten Wirksamkeitsstudien verwiesen, welche die vorgenannten Effekte in eindrucksvoller Weise belegen und nachfolgend noch detailliert beschrieben sind.
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Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.
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Was die eingesetzte Menge der Komponente (a) bzw. von Fusafungin und/oder mindestens einem Fusafunginderivat anbelangt, so kann diese in weiten Bereichen – insbesondere in Abhängigkeit von der Applikationsform – in weiten Bereichen variieren. Als besonders wirksam hat es sich erwiesen, wenn (a) Fusafungin und/oder mindestens ein Fusafunginderivat in einer relativen Menge im Bereich von 0,0001 bis 30 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, in der Zusammensetzung vorliegt.
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In diesem Zusammenhang kann es zudem vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung (a) Fusafungin und/oder mindestens ein Fusafunginderivat in einer absoluten Menge im Bereich von 0,0001 bis 10.000 mg, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 1.000 mg, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 500 mg, bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 100 mg, besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 10 mg, insbesondere bezogen auf eine Applikationseinheit und/oder insbesondere auf eine Applikationsmenge, enthält.
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Unter einer Applikationseinheit bzw. einer Applikationsmenge ist insbesondere die Menge an erfindungsgemäßer Zusammensetzung zu verstehen, welche im Rahmen einer einzelnen Behandlung(seinheit) verwendet wird. Dabei kann es sich beispielsweise um eine orale Applikationsform, wie eine Tablette, Pille, Hartkaramelle oder dergleichen, handeln. Es kann sich aber auch um eine definierte Menge einer viskosen bzw. pastösen Applikationsform, wie einer Salbe oder einem Gel, welche topisch auf die Haut bzw. Schleimhaut appliziert wird, handeln. Weiterhin kann es sich um eine definierte Menge an flüssiger Applikationsform, wie einer Gurgellösung, Mundspülung, einem Fluid oder dergleichen, handeln.
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Was die eingesetzte Menge des mindestens einen vorzugsweise sauren Glykosaminoglykans bzw. der Komponente (b) anbelangt, so ist auch diese variabel. Im Allgemeinen ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen, dass die Zusammensetzung die Komponente (b) bzw. das vorzugsweise saure Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder Derivate, insbesondere Hyaluronsäure oder deren Salze, in einer relativen Menge im Bereich von 0,001 bis 50 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält.
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Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung die Komponente (b) bzw. das vorzugsweise saure Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder Derivate, insbesondere Hyaluronsäure oder deren Salze, in einer absoluten Menge im Bereich von 0,01 bis 10.000 mg, insbesondere im Bereich von 0,1 bis 1.000 mg, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg, bevorzugt im Bereich von 5 bis 250 mg, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 100 mg, insbesondere bezogen auf eine Applikationseinheit und/oder insbesondere auf eine Applikationsmenge, aufweist.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es zudem vorgesehen sein, dass die Komponente (b) Hyaluronsäure oder deren physiologisch unbedenkliche Salze, vorzugsweise das Natriumsalz der Hyaluronsäure, ist. Der Einsatz von Hyaluronsäure in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hat sich insbesondere aufgrund ihrer Fähigkeit, große Mengen an Wasser zu binden einerseits sowie ihrer proliferativen Wirkung andererseits als besonders vorteilhaft erwiesen, insbesondere in Bezug auf eine schnelle Regeneration des Gewebes.
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Im Hinblick auf die synergistische Wirkung von Hyaluronsäure einerseits und Fusafungin andererseits hat es sich weiterhin als besonders wirkungsvoll erwiesen, wenn die Komponente (a) und die Komponente (b) in einem gewichtsbezogenen Verhältnis von [(a):(b)] im Bereich von 1:100 bis 100:1, insbesondere im Bereich von 1:50 bis 50:1, vorzugsweise im Bereich von 1:10 bis 10:1, bevorzugt im Bereich von 1:5 bis 5:1, in der Zusammensetzung vorliegen.
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Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es zudem vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als weitere Komponente (c) Panthenol und/oder dessen Derivate, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze (”Komponente (c)”) enthält.
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Was den Wirkstoff ”Panthenol” anbelangt, so wird hierunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine chemische Verbindung verstanden, welche zu den Polyolen und Amiden zählt und den systematischen Namen 2,4-Dihydroxy-N-(3-hydroxypropyl)-3,3-dimethylbutyramid trägt. Erfindungsgemäß werden unter ”Panthenol” auch Panthenolderivate, wie Ester, verstanden. Insbesondere wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt D(+)-Panthenol, umgangssprachlich auch als Dexpanthenol bezeichnet, eingesetzt. Der Wirkstoff entfaltet im Rahmen der erfindungsgemäßen Behandlung insbesondere eine wundheilungsfördernde Wirkung. Panthenol wird im Körper enzymatisch in Pantothensäure umgewandelt, welche auch als Vitamin B5 bekannt ist und als Bestandteil von Coenzym A eine zentrale Rolle im Hautstoffwechsel spielt. Folglich kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung anstelle von Panthenol oder aber auch in Kombination mit Panthenol als Komponente (b) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gleichermaßen Pantothensäure eingesetzt werden, bei welcher es sich chemisch um N-(2,4-Dihydroxy-3,3-dimethyl-1-oxobutyl)-beta-Alanin handelt, wobei erfindungsgemäß die (R)-Form besonders bevorzugt ist; insbesondere kann im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Pantothensäure in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze eingesetzt werden.
