DE19962346C2 - Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung disubstituierten 1,3-Dioxan-4,6-dionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung un-, mono- oder disubstituierten und in 2-Stellung disubstituierten 1,3-Dioxan-4,6-dionen der Formel 1, wobei zur Aufarbeitung dem Reaktionsgemisch Basen zugesetzt werden und dann eine weitgehende oder vollständige Einengung des Reaktionsgemisches mit gleichzeitigen oder anschließenden kristallisierenden Aufarbeitungsmaßnahmen und/oder destillativen Reinigungsschritten erfolgt.

R¹ und R² (5-Stellung) stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Insbesondere sei der Methylrest genannt. R¹ und R² können aber auch unter Ringschluß miteinander verbunden sein, so daß Spiroverbindungen gebildet werden.

R³ und R⁴ (2-Stellung) stehen unabhängig voneinander für einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkylrest mit insgesamt 6 bis 12 Kohlenstoffatomen je Rest. Vorzugsweise steht R³ und R⁴ je für eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe, insbesondere für eine Methylgruppe.

Ein wichtiger und typischer Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das 2,2-Dimethyl- 1,3-dioxan-4,6-dion (Meldrumsäure, im folgenden auch MS genannt):
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-4,6-dionen und speziell von Meldrumsäure sind bereits bekannt.

So ist beispielsweise im Journal of the American Chemical Society 70 (1948), 3426-3428 ein Prozess beschrieben, bei dem Malonsäure mit Aceton in Acetanhydrid im Molverhältnis 1 : 1,1 : 1,2 unter der katalytischen Wirkung von konzentrierter Schwefelsäure bei ca. 25°C zur Reaktion gebracht wird. Die Meldrumsäure fällt gegen Ende der Reaktion aus und kann abfiltriert werden. Dieses Verfahren bietet jedoch lediglich eine Ausbeute von 49%.

Eine höhere Ausbeute bei der Herstellung von 1,3-Dioxan-4,6-dionen (beispielsweise 69,4% bei MS) kann nach den europäischen Patentanmeldungen EP 0 496 362 A2 bzw. EP 0 637 581 A1 erhalten werden. Hier wird zur Bildung von Meldrumsäure Diketen bei -60°C zunächst ozonolysiert, wobei Maleinsäureanhydrid gebildet wird; dieses wird dann mit Aceton bei tiefen Temperaturen weiter umgesetzt.

Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß nicht nur das schwierig zu handhabende und nicht allgemein verfügbare Diketen eingesetzt werden muß, sondern daß zudem eine Ozonolyse bei tiefen Temperaturen durchzuführen ist, wozu die technischen Voraussetzungen im Produktionsmaßstab meist nicht gegeben sind. Außerdem ist die beschriebene Aufarbeitung sehr umständlich.

Weiterhin wird in der US-Patentschrift 4 613 671 ein Verfahren zur Herstellung von Meldrumsäure beschrieben, das die Substanz in 92,35%iger Ausbeute liefert; hier wird Malonsäure mit Aceton in Acetanhydrid, das zudosiert wird, umgesetzt. Man erhält nach 18 stündiger Reaktionszeit in 75,1%iger Ausbeute eine erste Fraktion, die nach der in der Schrift beschriebenen HPLC-Methode eine Reinheit von 99,82% hat, jedoch einen Schmelzpunkt von lediglich 88 bis 92°C aufweist. Die restliche Ausbeute von 17,3% wurde lediglich per HPLC-Analytik in der Mutterlauge gefunden. Die beschriebene Gesamtausbeute wurde also nicht als isoliertes Produkt erhalten. Die Verfahrensweise hat außerdem den Nachteil, daß der Zeitbedarf der Reaktion recht hoch ist.

