-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung
in Form einer festen Dosierungsform, insbesondere auf Lutschtablettenbasis,
welche eine Kombination von Isländischem
Moos (Lichen islandicus) und/oder dessen Extrakt zusammen mit mindestens
einem Lokalanästhetikum
enthält.
-
Die
vorgenannte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung bzw. Kombination von Isländischem Moos (Lichen islandicus)
bzw. dessen Extrakt zusammen mit mindestens einem Lokalanästhetikum
eignet sich insbesondere zur Behandlung von insbesondere schmerzbegleiteten
entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums.
-
Entzündliche
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums, d. h. Entzündungen
im Bereich der Mundhöhle
und des Hals-/Rachenraums, treten oftmals als Begleiterscheinung
von Erkältungserkrankungen
und grippalen Infekten, aber auch als eigenständige Erkrankungen auf. Solche
entzündlichen
Prozesse des Mund- und Rachenraums sind oftmals mit einer für den betroffenen
Patienten unangenehmen Schmerzsymptomatik verbunden. Nicht beschränkende Beispiele
für derartige
entzündliche
Erkrankungen des Hals-/Rachenraums sind Halsentzündungen, insbesondere Angina,
Entzündungen
des Kehlkopfs (Laryngitis), Entzündungen
der Rachenschleimhaut (Pharyngitis) und Entzündungen der Rachenmandeln (Tonsillitis).
Solche Erkrankungen des Hals-/Rachenraums sind oftmals von schmerzhaften
Schluckbeschwerden begleitet. Auch Entzündungen im Bereich der Mundhöhle, wie
z. B. Stomatitis, Gingivitis, Mundschleimhautläsionen und dergleichen, sind
oftmals von Schmerzen begleitet. Für weitere diesbezügliche Einzelheiten
zu den vorgenannten Erkrankungen kann beispielsweise auf Roche-Lexikon
Medizin, 3. Auflage, 1993, Urban & Schwarzenberg,
München/Wien/Baltimore,
sowie auf Pschyrembel, Medizinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1993,
Nikol Verlagsgesellschaft mbH, Hamburg, verwiesen werden. Der Begriff "entzündliche
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums" ist somit sehr weit zu verstehen und umfaßt sämtliche
entzündlichen
Erkrankungen, welche im Bereich der Mundhöhle, des Rachens und des Halsraums
auftreten können.
-
Die
Behandlung entzündlicher
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums erfolgt – in Abhängigkeit von der Schwere des
Krankheitsbildes – im
allgemeinen durch topische und gegebenenfalls zusätzliche
systemische Therapie in schwerwiegenderen Fällen. Während in schwereren Fällen systemisch
Antibiotika verabreicht werden, kommen unterstützend und in leichteren Fällen unter
Umständen
alleinig zur topischen, symptomatischen Behandlung oftmals Antiseptika
und entzündungshemmende
Stoffe (so z. B. Antiphlogistika, antiinflammatorisch wirkende Mittel,
Lokalantibiotika etc.) zum Einsatz, welche beispielsweise in Form
von Rachenspülungen,
Sprays oder Lutschtabletten verabreicht werden können.
-
Als
Wirkstoff zur topischen Behandlung von entzündlichen Prozessen des Mund-
und Rachenraums hat sich insbesondere 1-Hexadecylpyridiniumchlorid
(internationaler Freiname: "Cetylpyridiniumchlorid" (CPC)) bewährt. Hierbei
handelt es sich um eine quaternäre
Ammoniumverbindung mit bakterizider und fungizider Wirkung, welche
unter anderem in Lutschtabletten zur Anwendung kommt. Nachteilig
bei diesem Wirkstoff ist die Tatsache, daß bei hoher Dosierung und übermäßigem Verzehr
Magen-Darm-Beschwerden, Atemnot sowie eine vermehrte Methämoglobinbildung,
insbesondere bei Kindern, auftreten kann.
-
Des
weiteren hat sich als topisches Antiseptikum bzw. Desinfektionsmittel
für die
Mund-, Hals- und Rachenschleimhaut auch 1,3-Bis(2-ethylhexyl)-hexahydro-5-methyl-5-pyridinamin
(internationaler Freiname: "Hexetidin") bewährt, welches
beispielsweise als Spray oder in Form von Spül- bzw. Gurgellösungen appliziert werden
kann. Bei längerer
Anwendung und starker Dosierung kann es auch hier zu Magen-Darm-Beschwerden
und darüber
hinaus zu Geschmacksirritationen kommen.
-
Des
weiteren kommen Wirkstoffe natürlichen
Ursprungs zum Einsatz, so z. B. sogenannte Schleimdrogen oder deren
Extrakte, wie z. B. Isländisches
Moos (Lichen islandicus). Derartige Präparate bieten aber nicht immer
den gewünschten
Therapieerfolg. Insbesondere berücksichtigen
diese Präparate
im allgemeinen nicht die mit den entzündlichen Erkrankungen des Mund-
und Rachenraums einhergehende Schmerzsymptomatik.
