DE2000210A1 - Phenazon-Paracetamol-Komplex - Google Patents

Phenazon-Paracetamol-Komplex

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DE2000210A1
DE2000210A1 DE19702000210 DE2000210A DE2000210A1 DE 2000210 A1 DE2000210 A1 DE 2000210A1 DE 19702000210 DE19702000210 DE 19702000210 DE 2000210 A DE2000210 A DE 2000210A DE 2000210 A1 DE2000210 A1 DE 2000210A1
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phenazone
paracetamol
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DE19702000210
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Johnson Barbara A
Frank Ridgway
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring

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Description

Priorität: 13. Januar I969, Großbritannien, Nr, 1935/69.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Komplex von Phenazon (Antipyrin, 5-Oxo«2,3-dimethyl-1«phenyl-3"Pyrazolin) mit Paracetamol (Acetaminophen, p-Acetamidophenol)» Der.Phenazon» Paracetamol-Komplex stellt ein feines, weißes, kristallines Pulver dar, das in annähernd äquimolaren Anteilen Phenazon und Par» acetamol in einem wasserstoffgebundenen molekularen Komplex enthält ο Er besitzt einen Schmelzbereich von ungefähr 108 - 1100C und ein diskretes IR-Spektrunu Bei der Prüfung mittels Dünn?» schichtChromatographie kann man zeigen, daß er lediglich aus Phenazon und Paracetamol bestehto
Den Phenazon-Paracetamol-Komplex kann man durch Verschmelzen der beiden Verbindungen durch unmittelbares Erhitzen erzeugen. Man kann auch die beiden Verbindungen in Wasser oder in einem anderen
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Lösungsmittel lösen oder dispergieren, wobei der Komplex aus der Lösung auskristallisiert· Der Komplex wird dann auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Anstelle von Wasser kann man ein organisches Lösungsmittel, wie Aceton oder Alkohol, verwenden und das Lösungsmittel abdampfen, nachdem die Bildung des Komplexes stattgefunden hat. Für die Bildung des Komplexes durch unmittelbares Erhitzen der Mischung oder für die Ausfällung des Komplexes aus einem organischen Lösungsmittel werden äquimolare Anteile von Phenazon und Paracetamol verwendet, doch kann man für die Herstellung in wäßriger Lösung jede Komponente im Überschuß verwenden, obwohl äquimolare Anteile bevorzugt werden. Die beiden Verbindungen werden heißem Wasser zugefügt» wobei der Komplex dann auskristallisiert. Wenn ein Überschuß an Phenazon vorhanden ist, verbleibt dieser in Lösung. Wenn jedoch Paracetamol, das in Wasser unlöslich ist, im Überschuß anwesend ist, bleibt es im wäßrigen Medium suspendiert.
Die auf diese ',Yeise gebildeten Komplexe enthalten Phenazon und Paracetamol in einem molaren Verhältnis von annähernd 1:1. Auf Crewichtsbasis bezogen, liegt der Paracetamol-Gehalt im .bereich von ungefähr 41 ~ 475* und der Phenazon-Gehalt im Bereich von ungefähr 59 - 53%.
Der Phenazon Paracetamol Komplex kann als Anaigetikum und Anti ■ pyretikum zur Linderung von Schmerzen und lieber bei Warmblütern in ähnlicher Weise wie Acetyl salicyl säure ("Aspirin1*) verwendet werden. Nach üblicher pharmazeutischer Praxis kann man den Komplex zu Formen für eine orale Verabreichung an die Tiere, wie
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beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, vermischen, die 100 - 500 mg des Phenazon-Paracetamol-Koaplexes pro Tablette oder Kapsel oder pro 5 ml Flüssigkeit, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hüllmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, uesohmacksstoffen und dergleichen, für eine Verabreichung von ungefähr 500 - 4000 mg pro Tag in einer Einzel- oder in awei bis vier Teildosen enthalten.
Bei« Writhing-Test (mit Essigsäure) an Mausen fand man beispielsweise, daß die orale SDe0 für den* Phenazon-Paracetamol-Komplex 162 BgAg im Vergleich zu einer EDc0 von ^400 "ß/^ß für Paracet· aaol beträgt. Oer Beginn der anaigetischen Wirkung tritt früher ein und die Wirkungsdauer ist beim Komplex länger. Außerdem fand ■an, daß die akute orale 1"Dc0 bei Mäusen für den Komplex 1000 mg pro kg beträgt und in der Mitte zwischen der I«Dcq für Phenazon und für Paracetamol liegt. Dies zeigt, daß die Toxizität tatsächlich nicht mehr als additiv ist0
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1.
Man vereischt 18,8 g Phenazon und 15,1 g Paracetamol und erhitzt das Gemisch in einem Ölbad bis zum Schmelzen (110-1120C), Einen Teil des Gemische gießt man in eine emaillierte flache Schale und läßt es zu einem "Glas" erstarren. Den liest der Schmelze rührt nan, bis er kalt geworden ist. Jeder Teil des festen Phenazon~Paracetamol~Komplexes wird in ein kristallines Pulver zerbrochen, Ausbeute: 99'*. Schmelzpunkt des G-lases 109-1100C,
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Schmelzpunkt des unter Rühren gekühlten Teile 110-1110C. Beispiel 2.
Man löst 188,2 g Phenazon in 100 ml destilliertem Wasser bei 500C. Man fügt 151»16 g Paracetamol zu und löst es. Man erhaelt eine viskose Lösung. Beim Kühlen auf Baumtemperatur kristallisiert der Phenazon-Paracetamol-Koraplex aus, den man im Hochvakuum bei einer Temperatur unterhalb 400C trocknet * Ausbeute» 98#, Schmelzpunkt 109,5-1100C. tine untersuchte Probe enthaelt 42,7 Gew„~# Paracetamol und 54,7 Gew.-# Phenazon.
Beispiel 3.
Man löst 37,6 g Phenazon in 65 ml destilliertem Wasser bei Raumtemperatur und fügt unter Rühren 15,1 g Paracetamol anteilsweise zu. Der Phenazon-Paracetamol--Komplex kristallisiert aus. Man setzt das Rühren 30 Minuten fort. Die Kristalle werden abfiltriert und im Hochvakuum bei einer Temperatur unterhalb 400C getrocknet. Schmelzpunkt 108-109,5°C, Ausbeute: 40£o Uberschüesi- ^ gee Phenazon verbleibt in Lösung.
