DE19920156A1 - Trägerplatte für die geordnete Aufnahme einer Vielzahl von Probenpartikeln - Google Patents
Trägerplatte für die geordnete Aufnahme einer Vielzahl von ProbenpartikelnInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Trägerplatte für die geordnete Aufnahme einer Vielzahl von Probenpartikeln, die insbesondere im automatisierten Laborbetrieb im Bereich der Analytik sowie der kombinatorischen Chemie zum Einsatz gelangt. DOLLAR A Die Aufgabe der Erfindung, eine derartige Trägerplatte zu schaffen, in die hochpräzise, schnell und mit geringem Aufwand eine exakte und dosierte Verbringung einzelner Probenpartikel ermöglicht ist, wird durch einen Träger (1) gelöst, der mit in einem wiederholenden Raster regelmäßig angeordneten Kavitäten (11) versehen ist, wobei die Kavitäten derart ausgebildet sind, daß sie jeweils die Aufnahme lediglich eines Mikropartikels (12) ermöglichen, wozu die Kavitäten (11) mit Öffnungen (111) versehen sind, deren lichte Weite im wesentlichen dem Durchmesser eines Mikropartikels (12) in trockenem oder feuchtem Zustand entspricht und die Tiefe der Kavitäten (11) derart festgelegt ist, daß sich bei horizontaler Translation der Mikropartikel (12) ein Kontaktpunkt (113) mit einer Wandung (112) der Kavität (11) ergibt, dessen senkrechter Abstand vom tiefsten Bodenpunkt des Bodens (114) der Kavität größer als der Radius des Mikropartikels (12) ist.
Description
Die Erfindung betrifft eine Trägerplatte für eine geordnete Aufnahme
einer Vielzahl von Probenpartikeln, die insbesondere im automatisierten
Laborbetrieb im Bereich der Analytik sowie der kombinatorischen
Chemie zum Einsatz gelangt.
Probenpartikel, auch "Perlen" oder "Beads" genannt, werden seit
Jahrzehnten für Separationen und Synthesen im labortechnischen Bereich
eingesetzt. Meistens handelt es sich bei diesen Partikeln um Glas- oder
Polymerkügelchen, welche Durchmesser von 0,01 mm bis 1 mm,
typischerweise um die 0,1 mm, besitzen und trocken oder vorgequollen
als loses Schüttgut in einen Behälter gefüllt und dann mit Flüssigkeit
umspült werden, wobei zwischen der Festphasenoberfläche der Partikel
und der sie umgebenden Flüssigkeit ein Adsorptions- oder
Reaktionsprozeß abläuft. Verfahren der Säulenchromatographie (z. B.
Gelfiltration), der Säulenextraktion, der Immundiagnostik, der
Biomolekülreinigung (z. B. DNA-Reinigung) sowie der homogenen und
heterogenen Synthese (z. B. von Oligonukleotiden, Peptiden oder
kombinatorischen Substanzbibliotheken) nutzen diese Technik aus.
Neben der Automatisierung und Miniaturisierung von Labortechniken ist
deren Parallelisierung von großem Interesse, um einen höheren
Probendurchsatz zu erzielen und damit langwierige Verfahren zu
beschleunigen. Zu diesem Zweck werden Proben oft in einem Raster
angeordnet, so daß die Identität (Herkunft, Beschaffenheit) der Probe mit
einer Flächenkoordinate verknüpft werden kann. Diese Koordinaten sind
besonders für automatisierte Systeme zur Probenbearbeitung leicht zu
erfassen.
Für flüssige Proben sind daher sog. Mikrotiterplatten entwickelt worden,
welche Kavitäten in rechtwinkligen Anordnungen von 8.12 (96), 16.24
(384) oder 32.48 (1536) tragen. Die Abmessungen der Kavitäten dieser
Probenträger richten sich dabei nach den mit handelsüblichen Geräten
(Pipetten) verläßlich dosierbaren Volumina und unterliegen mit dem
Fortschreiten der Dosiertechnologie einer kontinuierlichen
Miniaturisierung, was durch die beliebige Aliquotierbarkeit (Aufteilung
einer Mutterprobe in verschiedene Tochterproben) von Flüssigkeiten
vereinfacht wird.
Analog zur Anordnung von flüssigen Proben besteht die Möglichkeit,
Probenpartikel in einem zweidimensionalen Raster zu verteilen, wobei als
kleinste Einheit einer Schüttgutprobe der einzelne Partikel anzusehen ist.
Eine Aliquotierung losen Schüttgutes erfolgt üblicherweise über das
Befüllen einer Kavität mit nachfolgendem Abstreichen des Überschusses.
Der Nachteil dieses Verfahren ist, daß es mit einer hohen Ungenauigkeit
behaftet ist und einzelne Partikel nicht oder nicht vorhersehbar plaziert
werden können.
Für die exakte Partikelzählung gibt es hingegen etablierte Methoden,
doch diese sind rein analytischer Natur und erzeugen keine definierten
aliquotierten Stückzahlen.
Dem gegenüber sind Verfahren der Durchflußzytometrie geeignet, aus
einer Suspension einzelne Zellen oder Partikel definiert zu isolieren.