-
Der
vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich zur effizienten topischen
Behandlung von insbesondere schmerzbegleiteten entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums (d. h. also von entzündlichen
Erkrankungen des Hals-/Rachenraums und der Mundhöhle) eignet und insbesondere
die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest
weitgehend vermeidet oder wenigstens abschwächt.
-
Die
Anmelderin hat nun überraschenderweise
herausgefunden, daß das
zuvor geschilderte Problem dadurch gelöst werden kann, daß man eine
pharmazeutische Zubereitung in Form einer festen Dosierung auf Basis
von Isländischem
Moos (Lichen islandicus) und/oder dessen Extrakt zusammen mit mindestens
einem zur topischen Anwendung geeigneten Lokalanästhetikum formuliert. Eine
solche pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich insbesondere
zur Herstellung von Lutschtabletten, insbesondere auf Hartkaramellenbasis,
welche bei schmerzhaften bzw. schmerzbegleiteten entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums zur topischen Anwendung gelangen
können.
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung
in fester Dosierungsform, welche sich zur topischen Behandlung von
insbesondere schmerzbegleiteten bzw. schmerzhaften entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums eignet, wobei die pharmazeutische
Zusammensetzung in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen
Mengen
- (a) Isländisches Moos (Lichen islandicus)
und/oder dessen Extrakt; sowie
- (b) mindestens ein zur topischen Anwendung geeignetes Lokalanästhetikum
enthält.
-
Die
vorgenannte Kombination eignet sich insbesondere zur temporären alleinigen
oder unterstützenden
Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen des Mund- und Rachenraums,
da die Kombination einerseits entzündungshemmend bzw. entzündungslindernd
wirkt und zum anderen eine effiziente Schmerzlinderung bewirkt.
Durch die Verwendung eines natürlich
basierten Wirkstoffes auf Basis von Isländischem Moos bzw. dessen Extrakt
werden die mit synthetischen Wirkstoffen, wie z. B. Cetylpyridiniumchlorid
und Hexetidin, auftretenden Nebenwirkungen wirksam verhindert.
-
Der
Begriff "pharmazeutische
Zusammensetzung" bzw. "pharmazeutische Kombination" – im Rahmen der vorliegenden
Erfindung meist synonym verwendet – ist sehr weit zu verstehen
und umfaßt
jede Art von möglicher
pharmazeutische Zusammensetzung oder Kombination, insbesondere Arzneimittel
bzw. Pharmaka als solche, aber auch Medizinprodukte, homöopathische
Mittel etc.
-
Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung kann beispielsweise bei gereizter Schleimhaut mit
Halsschmerzen oder Halsschmerzen bei ausgetrockneter Schleimhaut
oder bei trockener Rachenschleimhaut mit Halsschmerzen eingesetzt
werden. Darüber
hinaus kann die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung bzw. Kombination gegen Halsschmerzen mit gleichzeitigem
Schleimhautschutz eingesetzt werden. Durch die erfindungsgemäße Kombination
wird eine effiziente Doppelwirkung erreicht: Einerseits wird eine
effiziente Wirksamkeit gegen Halsschmerzen als solche bewirkt, und
andererseits wird die Schleimhaut ausreichend benetzt, so daß einem
Trockenheitsgefühl
und einer Ausbreitung von Bakterien entgegengewirkt wird. Somit
wirkt die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung bzw. Kombination aktiv gegen Halsschmerzen und Mundtrockenheit
und bekämpft
gleichermaßen
die Entzündung.
Somit eignet sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
beispielsweise für
die unterstützende
oder alleinige Behandlung bei Schleimhautreizung mit Halsschmerzen.
Auf diese Weise werden Halsschmerzen effizient unter zwei Gesichtspunkten
bekämpft,
nämlich
einerseits in bezug auf die Entzündung
und andererseits in bezug auf die Schmerzsymptomatik. Die Benetzung
der ausgetrockneten Mundschleimhaut bewirkt zudem, daß das Eindringen
von weiteren Erregern erschwert wird. Die Regeneration der entzündlich veränderten Mundschleimhaut
kann in den oberflächenanästhesierten
Bereichen schmerzlos abheilen. Somit kommen zwei effiziente Wirkeffekte
zum Tragen, nämlich zum
einen der oberflächenanästhesierende
Effekt und zum anderen der entzündungslindernde
Effekt.
-
Die
Anmelderin hat überraschenderweise
herausgefunden, daß die
erfindungsgemäße Kombination von
Lichen islandicus bzw. dessen Extrakt zusammen mit mindestens einem
Lokalanästhetikum
die entzündungsbedingte
Reizung der Mund- und Rachenschleimhaut deutlich mindert, und zwar über die
Wirkung der jeweiligen einzelnen Stoffe hinausgehend. Dies deutet
auf einen synergistischen Effekt in bezug auf die erfindungsgemäße Kombination
hin.