Beispiel 4.
Man vermischt 18,6 g Phenazon und 15,1 g Paracetamol mit 75 ml Aceton und kocht das Gemisch auf einem Wasserbad, um eine Lösung zu bewirken. Man setzt das Erhitzen bis zum Trägewerden des Kochens der Lösung fort, Die Lösung wird dann bis zum Erkalten gerührt. Man erhält ein trockenes, granuliertes Pulver. Dieser Phenazon-Paracetamol-Komplex wird in einem Vakuumofen getrocknet, um die restlichen Spuren von Aceton zu entfernen. Ausbeute: 98^,
Schmelzpunkt 109-110,5CCO
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BAD ORIGINAL
Beispiel 5«
Man löst 18,8 g Phenazon in 25,0 ml 95#<~igem Äthanol bei 4O0G0 15»1 g Paracetamol werden zugefügt und gelöst. Die lösung wird auf ein Uhrglas gegossen und der größte Heil des Alkohols verdampf to Beim Abkühlen fallen Phenazon-Paracetamol-Komplex^Kristalle aus, die abfiltriert und in einem Vakuumofen getrocknet werdeno Ausbeute: 66$, Schmelzpunkt 111-1120C0 Eine Probe enthält 42,4 Gew.™# Paracetamol«
Beispiel 6„
Man löst unter Rühren bei Raumtemperatur 500 g Phenazon in 1 1 destilliertem Wasser und fügt zu der lösung unter Rühren anteilsweise 187 g Paracetamol zu, v/obei man erst den Anteil sich lösen läßt, bevor man den nächsten zugibt„ Wenn der Phenazon-Paracet* amol-Komplex zu kristallisieren beginnt, hört man mit der Zugabe von Paracetamol auf. Man setzt das Rühren 30 Minuten fort, um eine vollständige Ausfällung zu gewährleisten. Man filtriert die Komplex-Kristalle unter Verwendung eines Büchner»Trichters und von Hochvakuum bei einer Temperatur unterhalb 4O0G ab und kristallisiert den Komplex dreimal aus der geringstmöglichen Menge heißen Wassers (1000O) um. Die Ergebnisse bei jeder Stufe sind wie folgt:
nicht umkristallisierte Substanz: 108,5-110,00C
Probe: 41,6 Gew.-$ Paracetamol
56,3 Gew.-^ Phenazon
1o Umkristallisationi 110-1110C
2o Umkristallisationi 108-1100C
3ο Umkristallisation: 108-1090C
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Probe: 46,0 Gew<>-?6 Paracetamol 52,0 Gew.~# Phenazon.
Beispiel 7.
Man stellt 4OOO Kapseln, die jeweils 500 mg des Phenazon-Paracetamol-Komplexes enthalten, aus den nachstehenden Bestandteilen her:
Phenazon-Paracetarool-Komplex 2000 g
(hergestellt nach Beispiel 1)
Stärkekleister (20# Pe st stoffe) 350 g
Magnesiumstearat 30 ge
Der Komplex wird durch ein Sieb mit 0,84 mm lichter Maschenweite gesiebt. Dann wird der !Complex rait dem Stärkekleister angefeuch tet und durch ein «leb mit 0,84 mm lichter Maschenweite gestri~ chen. Diese Masse wird dann eine stunde lang bei 500C in einem Fließbett-Trockner getrocknet und anschließend durch ein Sieb mit 1,17 mm lichter Kaschenweits gestrichen. Das Magnesiumstearat gibt man durch ein bieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite, fügt es zu dem Gemisch hinzu und vermischt das Ganze in einem Planetenrührwerk. Die Mischung wird in Kapseln aus Gelatine Nr0 0 eingekapselt, wobei jede Kapsel 515 mg entsprechend 500 mg des Komplexes enthältu
Beispiel 8.
Man stellt eine Mischung wie in Beispiel 7 beschrieben her* Diese Mischung wird in Kapseln aus Gelatine Nr. 2 eingekapselt, wobei jede Kapsel I65 mg der Mischung, entsprechend 157,1 mg des Komplexes enthält. Man erhält 12700 Kapseln«
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Beispiel 9c
Man stellt Tabletten, die jeweils 500 mg des nach Beispiel 1 her·» geetellten Phenazon-Paracetamol-Komplexes enthalten, aus den nachstehenden Bestandteilen her:
Phenazon-Paracetaniol-Komplex 1000 g
Polyvinylpyrrolidon 25 g
Alkohol 150 ml
Magnesiumcarbonat 175 g
Methylcellulose 87 g
Hagnesiumstearat * 13 go
Das Polyvinylpyrrolidon wird im Alkohol gelöst. Der Komplex wird mit dieser Lösung granuliert und durch ein Sieb mit 1,65 mm lichter Maschenweite gestrichen und dann in einem" Fließbett-Trockner (ungefähr eine Stunde lang) getrocknete Man preßt die Körnchen durch ein Sieb mit 2 mm lichter Maschenweite und fügt das Magne·- siumcarbonat, die Methylcellulose und das Magnesiumstearat hinzu* Man vermischt das Ganze in einem Planetenrührwerk und verpreßt es unter Verwendung eines 12,7 mm tiefen, konkaven Stempels zu einem Tablettengewicht von 650 mg. Man stellt 1000 Tabletten her, von denen jede 500 mg des Phenazor* -Paracetamol-Komplexes enthält^
Beispiel 10o
Man stellt Tabletten, die jeweils 250 mg des Phenazon-Paracetamol-Komplexes enthalten, aus den folgenden Bestandteilen her: Phenazon-Paracetamol-Komplex 250,0 g
Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Maisstärke ' 15,0 g
Talk 4,0 g
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Magnesiumstearat 6,0 g,
Man vermischt den Phenazon-Paracetamol-Komplex mit der halben Menge der Maisstärke und löst das Polyvinylpyrrolidon in Wasser» Die Lösung wird zur Granulierung des Maisstärke-Komplexes verwendet. Zur Granulierung fügt man Wasser hinzu. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit etwa 4*6 mm lichter Mas'^henweite gesiebt und bei 500G getrocknet. Das getrocknete Granulat siebt man dann durch ein Sieb mit 1,17 mra lichter Maschenweite, Zu de« getrockneten und gesiebten Granalien fügt man die restliche Half" te Maisstärke, sowie Talk und Magnesiumstearat zu und vermischt die Mischung in einem Planetenrührwerk» Das Gemisch verpreßt man dann unter Verwendung eines 8,73 mm normalen, konkaven Einlegewerkzeugs. Man stellt 1000 Tabletten von 280 mg her, von denen jede 250 mg des Komplexes enthält»
Patentansprüche
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Claims (7)