Aufgrund der Aggregations- und Sedimentationstendenz von partikulären
Objekten im Größenbereich von 0,1 mm sind diese Verfahren jedoch
nicht geeignet, große Stückzahlen zu vereinzeln. Zudem erfordert die
Durchflußzytometrie die Aufnahme der partikulären Proben in einer
Trägerflüssigkeit, was oftmals nicht wünschenswert ist. Weiterhin
werden die Partikel nach der Vereinzelung in einem verhältnismäßig
großen Volumen umgebender Flüssigkeit ausgegeben.
Andere Dosiertechniken für Partikel mit stärkerer mechanischer
Beanspruchung, wie bspw. die bei der Pulverdosierung übliche
Förderung mittels eines Schneckengewindes, können wegen der Gefahr
des Zermahlens der Partikel nur in Ausnahmefällen verwendet werden.
Hinzu kommt, daß ein partikuläres Schüttgut mit dieser Technologie
nicht beliebig aliquotiert werden kann und eine einzelne Verteilung der
kleinsten Einheit in Form der einzelne Partikel nicht erreicht wird.
Da die Größe der Partikel für ihre Manipulierbarkeit eine wesentliche
Rolle spielt, ist sie die Grundlage, auf der bekannte Dosierungs- und
Verteilungstechniken beruhen.
Partikel in der Größenordnung von 0,01 mm Durchmesser und darunter
lassen sich als Suspensionen mit Flüssigkeitsdosierern, wie z. B. Pipetten
aliquotieren, wobei auch hier die bereits genannten Probleme der Partikel
in Trägerflüssigkeiten auftreten.
Partikel mit Durchmessern von ca. 1 mm und darüber bewegen sich in
kurzen Zeiträumen aufgrund der Gravitation und lassen sich somit durch
Einschütten in Kapillaren oder andere Mikromanipulationsverfahren
sortieren. Das Problem dieses Verfahren ist, daß mit ihm die einzelne
Verteilung der kleinsten Einheit in Form der einzelne Partikel nicht
präzise erreicht wird.
Bekannt ist, daß Partikel mit einem Durchmesser im Größenbereich von
0,1 mm ein ungünstiges Verhältnis von Volumen zu Oberfläche besitzen,
wodurch ein ungünstiger Einfluß auf die Dosierbarkeit und Verteilbarkeit
von Partikeln bewirkt wird. Eine Kugel des Durchmessers von 1 mm
besitzt bspw. ein Volumen von ca. 0,5 ml und eine Oberfläche von ca.
3 mm2. Hingegen weist eine Kugel des Durchmessers von 0,1 mm ein
Volumen von ca. 0,5 ml und eine Oberfläche von ca. 0,03 mm2 auf. Da
das Volumen proportional zur Masse ist, besitzen die Partikel von
0,1 mm Durchmesser eine für ihre geringe Masse verhältnismäßig große
Oberfläche und somit einen verhältnismäßig hohen Reibungswiderstand,
was eine Dosierung und Verteilung dieser Partikel besonders erschwert.
Dieser Effekt tritt bspw. bei den weit verbreiteten Polymerharzperlen
oder hochporösen Gelperlen auf; die zusätzlich wegen ihrer
Oberflächenrauhigkeit und elektrostatischen Effekte sehr zur Adhäsion
neigen. In Suspensionen hingegen treten diese Adhäsionseffekte weniger
stark ausgeprägt auf; jedoch neigen die Partikel hier wiederum zur
Sedimentation und lassen sich durch Pipettiervorgänge nur schwerlich
über längere Zeiträume exakt dosieren oder verteilen.
Ein besonderes Problem stellt die Haftung der Partikel untereinander dar.
Meistens liegen die Partikel als Aggregate oder Klumpen vor und lassen
sich ohne mechanische Einwirkung nicht vereinzeln, so daß der
Sortierungsprozeß dieser Partikel in einen Vereinzelungs- und einen
Verteilungsschritt zu gliedern ist. Mit den bisher bekannten Techniken
kann nicht gewährleistet werden, daß bei diesen beiden Schritten die
Partikel mit großer Sicherheit aus ihrer Schüttung abgetrennt, vereinzelt
und von der sie transferierenden Struktur zu dem sie empfangenden
Objekt bewegt werden. Die Haftkräfte zwischen den Partikeln und den
kontaktierenden Teilen der Transferapparatur stellen dabei wiederum,
wie bei den vorstehend beschriebenen Beispielen der Polymerharzperlen
oder der hochporösen Gelperlen, das Hauptproblem dar.
Bei der bekannten Technologie des Ausstreichens einer verdünnten
Partikelsuspension über eine Platte mit einer Vielzahl von Kavitäten
besteht der Nachteil, daß die Kavitäten wesentlich größer als die Partikel
sein müssen und lediglich eine statistische Befüllung der Kavitäten mit 0
bis 4 Partikeln erfolgt. Diese Variabilität bedeutet Schwankungen im
Bereich von 0 bis 400% und ist gerade in Hinsicht auf die Anforderungen
im miniaturisierten Labormaßstab für die Bestückung von Kavitäten nicht
akzeptabel.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Trägerplatte für eine
geordnete Aufnahme von Probenpartikeln zu schaffen, in die
hochpräzise, schnell und mit geringem Aufwand eine exakte und dosierte
Verbringung einzelner Probenpartikel ermöglicht ist, wobei die Nachteile
des Standes der Technik vermieden werden.
Die Aufgabe wird durch die Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen sind durch die nachgeordneten Ansprüche
erfaßt.
