DE19920853A1 - Gastroretentives, oral applizierbares System für längere Verweilzeit unter gleichmäßiger Freisetzung von Wirkstoff im Magen - Google Patents

Abstract

Ein gastroretentives, oral applizierbares System für längeren Verweilzeit unter gleichmäßiger Freisetzung von Wirkstoff im Magen bzw. zu dessen Volumenreduktion, umfassend eine Quellstoff enthaltende Kapsel aus einem im Magensaft mit vorgebbarer zeitlicher Verzögerung auflösbaren, eine dehnbare Hülle ausbildenden Material, dadurch gekennzeichnet, DOLLAR A - daß die Wand der Kapsel mit einer Vielzahl kleiner bzw. kleinster Poren begrenzt flüssigkeitsdurchlässig ausgebildet ist, und DOLLAR A - daß der Quellstoff aus einer Vielzahl kornförmiger Körper aus Polymer mit einer Einzelkorngröße besteht, die ein Durchdringen der Poren verhindert.

Description

Die Erfindung betrifft ein gastroretentives, oral appli­ zierbares System für längere Verweilzeit unter gleichmäßi­ ger Freisetzung von Wirkstoff im Magen bzw. zu dessen Volu­ menreduktion, umfassend eine Quellstoff enthaltende Kapsel aus einem im Magensaft mit vorgebbarer zeitlicher Verzöge­ rung auflösbaren, eine dehnbare Hülle ausbildenden Materi­ al.

Gastroretentive Systeme für verschiedene Anwendungen sind bekannt, beispielsweise zur Applikation von Wirkstoffen oder zur Volumenverringerung des Magens.

Derartige bekannte Systeme bestehen beispielsweise aus ei­ nem Beutel, der mit einem Gasbildner, einem Quellstoff und/oder einer pharmazeutischen Zubereitung versehen ist. Derartige Beutel müssen befüllt, gefaltet und in eine Kap­ sel verbracht werden, damit sie geschluckt werden können. Die erforderlichen Fertigungsprozesse sind kompliziert und teuer, zumal die Fertigung beispielsweise mehrere grund­ sätzlich verschiedene Arbeitsschritte umfaßt, nämlich ei­ nerseits die Herstellung und andererseits die Befüllung des Beutels, sowie die Verbringung in eine schluckbare Kapsel.

In EP 0 121 331 A2 sind hydrogelhaltige Umhüllungen be­ schrieben, die flexible wasserdurchlässige oder poröse Wände und teilchenförmiges wasserunlösliches Hydrogel enthalten. In feuchter Umgebung absorbiert das Hydrogel Wasser und läßt die Umhüllung anschwellen und eine festere Beschaffen­ heit annehmen. Die Umhüllung dient insbesondere zur verzö­ gerten Verabreichung von pharmazeutischen oder veterinärme­ dizinischen Wirkstoffen.

US 5,002,772 A beschreibt ein orales, wirkstoffhaltiges Sy­ stem mit einem kompressiblen Wirkstoffträger mit angeglie­ derten Streifen oder Bändern für eine verzögerte Gastroin­ testinal-Passage mit kontrollierbarer Abgabe von Wirkstoff. Es ist in zusammengepreßtem Zustand schluckbar, hat nach Ausdehnung im Magen einen Durchmesser von mindestens 3 cm und wird nach Verbrauch des Wirkstoffs im Magen zum Austrag durch die Pyloruspassage abgebaut bzw. aufgelöst.

US 5,112,619 A beschreibt eine Gelatinekapsel, enthaltend eine halbsteife Matrix mit 1 bis 60 Gew.-% aktivem Agens, 30 bis 60 Gew.-% hydrophober Trägermatrix und 10 bis 40 Gew.-% hydrophiler Substanz, welche im hydrophoben Träger Hohlräu­ me ausbildet und bei verlängerter Magenverweilzeit eine un­ gehinderte Abgabe des Agens ermöglicht.

EP 0 253 594 A beschreibt ein Material, bestehend aus wirk­ stoffhaltigen Polymerfasern zum verlängerten Aufenthalt un­ ter Wirkstoffabgabe im Gastrointestinaltrakt.

US 5,007,790 offenbart eine wirkstoffhaltige Darreichungs­ form zur fortlaufenden Abgabe von Wirkstoff in Form einer Tablette oder Kapsel mit einer Vielzahl von Partikeln einer Dispersion mit limitierter Löslichkeit in Magenflüssigkeit bei deren länger dauernden, kontrollierbaren Auflösung.