In Pharmaceutical Chemistry Journal 28, No. 8, (1994) 583-585 wird ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung von Meldrumsäure vorgestellt, das zunächst einen Verseifungsschritt von Malonester zu Malonsäure beinhaltet. Die gewonnene Malonsäure wird dann (in einer separaten Stufe, nicht als Eintopfreaktion) zusammen mit Acetanhydrid und Aceton vorgelegt und das erhaltene Gemisch auf 5 bis 10°C gekühlt. Sodann erfolgt die Zugabe der katalytischen Schwefelsäure. Nach etwa 10 Minuten erfolgt Kühlung auf -5 bis 0°C; bei dieser Temperatur wird das Gemisch über 3 Stunden gehalten. Danach erfolgt die Zugabe von Wasser und weiteres Halten des Reaktionsgemisches bei etwa 0°C über 1 Stunde. Das mittlerweile ausgefallene Produkt wird durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. An dieser Stelle wird die Meldrumsäure in 70,9%iger Ausbeute in 99,9 %iger Reinheit erhalten. Letzterer Wert muß allerdings bezweifelt werden, da ein Schmelzpunkt von nur 91 bis 92°C angegeben wird, der für ein hochreines Produkt entschieden zu niedrig liegt.

Die durch die Produktfiltration erhaltene Mutterlauge wird am Rotationsverdampfer bei milden Bedingungen eingeengt. Der Sumpf wird mit Ethylacetat versetzt, das Gemisch zum Siedepunkt erhitzt und dann für 1 Stunde auf 0 bis 5°C gekühlt, wobei unumgesetzte Malonsäure ausfällt und wiedergewonnen werden kann.

Das Verfahren verlangt die Anwendung tiefer Temperaturen, die technisch in der Regel nicht leicht zu erzeugen sind. Ferner ist, wie im Artikel selbst vermerkt wird, die erhaltene Meldrumsäure nur über 3 bis 4 Tage stabil; nach dieser Zeit beginnt die Zersetzung. Zur Stabilisierung ist eine Umkristallisation (aus Aceton/Wasser) erforderlich, die die Ausbeute deutlich senkt, da nur 71% der eingesetzten Menge zurückgewonnen werden können. Zur Gewinnung eines lagerstabilen Produktes ist insgesamt also eine recht aufwendige Aufarbeitung erforderlich.

Eine gute Ausbeute an Meldrumsäure wird nach SU 1 237 666 erzielt. Hier werden Malonsäure, konzentrierte Schwefelsäure in katalytischer Menge und ein Überschuß an Acetanhydrid vorgelegt und 10 Minuten lang gerührt. Vor der Zugabe des Acetons erfolgt die destillative Entfernung der aus dem Acetanhydrid gebildeten Reaktionsessigsäure sowie des Acetanhydridüberschusses; diese Destillation nimmt gemäß den angeführten Beispielen "Stunden" in Anspruch.

Nach der Acetonzugabe wird das Reaktionsgemisch auf -10°C abgekühlt und die unterdessen ausgefallenen Kristalle per Filtration isoliert und mit Eiswasser gewaschen. Die erhaltene Mutterlauge wird erneut gekühlt, wobei eine weitere Menge an Meldrumsäure erhalten wird. Nach der Vereinigung der beiden Kristallisate und deren Trocknung im Exsikkator werden 77% Ausbeute erhalten.

Das resultierende Produkt zeigt jedoch einen Schmelzpunkt von nur 92 bis 94°C; dieser Wert deutet auf Verunreinigungen hin, da reine Meldrumsäure einen Schmelzpunkt von 95°C aufweist. An Zwischenprodukte insbesondere für den Einsatz im Pharmabereich werden jedoch hohe Reinheitsanforderungen gestellt, um die Bildung von unwirksamen oder sogar schädlichen Nebenprodukten zu vermeiden. Der wesentliche Nachteil dieses Verfahrens muß jedoch in der Tatsache gesehen werden, daß zur vollständigen Isolierung des Produktes eine fraktionierende Kristallisation erforderlich ist, um die angegebene Ausbeute zu erhalten, wobei die zweite Kristallisation aus der Mutterlauge nach filtrativer Isolierung der Hauptmenge erfolgt. Abgesehen vom erhöhten technischen Aufwand ist hier die Gefahr gegeben, daß die beiden Kristallisate nicht gleichartig sind und daher kein homogenes Produkt resultiert.

Daher ist auch dieses Verfahren in Bezug auf Spezifikationstreue und Wirtschaftlichkeit mit erheblichen Nachteilen behaftet.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-4,6- dionen ohne die genannten Nachteile zu entwickeln, bei dem das danach gewonnene Produkt hohe Reinheitsanforderungen erfüllt und das mit dem Einsatz von allgemein verfügbaren, preiswerten Edukten auskommt und damit wirtschaftlichen Gesichts­ punkten genügt.