Die Erfindung soll nachstehend anhand schematischer Ausführungs
beispiele näher erläutert werden. Es zeigen:
Fig. 1 einen Ausschnitt aus einem grundsätzlichen Aufbau einer
erfindungsgemäßen Trägerplatte in teilweise geschnittener
Darstellung,
Fig. 2 bis 9 verschiedene Ausführungsformen einzelner Kavitäten
der erfindungsgemäßen Trägerplatte in einem Längsschnitt,
Fig. 10a und 10b weitere Ausführungsmöglichkeiten der
erfindungsgemäßen Trägerplatte in einem Längsschnitt,
Fig. 11 einen Längsschnitt durch eine unbesetzte Kavität und
Fig. 12 einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen Trägerplatte in
Draufsicht.
In Fig. 1 ist ein Ausschnitt aus einem grundsätzlichen Aufbau einer
erfindungsgemäßen Trägerplatte in teilweise geschnittener Darstellung
gezeigt, die aus einem Träger 1 besteht, der mit Kavitäten 11 zur
Aufnahme lediglich eines Mikropartikels 12 versehen ist. Die Kavitäten
11 sind dabei zueinander in orthogonalen Reihen ausgerichtet und
angeordnet, so daß ein regelmäßiges Raster entsteht.
Den Kavitäten 11 sind runde oder quadratische Öffnungen 111 gegeben,
deren lichte Weite in der Größenordnung des Durchmessers eines
Mikropartikels 12 in trockenem Zustand festgelegt ist und die Tiefe der
Kavitäten 11 derart festgelegt ist, daß sich bei horizontaler Translation
(vgl. linksgerichtete Pfeile in den Fig. 2 bis 10b) der Mikropartikel 12
ein Kontaktpunkt 113 mit einer Wandung 112 der Kavität 11 ergibt,
dessen senkrechter Abstand vom Boden 114 der Kavität größer als der
Radius des Mikropartikels 12 ist und die Mikropartikel 12 im
eingebrachten Zustand dabei die Öffnung 111 leicht überragen.
Im Beispiel soll bei Durchmessern der Mikropartikel 12 im trockenen
Zustand in der Größenordnung vom 90 µm die lichten Weiten der
Öffnungen 111 zwischen 100 µm und 150 µm festgelegt sein.
Geeignete Profile der Kavitäten 11 besitzen Neigungswinkel der
Wände 112 zwischen 80° und 125°. In Fig. 11 ist dargestellt, wie die
Angabe des Wandneigungswinkels zu verstehen ist. Die Wandungen
selbst können auch konvex oder konkav gekrümmt sein, was in den
Figuren nicht dargestellt ist. Für konvexe Profile muß gleichfalls die
Bedingung erfüllt sein, daß der am weitesten innen liegende Punkt der
Wand 112, der dann den Kontaktpunkt 113 bilden könnte, auf gleicher
Höhe oder oberhalb des geometrischen Mittelpunkts des Mikropartikels
12 liegt.
Bei Profilen der Kavitäten 11, wie sie in den Fig. 7a bis 7d dargestellt
sind, bildet die obere Stufe einen Überhang 117 und stellt dadurch den
mechanischen Kontakt zu dem Mikropartikeln 12 her. Die Höhe dieser
Stufe kann im Verhältnis zur unteren verschieden sein. Auch hier gilt,
daß Stärke und Profil des Überhangs 117 so auszuführen sind, daß die
oben formulierte Bedingung für die Höhe des Kontaktpunkts 113 erfüllt
ist.
Die Realisierung der Kavitäten 11 erfolgt durch Anwendung
lithografischer und galvanischer Verfahren und Ätztechniken. Dabei
besitzen die Kavitäten 11 bspw. bei der Verwendung von 90
µm-Partikeln Abmessungen der Größenordnung von 100 bis 150 µm.
Hierdurch kann die lose und trockene Schüttgutprobe durch Einstreichen
in das Raster der Kavitäten 11 so aliquotiert werden, daß alle
Mikropartikel 12 der Probe im Koordinatennetz der Trägerplatte einzeln
und präzise lokalisiert sind. Bei Abmessungen der Rasterplatte von
250 mm.250 nun können auf diese Art Stückzahlen von 100000
Partikeln mit großer Zuverlässigkeit und Schnelligkeit verteilt werden,
wobei die Effizienz der Partikelsortierung überraschend ist.
Darüber hinaus wird bspw. durch eine Tiefe der Kavität 11 von 70 µm
bis 50 µm gewährleistet, daß bei Verwendung von Mikropartikeln 12 von
90 µm Durchmesser diese im einsortierten Zustand zwischen 20 bis
40 µm aus der Oberfläche der Trägerplatte 1 herausragen.
Bei den in den Fig. 2 bis 10b beispielhaft dargestellten Längsschnitten
durch unterschiedliche Realisierungsmöglichkeiten einzelner Kavitäten
11 weist ein Pfeil in Richtung des Kontaktpunkts 113 bei einer
entsprechenden linksgerichteten translatorischen Bewegung eines
Mikropartikels 12. Die jeweils dargestellte Strichlinie zeigt die Höhe des
geometrischen Mittelpunkts des Mikropartikels 12 relativ zur Kavität 11.
Die in den Figuren dargestellten winkligen Ausführungen der Kavitäten
sind idealisierte Darstellungen und dienen nur der Veranschaulichung. In
Schnitten real ausgeführter Objekte werden sich mehr oder weniger stark
abgerundete Kanten finden.
