DE19925549A1 - Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen - Google Patents

Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen

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Abstract

Ein Verfahren zum aseptischen Herstellen von Wundauflagen, umfassend die Schritte, daß DOLLAR A (a) ein Wirkstoffträger hergestellt wird, DOLLAR A (b) der Wirkstoffträger einem Sterilisationsverfahren unterworfen wird und DOLLAR A (c) der Wirkstoffträger mit mindestens einem Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen bestückt wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur aseptischen Her­ stellung von Wundauflagen.
Eine ideale Wundauflage dient dazu, die Wunde vor Um­ welteinflüssen, wie z. B. Eindringen von Fremdkörpern und Einwirkung von äußerem Druck, zu schützen. Sie muß keimfrei und sterilisierbar sein und damit die Wahrscheinlichkeit einer Sekundärinfektion senken.
Sie soll die Wunde warm und feucht halten, da Wunden besser heilen, wenn sie unter Okklusion feucht gehalten werden. Die Wundauflage soll eine gute Saugfähigkeit und eine aus­ reichende Saugkapazität aufweisen, um ein Abziehen des Wundsekretes zu ermöglichen und feuchte Kammern zu vermei­ den.
Sie weist eine ausreichende Naßfestigkeit auf und verhin­ dert das Zurückbleiben von Rückständen, welche die Wundhei­ lung irritieren. Sie gewährleistet eine ausreichende Sauer­ stoff- und Wasserdampfdurchlässigkeit und damit Atmungsak­ tivität. Die ideale Wundauflage darf nicht mit der Wundoberfläche verkleben, da jede Verklebung mit der Wunde die Heilung verzögert, da bei Abnahme des verklebten Ver­ bandes frisches Granulationsgewebe und Epithelsäume mit ab­ gerissen werden. Sie soll der Wunde plan aufliegen, um eine gleichmäßige Aufnahme des Wundsekrets bzw. Abgabe von Wirk­ stoffen zu ermöglichen, hautfreundlich sowie leicht zu applizieren und zu entfernen sein, um die Wundruhe zu ge­ währleisten.
Da jede Wunde infektionsgefährdet ist, weil Bakterien bei der Verletzung selbst, aber auch bei späterem Kontakt mit der Wunde eindringen (sogenannte sekundäre Keimbesiedlung), sollte ein besonderes Augenmerk auf die Keimfreiheit bzw. die Sterilisierbarkeit der Wundauflagen gerichtet werden.
Sterilisierbarkeit ist zum Teil ein technisches Problem, da nicht alle Materialien wie Hilfs- oder Wirkstoffe den gän­ gigen Methoden zur Verminderung der Keimzahl standhalten. Dies kann im besonderen Maße dann ein Problem darstellen, wenn thermolabile oder strahlenempfindliche Wirkstoffe ein­ gearbeitet werden sollen, die z. B. die Wundheilung fördern oder antibakterielle Aktivitäten entfalten.
Produkte, an die spezielle mikrobielle Anforderungen ge­ stellt werden und die nicht im Endbehältnis sterilisiert werden können, müssen unter aseptischen Bedingungen herge­ stellt und abgepackt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur asep­ tischen Herstellung von Wundauflagen, insbesondere von Wundauflagen, die einen Wirkstoff enthalten. Hierbei wird der Tatsache Rechnung getragen, daß die mikrobielle Quali­ tät eines Produktes ausschlaggebend von der mikrobiellen Ausgangslage, das heißt von Keimzahl und Keimart, abhängt.
Um die erwähnten Qualitätsanforderungen an Zubereitungen, dis in direkten Kontakt mit einer Wunde kommen, erfüllen zu können, werden besondere Anforderungen hinsichtlich der mi­ krobiologischen Eigenschaften gestellt. Zur Herstellung dieser Qualitäten sind verschiedene Maßnahmen und Verfahren bekannt. Es können z. B. keimtötende und keimhemmende Maß­ nahmen unterschieden werden sowie die Herstellung unter aseptischen Bedingungen.