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Durch die Aufnahme von Panthenol bzw. Pantothensäure nach topischer Applikation wird das Feuchthaltevermögen und in der Folge auch die Elastizität der behandelten Haut bzw. Schleimhaut erhöht. Weiterhin wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung durch Panthenol bzw. Pantothensäure die Neubildung der behandelten Schleimhautzellen unterstützt, so dass es zur schnelleren Regeneration von geschädigtem Gewebe kommt. Darüber hinaus wirken Panthenol und Pantothensäure entzündungshemmend und juckreizlindernd. Zudem zeichnet sich der Wirkstoff durch seine hervorragende Verträglichkeit aus, was insbesondere hinsichtlich der oralen Anwendung zur Behandlung des Mund- bzw. Rachenraums von Vorteil ist. Für weitergehende Einzelheiten zu dem Wirkstoff Panthenol bzw. Pantothensäure kann insbesondere verwiesen werden auf
Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, 1999, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, Stichwörter "Panthenol" und "Dexpanthenol", Seiten 927 und 3107–3108, sowie auf die darin referierte Literatur, deren diesbezüglicher Inhalt hiermit vollumfänglich durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
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Was die eingesetzte Menge an Panthenol bzw. Pantothensäure anbelangt, so hat es sich als besonders wirkungsvoll erwiesen, wenn die Zusammensetzung (c) Panthenol und/oder dessen Derivate, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze in einer relativen Menge im Bereich von 0,0001 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 9 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 8 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 6,5 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält.
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Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es auch vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als weitere Komponente (d) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat, enthält.
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Der Wirkstoff Ectoin ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ebenfalls insbesondere im Hinblick auf eine weitere Beschleunigung der Regeneration der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere im Mund- bzw. Rachenraum, von Vorteil.
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Bei der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirksubstanz Ectoin handelt es sich chemisch um (4S)-2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carboxysäure gemäß der folgenden Strukturformel:
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Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Ectoin handelt es sich um einen zu der Gruppe der kompatiblen Solute gehörenden Naturstoff, welcher über stark wasserbindende Eigenschaften verfügt. Ectoin tritt in halo- bzw. extremophilen Bakterien auf. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, stabilisiert Ectoin die natürliche Struktur von Biopolymeren, wie Proteinen, Nukleinsäuren und Biomembranen, und schützt auf diese Weise die Haut bzw. Schleimhaut. Dabei sorgt Ectoin für einen nachhaltigen Feuchtigkeitsaufbau in und auf der Haut bzw. Schleimhaut. Für weitergehende diesbezügliche Ausführungen in Bezug auf Ectoin, insbesondere in Bezug auf dessen Herstellung, kann verwiesen werden auf die europäische Patentschrift
EP 0 887 418 B1 , deren gesamter diesbezüglicher Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
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Auch die eingesetzten Mengen an Ectoin können variieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat es sich insgesamt als besonders wirksam erwiesen, wenn Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat in einer relativen Menge im Bereich von 0,0001 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 9 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 8 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 6,5 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorliegt.
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In Bezug auf eine Verbesserung der Wirksamkeit hat es sich darüber hinaus als Vorteil erwiesen, wenn die Komponente (d) Hydroxyectoin ist.
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Weiterhin kann es vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben den vorgenannten Substanzen mindestens einen weiteren Wirk- und/oder Inhaltsstoff enthält, welcher insbesondere ausgewählt sein kann aus der Gruppe von Hautschutzmitteln, Antiseptika, Lokalanästhetika, Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien, Mikronährstoffen sowie deren Kombinationen.
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Auch kann es in diesem Zusammenhang vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung nach der Erfindung außerdem mindestens einen üblichen pharmazeutischen Zusatz- und/oder Hilfsstoff enthält, welcher insbesondere ausgewählt sein kann aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, Konservierungsstoffen, Feuchthaltemitteln, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Antiseptika, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen, Aromastoffen, Säuerungsmitteln, Farbstoffen sowie deren Kombinationen.
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Was die Darreichungsform bzw. Applikationsform der vorliegenden Erfindung anbelangt, so ist diese äußerst vielfältig und kann gezielt auf den jeweiligen Verwendungszweck maßgeschneidert bzw. angepasst werden.
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Gemäß einer ersten erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als viskose bzw. pastöse Darreichungsform vorliegt. In diesem Zusammenhang kann es insbesondere vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Salbe, Creme, Paste, Gel oder dergleichen ausgestaltet ist. Bei Darreichungsformen dieser Art kann es insbesondere vorgesehen, die erfindungsgemäße Zusammensetzung auf die zu behandelnde Haut bzw. Schleimhaut topisch aufzutragen bzw. zu applizieren. Bei Applikation der Zusammensetzung im Mund- bzw. Rachenraum ist es zudem bevorzugt, wenn die Zusammensetzung in Form eines Gels vorliegt.