Die in Fig. 1 dargestellte Kavitäten 11 tragende planare Trägerplatte 1 ist
aus Metall mittels LIGA-Technik oder Galvanik, aus Kunststoffen mittels
Laserbearbeitung oder LIGA-Technik oder Photolithographie, aus Glas
oder Silizium mittels Trockenätzverfahren und aus Keramik mittels
LIGA-Technik herstellbar.
Bei der LIGA-Technik handelt es sich um die Folge der
Verfahrensschritte Lithographie, Galvanoformung und Abformung (vgl.
W. Ehrfeld, Microreaction Technology, Springer Verlag 1998).
Bei der Photolithographie werden präzise Muster auf dünnen Filmen von
Resistmaterial dargestellt, indem man diese meist mit UV-Strahlung
behandelt. Resists basieren meist auf einem polymeren Material, welches
empfindlich auf elektromagnetische Strahlung reagiert und dabei seine
chemischen oder physikalischen Eigenschaften ändert. Zusätzlich
beinhalten Photoresists (oder Photolacke) neben dem Polymer häufig ein
Lösemittel, einen Sensibilisator und weitere Additive. Als Polymer
kommen beispielsweise PhenolFormaldehyd Novolak Harz, Polyisopren,
Poly-(Methylmethacrylat) (PMMA), Poly(Methylisoprenylketon)
(PMIPK), Poly-(Buten-1-sulfon) (PBS), Poly-(Trifluorethylchloracrylat)
(TFECA) und andere Polymere in Frage. Neben UV-Strahlung können
Röntgen- oder Elektronenstrahlen verwendet werden. Lösemittel dienen
dazu, den Resist flüssig zu halten, um ihn auf der Waferoberfläche als
dünnen Film ausbringen zu können. Sensibilatoren dienen als Starter oder
Regulatoren bei der photochemischen Reaktion. Additive können zum
Beispiel zur Lichtabsorption dienen. Man unterscheidet zwischen
positiven (die bestrahlten Bereiche sind löslich und lösen sich bei der
Entwicklung heraus) und negativen Resists, bei denen das Polymer nach
Bestrahlung unlöslich ist.
Lithographische Verfahren fanden ursprünglich in der Druckindustrie
Anwendung und wurden später von der Elektronikindustrie übernommen
und fortentwickelt (vgl. Kapitel 17 "Polymere für die Elektroindustrie" in
J.M.G. Cowie, Chemie und Physik der synthetischen Polymere, Vieweg
Verlag 1997 oder "Resisttechnik - ein Beitrag der Chemie zur Elektronik"
in H. Steppan, G. Buhr, H. Vollmann, Angew. Chem. 94 (1982), 471-485
oder Kapitel 8-10 in P. van Zant, Microchip Fabrication - A Practical
Guide To Semiconductor Processing, McGraw-Hill (USA) 1996.)
Die Wandungen der in den Fig. 2 und 3 dargestellten Kavitäten 11
sind mit Neigungswinkeln der Wand 112 zwischen 80° und 125°
versehen und lassen sich bspw. auf einer aus einem Metall bestehenden
planaren Trägerplatte 1 mittels galvanischer Verfahren erzeugen. Ebenso
ist eine in Fig. 4 dargestellte Kavität 11, die mit einem Überhang 117
versehen ist, erzeugbar.
In den Fig. 5 und 6 sind Kavitäten 11 dargestellt, die einen
zweischichtigen Aufbau des Trägers 1, bestehend aus einer oberen
Schicht 13 sowie einer unteren Schicht 15, aufweisen. Die jeweiligen
Wandungsausbildungen entsprechen dabei den Ausbildungen nach den
Fig. 2 bzw. 3. Die obere Schicht 13 kann dabei aus einem Metall
mittels Galvanik oder aus einem Kunststoff mittels Photolithographie
generiert werden, wobei das Material der unteren Schicht 15 frei wählbar
ist. Vorzugsweise findet in diesem Beispiel ein Leiterplattenbasismaterial
aus einem Epoxypolymer-Glasfasergewebeverbund für die untere Schicht
15 Verwendung.
Ebenso liegt es im Rahmen dieses Ausführungsbeispiels für die obere
Schicht 13 einen mittels Fotolithografie strukturierten Kunststoff
einzusetzen, wobei das Material der unteren Schicht 15 beliebig wählbar
ist, bzw. die obere Schicht 13 aus Silizium zu fertigen und mittels
Naßätzverfahren zu strukturieren, wobei das Material der unteren Schicht
15 ein Glas ist, bzw. die obere Schicht 13 aus Metall besteht und mittels
galvanischer Verfahren aufgebaut wird, wobei das Material der unteren
Schicht 15 beliebig wählbar ist.
In den Fig. 7a bis 7d sind ebenfalls zweischichtige Aufbauten
vorgesehen, wobei der wesentliche Teil der Kavität durch das
Trägermaterial 15 umfaßt ist und die obere Schicht 13 des Trägers 1
einen Überhang 117 über der in die untere Schicht 15 des Trägers 1
eingearbeiteten Kavität 11 bildet. Die Schichten 13 und 15 lassen sich
dabei mittels galvanischer Verfahren oder Abscheiden bzw.
Aufschleudern von Polymeren auf einer metallischen Schicht aufbauen.