Die bekannten Vorrichtungen dienen in vergleichsweise weit­ gehender Übereinstimmung einer Lösung der Aufgabe, im Zu­ sammenwirken mit Magenflüssigkeit eine genügende Quellung des quellbaren Materials und anschließend eine permanente Wirkstoffabgabe unter langsamer Erosion des Wirkstoffträ­ gers zu ermöglichen. Dabei müssen beide einander gegenläu­ fige Vorgänge aufeinander abgestimmt sein, um einerseits ohne Zeitverlust die Pyloruspassage der medizinischen Zube­ reitung zu stoppen, und um andererseits eine zufriedenstel­ lend langwährende - oftmals stundenlange - Verweilzeit des Wirkstoffs im Magen bzw. im Intestinaltrakt zu gewährlei­ sten. Auch soll die Herstellung des Systems mit möglichst geringem Aufwand an Arbeitszeit und Kosten möglich sein und insbesondere Handarbeit, wie das Falten eines Beutels zum Verbringen in eine Kapsel, vermieden werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein System der im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Art anzugeben, welches den genannten Forderungen entspricht und mit ökonomischen Mitteln herstellbar ist und darüberhinaus, eine optimale Wirkung im Magen-Darm-Trakt entfaltet.

Die Lösung der Aufgabe gelingt bei einem gastroretentiven, oral applizierbaren System für längere Verweilzeit der ein­ gangs genannten Art mit der Erfindung dadurch,

• - daß die Wand der Kapsel mit einer Vielzahl kleiner bzw. kleinster Poren begrenzt flüssigkeitsdurchlässig ausge­ bildet ist, und
• - daß der Quellstoff aus einer Vielzahl kornförmiger Körper aus Polymer mit einer Einzelkorngröße besteht, die ein Durchdringen der Poren verhindert.

Mit Vorteil bietet die mit einer Vielzahl kleiner bzw. kleinster Poren ausgebildete Wand bzw. Hülle der Kapsel die Möglichkeit eines Eindringens von Magenflüssigkeit von al­ len Seiten gleichmäßig, wobei der Quellstoff infolge seiner Zusammensetzung aus einer Vielzahl kornförmiger Körper aus Polymer nach Art eines Schüttgutes eine extrem hohe aktive Oberfläche ausbildet, die einerseits einen Quellvorgang mit hoher Geschwindigkeit ermöglicht, und andererseits eine gleichmäßige, längerfristige Erosion des Quellmaterials be­ günstigt.

Eine Ausgestaltung sieht vor, daß die Kapseln eine Größe aufweisen, die gerade noch schluckbar ist, beispielsweise maximal 10 mm Durchmesser.

Weiterhin kann mit Vorteil von der Maßnahme Gebrauch ge­ macht sein, daß die Kapselhülle bevorzugt aus Weichgelatine mit hoher Dehnbarkeit besteht. Dadurch wird eine erwünschte Volumenvergrößerung der Kapsel infolge des Quellvorganges begünstigt bzw. ermöglicht.

Geeignete Quellmittel können beispielsweise Treibmittel entwickelnde Stoffe sein, z. B. Feststoffe, die durch Ein­ wirken von Flüssigkeit bzw. der darin enthaltenen Wasser­ stoffionen das Treibmittel selbst, insbesondere Kohlendi­ oxyd, freisetzen. Solche treibmittelentwickelnden Stoffe sind z. B. zur Abgabe von Kohlendioxyd oder Stickstoff befä­ higt, hier sind beispielsweise pharmazeutisch anwendbare ein- und zweibasige Salze der Kohlensäure, z. B. Alkalime­ tallhydrogen- oder Alkalimetallcarbonate, Erdalkalime­ tallcarbonate oder Ammoniumcarbonat sowie Natriumazid und deren Mischungen zu nennen. Den genannten Carbonaten kann zur Verstärkung der CO₂-Entwicklung die in Brauseformulie­ rungen übliche Säurekomponente, z. B. Natriumdihydrogen- oder Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumtartrat, Natriuma­ scorbat oder Natriumcitrat, zugesetzt sein. Ferner kommen Hefen infrage, die ebenfalls zur Entwicklung von CO₂ fähig sind; bei Verwendung von Hefen werden der Formulierung die erforderlichen Nährstoffe, z. B. Glucose, zugesetzt.