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Was die weitere Ausgestaltung viskoser bzw. pastöser Darreichungsformen anbelangt, so ist diese in Bezug auf die eingesetzten Trägersubstanzen bzw. die Darreichungsgrundlage variabel. So kann es im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung wässrig, wässrig-alkoholisch oder organisch basiert ist.
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Zur Bereitstellung einer wässrigen oder wässrig-alkoholisch basierten Zusammensetzung ist es üblicherweise vorgesehen, dass die Zusammensetzung Wasser enthält. Insbesondere kann die Zusammensetzung Wasser in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, insbesondere mindestens 20 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 30 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten. Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung Wasser in einer Menge im Bereich von 10 bis 90 Gew.-%, insbesondere im Bereich 20 bis 85 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält.
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Darüber hinaus ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung mindestens einen Trägerstoff aufweist. In diesem Zusammenhang kann es erfindungsgemäß insbesondere vorgesehen sein, dass der Trägerstoff aus der Gruppe von Lösungsmitteln, Lösungsvermittlern, Emulgatoren und dergleichen, ausgewählt ist. Besonders bevorzugt ist der Trägerstoff ausgewählt aus der Gruppe von Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylglycol sowie deren Mischungen und Kombinationen.
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Sofern im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer organisch basierten Zusammensetzung vorgesehen ist, so enthält diese vorzugsweise ebenfalls mindestens einen Trägerstoff, wobei in diesem Fall der Trägerstoff vorzugsweise ein Öl bzw. Fett ist. Insbesondere kann der Trägerstoff ausgewählt sein aus der Gruppe von Wollfett, Baumwollsaatöl, Vaseline, Glycerinfettsäureestern, Polyethylenglykolen sowie deren Mischungen und Kombinationen.
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Um eine gute Applikation einerseits und eine gute Haftung der Zusammensetzung an der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere im Mund- bzw. Rachenraum, zu ermöglichen, ist es vorteilhaft, die erfindungsgemäße Zusammensetzung in viskoser bzw. pastöser Form auf eine definierte Viskosität einzustellen. Dabei sollte die Zusammensetzung weder – im Hinblick auf die Haftung – zu dünnflüssig sein, noch übermäßig dickflüssig bzw. zäh sein, insbesondere im Hinblick auf die Applizierbarkeit. Als besonders bevorzugt hat sich erwiesen, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Brookfield-Viskosität bei einer Temperatur von 25°C im Bereich von 500 bis 100.000 mPas, insbesondere im Bereich von 750 bis 50.000 mPas, bevorzugt im Bereich von 1.000 bis 10.000 mPas, besonders bevorzugt im Bereich von 1.500 bis 8.000 mPas, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 2.000 bis 6.000 mPas, aufweist.
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Darüber hinaus kann es – insbesondere im Fall von wässrigen bzw. wässrig-alkoholisch basierten Zusammensetzungen – vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung mindestens einen Gelbildner aufweist.
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Vorzugsweise kann der Gelbildner aus der Gruppe von Bentoniten, Kieselsäuren, Polyacrylsäuren, Carbomeren, Polyvinylpyrrotidonen, Cellulose und Cellulosederivaten, Xanthanen sowie deren Mischungen, vorzugsweise Cellulose und Cellulosederivaten, ausgewählt sein. Insbesondere kann der Gelbildner aus modifizierten Cellulosen, insbesondere chemisch modifizierten Cellulosen, besonders bevorzugt Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose und/oder Hydroxyethylcellulose ausgewählt sein. Besonders bevorzugt enthält die Zusammensetzung als Gelbildner Hydroxymethylcellulose.
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Was die eingesetzte Menge des Gelbildners anbelangt, so ist diese variabel. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung nach der Erfindung den Gelbildner in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, insbesondere im Bereich 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich 0,5 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
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Gemäß einer weiteren bevorzugten, alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung als flüssige Darreichungsform vorliegt. Dabei kann es sich insbesondere um ein Fluid, Mundwasser, eine Mundspülung, Saft, Gurgellösung der dergleichen handeln.
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In Bezug auf die Bereitstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als flüssige Darreichungsform ist es üblicherweise vorgesehen, dass die Zusammensetzung wässrig oder wässrig-alkoholisch basiert ist.
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In diesem Zusammenhang ist es insbesondere bevorzugt, wenn die Zusammensetzung Wasser enthält. Insbesondere liegt in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Wasser in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, insbesondere mindestens 20 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 30 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, und/oder insbesondere in einer Menge im Bereich von 10 bis 98 Gew.-%, insbesondere im Bereich 20 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vor.
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Um in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. insbesondere bei deren Applikation einen konstanten pH-Wert, insbesondere einen physiologisch verträglichen pH-Wert, zu ermöglichen, ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung mindestens eine Säure und/oder Base, insbesondere zur Ausbildung eines Puffersystems, enthält. In diesem Zusammenhang kann es gleichermaßen vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung mindestens ein Puffersystem enthält bzw. mindestens eine Base aufweist. Insbesondere kann es in diesem Zusammenhang vorgesehen sein, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe von Aminen, Carboxylaten, Alkali- und/oder Erdalkalimetallhydroxiden sowie deren Mischungen und Kombinationen, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, bevorzugt Natriumhydroxid.