Die Schicht 15 kann auch mittels isotroper oder anisotroper
Naßätzverfahren in Silizium hergestellt werden, wobei die Schicht 13
sowohl aus Glas oder einem UV-belichtbaren Polymer bestehen kann.
Oder die genannten Schichten können mittels Naßätztechnik in Silizium
auf Glas hergestellt werden.
In Fig. 8 ist eine Kavität 11 mit Überhang 117, vergleichbar mit einer
Ausführung nach Fig. 4, hier jedoch in einem Zweischichtaufbau des
Trägers 1 dargestellt, wobei die gesamte Kavität 11 mit einem
Stufenprofil in einer oberen Schicht 13 des Trägers 1 ausgeführt ist und
auf der unteren Schicht 15 des Trägers 1 ruht. Die Schichten 13 und 15
lassen sich dabei aus einem Metall mittels galvanischer Verfahren oder
aus einem Kunststoff bzw. einer Keramik mittels LIGA-Technik auf frei
wählbaren Basismaterialien erzeugen.
Ebenso können im Rahmen der Erfindung Kavitäten 11 in einem
Dreischichtaufbau des Trägers 1 mit einer oberen Schicht 13, einer
mittleren Schicht 14 und einer unteren Schicht 15 sowie einem Überhang
117, wie sie bspw. in Fig. 9 dargestellt sind, in einer Schichtfolge Metall
(mittels Galvanik) auf Metall (mittels Ätzverfahren) auf einem beliebigen
Basismaterial oder in Kunststoff (mittels Photolithographie) auf Metall
(mittels Ätzverfahren) auf einem beliebigen Basismaterial erzeugt
werden.
Als besonders geeignete Materialien, für die entsprechende
Mikrostrukturierungstechnologien bekannt sind, haben sich für den
Träger 1 Schichtaufbauten aus der Leiterplattentechnologie (bspw.
Kupfer auf Glasfaserlaminat) bewahrt. Vorteilhafterweise werden diese
Schichtaufbauten durch eine zusätzliche, nicht dargestellte galvanische
Goldbeschichtung chemisch passiviert.
Beispielsweise wird auf einem planaren Träger 1 (Glasfaser/Epoxy) eine
vorzugsweise metallische Schicht (Kupfer) aufgebracht. Diese Schicht
wird mit einer Photoresistfolie beschichtet. Mittels eines
Photolithographieprozesses werden runde Kavitäten 11 mit dem
Durchmesser der Mikropartikel 12 oder wenig größer belichtet. Nach
dem Herauslösen der belichteten Bereiche der Photoresistfolie wird die
darunterliegende Metallschicht geätzt. Dabei wird die Folie unterätzt und
damit eine bspw. die in Fig. 9 dargestellte Geometrie erzeugt. Die Tiefe
des Schichtaufbaus aus Metallschicht und Folienresist kann je nach
Durchmesser der Mikropartikel 12 und/oder der gewünschten
Einbringtiefe der Mikropartikel 12 variiert werden.
Ein weiterer Prozeß der Herstellung der gewünschten Kavitäten 11
verwendet die galvanische Abscheidung von Metallen. In diesem Fall
wird auf einer metallischen Unterlage, die als Startschicht für die
galvanische Abscheidung dient, eine Photoresistfolie aufgebracht und so
strukturiert, daß nur runde Felder, die den Durchmesser der Öffnung 111
der gewünschten Kavität 11 aufweisen, stehenbleiben. In einem
galvanischen Bad wird eine Schicht an den Stellen aufgebaut, an denen
sich kein Resist auf der Startschicht befindet. Nach einer ersten
galvanischen Abscheidung einer unteren Schicht 15 des Trägers 1 wird
eine obere Schicht 13 auf der unteren Schicht 15 weiter abgeschieden.
Die obere Schicht 13, die ein anderes Material als die untere Schicht 15
darstellt, dient nach dem Lösen der Strukturen der Photoresistfolie als
Ätzmaske die untere Schicht 15, um z. B. die Startschicht unterhalb der
vorherigen Photoresistfolie wegzuätzten. Damit wird die Kante der
oberen Schicht 13 geringfügig unterätzt, um damit bspw. eine der in
Fig. 7a dargestellten Kavität 11 mit Überhang 117 herzustellen. Bei
Verwendung einer Photoresistfolie mit genau der Schichtdicke, die auch
die Tiefe der Kavitäten 11 haben sollen, genügt ein einmaliger
Galvanikprozeß. Die entstehenden Kavitäten 11 weisen dann senkrechte
Wände 112 auf.
Eine weitere Technologie zur Herstellung von Kavitäten 11 mit runden
Öffnungen 111 und weitgehend senkrechten Wänden 112, wie sie in
Fig. 2 gezeigt sind, nutzt die Strukturierung von Trägern 1 in Form von
photosensiblem Glas. Mittels einer Photoschablone werden alle
gewünschten Strukturen gleichzeitig im Glas belichtet und die belichteten
Gebiete in einem nachfolgenden Temperprozeß kristallisiert. Diese
kristallinen Bereiche können dann in verdünnter Flußsäure geätzt werden.
Die Tiefe der geätzten Bereiche kann je nach Durchmesser der
Mikropartikel 12 und gewünschter Einbringtiefe dieser durch die Ätzzeit
eingestellt werden. Mit diesem Verfahren lassen sich kleinste Kavitäten
11 von 10 µm mit einem Wandneigungswinkel von über 87° herstellen.