-
Isländisches
Moos ist der deutsche Name für
Lichen islandicus oder Cetraria islandica (Parmeliaceae), einer
Flechte – entgegen
dem deutschen Namen kein Moos –,
die aus nördlichen
Ländern,
wie beispielsweise von Island, Norwegen und Schweden, exportiert
wird. Isländisches
Moos im eigentlichen Sinne besteht aus dem getrockneten Thallus
von Cetraria islandica sowie dessen Zubereitungen. Die Droge enthält unter
anderem Schleimstoffe und Bitterstoffe sowie bitterschmeckende Flechtensäuren. Aus
der gepulverten Flechte lösen
sich etwa 60 Gew.-% beim Kochen mit stark verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung, und beim
Abkühlen
der Lösung
entsteht eine Gallerte. Der Extrakt besteht aus einem Polysaccharidgemisch
von Lichenin und Isolichenin, einer Reihe von bitterschmeckenden
Flechtensäuren
(Fumarprotocetrar-, Protocetrar- und Cetrarsäure) sowie Protolichesterinsäure, die
sich bei der Aufarbeitung in Lichesterinsäure umwandelt, und Usninsäure als
antibiotisch wirkendem Flechtenfarbstoff. Als Schleimdroge besitzt
Isländisches
Moos reizlindernde Eigenschaften, es wirkt ebenso antimikrobiell.
Der Bitterstoffgehalt begründet
seine Anwendung bei Appetitlosigkeit. Isländisches Moos wird beispielsweise
bei Katarrhen und Durchfall, als Bittertonikum, äußerlich bei schlecht heilenden
Wunden, bei kosmetischen Präparaten,
in Haarfixiermitteln, als Zusatz zu Biskuitmehl und dergleichen,
bei Appetitlosigkeit sowie bei Schleimhautreizungen im Mund- und
Rachenraum angewandt. Ein Mund- und Rachendesinfizienz auf Basis
von Isländischem
Moos wirkt reizlindernd bei trockenem Reizhusten. Das Kaltmazerat
und andere bitterschmeckende Zubereitungen der Droge werden zur
Behebung der Sub- oder
Antazidität
eingesetzt. Als Darreichungsformen werden je nach Anwendungsgebiet
die zerkleinerte Droge für
Aufgüsse
sowie andere galenische Zu bereitungen bzw. die zerkleinerte Droge
vorzugsweise für
Kaltmazerate sowie andere bitterschmeckende Zubereitungen zum Einnehmen
angewandt. Für
weitergehende Einzelheiten zu Isländischem Moos kann beispielsweise
auf die folgende Literaturstellen verwiesen werden: Römpp Chemie-Lexikon,
9. Auflage, Band 3, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1990, Seiten
2055/2056, Stichwort: "Isländisches
Moos"; HagerROM
2001, Springer Verlag, Heidelberg, Stichworte: "Cetraria", "Cetraria
ericetorum OPIZ", "Cetraria islandica
(L.) ACHARIUS" und "Lichen islandicus
(Isländisches
Moos)"; Monographie "Lichen islandicus
(Isländisches
Moos)", Bundesanzeiger
Nr. 43 vom 2. März 1989;
H. Wagner, "Pharmazeutische
Biologie – Drogen
und ihre Inhaltsstoffe",
Gustav Fischer Verlag, Stuttgart/New York, 1985, Seite 281, Stichwort: "Cetrariae Lichen
(= Lichen islandicus – Isländisches
Moos)".
-
Was
das Isländische
Moos anbelangt, so kann es erfindungsgemäß in Form der Droge, insbesondere in
Form zerkleinerter oder pulverisierter Pflanzenteile oder Pflanzenbestandteile,
der pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. Kombination zugesetzt
sein.
-
Des
weiteren besteht die Möglichkeit,
daß das
Isländische
Moos in Form eines Extraktes, insbesondere in Form eines Trockenextraktes,
zugesetzt ist. Ein solcher Trockenextrakt ist vorteilhafterweise
auf Basis eines wäßrigen,
alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen
Extraktes, bevorzugt auf Basis eines wäßrigen Extraktes, erhältlich (z.
B. durch übliche
Methoden, wie beispielsweise Abziehen des Wassers und/oder Alkohols im
Vakuum gegebenenfalls unter Erwärmen,
Lyophilisation etc.). Das Droge/Extrakt-Verhältnis kann dabei in weiten
Bereichen variieren. Wenn das Isländische Moos in Form eines
Extraktes zugesetzt ist, wird insbesondere ein Droge/Extrakt-Verhältnis im
Bereich von 0,4 : 1 bis 15 : 1, insbesondere im Bereich von 1 :
1 bis 10 : 1, bevorzugt im Bereich von 5 : 1 bis 8 : 1, verwendet.