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Im Rahmen dieser Ausführungsform kann es zudem vorgesehen sein, dass die flüssige Zusammensetzung als Spray, Aerosol oder dergleichen vorliegt. In diesem Zusammenhang ist es üblicherweise vorgesehen, dass die Zusammensetzung in dem Fachmann wohlbekannten Sprüh- bzw. Pumpvorrichtungen vorliegt, so dass es diesbezüglich keiner weiteren Ausführungen bedarf.
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Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann es vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als feste Darreichungsform vorliegt. In diesem Zusammenhang ist es besonders bevorzugt, wenn die Zusammensetzung als Tablette, Dragee, Pille, Hartkaramelle oder dergleichen, insbesondere als Lutschtablette, vorliegt.
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Um eine gute Freisetzung der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe zu ermöglichen, ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung diese eingebettet in eine feste Matrix bzw. Masse, insbesondere in eine Masse bzw. Matrix auf Basis von Zuckern und/oder Zuckeraustauschstoffen, enthält. In diesem Zusammenhang kann der Zucker vorzugsweise ausgewählt sein aus der Gruppe von Saccharose, Glucose, insbesondere Dextrose, und Fructose. Gleichermaßen kann es vorgesehen sein, dass die Zuckeraustauschstoffe aus Zuckeralkoholen, vorzugsweise aus der Gruppe von Mannit, Xylit, Sorbit, Isomalt, Maltitsirup, Lactit, Leucrose, Fructooligosacchariden, Glucanen, Polyglucose, besonders bevorzugt Isomalt.
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Was die eingesetzten Mengen an Zucker bzw. Zuckeraustauschstoffe anbelangt, so sind diese variabel. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, wenn die eingesetzte Menge 80 bis 99,45 Gew.-%, insbesondere 85 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 90 bis 99 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, beträgt.
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Was die feste Dosierungsform hinsichtlich ihrer Applikation anbelangt, so ist es üblicherweise vorgesehen, dass die feste Dosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge der Wirk- und/oder Inhaltsstoffe beim Lutschen freisetzt, wenn die feste Dosierungsform im Mund- und Rachenraum eines Patienten verabreicht und gelutscht wird.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die vorliegende Erfindung somit eine feste Dosierungsform, insbesondere zum Lutschen, bevorzugt in Form einer Tablette, eines Dragees, einer Pille, einer Hartkaramelle oder dergleichen, besonders bevorzugt in Form einer Lutschtablette, vorzugsweise zur topischen Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen der Schleimhaut, insbesondere des Mund- und Rachenraums, wobei die feste Dosierungsform – in jeweils wirksamen, insbesondere pharmazeutisch wirksamen Mengen – als Wirkstoffe, insbesondere in Kombination, umfasst:
- (a) Fusafungin und/oder mindestens ein Fusafunginderivat (”Komponente (a)”), insbesondere in einer relativen Menge im Bereich von 0,0001 bis 30 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die feste Dosierungsform, und/oder in einer absoluten Menge im Bereich von 0,0001 bis 10.000 mg, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 1.000 mg, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 500 mg, bevorzugt im Bereich von 0,05 bis 100 mg, besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 10 mg, insbesondere bezogen auf eine Applikationseinheit und/oder insbesondere auf eine Applikationsmenge;
und - (b) mindestens ein vorzugsweise saures Glykosaminoglykan oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder Derivate, insbesondere Hyaluronsäure oder deren Salze, (”Komponente (b)”), insbesondere in einer relativen Menge im Bereich von 0,001 bis 50 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,05 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die feste Dosierungsform, und/oder in einer absoluten Menge im Bereich von 0,01 bis 10.000 mg, insbesondere im Bereich von 0,01 bis 1.000 mg, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg, bevorzugt im Bereich von 5 bis 250 mg, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 100 mg, insbesondere bezogen auf eine Applikationseinheit und/oder insbesondere auf eine Applikationsmenge;
- (c) gegebenenfalls Panthenol und/oder dessen Derivate, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze (”Komponente (c)”), insbesondere in einer relativen Menge im Bereich von 0,0001 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 9 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 8 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 6,5 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die feste Dosierungsform;
- (d) gegebenenfalls Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat (”Komponente (d)”), insbesondere in einer relativen Menge im Bereich von 0,0001 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,001 bis 9 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 8 Gew.-%, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 6,5 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die feste Dosierungsform.
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Wie zuvor ausgeführt, ist die feste Dosierungsform nach der vorliegenden Erfindung insbesondere derart ausgebildet, dass diese eine wirksame, insbesondere therapeutisch wirksame, Menge an Wirk- und Inhaltsstoffen freisetzt, wenn diese im Mund bzw. Rachenraum eines Patienten topisch verabreicht, insbesondere gelutscht wird.
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Was die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so ist diese insbesondere zur Verwendung im Bereich der Pharmazie, Medizin oder Lebensmitteltechnik geeignet.