Zu den keimtötenden Maßnahmen zählen die Sterilisationsme­ thoden wie Hitzesterilisation, Strahlensterilisation und Gassterilisation. Hierbei wird ein Gegenstand von allen vermehrungsfähigen Keimen freigemacht. Ist ein Gegenstand frei von Mikroorganismen und eine Kontamination ausge­ schlossen, so ist eine weitere Maßnahme gegen den mikro­ biellen Verderb nicht erforderlich. Falls eine pharmazeuti­ sche Zubereitung nicht selbst schon ausreichend antimikro­ bielle Eigenschaften besitzt, können Konservierungsmittel zugesetzt werden. Diese keimhemmende Maßnahme hat den Zwack, eine Vermehrung von Mikroorganismen zu verhindern oder die Auswirkung einer mikrobiellen Kontamination einzu­ schränken, die unter normalen Bedingungen der Lagerung so­ wie des Gebrauchs auftreten können.
Durch sie soll eine Gefährdung des Patienten vermieden wer­ den, die sich aus einer Infektion oder einer Veränderung der Zubereitung ergeben könnte.
Die Zugabe von Konservierungsmitteln darf nicht als Ersatz für eine Herstellung entsprechend guter pharmazeutischer Praxis dienen.
Weitere keimhemmende Maßnahmen sind die Absenkung der Tem­ peratur, da durch kühle Lagerung das mikrobielle Wachstum gehemmt wird, und die Trocknung, da Mikroorganismen nur wachsen, wenn ausreichend Wasser zur Verfügung steht.
Herstellung und Abfüllung unter aseptischen Bedingungen wird dann gefordert, wenn die Sterilisation im Endbehältnis nicht durchführbar ist. Dazu werden die einzelnen Bestand­ teile der Arzneigemische soweit wie möglich sterilisiert. Alle auf diese Weise vorbehandelten Bestandteile werden aseptisch mit sterilen Geräten weiterverarbeitet und in sterile Gefäße eingefüllt, die keimdicht verschlossen wer­ den.
Aseptisch bedeutet keimfrei, das heißt Freisein von Krank­ heitserregern. Unter aseptischem Arbeiten wird das strikte Vermeiden des Einbringens von Keimen während der Herstel­ lung verstanden. Auch die Sterilfiltration zählt zu den aseptischen Verfahren. So können Keime mit Hilfe einer Fil­ tration, das heißt einer Entkeimungsfiltration durch einen Bakterienrückhaltefilter, entfernt werden und das gewonnene Sterilfiltrat nachfolgend unter aseptischen Bedingungen ab­ gefüllt werden.
Die mikrobiologische Qualität handelsüblicher Wundauflagen, die in direkten Kontakt mit der offenen Wunde kommen, wird in der Regel durch eine geeignete Sterilisationsmethode ge­ währleistet. Die Produkte werden in ihrem Endbehältnis ste­ rilisiert.
Beispiele hierfür sind die Handelspräparate Actisorb Plus™, Fibracol™, Inadine™, Release™, Silicone N-A™, Tielle™ (John­ son & Johnson Medical Ltd.), Allevyn™, Bactigras™, Carbonet™, Jelonet™, (Smith & Nephew Medical Ltd.), Granuflex™ (ConvaTec Ltd.), Iodoflex™, Iodosorb™, (Perstor Pharma), Kaltocarb™, Kaltoclude™, Kaltostat™, Spyroflex™, Spyrosorb™ (BritCair), Lyofoam™, Paratulle™ (Seton Healthcare Group PLC), Silastic™ Gel Sheeting (Dow Corning Ltd.), Tegaderm™, Tegagel™, Tegapo­ re™, Tegasorb™, (3M Health Care Ltd.) sowie Comfeel™ Ulcer Dressing (Coloplast Ltd.), die mit Hilfe von ionisierenden Strahlen sterilisiert werden, zum anderen die Handelspräpara­ te Bioclusive™ (Johnson & Johnson Medical Ltd.), Biofilm™, Cliliflex Odour Control Dressing™ (CliniMed Ltd.), Opsite™ IV 3000 (Smith & Nephew Medical Ltd.), Sorbsan™ (Pharma Plast Ltd.), Spenco 2nd Skin™ (Spenco Medical Ltd.), Telfa™ (The Kendall Company Ltd.), Vigilon™ (Seton Healthcare Group PLC) sowie Geliperm™ Sheet (Geistlich Sons LTd.) die mit Hilfe von Ethylenoxid sterilisiert werden und schließlich die Präparate Intrasite Gel™, Lelolin™ (Smith & Nephaw Medical Ltd.), die einer Hitzesterilisation unterworfen werden.