Zusätzlich zu den genannten treibmittelentwickelnden Stof­ fen können zur Verstärkung der Wirkung des Treibmittels pharmazeutisch einsetzbare, hydrophile Quellmittel verwen­ det werden, z. B. partiell verätherte Cellulosederivate, Stärken, wasserlösliche, aliphatische oder zyklische Poly- N-Vinylamide, Polyvinylalkohole, Polyacrylate, Poly­ methacrylate, Polyethylenglykole oder Mischungen dieser Hilfsstoffe.

Hydrophile, partiell verätherte Cellulosederivate sind z. B. Niederalkyläther der Cellulose mit einem durchschnittlichen molaren Substitutionsgrad < 1 und < 3 und einem durch­ schnittlichen Polymerisationsgrad von ca. 100-5000.

Der Substitutionsgrad ist ein Maß für die Substitution der Hydroxygruppen durch Niederalkoxygruppen pro Glucoseein­ heit. Der durchschnittliche molare Substitutionsgrad ist ein gemittelter Wert und gibt die Anzahl der Niederalkoxy­ gruppen pro Glucoseeinheit im Polymerisat an.

Der durchschnittliche Polymerisationsgrad ist ebenfalls ein gemittelter Wert und gibt die durchschnittliche Anzahl der Glucoseeinheiten an. Niederalkyläther der Cellulose sind z. B. Cellulosederivate, die an der Hydroxymethylgruppe (primäre Hydroxygruppe) der die Celluloseketten bildenden Glucoseeinheit und gegebenenfalls an der zweiten und drit­ ten sekundären Hydroxygruppe durch C₁-C₄-Alkylgruppen, ins­ besondere Methyl oder Ethyl, oder durch substituierte C₁- C₄-Alkylgruppen, z. B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl, Carboxymethyl oder 2-Carboxyäthyl, substituiert sind.

Geeignete Niederalkyläther der Cellulose sind insbesondere Methylcellulose, Aethylcellulose, Methylhydroxyäthylcellu­ lose, Methylhydroxypropylcellulose, Aethylhydroxyäthylcel­ lulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Car­ boxymethylcellulose (in Salzform, z. B. Natriumsalz) oder Methylcarboxymethylcellulose (ebenfalls in Salzform z. B. als Natriumsalz).

Als hydrophiles Quellmittel verwendbare Stärke ist z. B. das Gemisch aus ca. 15-20% Amylose (Molmasse ca. 50.000 bis 200.000) und 80-85% Amylopektin (Molmasse ca. 100.000 bis 1.000.000) geeignet, z. B. Reis-, Weizen- oder Kartoffel­ stärke, sowie Stärkederivate wie partialsynthetisches Amy­ lopektin, z. B. Natriumcarboxymethylamylopektin, sowie Algi­ nate vom Typ Alginsäure.

Wasserlösliche, aliphatische oder zyklische Poly-N-vinyl­ amide sind z. B. Poly-N-vinyl-methylacetamid, -äthyl­ acetamid, -methylpropionamid, -äthylpropionamid, -methyl­ isobutyramid, -2-pyrrolidon, -2-piperidon, -epsilon­ caprolactam, -5-methyl-2-pyrrolidon oder -3-methyl-2- pyrrolidon, insbesondere Poly-N-vinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von ca. 10.000-360.000, z. B. Polyvinyl­ pyrrolidon mit dem Warenzeichen Kollidon® (BASF).

Geeignete Polyvinylalkohole haben eine mittlere Molmasse von ca. 15.000 bis 250.000 und einen Hydrolysegrad von ca. 70-99%. Bevorzugt sind Polyvinylalkohole mit einem Hydro­ lysegrad von ca. 70-88% (teilverseifter Polyvinylalkohol), z. B. unter den Handelsnamen Mowiol® (Hoechst) erhältlicher Polyvinylalkohol mit den Bezeichnungen MOWIOL 3-83, 4-80, 4-88, 5-88 oder 8-88.

Hydrophile Polyacrylate, welche als Quellmittel verwendbar sind, haben ein mittleres Molekulargewicht von ca. 8,6 × 10⁵ bis 1,0 × 10⁶. Die Polyacrylsäureketten tragen mehr oder weniger zahlreiche kurze Seitenketten, wodurch sich die einzelnen Handelsformen neben unterschiedlichen Molekular­ gewichten unterscheiden. Bevorzugt sind neutralisierte, z. B. mit verdünnter wäßriger Natronlauge, Polyacrylsäurede­ rivate der Handelsform Carbopol® (Goodrich), z. B. CARBOPOL 934 P oder CARBOPOL 940.