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Insbesondere eignet sich die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen, insbesondere topischen, Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums.
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Gleichermaßen ist die Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der prophylaktischen und/oder therapeutischen, insbesondere topischen, Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen der Haut und/oder Schleimhaut geeignet.
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Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem zweiten erfindungsgemäßen Aspekt – ist die Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie zuvor definiert wurde, im Bereich der Pharmazie, Medizin oder Lebensmitteltechnik.
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Eine weitere erfindungsgemäß bevorzugte Verwendung der zuvor definierten Zusammensetzung liegt in der prophylaktischen und/oder therapeutischen, insbesondere topischen, Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums. Mit anderen Worten kann es vorgesehen sein, die Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen, insbesondere topischen, Behandlung von insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, zu verwenden.
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Darüber hinaus ist die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie zuvor definiert wurde, zur prophylaktischen bzw. therapeutischen, insbesondere topischen, Behandlung von Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, geeignet. Mit anderen Worten kann es vorgesehen sein, die Zusammensetzung, wie sie zuvor beschrieben wurde, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen, insbesondere topischen, Behandlung von insbesondere topischen Erkrankungen der Haut und/oder Schleimhaut zu verwenden.
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Für weitergehende Einzelheiten zu der erfindungsgemäßen Verwendung kann – zur Vermeidung unnötiger Wiederholungen – auf obige Ausführungen zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwiesen werden, welche in Bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend gelten.
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Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne Weiteres erkennbar und realisierbar, ohne dass er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verlässt.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht, welche die vorliegende Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
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Ausführungsbeispiele:
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1. Herstellungsbeispiele:
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Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis
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Es werden verschiedene Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis hergestellt. Zu Vergleichszwecken werden darüber hinaus nicht erfindungsgemäße Hartkaramellen hergestellt, welche die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffe jeweils als Monopräparat bereitstellen. Die erfindungsgemäßen und nichterfindungsgemäßen Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis enthalten als Matrix zur Inkorporierung der Wirk- bzw. Inhaltsstoffe Isomalt, wobei die jeweiligen Wirk- und Inhaltsstoffe in die Matrix eingearbeitet werden. Die Herstellung der Lutschtabletten bzw. Hartkaramellen wird wie folgt durchgeführt:
Der Zuckerersatzstoff Isomalt wird in Wasser gelöst und anschließend erwärmt bzw. gekocht und vakuumiert. Der noch warmen Masse werden die jeweiligen Wirk- bzw. Inhaltsstoffe in fester oder flüssiger Form zugeführt. Nach kontrolliertem Abkühlen werden die Hartkaramellen in der gewünschten Form geprägt und nachfolgend verpackt.
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Auf diese Weise werden verschiedene Rezepturen erfindungsgemäßer und nicht erfindungsgemäßer Lutschtabletten hergestellt, wobei eine Lutschtablette jeweils 2.500,00 mg wiegt: Rezeptur A (erfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,005 Gew.-% |
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 2,000 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Gerbstoffe, Süßstoffe und Aromen | 2,500 Gew.-% |
| Zuckermatrix (Isomalt) | 95,495 Gew.-% |
| Summe | 2.500,00 mg |
Rezeptur B (erfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,005 Gew.-% |
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 2,000 Gew.-% |
| Panthenol | 1,000 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Farbstoffe, Süßstoffe und Aromen | 2,500 Gew.-% |
| Zuckermatrix (Isomalt) | 94,495 Gew.-% |
| Summe | 2.500,00 mg |
Rezeptur C (erfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,005 Gew.-% |
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 2,000 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Farbstoffe, Aromen | 2,500 Gew.-% |
| Dexpanthenol | 1,000 Gew.-% |
| Ectoin | 1,000 Gew.-% |
| Zuckermatrix (Isomalt) | 93,495 Gew.-% |
| Summe | 2.500,00 mg |
Rezeptur D (nichterfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,010 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromen | 2,500 Gew.-% |
| Zuckermatrix (Isomalt) | 97,490 Gew.-% |
| Summe | 2.500,00 mg |
Rezeptur E (nichterfindungsgemäß):
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 4,000 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromen | 2,500 Gew.-% |
| Zuckermatrix (Isomalt) | 93,500 Gew.-% |
| Summe | 2.500,00 mg |
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Herstellung von Gurgellösungen
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Es werden verschiedene erfindungsgemäße Gurgellösungen sowie nichterfindungsgemäße Vergleichsgurgellösungen hergestellt. Zur Herstellung der Gurgellösungen werden die nachfolgend genannten Wirkstoffe in eine wässrig-alkoholische Lösung eingebracht, wobei zur Verbesserung der organoleptischen bzw. geschmacklichen Eigenschaften darüber hinaus Aromastoffe, Säuerungsmittel, Süßstoffe und Farbstoffe in einer Menge von insgesamt 2,50 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, zugesetzt werden.