Obwohl die gängigen Sterilisationsmethoden breite Anwendung finden, ist ihre Anwendung bei der Verarbeitung von chemisch bzw. physikalisch instabilen Bestandteilen problematisch. Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein aseptisches Herstellungsverfahren bereitzustellen, wel­ ches es ermöglicht, instabile Bestandteile, insbesondere thermo- bzw. strahlenempfindliche Wirkstoffe zu verarbeiten.
Bei Verfahren zur aseptischen Herstellung von Wundauflagen, die einen gegenüber den gängigen Methoden zur Verminderung der Keimzahl, nämlich Hitzesterilisation, Strahlensterilisa­ tion oder Gassterilisation, empfindlichen Wirk- oder Hilfs­ stoff enthalten, kommt eine Sterilisation im Endbehältnis nicht in Frage. Es werden sterilisierte Ausgangsprodukte eingesetzt und/oder Zwischenprodukte einer Sterilisation unterworfen. Die Herstellung des Endproduktes erfolgt unter aseptischen Bedingungen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß
  • - ein Wirkstoffträger hergestellt wird,
  • - der Wirkstoffträger einem Sterilisationsverfahren un­ terworfen wird und
  • - der Wirkstoffträger mit mindestens einem Wirkstoff un­ ter aseptischen Bedingungen bestückt wird.
Die Herstellung des Wirkstoffträgers erfolgt nachbekannten Techniken. Als Wirkstoffträger kommen alle Typen von Wund­ auflagen in Frage. Beispielsweise sind hier zu nennen:
  • - inaktive Wundauflagen (Mullkompressen, Tupfer, Vis­ kose-Gaze-Kompressen und Saugvlies-Kompressen), die auf zellulärer und stofflicher Ebene nichts verän­ dern, das heißt, sie saugen lediglich mehr oder we­ niger Sekret auf,
  • - interaktive Wundauflagen (Hydrokoloide, Hydrokoloid- Kompressen, Hydrogele, Hydrogel-Kompressen, Algina­ te, Polyurethan-Schaum und -folien), die das Mikro­ klima in der Wunde verändern, ein physiologisches Milieu schaffen, den Heilungsprozeß beschleunigen, das Sekret absaugen und es speichern,
  • - aktive Wundauflagen (Aktivkohle-Kompressen, Silber- Aktivkohle-Kompressen und Iodgaze), die durch zyto­ pathische/adsorptive Vorgänge ins Wundklima eingrei­ fen und einen chemisch/physikalisch definier­ ten/gezielten Wirkungsmechanismus haben; sie besit­ zen in der Regel keine nennenswerte Saugleistung,
  • - gaspermeable Systeme (Alginate, Hydrokolloid-Gele, Hyrogele und Spezialfolien), die eine wesentlich hö­ here Atmungsfähigkeit als die Haut haben; sie haben ein breites Indikationsgebiet und sind auch bei in­ fizierten Wunden einsetzbar.
Nach Herstellung des Wirkstoffträgers wird dieser einer gängigen Sterilisationsmethode, deren Auswahl sich in er­ ster Linie nach dem zu sterilisierenden Produkt richtet, unterworfen. Da im allgemeinen die pro Zeit-Einheit abster­ bende Zahl von Mikroorganismen unter konstanten Bedingungen in einem Sterilisationsprozeß von der ursprünglich vorhan­ denen Anzahl lebensfähiger Keime abhängt, kommt der jewei­ ligen Ausgangskeimzahl eine große Bedeutung zu. Der Steri­ lisationsprozeß wird jedoch nicht nur von der Ausgangskeim­ zahl, sondern in noch höherem Maße von der Art der vorhan­ denen Mikroorganismen sowie deren Funktionszustand beein­ flußt. Die ausgewählte Methode muß einen ausreichenden Wir­ kungsgrad besitzen. Standardverfahren sind
  • - Sterilisation mit gespanntem, gesättigtem Wasser­ dampf (15 min. 2 bar, 121°C),
  • - Sterilisation durch trockene Hitze (30 min. 180°C),
  • - Strahlensterilisation,
  • - Gassterilisation.