-
Die
Verwendung eines Extraktes von Lichen islandicus bietet gegenüber der
Verwendung der Droge als solcher den entscheidenden Vorteil, daß hohe Konzentrationen
an Lichen islandicus zur Anwendung kommen, so daß eine besonders gute therapeutische
Wirkung erzielt wird. Besonders herausragende therapeutische Ergebnisse
werden erzielt, wenn Lichen islandicus als Extrakt, vorzugsweise
als Trockenextrakt, mit einem Droge/Extrakt-Verhältnis von mindestens 1 : 1
oder mehr zugesetzt ist.
-
Was
die Menge an Isländischem
Moos und/oder dessen Extrakt in der pharmazeutischen Zusammensetzung
bzw. Kombination anbelangt, so kann die Menge in weiten Bereichen
variieren. Im allgemeinen liegt die Menge an Lichen islandicus und/oder
dessen Extrakt im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-%, insbesondere 1 bis
10 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung bzw.
Kombination, d. h. bezogen auf die feste Dosierungsform. Dennoch
kann es anwendungsbedingt gegebenenfalls vorteilhaft oder erforderlich
sein, von den vorgenannten Mengenangaben abzuweichen.
-
Was
das erfindungsgemäß eingesetzte
Lokalanästhetikum
anbelangt, so können
grundsätzlich
alle zur topischen Anwendung geeigneten Lokalanästhetika zur Anwendung kommen.
-
Lokalanästhetika
heben reversibel und örtlich
begrenzt die Erregbarkeit der schmerzvermittelnden sensiblen Endorgane
und das Leitungsvermögen
der sensiblen Nervenfasern auf. Als Folge davon wird die Schmerzempfindung
ohne Beeinträchtigung
des Bewußtseins
vorübergehend
ausgeschaltet. Die Wirkung von Lokalanästhetika auf die sensorischen
Nervenendigungen ist nicht spezifisch, die verschiedenen erregbaren Strukturen
sind allerdings unterschiedlich empfindlich. Daß z. B. die motorischen Funktionen
bei den für
Lokalanästhetika üblichen
Dosierungen nicht ausfallen, beruht vor allem darauf, daß die motorischen
Nervenfasern einen größeren Durchmesser
als die sensorischen, für
die "Schmerzleitung" wichtigen Nervenfasern
besitzen. Für
weitergehende Einzelheiten zu Lokalanästhetika kann beispielsweise
verwiesen werden auf E. Mutschler et al. "Mutschler Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch
der Pharmakologie und Toxikologie", 8. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH Stuttgart, 2001, Seiten 267 ff., und Römpp Chemie-Lexikon, 10. Auflage, Band 3, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1997, Seite 2442, Stichwort: "Lokalanästhetika", sowie die dort
jeweils referierte Literatur.
-
Erfindungsgemäß geeignete
Lokalanästhetika
sind beispielsweise Lokalanästhetika
auf Basis organischer Säureester
oder Säureamide.
Vorzugsweise wird ein Lokalanästhetikum
vom Estertyp gewählt.
Beispiele für
Lokalanästhetika
vom Estertyp sind Benzocain (Ethoform), Procain und Tetracain. Lokalanästhetika
vom Amidtyp sind insbesondere Lidocan, Etidocain, Pridocain, Mepivacain,
Bupivacain, S-Ropivacain und Articain.
-
Ganz
besonders bevorzugt wird als Lokalanästhetikum in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
Benzocain eingesetzt. Denn die Anmelderin hat überraschenderweise herausgefunden, daß im Rahmen
der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung bzw. Kombination Benzocain zusammen mit Lichen islandicus
die beste Wirkung entfaltet. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie
festlegen zu wollen, läßt sich
die besonders gute Wirkung des Benzocains, eines neutralen nichtionisierbaren
primären Amins,
möglicherweise
darauf zurückführen, daß die durch
das Benzocain bewirkte Blockade der Erregungsleitung darauf beruht,
daß das
normale Membrangefüge
durch die "Einlagerung" des Benzocains in
die Lipidphase so desintegriert wird, daß es dadurch indirekt zu einer
Blockade des Natriumkanals kommt, d. h. dieser Wirkmechanismus von
dem anderer Lokalanästhetika
des klassischen Typs (z. B. auf Basis sekundärer oder tertiärer Amine)
abweicht. Dieser abweichende Wirkmechanismus ist insofern von Bedeutung,
als entzündetes Gewebe
infolge einer lokalen Lactatacidose einen niedrigeren pH-Wert gegenüber normalem
Gewebe aufweist. Klassische Lokalanästhetika vom Typ sekundärer oder
tertiärer
Amine liegen dann bei einem pH-Wert von 7,4 und weniger in der Wasserphase
größtenteils
ionisiert vor, wodurch das Penetrationsvermögen erniedrigt wird und – im Gegensatz
zu dem nichtionisierbaren Benzocain – ein Wirkungsverlust eintreten
kann. Daher ist eine pharmazeutische Kombination von Lichen islandicus,
insbesondere dessen Extrakt, mit Benzocain besonders bevorzugt.