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Auf diese Weise werden verschiedene Rezepturen erfindungsgemäßer und nichterfindungsgemäßer Gurgellösungen hergestellt, wobei 15 ml einer Applikationseinheit entsprechen: Rezeptur A' (erfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,07 Gew.-% |
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 0,50 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Farbstoffe, Süßstoffe und Aromen | 2,50 Gew.-% |
| Rest: Wasser/Alkohol-Gemisch | ad 100 Gew.-% |
| | 15 ml |
Rezeptur B' (erfindungsemäß):
| Fusafungin | 0,07 Gew.-% |
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 0,50 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen | 2,50 Gew.-% |
| Dexpanthenol | 1,00 Gew.-% |
| Rest: Wasser/Alkohol-Gemisch | ad 100 Gew.-% |
| | 15 ml |
Rezeptur C' (erfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,07 Gew.-% |
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 0,50 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen | 2,50 Gew.-% |
| Dexpanthenol | 1,00 Gew.-% |
| Ectoin | 1,00 Gew.-% |
| Rest: Wasser/Alkohol-Gemisch | ad 100 Gew.-% |
| | 15 ml |
Rezeptur D' (nichterfindungsgemäß):
| Fusafungin | 0,14 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen | 2,50 Gew.-% |
| Rest: Wasser/Alkohol-Gemisch | ad 100 Gew.-% |
| | 15 ml |
Rezeptur E' (nichterfindungsgemäß):
| Hyaluronsäure (Natriumsalz) | 1,00 Gew.-% |
| Säuerungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen | 2,50 Gew.-% |
| Rest: Wasser/Alkohol-Gemisch | ad 100 Gew.-% |
| | 15 ml |
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Herstellung von weiteren Lutschtabletten (Rezeptur F)
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Des Weiteren werden Fusafungin und Hyaluronsäure, insbesondere in Form des Natriumhyaluronats, enthaltende Tabletten mit einer Basisrezeptur auf Grundlage von Xanthan und Carbomer sowie gegebenenfalls Mannitol, (Hydrogen-)Carbonat, Xylitol, Süßungs- und Säuerungsmitteln, Aromen und optional weiteren Additiven hergestellt, welche sich bei der topischen Behandlung von Entzündungen des Mund- und Rachenraumes gleichermaßen bestens bewähren. Beispielsweise umfasst eine geeignete Rezeptur 0,005 Gew.-% Fusafungin, 2,000 Gew.-% Hyaluronsäure (Natriumsalz), gegebenenfalls 1,000 Gew.-% Dexpanthenol und gegebenenfalls 1,000 Gew.-% Ectoin (Rest: Basisrezeptur aus Xanthan, Carbomer, Mannitol, Natriumhydrogencarbonat, Xylitol, Citronensäure, Macrogol, Aspartam, Aromen, Kaliummonohydrogenphosphat, Zinkstearat und Siliciumdioxid).
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2. Anwendungs- und Wirksamkeitsstudien:
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Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Lutschtabletten bzw. Gurgellösungen mit den jeweiligen nichterfindungsgemäßen Vergleichszusammensetzungen zu untersuchen, wurden die Zusammensetzungen sowohl zur Behandlung von durch Erkältungen ausgelösten Entzündungen im Mund- bzw. Rachenraum sowie zur Behandlung von Aphthen eingesetzt.
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Untersuchung der Wirksamkeit von Lutschtabletten
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Zur Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen und nichterfindungsgemäßen Lutschtabletten wurden zwei Probandengruppen von jeweils 60 Personen herangezogen, wobei die erste Probandengruppe durch Erkältungen ausgelöste Entzündungen im Mund- bzw. Rachenraum aufwies und die zweite Gruppe unter sogenannten Aphthen im Mund- bzw. Rachenraum litt. Die Probanden der ersten Gruppe waren im Alter von 15 bis 81 Jahren und 23 der Probanden waren männlich und 37 weiblich. Die zweite Probandengruppe umfasste Probanden im Alter von 19 bis 71 Jahren, von denen 31 männlich und 29 weiblich waren. Jeweils 12 Probanden einer jeden Gruppe wurden jeweils mit einer der vorbeschriebenen Zusammensetzungen (A bis E) behandelt. Sowohl im Rahmen der Behandlung von erkältungsbedingten Entzündungen als auch bei der Behandlung von Aphthen erhielten die Probanden jeweils drei Mal täglich eine Lutschtablette über einen Zeitraum von zehn Tagen.
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Im Anschluss an den Behandlungszeitraum erfolgte die Auswertung der Effizienz der jeweiligen Zusammensetzung im Hinblick auf
- • Linderung der Entzündung
- • Regeneration des Gewebes.