In Trägern 1, bestehend aus Polymeren lassen sich auch Kavitäten 11 mit
senkrechten Wänden 112, wie sie in Fig. 2 dargestellt sind, durch
Laserablation herstellen. Der Vorteil der Laserablation gegenüber
Laserabtragsverfahren, die die Materialien über die Phasen Schmelzen
und Verdampfen bearbeiten, ist die Fertigung von Kavitäten 11 ohne
Randaufwölbung oder Ablagerungen. Mit diesem Verfahren lassen sich
durch Verwendung von Blenden gleichzeitig mehrere Kavitäten 11
herstellen, jedoch ist der Bereich begrenzt auf wenige Quadratzentimeter.
Somit erfolgt die Bearbeitung des gesamten Trägers 1 seriell. Für die
Bearbeitung eines Trägers 1 von 250.250 mm2 mit 100000 Kavitäten 11
kann die Bearbeitung mit einem Excimerlaser bis zu acht Stunden dauern.
Für die Fertigung sehr großer Stückzahlen der beschriebenen
Kavitäten 11 tragenden Träger 1 kann auch die LIGA-Technik verwendet
werden. Dabei werden in eine PMMA-Schicht mittels Belichtung durch
Synchrotronstrahlung oder Laserlicht senkrechte Löcher hergestellt. In
einem Galvanikprozeß werden diese Löcher von einer leitfähigen Platte
startend mit Metall aufgefüllt. Die PMMA Schicht wird entfernt und die
galvanisch hergestellte Platte wird als Mutterplatte zum Abformen von
polymeren Materialien verwendet.
Die Herstellung von Kavitäten 11, deren obere Öffnung 111, wie in Fig. 3
und 6 dargestellt, kleiner ist als der Boden 114, kann bspw. mit Hilfe von
anisotrop geätztem Silizium, verbondet mit Glas realisiert werden. Die
Dicke des Siliziumwafers muß dann genau der erforderlichen Tiefe der
Kavität 11 entsprechen. Durch einen photolithographischen Prozeß
werden in eine Siliziumdioxid- oder Siliziumnitridschicht auf dem
Silizium quadratische Kavitäten 11 eingebracht, deren Kantenlänge nur
wenig größer (im Bereich von 10 µm bis 50 µm) ist als der Durchmesser
der verwendeten Mikropartikel 12. In einem anisotropen Ätzprozeß
werden durchgängige Kavitäten 11 hergestellt, die nach unten verjüngend
verlaufen und einen Neigungswinkel der Wand 112 von 125 Grad
aufweisen. Die so entstandenen Kavitäten 11 können zum Einfangen der
Mikropartikel 12 verwendet werden, indem die geätzte Siliziumscheibe
mit der bisherigen Oberseite auf einen Glaswafer gebondet wird. Damit
entsteht eine Kavität 11, wie sie in Fig. 6 dargestellt ist. Durch gängige
andere Ätztechniken, die sich nicht an der kristallografischen Struktur
orientieren, ist es ebenfalls möglich, den gewünschten Kavitäten 11 die
oben beschriebene kreisrunde Form in Draufsicht zu geben. Die hier
beschriebene Ausführung stellt bezogen auf die zum Einsatz gelangenden
Materialien keine Beschränkung der Erfindung dar. Grundsätzlich sind
für den Träger 1 alle Materialien geeignet, die die Einbringung von
Kavitäten 11 mit sich zur Befüllungsrichtung leicht verjüngenden
Querschnitten erlauben und die für die vorgesehenen Anwendungsfälle
inert sind. Insbesondere kann dies auch durch eine durchgängig auf dem
Träger 1 aufgetragene Schicht in Form von Fotoresist erfolgen.
Nach neuesten Entwicklungen in der Flüssigkeitsdosierung sind
Einzeltropfen generierbar, die in ihrem Volumen ungefähr dem der hier
diskutierten 0,1 mm-Durchmesser der Mikropartikel 12 entsprechen.
Somit können die Mikropartikel 12 in dem beschriebenen Träger 1
individuell mit Flüssigkeit benetzt werden, ohne daß es zu einem
Übersprechen zwischen den Kavitäten 11 kommt.
Weiterhin ist es mit dem die beschriebenen Kavitäten 11 tragenden
Träger 1 möglich, nicht nur ein Aliquot sondern die Gesamtheit einer
Schüttgutprobe in Form der Mikropartikel 12 vollständig zu vereinzeln.
Dies ist besonders für bioanalytische Fragestellungen von Interesse, bei
denen die Mikropartikel 12 bereits durch vorangestellte Verfahren
("split/mix"-Synthese) diversifiziert wurden.
Die präzise Lokalisierung einer Vielzahl von Mikropartikeln 12 erlaubt
es, eine Einzelmanipulation, wie in der automatisierten
Bestückungstechnologie üblich, einzusetzen. Diese "pick and place"
Operationen werden dadurch ermöglicht, daß die Mikropartikel 12 bereits
vereinzelt und präzise positioniert in einer Rasteranordnung oder
linienförmig aufgereiht auf dem Träger 1 vorliegen.