Überraschend wurde nun gefunden, daß die Zugabe einer geringen Menge einer Base vor der weiteren Aufarbeitung die Ausbeute wesentlich erhöht und zugleich das Produkt vor Zersetzung und Verfärbung schützt und somit eine hohe Lagerstabilität zur Folge hat.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung un-, mono- oder disubstituierten und in 2-Stellung disubstituierten 1,3-Dioxan-4,6-dionen durch Umsetzung entsprechender un-, mono- oder disubstituierter 1,3-Dicarbon­ säuren mit 3 Kohlenstoffatomen in der Kette mit Ketonen in Monocarbonsäureanhy­ driden unter Einwirkung einer Lewis-Säure oder einer protischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß zur Aufarbeitung dem Reaktionsgemisch alkalische oder alkalisch wirkende Verbindungen zugesetzt werden und dann eine Einengung des Reaktionsgemisches gegebenenfalls unter Zusatz eines unpolaren, vorzugsweise aromatischen oder aliphatischen Lösemittels wie Toluol, Xylol, Decan (insbesondere n-Decan), Undecan (insbesondere n-Undecan) oder ein Gemisch dieser Lösemittel erfolgt.

Als un-, mono- oder disubstituierte Dicarbonsäuren werden Dicarbonsäuren mit 3 Kohlenstoffatomen in der Kette eingesetzt. Es seien beispielhaft Malonsäure, Methylmalonsäure, Ethylmalonsäure, Dimethylmalonsäure und Cyclopropan-1,1- dicarbonsäure genannt.

Als Ketone werden Ketone der allgemeinen Formel R³-CO-R⁴ eingesetzt, in denen R³ und R⁴ unabhängig voneinander für gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkyl-Reste mit insgesamt 6 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen. Als bevorzugtes Keton wird das Aceton (R³ = R⁴ = Methyl) oder Methylethylketon (R³ = Methyl, R⁴ = Ethyl) eingesetzt.

Als Säureanhydride werden Anhydride von Monocarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Vorzugsweise wird Acetanhydrid eingesetzt.

Als saure Katalysatoren werden Lewis-Säuren oder vorzugsweise protische Säuren wie Mineralsäuren (Chlorwasserstoff oder Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure (PPS) und insbesondere Schwefelsäure) eingesetzt.

Bei den einzusetzenden Basen kann es sich um Hydroxide, Carbonate, Alkoholate oder Salze von Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen von Alkali- oder Erdalkalimetallen handeln. Als bevorzugte Beispiele seien Natrium- und Kalium­ hydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriummethylat und Natriumethylat ge­ nannt. Die Base wird in einem molaren Verhältnis von 0,01 bis 1,0 Mol Base, bezogen auf ein Mol Dicarbonsäure, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 0,03 bis 0,5 Mol Base, bezogen auf ein Mol Dicarbonsäure, eingesetzt. Zweckmäßig ist die Zugabe der Base in gelöster Form.

Im Falle empfindlicher 1,3-Dioxan-4,6-dione wie zum Beispiel der MS wird die entsprechende Dicarbonsäure, das Monocarbonsäureanhydrid und eine katalytische Menge eines sauren Katalysators bei leichter Kühlung umgesetzt (ca. 15 bis 20°C; Abweichungen sind möglich, doch können zu tiefe Temperaturen unvollständige Umsätze, zu hohe Temperaturen Verfärbungen und Ausbeuteverluste zur Folge haben). Die Zudosierung des Ketons erfolgt so, daß die eingestellte Temperatur von ca. 20 bis 35°C in etwa eingehalten wird. Der Zeitbedarf für die Dosierung beträgt ca. 30 Minuten; anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 2 bis 4 Stunden (im Falle der MS) bei 20°C gerührt. Sonst kann auch vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen gearbeitet werden; auch die Dosierung des Ketons ist dann verzichtbar (siehe Beispiel 7). Das Molverhältnis von Dicarbonsäure : Keton : Monocarbon­ säureanhydrid beträgt 1 : (1,0 bis 1,5) : (1,0 bis 2,0), vorzugsweise 1 : (1,05 bis 1,15) : (1,2 bis 1,3).