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Die diesbezüglichen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt. Die Bewertung der jeweiligen Zusammensetzung erfolgt nach dem Schulnotensystem mit Noten von 1 = sehr gut bis 6 – ungenügend. Tabelle 1: Bewertung der Lutschtabletten nach dem Schulnotensystem
| | Zusammensetzung |
| A | B | C | D | E |
| Behandlung von erkältungsbedingten Entzündungen |
| Linderung von Entzündungen | 2,0 | 1,9 | 1,9 | 2,9 | 3,7 |
| Regenerierung des Gewebes | 2,1 | 1,7 | 1,6 | 3,3 | 2,8 |
| | Behandlung von Aphthen | |
| Linderung von Entzündungen | 1,8 | 1,7 | 1,7 | 3,3 | 3,8 |
| Regeneration des Gewebes | 1,9 | 1,4 | 1,3 | 3,7 | 3,2 |
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Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die hervorragende Wirkung der erfindungsgemäßen Lutschtabletten A, B und C gegenüber den Vergleichstabletten D und E. Mit den erfindungsgemäßen Lutschtabletten A, B und C lassen sich hervorragende Ergebnisse in Bezug auf die Linderung von Entzündungen sowie die Regenerierung des Gewebes erzielen, wobei mit der erfindungsgemäßen Lutschtablette C, welche eine Kombination von Fusafungin, Hyaluronsäure, Dexpanthenol und Ectoin aufweist, die besten Ergebnisse erhalten werden.
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Insbesondere wird anhand der zuvor geschilderten Ergebnisse deutlich, dass sich die Wirkstoffe in synergistischer Weise ergänzen, da die Wirkung von Fusafungin einerseits und Hyaluronsäure andererseits bei kombiniertem Einsatz in signifikanter Menge über die Wirkung der jeweiligen Monopräparate (vgl. Lutschtabletten D und E) hinausgeht. Dies wird insbesondere aus den Ergebnissen bzw. den Bewertungen der erfindungsgemäßen Lutschtablette A mit den nicht erfindungsgemäßen Vergleichslutschtabletten D und E deutlich, welche Fusafungin bzw. Hyaluronsäure jeweils als alleinigen Wirkstoff enthalten. Mit der erfindungsgemäßen Lutschtablette A, welche die erfindungsgemäße Kombination von Fusafungin und Hyaluronsäure enthält, können sowohl bei der Behandlung von erkältungsbedingten Entzündungen im Mund- bzw. Rachenraum als auch bei der Behandlung von Aphthen im Mund- und Rachenraum hervorragende Ergebnisse in Bezug auf die Linderung von Entzündungen und darüber hinaus kann auch eine schnelle Regenerierung des Gewebes erzielt werden. Mit den Vergleichslutschtabletten D und E hingegen lassen sich keine zufriedenstellenden Behandlungsergebnisse erzielen.
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Darüber hinaus lässt sich die Wirkung bzw. Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Lutschtabletten noch weitergehend steigern, indem als zusätzliche Komponenten Ectoin bzw. Panthenol eingesetzt werden. Durch den zusätzlichen Einsatz von Ectoin bzw. Dexpanthenol kann insbesondere die Regenerierung des Gewebes noch weitergehend verbessert werden, wie aus den Behandlungsergebnissen der erfindungsgemäßen Lutschtabletten B und C hervorgeht.
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Wirksamkeitsstudien mit Gurgellösungen
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Weiterhin wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Gurgellösungen A', B' und C' mit der Wirksamkeit von Vergleichsgurgellösungen D' und E' untersucht. Auch hierbei erfolgte die Behandlung von Aphthen einerseits sowie erkältungsbedingten Entzündungen des Mund- bzw. Rachenraumes andererseits.
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In diesem Zusammenhang wurden ebenfalls zwei Probandengruppen von jeweils 60 Personen eingesetzt, von denen die erste Probandengruppe unter erkältungsbedingen Entzündungen des Mund- bzw. Rachenraum und die zweite Probandengruppe unter entzündlichen Aphthen im Mund- bzw. Rachenraum litt. Die erste Probandengruppe umfasste Patienten im Alter von 13 bis 78 Jahren, von denen 32 weiblich und 28 männlich waren. Die zweite Probandengruppe umfasste Patienten im Alter von 22 bis 68 Jahren, von denen 30 männlich und 30 weiblich waren.
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Um die Wirksamkeit der jeweils bereitgestellten Zusammensetzungen bzw. Gurgellösungen zu vergleichen, erhielten jeweils 12 Probanden der Gruppen jeweils eine der Gurgellösungen über einen Zeitraum von zehn Tagen drei Mal täglich zum Gurgeln bzw. zur Spülung der Mundhöhle.
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Im Anschluss an die Behandlung erfolgte die Auswertung der Wirkeffizienz der jeweiligen Zusammensetzung im Hinblick auf
- • Linderung von Entzündungen
- • Regeneration des Gewebes.
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Die diesbezüglichen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. Die Bewertung der jeweiligen Zusammensetzung erfolgt nach dem Schulnotensystem mit Noten 1 = sehr gut bis 6 = ungenügend. Tabelle 2: Bewertung der Gurgellösungen nach dem Schulnotensystem
| | Zusammensetzung |
| A | B | C | D | E |
| Behandlung von erkältungsbedingten Entzündungen |
| Linderung von Entzündungen | 1,7 | 1,7 | 1,6 | 3,3 | 3,8 |
| Regenerierung des Gewebes | 1,9 | 1,5 | 1,4 | 3,7 | 3,2 |
| | Behandlung von Aphthen |
| Linderung von Entzündungen | 1,9 | 1,8 | 1,8 | 3,7 | 3,9 |
| Regeneration des Gewebes | 2,0 | 1,9 | 1,6 | 3,5 | 3,3 |
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Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass erfindungsgemäße Zusammensetzungen A', B' und C' auch in Form von Gurgellösungen eine hervorragende Wirkung in Bezug auf die Linderung von erkältungsbedingten Entzündungen im Mundbereich einerseits sowie die Behandlung von Aphthen im Mundraum andererseits besitzen. Gegenüber den Vergleichsgurgellösungen D' und E' zeichnen sich die erfindungsgemäßen Gurgellösungen A', B' und C' durch eine signifikant verbesserte Wirksamkeit aus. Insgesamt wurden auch hier die besten Ergebnisse mit der Gurgellösung C' erhalten, welche eine Kombination von Fusafungin, Hyaluronsäure, Dexpanthenol und Ectoin aufweist.