Aber auch die Kombination von Lichen islandicus, insbesondere dessen
Extrakt, mit anderen Lokalanästhetika
entfaltet ein effizientes Wirkspektrum.
-
Die
Menge an Lokalanästhetikum
in der pharmazeutischen Zusammensetzung kann in weiten Bereich variieren.
Im allgemeinen liegt sie im Bereich von 0,05 bis 2 Gew.-%, insbesondere
0,1 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 0,6 Gew.-%, bezogen auf die
pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Kombination. Dennoch kann es
anwendungsbedingt gegebenenfalls vorteilhaft oder erforderlich sein,
von den vorgenannten Mengen abzuweichen.
-
Neben
den vorgenannten Wirk- und Inhaltsstoffen – Lichen islandicus bzw. dessen
Extrakt einerseits und Lokalanästhetikum
andererseits – kann
die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung außerdem
mindestens eine weitere Schleimdroge und/oder deren Extrakt enthalten.
Dadurch kann die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
bzw. Kombination noch gesteigert werden. Erfindungsgemäß geeignete
Schleimdrogen können
beispielsweise ausgewählt
sein aus Eibisch (Althaea officinalis L.), Spitzwegerich (Plantago
lanceolata L.), Malve (Malva sylvestris L. und M. neglecta WALLR.),
Boxhornklee (Trigonella foenum-graecum L.), Salep und Quitte (Cydonia
oblonga MILL.). Die Menge an weiterer Schleimdroge bzw. deren Extrakt
kann gleichermaßen
in weiten Bereichen variieren. Insbesondere wird die weitere Schleimdroge
und/oder deren Extrakt in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bevorzugt
0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung,
eingesetzt. Dennoch kann es anwendungsbedingt oder einzelfallabhängig gegebenenfalls
vorteilhaft oder erforderlich sein, von den vorgenannten Mengenangaben abzuweichen.
-
Darüber hinaus
kann die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung außerdem
noch weitere Wirk- und/oder Inhaltsstoffe enthalten, beispielsweise
Verarbeitungshilfsmittel, Aromastoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe
und Süßungsmittel,
Säuerungsmittel,
Stabilisatoren und/oder Antiseptika.
-
Im
allgemeinen enthält
die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung die Wirk- und/oder Inhaltsstoffe in einer festen
Matrix bzw. Masse. Die Wirk- und/oder Inhaltsstoffe sind also in
einer Matrix inkorporiert bzw. eingelagert, so daß sie wirksam
geschützt
und homogen verteilt sind.
-
Die
feste Dosierungsform und die Inkorporierung der Wirk- und/oder Inhaltsstoffe
in eine feste Matrix bzw. Masse bietet eine Reihe von Vorteilen:
Zum einen lassen sich auf diese Weise die Wirk- und Inhaltsstoffe besser
dosieren, d. h. es wird eine verbesserte Dosiergenauigkeit erreicht.
Zum anderen wird dadurch die Applikations- bzw. Einnahmemöglichkeit
verbessert, d. h. die Einnahmemöglichkeit
für den
Patienten ist quasi überall
gegeben (z. B. auf Reisen, im Freien etc.), da keine speziellen
Zubereitungsformen angemischt werden müssen. Darüber hinaus liefert die feste
Dosierungsform den ent scheidenden Vorteil, daß die Wirkstoffe in festen
Zubereitungen im allgemeinen lagerstabiler sind. Weiterhin gewährt die
feste Dosierungsform eine definierte Verweilzeit bzw. Verweildauer
im Mund- und Rachenraum und somit eine effiziente Therapierung.
Schließlich
ermöglicht
die feste Dosierungsform, insbesondere durch die Einlagerung der
Wirk- und Inhaltsstoffe in die Matrix, eine verbesserte Kombination
mit anderen Wirkstoffen und deren gleichmäßige, homogene Verteilung über die
Matrix.
-
Als
Matrix bzw. Masse für
die Einlagerung der Wirk- und Inhaltsstoffe eignen sich insbesondere
Zucker aller Art und/oder Zuckeraustauschstoffe aller Art. Beispiele
für erfindungsgemäß geeignete
Zucker sind beispielsweise Saccharose, Glucose, insbesondere Dextrose,
und Fructose. Erfindungsgemäß geeignete
Zuckeraustauschstoffe sind insbesondere ausgewählt aus Zuckeralkoholen. Erfindungsgemäß bevorzugte
Zuckeraustauschstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe von Mannit,
Xylit, Sorbit, Isomalt, Maltitsirup, Lactit, Leucrose, Fructooligosacchariden,
Glucanen, Polyglucose, besonders bevorzugt Isomalt.