Zur Isolierung des Produktes wird erfindungsgemäß nach Ablauf der Reaktionszeit bzw. Nachreaktionszeit zunächst eine geringe Menge Base, ungelöst oder vorzugsweise gelöst in Wasser bzw. Methanol, zugesetzt. Anschließend erfolgt die destillative Entfernung der bei der Reaktion aus dem Monocarbonsäureanhydrid gebildeten Monocarbonsäure unter milden Bedingungen. Hierbei ist es vor allem bei der Synthese des empfindlichen in der 5-Stellung unsubstituierten 2,2-Dimethyl-1,3- Dioxan-4,6-dions (Meldrumsäure) äußerst vorteilhaft, ein unpolares Lösemittel, insbesondere aliphatisches oder aromatisches Lösemittel wie Toluol, Xylol, Decan (insbesondere n-Decan), Undecan (insbesondere n-Undecan) oder ein Gemisch dieser Lösemittel vor der Destillation zuzusetzen. Dabei werden 100 bis 1000 ml, vorzugsweise 300 bis 600 ml, unpolares Lösemittel pro Mol der eingesetzten Dicarbonsäure verwendet.

Die destillative Entfernung des Monocarbonsäure/Lösemittelgemisches wird in der Regel nicht bis zur Trockne durchgeführt; vielmehr ist die Destillation abzubrechen, wenn eine eben noch gieß- bzw. pumpfähige Suspension erhalten wird. Diese wird sodann durch eine mechanische Trennoperation (z. B. Filtration, Hydrocyclon) abgetrennt. Es kann dann eine mehrmalige, insbesondere 1 bis 10 malige, Wäsche der zurückbleibenden Kristalle mit wenig Wasser erfolgen. Die Waschwassermenge beträgt vorzugsweise jeweils 50 bis 1000 ml Wasser bezogen auf 1,25 mol eingesetzte Dicarbonsäure.

Ferner kann zur Waschung ein Gemisch aus 50 bis 1000 ml Wasser und 1 bis 100 ml, bevorzugt 5 bis 20 ml, eines organischen Lösemittels, insbesondere Aceton, bezogen auf 1,25 Mol eingesetzte Dicarbonsäure, eingesetzt werden.

Es ist auch möglich, den Destillationsrückstand nach der vollständigen oder teilweisen destillativen Entfernung der Reaktionsmonocarbonsäure

• a) mit Wasser allein oder
• b) mit einem organischen Lösemittel und Wasser nacheinander oder Wasser und einem organischen Lösemittel nacheinander aufzunehmen, wobei als organisches Lösemittel ein Keton, insbesondere Aceton, bevorzugt wird, oder
• c) ein Gemisch aus Wasser und einem Lösemittel, vorzugsweise unter Rührung, zuzusetzen

und die Mischung einer mechanischen Trennoperation (z. B. Filtration) zu unterwerfen (siehe Beispiel 6). Es werden dabei 50 bis 1000 ml Wasser und 1 bis 500 ml, bevorzugt 5 bis 100 ml, organisches Lösemittel, bezogen auf 1,25 Mol eingesetzte Dicarbonsäure, verwendet.

Das Waschwasser bzw. Waschwasser-Lösemittelgemisch hat eine Temperatur von 0 bis 70°C, vorzugsweise 1 bis 50°C und besonders bevorzugt von 15 bis 30°C.

Das Produkt kann dann in üblicher Weise getrocknet werden oder eine Reinigung destillierbarer 1,3-Dioxan-4,6-dione durch Destillation erfolgen. Auch ist eine Reinigung per Umkristallisation möglich, indem dem nach der Entfernung der Monocarbonsäure verbleibenden Rückstand soviel eines mit Wasser mischbaren organischen Lösemittels, bevorzugt Aceton, zugesetzt wird, wie zur Lösung erforderlich ist. Die Ausfällung des Produktes erfolgt durch Zugabe von Wasser.