Es können auch geeignete Äquivalenzverfahren oder Alterna­ tivverfahren angewendet werden.
Zu dem sterilisierten Wirkstoffträger wird der Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen zugegeben. Die Zugabe kann beispielsweise in Form einer Lösung erfolgen, wobei der Wirkstoff gelöst in sterilisiertem Wasser, einem autosteri­ len Lösungsmittelgemisch oder einem anderen geeigneten Trä­ ger vorliegt.
Unter aseptischem Arbeiten wird das strikte Vermeiden des Einbringens von Keimen während der Herstellung verstanden. Da bei der aseptischen Bereitung die Schlußsterilisation im endgültigen, bakteriendicht verschlossenen Behältnis fehlt, zählt aseptisches Arbeiten nicht zu den Sterilisationsmaß­ nahmen. Außer einer peinlich sorgfältigen Produngktionshy­ giene exakter Desinfektion von Räumen und Raumluft gelten heute sogenannte "reine Räume" als Voraussetzung für asep­ tisches Arbeiten. Unter "reinen Räumen" versteht man Räume oder bestimmte Bereiche in Räumen, in denen durch Filtra­ tion der Luft der Grad der Verunreinigung auf höchstens 3,5 Teilchen ≧ 0,5 µm pro Liter Luft herabgesetzt wurde. Be­ denkt man, daß bei 1000 Staubteilchen mit einem Keim zu rechnen ist, so kommt in solchen Räumen in etwa 3 m3 ein Keim vor. Bei der Luftfiltration erfolgt die Luftführung so, daß bei einer Geschwindigkeit von etwa 0,5 m/sec ein möglichst laminarer Luftstrom alle Schwebeteilchen aus dem bestrichenen Raum verdrängt. Es können auf diese Weise "reine Bereiche" in sonst normal sauberen Räumen geschaffen werden. Die aseptischen Arbeiten erfolgen dann innerhalb der reinen Bereiche, während sich das Bedienungspersonal außerhalb bewegt und nur bei falschem Verhalten eine Konta­ minationsgefahr darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden anhand der aseptischen Herstellung wirkstoffhaltiger Hydrogele be­ schrieben.
Hydrogele sind Feuchtverbände, die Wasser durch Quellen aufnehmen und durch Entquellen abgeben. Sie bestehen aus höhermolekularen Molekülen, die eine kohärente Matrix bil­ den, welche kleinere Moleküle und wäßrige Lösungen ein­ schließt. Diese Gele sind ausgesprochen konsistenzstabil.
Das Herstellungsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:
  • - Herstellung eines Wirkstoffträgers auf Hydrogelbasis; im folgenden werden zwei Ausführungsbeispiele be­ schreiben:
    • a) Herstellung eines Uni-Laminates:
      Polyvinylpyrrolidon (2,7 Gew.-%) wird in gereinigtem Wasser (34,4 Gew.-%) aufgelöst und Glycerin (26,7 Gew.-%) sowie Gelatine (15,5 Gew.-%) dazugegeben. Die Lösung wird für 10 min quellen gelassen und anschlie­ ßend bis zur Klärung auf 65°C erhitzt. Zu dieser Lö­ sung werden nacheinander Saccharose (10,7 Gew.-%) und Dexpanthenol (10 Gew.-%) unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Die homogenisierte Lösung wird nachfolgend auf eine geeignete Folie aufgetragen oder in geeignete Behältnisse (z. B. Tiefziehfolien) gefüllt und erstar­ ren gelassen.