-
Während Zucker
und Süßstoffe
gemeinsam als Süßungsmittel
bezeichnet werden, werden – im
Gegensatz zu den intensiv schmeckenden Süßstoffen – Zuckeraustauschstoffe technologisch
wie Saccharose eingesetzt, d. h. sie besitzen einen "Körper" und einen physiologischen Brennwert
("nutritive Zuckeraustauschstoffe"). Die Süßkraft entspricht
in weiten Grenzen etwa der von Saccharose. Der physiologische Vorteil
der Zuckeraustauschstoffe im Vergleich zu Saccharose liegt in der
insulinunhabhängigen
Metabolisierung (vorteilhaft z. B. für Diabetiker) und in der zum
Teil verminderten kariogenen Wirkung. Für einige Zuckeraustauschstoffe
(z. B. Xylit) ist eine antikariogene Wirkung beschrieben.
-
Der
Begriff "Zuckeralkohol" ist die Gruppenbezeichnung
für die
aus Monosacchariden durch Reduktion der Carbonylgruppe entstehenden
Polyhydroxyverbindungen, die keine Zucker sind, gleichwohl aber
süß schmecken
und deshalb gegebenenfalls Verwendung als Zuckeraustauschstoffe
finden können.
Man unterscheidet bei diesen im allgemeinen kristallinen, wasserlöslichen
Polyolen nach der Anzahl der im Molekül enthaltenen Hydroxygruppen
sogenannte Tetrite, Pentite, Hexite usw. Natürlich vorkommende Zuckeralko hole sind
z. B. Glycerin, Threit und Erythrit, Adonit (Ribit), Arabit (früher: Lyxit)
und Xylit, Dulcit (Galactit), Mannit und Sorbit (Glucit).
-
Für weitergehende
Einzelheiten zu den Begriffen "Zucker", "Zuckeraustauschstoffe" und "Zuckeralkohole" kann beispielsweise
verwiesen werden auf Römpp
Chemie-Lexikon, 10. Auflage, Band 6, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New
York, 1999, Seiten 5096 bis 5100, Stichworte: "Zucker", "Zuckeralkohole" und "Zuckeraustauschstoffe".
-
Die
Menge an Matrix bzw. fester Masse, insbesondere an Zuckern und/oder
Zuckeraustauschstoffen, kann in weiten Bereichen variieren. Die
Menge an Matrixmasse (d. h. Zuckern und/oder Zuckeraustauschstoffen)
liegt im allgemeinen im Bereich von 80 bis 99,45 Gew.-%, insbesondere
85 bis 99 Gew.-%, bevorzugt 90 bis 99 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische
Zusammensetzung. Dennoch kann es anwendungsbedingt bzw. fallbezogen
gegebenenfalls erforderlich oder vorteilhaft sein, von den vorgenannten
Mengen abzuweichen.
-
Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
bzw. die erfindungsgemäße feste
Dosierungsform als Lutschtablette, insbesondere in Form einer Hartkaramelle,
vor. Wenn die erfindungsgemäße feste
Dosierungsform auf Lutschtablettenbasis gebildet ist, führt dies
dazu, daß die
feste Dosierungsform beim Lutschen eine therapeutisch wirksame Menge der
Wirk- und/oder Inhaltsstoffe freisetzt, wenn die feste Dosierungsform
im Mund- und Rachenraum eines Patienten verabreicht und gelutscht
wird. Besonders gute therapeutische Ergebnisse wurden bei der Behandlung von
schmerzbegleitenden entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums mit Lutschtabletten, vorzugsweise
auf Hartkaramellenbasis erzielt, die Lichen islandicus bzw. dessen
Extrakt zusammen mit Benzocain enthalten.
-
Bei
der bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
in Form einer Lutschtablette, insbesondere auf Hartkaramellenbasis,
kann das Gewicht der Lutschtablette in weiten Bereichen variieren.
Im allgemeinen beträgt
das Gesamtgewicht der Lutschtablette 1 bis 5 g, vorzugsweise 2 bis
3 g, besonders bevorzugt 2,4 bis 2,7 g, wobei jede Lutschtablette
13 bis 260 mg, insbesondere 26 bis 130 mg, Lichen islandicus und/oder
dessen Extrakt zusammen mit 1,3 bis 52 mg, insbesondere 2,6 bis
26 mg, vorzugsweise 5,2 bis 15 mg, Lokalanästhetikum, vorzugsweise Benzocain,
in einer Masse bzw. Matrix (insbesondere Zucker und/oder Zuckerersatzstoffe)
von 1,9 bis 4,9 g, insbesondere 2 bis 2,6 g, vorhanden sind. Wie zuvor
ausgeführt,
kann die erfindungsgemäße Lutschtablette
darüber
hinaus noch weitere Wirk- und/oder Inhaltsstoffe enthalten, so z.