Geeignete Polymethacrylate sind ebenfalls quellfähig und haben ein mittleres Molekulargewicht von mehr als 1,0 × 10⁶. Bevorzugt verwendbare Handelsformen sind die Polymeri­ sate von Methacrylsäure und Methacrylsäureestern vom Eudra­ git®-Typ, z. B. EUDRAGIT L oder EUDRAGIT S (Röhm GmbH). Geeignete Polyäthylglycole haben ein mittleres Molekularge­ wicht von ca. 400 bis 6.000. Bevorzugt sind Handelsformen mit pharmazeutischen Qualitäten, z. B. Polyäthylglycol wie Lutrol® (BASF), Polydiol®, Polwachs® (Hüls), Polyglykol®, Lanogen® (Hoechst), Carbowax® (Union Carbide), Plurocol® (Wyandotte) oder Tetronic® (Kuhlmann).

Geeignete hydrophile Quellmittel sind ferner homopolymere wie Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem Molekulargewicht von 5.000 bis 5.000.000, anionische oder kationische Hydro­ gele, Gemische aus Agar und Carboxymethylcellulose, quell­ fähige Mittel bestehend aus Methylcellulose im Gemisch mit schwach vernetztem Agar, in Wasser quellfähige Polymere, die durch Dispergieren von feinkörnigem Copolymer aus Mal­ einsäureanhydrid und Styrol herstellbar sind, Tragant, Ge­ latine oder quellfähige Ionenaustauscherharze.

Quellfähige Ionenaustauscher sind z. B. Copolymerisatharze mit sauren Gruppen, z. B. Sulfonsäuregruppen bzw. deren Salzformen auf der Basis Styrol-Divinylbenzol. Solche Copo­ lymerisatharze bestehen aus vernetzten Styrolpolymeren, die man durch Copolymerisation von Styrol mit Divinylbenzol als Vernetzungsmittel erhält. Durch übliche Derivatisierungsre­ aktionen, z. B. Sulfonylierungsreaktionen, werden saure Gruppen wie Sulfogruppen in das Gerüst eingebaut. Die Her­ stellung und die Eigenschaften dieser Harze sind bekannt. Es wird auf die Abhandlung in Ullmanns Enzyklopädie der Technischen Chemie, 4. Ausgabe Band 13, SS.279 ff. und auf Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, J. Wiley, Vol. 13, SS. 678 ff. verwiesen, sowie auf die zahlreichen darin zitierten Literaturstellen.

Bevorzugt sind Ionenaustauscherharze mit quaternären Ammo­ niumgruppen oder Sulfonsäuregruppen auf der Basis Styrol- Divinylbenzol, die kommerziell erhältlich und für die Ver­ wendung in pharmazeutischen Formulierungen zugelassen sind, z. B. Harze, die von der Firma Rohm und Haas unter dem Wa­ renzeichen Amberlite ® IRP-69 vertrieben werden.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß der Quellstoff aus einem quellbaren Polymer, einem sogenannten Superabsorber, besteht.

Die Verwendung eines derartigen Polymers hat abgesehen von der Quellbarkeit den Vorteil, daß aus diesem die erforder­ liche Vielzahl kornförmiger Körper oder Pellets problemlos möglich ist.

Dabei ist es zweckmäßig, daß der mit den Quellkörpern abzu­ stimmende Durchmesser der Poren in der Kapselwand einen Be­ reich zwischen 10 und 1000 µm umfaßt.

Eine zweckmäßige Ausgestaltung des gastroretentiven Systems nach der Erfindung sieht weiter vor, daß die Kapseln nach Quellen ihres Inhalts in dadurch gedehntem Zustand eine Größe erreichen, welche die Pyloruspassage mit Sicherheit verhindert.

Vorteilhaft kann dabei von der Maßnahme Gebrauch gemacht sein, daß die Hülle aus wenigstens einer abrasiven Schicht besteht, die sich nach einem vorherbestimmbaren Zeitraum im Magen auflöst und die Superabsorberfüllung freisetzt, wo­ nach der Rest der Kapsel den Pylorus passieren kann.

Sodann werden diese Reste des Systems nach Füllstoffver­ brauch im Gastrointestinaltrakt verdaut und somit restlos und ohne Belastung des Organismus abgebaut.