    • b) Herstellung eines Multi-Laminates:
      Carboxymethylcellulose wird in einer organischen Lö­ sung, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, PEG 400 und Ethanol, dispergiert. Dieses Gemisch wird mit Hilfe eines Auftragwerkes in einer definierten Schichtdicke auf eine silikonisierte Polyesterfolie aufgetragen und für 30 min bei 60°C getrocknet. Die getrocknete Schicht wird im folgenden als polymerhaltige Schicht bezeichnet. Nach dem Trocknungsprozeß wird ein Poly­ estergewebe auf die Oberflächen der polymerhaltigen Schicht laminiert und es resultiert ein "Bi-layer". Zur Präparation eines Multi-Laminates wird die siliko­ nisierte Polyesterfolie entfernt und die Oberseite der polymerhaltigen Schicht eines "Bi-layers" auf die Un­ terseite des Polymergewebes eines zweiten "Bi-layers" laminiert. Als Ergebnis wird eine Wundauflage erhal­ ten, die aus vier Schichten besteht.
    • c) Abtrennung von Teilmengen
      bei Abtrennung von Teilmengen wird das Hydrogel flä­ chenförmig auf eine Folie aufgetragen, dann werden an­ schließend mit Hilfe einer geeigneten Stanze einzelne Hydrogelstanzlinge ausgestanzt und diese in geeignete Behältnisse (z. B. Tiefziehfolien) überführt,
    • d) Sterilisationsverfahren
      Die Sterilisation des erstarrten Hydrogels wird mit Hilfe von ionisierenden Strahlen (Strahlensterilisati­ on) durchgeführt. Bevorzugt finden Gazama-Strahlen An­ wendung, da diese eine hohe Eindringtiefe haben und nur geringfügig in Wechselwirkung mit dem zu sterili­ sierenden Material treten. Die anzuwendende Dosis (z. B. 25 kGy) richtet sich hierbei nach der mikrobio­ logischen Ausgangslage (F = n × D). Als Strahlenquelle dient üblicherweise das Radionnuklid 60Co.
    • e) Bestückung des Wirkstoffträgers mit Wirkstoff
      Der in sterilisiertem Wasser gelöste Wirkstoff (z. B. PPDGF) wird zu dem sterilisierten Hydrogel dosiert, so daß die Wirkstofflösung die Oberfläche des Wirkstoff­ trägers gleichmäßig benetzt und von diesem aufgenommen wird.
    • f) Endverpackung
      Die mit Wirkstoffträger und -lösung bestückten Hydro­ gele werden abschließend verpackt, so daß ein ausrei­ chender Schutz vor mikrobiologischer Rekontamination gewährleistet ist.

Claims (12)

1. Verfahren zum aseptischen Herstellen von Wundauflagen, umfassend die Schritte, daß
  • a) ein Wirkstoffträger hergestellt wird,
  • b) der Wirkstoffträger einem Sterilisationsverfahren unterworfen wird und
  • c) der Wirkstoffträger mit mindestens einem Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen bestückt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (a) genannte Wirkstoffträger Polymer enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (a) genannte Wirkstoffträger ein Hydrogel ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (a) genannte Wirkstoffträger ein Xerogel ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (a) genannte Wirkstoffträger einen Wirkstoff enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das im Schritt (b) genannte Sterilisationsverfahren nach der Methode der Hitzesterilisation, der Strahlensterilisation oder der Gassterilisation durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (c) genannte Wirkstoff in Form einer Lösung, insbesondere einer wäßrigen Lösung, zu dem Wirkstoffträger dosiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (c) genannte Wirkstoff bei Anwendung der in Anspruch 6 genannten Methode instabil ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (c) genannte Wirkstoff ein Wachstumsfaktor ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der im Schritt (c) genannte Wirkstoff Platelet Derived Growth Factor (PDGF) ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstoffhaltige Träger verpackt wird.
12. Verwendung der nach den Ansprüchen 1 bis 11 hergestell­ ten Wundauflage zur Behandlung von schlecht heilenden oder sonstigen Verletzungen.
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