Abgesehen vom Einsatz leicht verfüg- und handhabbarer Edukte zeigt das vorgestellte Verfahren folgende Vorteile:

• - geringer Zeitbedarf für die Reaktion (ca. 2,5 bis 4,5 Stunden bei MS)
• - geringer Zeitbedarf für die destillative Einengung (etwa 3 Stunden)
• - Isolierung der Gesamtausbeute in einem Zug
• - keine fraktionierte Kristallisation erforderlich
• - keine Notwendigkeit für tiefe Temperaturen in irgendeinem Verfahrensschritt
• - hohe Reinheit
• - hohe Farbreinheit
• - hohe Lagerstabilität des Produktes

Meldrumsäure und andere 1,3-Dioxan-4,6-dione sind u. a. zur Herstellung von Pharmaka und Agrochemikalien vielseitig einsetzbare Zwischenprodukte.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

Vergleichsbeispiel

130 g (1,25 mol) Malonsäure werden mit 150 ml Acetanhydrid und 2,5 ml Schwefelsäure vorgelegt und auf 18 bis 20°C erwärmt. Anschließend werden 100 ml Aceton so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur von 20°C nicht überschritten wird. Nach beendeter Aceton-Zugabe (etwa 30 bis 60 Minuten) wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei 20°C gerührt. Es erfolgt keine Zugabe einer Base.

Zur weiteren Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 550 ml p-Xylol versetzt und es erfolgt im Vakuum (Wasserstrahlvakuum) eine weitgehende azeotrop­ destillative Entfernung der Reaktionsessigsäure, so daß eine noch rührbare Suspension verbleibt.

Das Vakuum wird so eingestellt, daß das übergehende Azeotrop noch sichtbar im Kühler kondensiert (ca. 40 mbar). Die Sumpftemperatur beträgt dabei 40°C.

Die verbleibende Suspension wird filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei niedrigen Temperaturen ohne weitere Wärmezufuhr getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 61%. Der Schmelzpunkt liegt bei 84 bis 86°C, das Produkt ist gelbbraun.

Beispiel 1

130 g (1,25 mol) Malonsäure werden mit 150 ml Acetanhydrid und 2,5 ml (konzentrierter) Schwefelsäure vorgelegt und auf 18 bis 20°C erwärmt. Anschließend werden 100 ml Aceton so zugetropft, daß eine Reaktionstemperatur von 20°C nicht überschritten wird. Nach beendeter Aceton-Zugabe (etwa 30 bis 60 Minuten) wird das Reaktionsgemisch weitere 2 bis 3 Stunden bei 20°C gerührt. Schließlich erfolgt die Zugabe von 3,8 g Natriumhydroxid, gelöst in 12,5 ml Wasser.

Zur weiteren Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit p-Xylol versetzt (450 ml auf 1,25 mol eingesetzte Malonsäure), und es erfolgt im Vakuum eine weitgehende azeotrop-destillative Entfernung der Reaktionsessigsäure, so daß eine noch rührbare Suspension verbleibt (ca. 430 ml Destillat). Das Vakuum wird so eingestellt, daß das übergehende Azeotrop noch sichtbar im Kühler kondensiert (ca. 40 mbar). Die Sumpftemperatur beträgt dabei etwa 39°C.

Die verbleibende Suspension wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei niedrigen Temperaturen getrocknet. Die Ausbeute beträgt ca. 70%, der Schmelzpunkt 95°C. Das Produkt ist farblos.

Beispiel 2

Die Reaktion erfolgt analog Beispiel 1, jedoch wird zur Aufarbeitung das Reaktionsgemisch mit einer Mischung aus 350 ml p-Xylol und 150 ml n-Undecan versetzt. Anschließend erfolgt im Wasserstrahlvakuum wiederum eine weitgehende azeotrop-destillative Entfernung der Reaktionsessigsäure, so daß eine noch rührbare Suspension verbleibt. Nach Filtration, Waschung und Trocknung wie unter Beispiel 1 beschrieben resultiert eine Ausbeute von 73%. Der Schmelzpunkt beträgt 93 bis 95°C.

Beispiel 3

Die Reaktion erfolgt analog Beispiel 1, jedoch werden vor dem Zusatz von p-Xylol und der destillativen Entfernung der Reaktionsessigsäure 12,8 g Natriumacetat, gelöst in 30 ml Wasser, zugesetzt. Die Ausbeute beträgt 73%. Der Schmelzpunkt beträgt 93 bis 95°C.

Beispiel 4

Die Reaktion erfolgt analog Beispiel 1, jedoch werden vor dem Zusatz von p-Xylol und der destillativen Entfernung der Reaktionsessigsäure 6,5 g Kaliumcarbonat, gelöst in 10 ml Wasser, zugesetzt. Die Ausbeute beträgt 70%. Der Schmelzpunkt liegt bei 94 bis 96°C.