B. weitere Schleimdrogen und/oder deren Extrakte, Verarbeitungshilfsmittel,
Aromastoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe
und Süßungsmittel,
Säuerungsmittel,
Stabilisatoren und/oder Antiseptika. Diesbezüglich kann auf obige Ausführungen
verwiesen werden.
-
Die
Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Für weitergehende
Einzelheiten kann auf die nachfolgenden Ausführungsbeispiele verwiesen werden.
Bei der Herstellung von Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis
kann beispielsweise derart vorgegangen werden, daß zunächst die
Wirk- und Inhaltsstoffe – gegebenenfalls
nach Zerkleinerung – eingewogen werden
und dann in die Grundsubstanz auf Basis von Zuckern oder Zuckerersatzstoffen
(z. B. Isomalt) eingemischt werden, gefolgt von einer Erwärmung der
Grundsubstanz, Formung von Lutschtabletten und nachfolgendem Abkühlen. Derartige
Herstellverfahren sind dem Fachmann als solche wohlbekannt, so daß hier nicht näher darauf
eingegangen zu werden braucht.
-
Wie
zuvor beschrieben, eignet sich die zuvor beschriebene pharmazeutische
Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung insbesondere zur
Verwendung zu Zwecken der topischen Behandlung von insbesondere
schmerzbegleiteten entzündlichen
Erkrankungen des Mund-/Rachenraums bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels
zur topischen Behandlung von insbesondere schmerzbegleiteten entzündlichen
Erkrankungen des Mund-/Rachenraums.
-
Die
zuvor beschriebene Kombination von Lichen islandicus und/oder dessen
Extrakt mit mindestens einem Lokalanästhetikum läßt sich somit zur topischen
Behandlung von insbesondere schmerzbegleiteten entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums bzw. zur Herstellung eines
Arznei mittels zur topischen Behandlung von insbesondere schmerzbegleiteten
entzündlichen
Erkrankungen des Mund- und Rachenraums.
-
Für weitergehende
Einzelheiten in bezug auf die erfindungsgemäße Verwendung kann auf obige
Ausführungen
zu der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung bzw. Kombination verwiesen werden, die in bezug
auf die erfindungsgemäße Verwendung
entsprechend gelten.
-
Weitere
Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der
vorliegenden Erfindung sind für
den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar
und realisierbar, ohne daß er dabei
den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
-
Die
folgenden Ausführungsbeispiele
dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung,
ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
-
Ausführungsbeispiele:
-
Herstellung
erfindungsgemäßer pharmazeutischer
Zusammensetzungen in Form von Lutschtabletten (Hartkaramellenbasis)
auf der Basis eines Extraktes von Lichen islandicus in Kombination
mit variablen Benzocainmengen.
-
Es
werden verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von
Lutschtabletten auf Hartkaramellenbasis hergestellt. Für die zuckerhaltige
Variante können
Fructose- und/oder Glucosesirup eingesetzt werden, während für die zuckerfreie
Variante Zuckeraustauschstoffe, insbesondere Zuckeralkohole, vorzugsweise
Maltit oder Isomaltit (Palatinit®),
als Lutschtablettenbasis bzw. Hartkaramellenbasis (Matrix) eingesetzt
werden können,
wobei sowohl bei der zuckerhaltigen als auch bei der zuckerfreien
Variante gegebenenfalls variable Mengen an Süßstoffen (z. B. Acesulfam,
Aspartam, Cyclamat, Saccharin, Thaumatin oder Neohesperidin) zugesetzt
sein können.
In die Matrix sind die entsprechenden Wirk- und Inhaltsstoffe eingearbeitet.
Die Herstellung der Lutschtabletten bzw. Hartkaramellen erfolgt
in an sich bekannter Weise.
-
Die
Ausgangsstoffe werden hierzu entsprechend der jeweiligen Rezeptur
eingewogen und einzeln in die Grundsubstanz/Hartkaramellenbasis
(z. B. Isomaltit) eingemischt. Die Zugabe von Wasser kann entfallen. Der
Mischvorgang erfolgt in der Wiegestation mit den entsprechenden
freigegebenen kalibrierten Einwaagen. Die Rohsubstanzen werden erwärmt und über die
Produktionsschiene bearbeitet und in kleine Mengen unterteilt. Zu
diesen Mengen werden dann die Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte,
insbesondere
- – Isländisches Moos (Lichen islandicus)
- – Benzocain
(Lokalanästhetikum)
- – gegebenenfalls
Kräuteraromen
- – gegebenenfalls
Pfefferminzöl
und
- – gegebenenfalls
Weinsäure
(Stabilisator/Säuerungsmittel)
über eine
separate Dosiereinheit zugegeben.
-
Es
erfolgt ein erneutes Mischen und Vermischen der gesamten Charge.
Die Menge wird in einem Zwischenlager zwischengelagert und auf die
Dosiermaschine oder Dosiereinheit zurückgeführt. Dort werden die Lutschtabletten
in ihrer entsprechenden Größe hergestellt
und während
des Prozesses verwogen. Die fertigen Tabletten werden sofort zu
der Blisterstation weitergeleitet und mit freien Packmitteln verpackt.