Zur Erleichterung dieses Vorgangs kann weiter von der Maß­ nahme Gebrauch gemacht sein, daß die Kapsel mit Schwä­ chungslinien an vorgesehenen Sollbruchstellen ausgebildet ist, die ein Zerfallen der Kapsel bzw. ihrer Hülle nach Auflösen der abrasiven Schicht in mehrere Teile bewirkt. Diese können dann ohne Problem die Pyloruspassage passieren und in den Verdauungsbereich des Darms ausgetragen werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform kann die Hülle der Kap­ sel flüssigkeitsdurchlässig, aber gasdicht gestaltet sein, wobei in das Innere der Kapsel ein Gasbildner eingeführt wird, der nach dem Zutreten des Magensaftes zu einem Auf­ blähen der Kapsel führt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird für die Füllung der Kapsel ein Superabsorber, Schaumbildner oder ähnliches gewählt, der sich unter Hinzufügung eines weite­ ren Agens wieder in seinen Ursprungszustand verwandelt. Bei quellbaren Polymeren kann das die Zugabe von Kochsalz (NaCl) sein, bei Schaumbildnern kann dies die Zugabe eines Stoffes sein, der die Schaumbildung verhindert, beispiels­ weise Dimeticon, Dimeticon-3000-Siliciumdioxid (Po­ ly(dimethylsiloxan)-Präparate).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann die Quellkapsel innen und/oder außen mit einer Wirkstoffzube­ reitung - auch mikroverkapselt - beschichtet oder versehen werden, wobei der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

Die Erfindung löst in optimaler Weise die eingangs gestell­ te Aufgabe, nämlich die Schaffung eines gastroretentiven Systems, welches optimale Quelleigenschaften mit zeitlich kontrollierter Abgabe von Wirkstoffen in vorgegebener Weise ermöglicht und zu seiner Herstellung keines komplizierten und teuren Befüllungs-, Faltungs- und Einkapselungsvorgan­ ges bedarf.

Claims (13)

1. Gastroretentives, oral applizierbares System für län­ gere Verweilzeit unter gleichmäßiger Freisetzung von Wirk­ stoff im Magen bzw. zu dessen Volumenreduktion, umfassend eine Quellstoff enthaltende Kapsel aus einem im Magensaft mit vorgebbarer zeitlicher Verzögerung auflösbaren, eine dehnbare Hülle ausbildenden Material, dadurch gekennzeich­ net,

• - daß die Wand der Kapsel mit einer Vielzahl kleiner bzw. kleinster Poren begrenzt flüssigkeitsdurchlässig ausge­ bildet ist, und
• - daß der Quellstoff aus einer Vielzahl kornförmiger Körper aus Polymer mit einer Einzelkorngröße besteht, die ein Durchdringen der Poren verhindert.

2. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Kapseln eine Größe aufweisen, die ge­ rade noch schluckbar ist, beispielsweise maximal 10 mm Durchmesser.

3. Gastroretentives System nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die Kapselhülle aus Weichgelatine mit hoher Dehnbarkeit besteht.

4. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Quell­ stoff aus einem quellbaren Polymer, einem sogenannten Su­ perabsorber, besteht.

5. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Durch­ messer der Poren in der Kapselwand einen Bereich zwischen 10 und 1000 µm umfaßt.

6. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapseln nach Quellen ihres Inhalts in dadurch gedehntem Zustand ei­ ne Größe erreichen, welche die Pyloruspassage verhindert.

7. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle aus wenigstens einer abrasiven Schicht besteht, die sich in einem vorherbestimmbaren Zeitraum im Magen auflöst und die Superabsorberfüllung freisetzt, wonach der Rest der Kapsel den Pylorus passieren kann.

8. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel mit Schwächungslinien an vorgesehenen Sollbruchstellen aus­ gebildet ist, die ein Zerfallen der Kapsel bzw. ihrer Hülle nach Auflösen der abrasiven Schicht in mehrere Teile be­ wirkt.

9. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle der Kapsel flüssigkeitsdurchlässig, jedoch gasdicht ausge­ bildet ist und einen Gasbildner enthält, der im Zusammen­ wirken mit Magensaft zum Aufblähen der Kapsel führt.

10. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Füllung der Kapsel ein Superabsorber oder Schaumbildner ist, der unter Zugabe eines Agens wie NaCl oder z. B. Dimeticon, Di­ meticon-3000-Siliciumdioxid wieder seinen Ursprungszustand annimmt.

11. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel­ hülle innen und/oder außen mit einer Wirkstoffzubereitung, die mikroverkapselt sein kann, zur längerfristigen Wirk­ stofffreisetzung beschichtet ist.

12. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirk­ stoff in mikroverkapselter Farm eingebracht ist.

13. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß zur Volu­ menreduzierung des Mageninhalts Kapseln ohne Wirkstoff ent­ halten sind.