Beispiel 5

Die Reaktion erfolgt analog Beispiel 1, jedoch werden vor dem Zusatz von p-Xylol und der destillativen Entfernung der Reaktionsessigsäure 17 g 30%ige Natriummethylat-Lösung langsam zugetropft. Die Ausbeute beträgt ca. 70%. Der Schmelzpunkt beträgt 94 bis 96°C.

Beispiel 6

81,9 g Cyclopropan-1,1-dicarbonsäure werden zusammen mit 75 ml Acetanhydrid und 1,25 ml Schwefelsäure vorgelegt und auf 30 bis 35°C erwärmt. Anschließend werden 50 ml Aceton zugetropft; die Temperatur des Reaktionsgemisches wird bei 30 bis 35°C gehalten. Nach beendeter Acetonzugabe wird das Reaktionsgemisch noch über ca. 8 Stunden bei 30 bis 35°C gerührt. Schließlich erfolgt die Zugabe von 1,9 g Natriumhydroxid, gelöst in 6,3 ml Wasser.

Zur Aufarbeitung wird der Ansatz bei einer Sumpftemperatur von ca. 60°C destillativ fast vollständig von der Reaktionsessigsäure befreit. Dazu ist ein Druck von zunächst ca. 120 mbar bis schließlich ca. 23 mbar einzustellen. Gegebenenfalls nach Abkühlung werden dem Ansatz zunächst unter guter Rührung etwa 10 ml Aceton und dann etwa 120 ml Wasser hinzugefügt; das ausfallende Produkt wird über eine Fritte filtriert. Sodann wird das Produkt mit etwa 120 ml Wasser aufgeschlämmt, und es wird erneut abgesaugt. Die Ausbeute beträgt dann 80%; der Schmelzpunkt beträgt 69 bis 71°C.

Das Produkt (Cyclopropyl-Meldrum Säure) kann zusätzlich oder auch alternativ nach der destillativen Essigsäure-Entfernung über eine kurze Kolonne bei einem Druck von 1 bis 1,2 mbar destilliert werden; die Brücke wird zur Verhinderung von Auskristallisation auf etwa 75°C temperiert.

Beispiel 7

In einem Doppelmantel-Glasreaktor (mit Bodenablaß) werden 162,7 g Cyclopropan- 1,1-dicarbonsäure zusammen mit 162,3 g Acetanhydrid, 1,25 ml Schwefelsäure und 100 ml Aceton vorgelegt. Die Sumpftemperatur erwärmt sich bei der abschließenden Aceton-Zugabe von 20°C auf 29°C.

Anschließend wird die Reaktionslösung über 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Danach werden 1,9 g Natriumhydroxid, gelöst in 15 ml Wasser, zugesetzt.

Bei einem Druck von 20 mbar werden innerhalb einer Stunde ca. 140 g Essigsäure destillativ entfernt. Die Sumpftemperatur fällt hierbei von ca. 60°C auf ca. 40°C und steigt dann bei zunehmender Leichtsiederabnahme wieder bis auf 60°C an.

Cyclopropyl-Meldrumsäure liegt bei 60°C als klare Schmelze vor, die auf 40 bis 50°C abgekühlt wird, bevor mit 300 ml vollentsalztem Wasser versetzt wird. Die anfallende Suspension wird über eine Fritte abfiltriert; der erhaltene Rückstand verbleibt auf der Fritte.

Die nach der Entleerung des Reaktors (per Bodenablaß) verbliebenen Anhaftungen werden entfernt, indem der Reaktor mit 200 ml Wasser gefüllt und der Inhalt sodann auf 60°C erwärmt wird. Nach der Lösung der Anhaftungen wird der Inhalt ausgetragen. Nach Abkühlung wird der in der Fritte befindliche Rückstand zum Austrag hinzugefügt und die Mischung 15 Minuten lang gerührt. Anschließend erfolgt erneute Filtration; der anfallende Feststoff wird mit 50 ml vollentsalztem Wasser gewaschen und das erhaltene Produkt am Rotationsverdampfer über 6 Stunden bei 40°C und einem Druck von 20 bis 5 mbar getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 73%. Der Schmelpunkt beträgt 69 bis 70°C.

Beispiel 8

Es wird wie unter Beispiel 1 verfahren, jedoch werden hier 134 g Methylmalonsäure als Dicarbonsäure eingesetzt. Die resultierende Methylmeldrumsäure fällt als weißes, kristallines Produkt an.