Zusätzlich ist es möglich, in solchen Transferschritten nicht nur einzelne
Mikropartikel 12 sondern ganze Teilbereiche des Partikelarrangements
auf komplementäre Rasterformate umzusetzen. Diese parallele
Vorgehensweise ist nicht nur schneller, sondern erlaubt es auch, die
Mikropartikel 12 mit den verschiedenen von den
Flüssigkeitsprobenträgem vorgegebenen Rastermaßen in
Übereinstimmung zu bringen. Dabei können von einer Mutterplatte (mit
z. B. 9216 Mikropartikeln 12) ausgehend mehrere Tochterplatten
(24 Platten zu je 384 Mikropartikeln 12) angefertigt und mit den
Flüssigkeitsprobenträgern im entsprechenden 384er Raster in Verbindung
gebracht werden. Derartige Transferverfahren sind in der
Bestückungstechnologie bekannt und beruhen üblicherweise auf dem
Einsatz adhäsiv beschichteter Manipulatoren.
Die präzise Lokalisierung der einzelnen Mikropartikel 12 ist auch
Voraussetzung für die Herstellung genau bestimmter (abgezählter)
Partikelteilmengen. Vorteilhafterweise können solche Aliquote bereits in
die Rastergeometrie eingearbeitet werden. Beispielsweise sind auf einer
Platte 9216 Felder mit jeweils neun einzelnen, im genannten Raster
zusammengefaßte Kavitäten, wie in Fig. 12 dargestellt, angeordnet,
wodurch insgesamt 82944 Kavitäten 11 erhalten werden. Die Abstände
zwischen den neun Kavitäten 11 in einem Feld (typischerweise 0,15 mm)
sind dabei geringer als die Abstände der Felder untereinander
(typischerweise 2 nun). Auf diese Art lassen sich Teilmengen von
Mikropartikeln 12 leichter zusammenfassen und adressieren.
Die im Raster verteilten Mikropartikel 12 lassen sich auch wie in der
sonst üblichen säulenartigen Anordnung mit flüssigen Reagenzien
benetzen und umspülen. Die Vereinzelung und Ausrichtung der
Mikropartikel 12 bleibt dabei erhalten, wenn die einzelnen Kavitäten 11
entsprechend unterschnittene Geometrien aufweisen, so daß die
Mikropartikel 12 beim Quellvorgang durch die Vergrößerung ihres
Volumens in den Kavitäten 11 arretiert werden.
Die Ab- oder Zufuhr von Flüssigkeiten kann bspw. auch, wie in Fig. 10a
und 10b dargestellt, durch die Böden 114 der die Mikropartikel 12
haltenden Kavitäten 11 erfolgen. Hierfür sind in dem Träger 1 unter den
Kavitäten 11, wie in Fig. 10b dargestellt, definierte und präzis lokalisierte
Ausnehmungen 115 vorgesehen oder es ist, wie in Fig. 10a dargestellt,
eine speziell hierfür vorgesehen Zwischenschicht 116 mit Ausnehmungen
115 eingeführt. Die Ausnehmungen 115 lassen sich mit üblichen
mikrostrukturtechnischen Verfahren erzeugen und so einrichten, daß die
Mikropartikel 12 von der Siebstruktur zurückgehalten werden und
Flüssigkeiten beim Anlegen eines Vakuums abgesaugt werden können,
wenn die Unterseite des Trägers 1 mit einem zugeordneten Durchbruch
16 versehen sind.
Eine in diesem Zusammenhang besonders bevorzugte Ausführungsform
verwendet ein in der Leiterplattentechnik übliches Basismaterial,
insbesondere ein Glasfaser-Epoxydlaminat. Nach Auflösung des
Laminatbindemittels ergibt sich die Möglichkeit der Zufuhr bzw.
Ableitung von Probenflüssigkeit durch das freigelegte Glasfasergewebe.
Ein weiterer Vorteil des beschriebenen, die Kavitäten 11 tragenden
Trägers 1 zur Aufnahme von einzelnen Mikropartikeln 12 ist bspw., daß
präparative Reinigungsverfahren drastisch vereinfacht werden können.
Üblicherweise werden Partikel für die Chromatographie in eine Säule
verbracht, und die zu trennenden gelösten Bestandteile werden nach
Durchquerung der Säule mit Hilfe von Fraktionssammlern aliquotiert und
aufgefangen. Bei der Trennung auf der Säule unterliegt die zu trennende
Lösung jedoch einer beträchtlichen Verdünnung und die interessierenden
Bestandteile in den gesammelten Fraktionen müssen mit erheblichem
Arbeitsaufwand eingeengt werden. Bei Verwendung des beschriebenen,
die Kavitäten 11 tragenden Trägers 1 zur Aufnahme von einzelnen
Mikropartikeln 12 ist es nicht nötig, das Eluat aufzufangen. Statt dessen
werden die Mikropartikel 12, welche die interessierende
Gemischkomponente adsorptiv oder durch Affinität gebunden haben,
selektiv durch die vorangegangen beschriebenen Transferverfahren in
Probengefäße für weitere Umsetzungen oder analytische Arbeiten
überführt.
Ganz besondere Vorteile entfaltet der beschriebene, die Kavitäten 11
tragende Träger 1 zur Aufnahme von einzelnen Mikropartikeln 12, wenn
sehr komplexe Synthese- oder Analyseaufgaben zu bewältigen sind. So
ist es bspw. möglich, daß der die Kavitäten 11 tragende Träger 1 in
definierter räumlicher Gliederung mit Mikropartikeln 12 unterschiedlicher
adsorptiver oder reaktiver Eigenschaften belegt ist. Dadurch kann noch
vor weiteren naßbiologischen oder -chemischen Prozeßschritten eine
erhebliche Strukturvielfalt eingebracht werden.