Patentansprüche
1) Phenazon-Paracetamol-Komplexo
2) Verfahren zur Herstellung des Phenazon-Paracetamol-Komplexes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenazon mit Paracetamol umsetzt,
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenazon und Paracetamol in im wesentlichen äquimolaren Anteilen umsetzt ο
4) Verwendung des Phenazon-Paraeetamol-Komplexes nach den Ansprüchen 1 - 5 als Arzneimittel, insbesondere als Analgetikura und/oder Antipyretikum.
5) Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Phenazon Paracetamol-Komplex nach den Ansprüchen 1-4 und einem pharmazeutischen Trägermaterial für den Komplex·
6) Mittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt von ungefähr 100 bis 500 ing des Komplexes,,
7) Verfahren zur Schmerzlinderung bei Warmblütern, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schmerzen erleidenden Tieren pro Tag oral ungefähr 500 bis 4000 mg des Phenazon-Paracetamol-Komplexes nach den Ansprüchen 1-6 verabreicht.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
EP1494998A2 (de) * 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Mehrkomponenten festphasen enthaltend wenigstens einen pharmazeutischen wirkstoff
AU2003243699B2 (en) 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1270573A1 (de) * 2001-06-25 2003-01-02 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH Xanthin- und Phenazon-Acesulfam-H-Komplexe mit verbessertem Geschmack, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6849623B2 (en) 2001-06-25 2005-02-01 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Xanthine and phenazone-acesulfame-H complexes having improved taste, process for their preparation and their use

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