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Auch die synergistische Wirkweise der erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffkombination wird aus den Bewertungen der Behandlungen mit Gurgellösungen deutlich, wobei in diesem Zusammenhang auch auf die vorstehenden Ergebnisse in Bezug auf die Lutschtabletten verwiesen wird, um unnötige Wiederholungen zu vermeiden.
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Zusammenfassung:
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Insgesamt lasst sich feststellen, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung erstmals eine Zusammensetzung bereitgestellt werden konnte, welche sich in hervorragender Weise zur Behandlung von Erkrankungen der Haut bzw. Schleimhaut, insbesondere entzündlichen Erkrankungen im Mund- bzw. Rachenraum, eignet und eine Linderung von Entzündungen und darüber hinaus eine schnelle Regenerierung des erkrankten Gewebes ermöglicht.
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3. Nachweis der Lutschtabletten auf pharmakologische Wirksamkeit
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Prüfbericht
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- Quantitativer Suspensionstest zur Bestimmung der bakteriziden Wirkung in Anlehnung an DIN EN 1040.
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Durchführung
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- Bakterizide Wirkung (Verdünnung-Neutralisation)
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Identifizierung der Probe
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- Fusafungin- und hyaluronsäurehaltige Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis (Rezepturen A, B und C) und fusafungin- und hyaluronsäurehaltige Lutschtabletten gemäß Rezeptur F
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Prüfbedingungen
| Testkeime | Staphylococcus aureus | ATCC 6538 |
| | Escherichia coli | ATCC 10536 |
| | Streptococcus pyogenes | ATCC 12344 |
| | Pseudomonas aeruginosa | ATCC 5442 |
| | Streptococcus pneumoniae | ATCC 33490 |
| | Streptococcus mutans | ATCC 25175 |
| | Streptococcus sanguis | ATCC 10556 |
| | Haemophilus influenzae | ATCC 49247 |
| Probenaufbereitung | 2,5 g Lutschtabletten wurden in 10 ml künstlichem Speichel (siehe unten) bei 37°C im Schüttelwasserbad gelöst. |
| Künstlicher Speichel | Prüflösung aus | |
| | NaHCO3, zur Analyse | 4,2 g |
| | NaCl, zur Analyse | 0,5 g |
| | K2CO3, zur Analyse | 0,2 g |
| | Aqua dest. | 1.000 ml |
| | Amtl. Sammlung von Untersuchungsverfahren nach § 35 LMGB |
| Prüftemperatur | 20°C ± 1°C | |
| Einwirkzeit | 15 Minuten ± 10 Sekunden | |
| Zählverfahren | Oberflächenverfahren | |
| Prüfungsdauer | 6548 Stunden, 37°C ± 1°C | |
Prüfverfahren und seine Validierung
| Verfahren | Verdünnung-Neutralisation |
| Inaktivierungskombination | 3,0% TWEEN 80 plus 3,0% Saponin plus 0,1% Histidin plus 0,1% Cystein an Caseinpepton-Sojamehlpepton-Bouillon |
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Prüfergebnis
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Mit einer Testkonzentration von 2,5 g/10 ml künstlichem Speichel erreichten die erfindungsgemäßen Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis (Rezepturen A, B und C) sowie die erfindungsgemäßen Lutschtabletten gemäß Rezeptur F nach einer Einwirkzeit von 15 Minuten jeweils die nach DIN EN 1040 geforderte Keimreduktion von < 5,0 log-Stufen gegenüber den Testkeimen E. coli, P. aeruginosa, Str. mutans, Str. sanguis, Str. pneumoniae und H. influenzae.
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Mit einer Testkonzentration von 2,5 g/10 ml künstlichem Speichel erreichten die erfindungsgemäßen Lutschtabletten nach einer Einwirkzeit von 15 Minuten jeweils die maximal erreichbare Keimreduktion von < 4,0 log-Stufen gegenüber den Testkeimen S. aureus und Str. pyogenes.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Roche-Lexikon Medizin, 3. Auflage, 1993, Urban & Schwarzenberg, München/WienBaltimore [0003]
- Pschyrembel, Medizinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1993, Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg [0003]
- Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, 1999, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, Stichwort ”Fusafungin”, Seite 1442 [0021]
- Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, 1999, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, Stichwörter ”Panthenol” und ”Dexpanthenol”, Seiten 927 und 3107–3108 [0042]
- DIN EN 1040 [0101]
- DIN EN 1040 [0103]