Das anschließende
Palettieren erfolgt am Ende des Blistervorgangs. Die Produkte kommen
in die Quarantäne
und werden von der Qualitätskontrolle
auf die entsprechenden Wirk- bzw. Inhaltsstoffe und das Gewicht überprüft und nach den
entsprechenden Prüfungen
freigegeben.
-
Auf
diese Weise werden beispielsweise zuckerfreie Lutschtabletten ("Hartkaramellen") mit wechselnden
Mengen an Lokalanästhetikum
(Benzocain) (0,2 bis 0,6 Gew.-%, bezogen auf das Lutschtablettengewicht) hergestellt,
wie in den nachfolgenden Tabellen dargestellt:
-
Tabelle
1: Isländisches
Moos (Lichen islandicus) mit 0,2 Gew.-% Benzocain(Lutschtabletten
zuckerfrei)
-
Tabelle
2: Isländisches
Moos (Lichen islandicus) mit 0,3 Gew.-% Benzocain (Lutschtabletten
zuckerfrei)
-
Tabelle
3: Isländisches
Moos (Lichen islandicus) mit 0,4 Gew.-% Benzocain (Lutschtabletten
zuckerfrei)
-
Tabelle
4: Isländisches
Moos (Lichen islandicus) mit 0,5 Gew.-% Benzocain (Lutschtabletten
zuckerfrei)
-
Tabelle
5: Isländisches
Moos (Lichen islandicus) mit 0,6 Gew.-% Benzocain (Lutschtabletten
zuckerfrei)
-
Anwendungsbeispiel
-
Zwanzig
Patienten mit akuten schmerzhaften Halsentzündungen infolge von Erkältungserkrankungen, einhergehend
mit schmerzhafte Schluckbeschwerden, wurden ohne zusätzliche
systemische Therapie ausschließlich
topisch mittels Lutschtabletten mit Isländischem Moos (Lichen islandicus)
therapiert. Bei zehn Patienten wurde eine erfindungsgemäße, feste
pharmazeutische Zusammensetzung auf Hartkaramellenbasis mit 0,5
Gew.-% Benzocain, wie im vorhergehenden Herstellungsbeispiel (Tabelle
4) beschrieben, eingesetzt, während
bei den übrigen
zehn Patienten ein handelsübliches
Präparat
nur mit Isländischem
Moos (Lutsch-/Kaupastillen mit Gummi arabicum als Matrix) in geringerer
Dosierung (80 mg wäßriger Auszug
aus Isländischem
Moos mit Droge/Extrakt-Verhältnis
0,4 – 0,8
: 1 pro Pastille) und ohne Lokalanästhetikum zur Anwendung kam.
-
Bei
beiden Präparaten
zeigte sich eine entzündungshemmende
Wirkung. Bei der mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
therapierten Patienten trat jedoch aufgrund des Vorhandenseins des
Lokalanästhetikums
unmittelbar nach der Anwendung (Lutschen) eine deutliche Linderung
der Schmerzen auf, während
die schmerzhaften Schluckbeschwerden bei dem nichterfindungsgemäßen Präparat zunächst bestehen
blieben. Aufgrund der höheren
Dosierung und der effizienteren Formulierung bzw. Galenik (Isomaltitmatrix)
trat bei den mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten
Patienten bereits nach ein bis zwei Tagen eine deutliche Linderung
der Entzündungen
auf und waren die Entzündungen
bereits innerhalb von fünf
bis acht Tagen vollständig
abgeklungen, während
dies bei dem nicht erfindungsgemäßen Präparat mit
geringerer Dosierung an Isländischem
Moos und ohne Lokalanästhetikum
deutlich länger
andauerte: Bei der Behandlung mit der nichterfindungsgemäßen Zusammensetzung
traten erste Linderungen erst nach etwa drei bis vier Tagen auf
und waren die letzten Symptome erst nach mehr als zehn Tagen Behandlungsdauer
verschwunden.
-
Die
Untersuchungen zeigen, daß die
Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
in Form einer binären
Kombination gegenüber
der nichterfindungsgemäßen Anwendungsform
einen deutlich gesteigerten Therapieerfolg bewirkt, da durch die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
zum einen die Schmerzsymptomatik deutlich gelindert werden kann
und zum anderen auf grund der höheren
Dosierung mit dem stärkeren
Droge/Extrakt-Verhältnis
ein schnellerer Therapieerfolg bewirkt wird.
-
Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung führt
bei der Behandlung von akuten schmerzhaften Halsentzündungen
zu einer eindrucksvollen Besserung der hiermit einhergehenden Symptome,
und zwar sowohl im Hinblick auf die Schmerz- als auch auf die Entzündungssymptomatik.
Hierin liegt eine entscheidender Vorteil der erfindungsgemäßen Kombination.