Die Ausbeute beträgt 68%. Der Schmelzpunkt liegt bei 110 bis 112°C.

Beispiel 9

Es wird zunächst wie bei Beispiel 6 verfahren, jedoch werden nach der destillativen Entfernung der Essigsäure 200 ml Aceton zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wird filtriert. Anschließend erfolgt die Zugabe von 300 ml Wasser, wobei das Produkt ausfällt. Es wird durch Filtration isoliert und dann getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 69%. Der Schmelzpunkt liegt bei 69 bis 70°C.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung un-, mono- oder di-substituierten und in 2-Stellung disubstituierten 1,3-Dioxan-4,6-dionen der Formel 1
wobei R¹ und R² (5-Stellung) unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten, aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder unter Ringschluß zu Spiroverbindungen verknüft sind, und R³ und R⁴ (2-Stellung) unabhängig voneinander für einen gesättigten oder ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkyl-Rest mit insgesamt 6 bis 12 Kohlenstoffatomen pro Rest stehen, durch Umsetzung in 2-Stellung un-, mono- oder disubstituierter Dicarbonsäuren mit 3 Kohlenstoffatomen in der Kette mit Ketonen der allgemeinen Formel R³-CO-R⁴, in denen R³ und R⁴ unabhängig voneinander für gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl-, Alkylaryl- oder Aralkyl-Reste mit je insgesamt 6 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen, in Monocarbonsäureanhydriden von Monocarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen unter Einwirkung von Lewis-Säuren oder protischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass zur Aufarbeitung dem Reaktionsgemisch Hydroxide, Carbonate, Alkoholate oder Salze von Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen von Alkali- oder Erdalkalimetallen als Basen zugesetzt werden, wobei die Base in einem Verhältnis von 0,01 bis 1,0 Mol Base, bezogen auf ein Mol Dicarbonsäure, eingesetzt wird, und dann eine weitgehende oder vollständige Einengung des Reaktionsgemisches mit gleichzeitigen oder anschließenden kristallisierenden Aufarbeitungsmaßnahmen und/oder destillativen Reinigungsschritten erfolgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Dicarbonsäure : Keton : Monocarbonsäureanhydrid 1 : (1,0 bis 1,5) : (1,0 bis 2,0) beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Dicarbonsäure : Keton : Monocarbonsäureanhydrid 1 : (1,05 bis 1,15) : (1,2 bis 1,3), beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Dicarbonsäure zu Base 1 : (0,03 bis 0,5) beträgt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem eingesetzten Keton um Aceton oder Methylethylketon handelt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Aufarbeitung unpolare Lösemittel dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 100 bis 1000 ml unpolare Lösemittel pro mol der eingesetzten Dicarbonsäure verwendet werden.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtmenge des ausgefallenen Produktes durch eine mechanische Trennoperation isoliert wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das durch eine mechanische Trennoperation erhaltene Produkt mit 1 bis 10 Portionen Wasser oder einem Gemisch aus organischem Lösemittel und Wasser gewaschen wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Waschung eingesetzte Wasser oder Gemisch aus organischem Lösemittel und Wasser eine Temperatur von 0 bis 70°C aufweist.

11. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß nach der vollständigen oder teilweisen destillativen Entfernung der Reaktionsmonocarbonsäure dem Reaktionsgemisch

• a) Wasser allein oder
• b) ein organisches Lösemittel und Wasser nacheinander oder Wasser und ein organisches Lösemittel nacheinander oder
• c) ein Gemisch aus Wasser und einem Lösemittel zugesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des zugesetzten Wassers 50 bis 1000 ml pro 1,25 mol eingesetzter Dicarbonsäure und die Menge des zugesetzten organischen Lösemittels 1 bis 500 ml pro 1,25 mol eingesetzter Dicarbonsäure beträgt.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reinigung durch Umkristallisation erfolgt, indem dem nach der Entfernung der Monocarbonsäure verbleibenden Rückstand soviel eines mit Wasser mischbaren organischen Lösemittels zugesetzt wird, wie zur Lösung erforderlich ist, und die Ausfällung des Produktes durch Zugabe von Wasser erfolgt.

14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Einengung eine Reinigung destillierbarer 1,3-Dioxan-4,6-dione durch Destillation erfolgt.