Die enormen Vorteile des beschriebenen, die Kavitäten 11 tragenden
Trägers 1 zur Aufnahme von einzelnen Mikropartikeln 12 bei der
Zusammenstellung von räumlich aufgelösten, biologischen und/oder
physikochemischen Eigenschaften liegen in der Flexibilität, mit der
unterschiedliche Partikel ausgewählt und arrangiert werden können, in
der Qualitätskontrolle der Partikeleigenschaften, da partikuläre Proben
herkömmlicherweise in großen Stückzahlen gefertigt werden, gut
charakterisiert sind und kaum Varianzen zwischen den Partikeln
aufweisen, wenn sie aus einer Charge stammen sowie in der
Analysierbarkeit der Einzelpartikel nach erfolgter biologischer oder
chemischer Umsetzung, da die Einzelpartikel von Interesse entnommen,
untersucht und wieder zurückgelegt werden können, ohne die Integrität
der Trägerplatte zu zerstören.
Beispielsweise lassen sich sogenannte Gen- oder Biochips auf diese Art
in großen Stückzahlen und guter Reproduzierbarkeit herstellen, indem
bereits mit optimierten Gensonden ausgestattete Mikropartikel 12 auf
dem Träger 1 in den Kavitäten 11 plaziert und mit der DNA-Probe von
Interesse inkubiert werden.
Die beschriebene zweidimensionale Anordnung der Mikropartikel 12 in
den Kavitäten 11 ist darüber hinaus bspw. für hochparallele und
kombinatorische Verfahren besonders vorteilhaft. Hierbei werden
Bereiche des Trägers 1 gleichzeitig oder in Folge mit unterschiedlichen
flüssigen Proben benetzt.
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der
Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in
beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
1
Träger
11
Kavität
111
Öffnungen
112
Wand
113
Kontaktpunkt
114
Boden
115
Ausnehmungen
116
Zwischenschicht
117
Überhang
12
Mikropartikel
13
obere Schicht
14
mittlere Schicht
15
untere Schicht
16
Durchbruch
r Radius eines Mikropartikels
r Radius eines Mikropartikels
Claims (15)
1. Trägerplatte für eine geordnete Aufnahme einer Vielzahl von
Probenpartikeln bestehend aus einem Träger (1) mit in einem
wiederholenden Raster regelmäßig angeordneten Kavitäten (11), wobei
die Kavitäten derart ausgebildet sind, daß sie jeweils die Aufnahme
lediglich eines Mikropartikels (12) ermöglichen, wozu die Kavitäten
(11) mit Öffnungen (111) versehen sind, deren lichte Weite im
wesentlichen dem Durchmessers eines Mikropartikels (12) in
trockenem oder feuchtem Zustand entspricht und die Tiefe der
Kavitäten (11) derart festgelegt ist, daß sich bei horizontaler
Translation der Mikropartikel (12) ein Kontaktpunkt (113) mit einer
Wandung (112) der Kavität (11) ergibt, dessen senkrechter Abstand
vom tiefsten Bodenpunkt des Bodens (114) der Kavität größer als der
Radius des Mikropartikels (12) ist.
2. Trägerplatte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Mikropartikel (12) die Öffnung (111) leicht überragen.
3. Trägerplatte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß den
Wandungen (112) der Kavitäten (11) Wandneigungswinkel zwischen
80° und 125° gegeben sind.
4. Trägerplatte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Wandungen (112) der Kavitäten (11) konkav oder konvex ausgebildet
sind.
5. Trägerplatte nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Öffnungen (111) kreisrund oder quadratisch
ausgebildet sind.
6. Trägerplatte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem
Träger (1) ein mehrschichtiger Aufbau gegeben ist.
7. Trägerplatte nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der
mehrschichtige Aufbau des Trägers (1) die Ebene, die die Wandungen
(112) und/oder die Ebene, die die Öffnungen (111) beinhaltet, betrifft.
8. Trägerplatte nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß für die
unterschiedlichen Ebenen (13, 14, 15) des mehrschichtigen Aufbaus
der Trägerplatte (1) unterschiedliche Materialien eingesetzt sind.
9. Trägerplatte nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Öffnungen (111) derart ausgebildet sind, daß
die Wandungen (112) einen Überhang (117) aufweisen und genannter
Kontaktpunkt (113) der Mikropartikel (12) allein im Bereich des
Überhangs (117) gebildet ist.
10. Trägerplatte nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß der Boden (114) einer jeden Kavität (11) mit
Ausnehmungen oder flüssigkeitsdurchlässigen Bereichen (115) und der
unterhalb jeder Kavität liegende Trägerbereich mit je einem
Durchbruch (16), zwecks Schaftung eines kavitätenabseitigen
Flüssigkeitstransfers, versehen ist.
11. Trägerplatte nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die
Ausnehmungen oder flüssigkeitsdurchlässigen Bereiche (115)
Bestandteil einer den Kavitätenboden bildenden Zwischenschicht (116)
sind.
12. Trägerplatte nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß für den Träger (1) ein metallbeschichtetes
Basismaterial, insbesondere ein Glasfaserlaminat, das mit einem
Photoresist überzogen ist, in den die Kavitäten (11) eingebracht sind,
eingesetzt ist.
13. Trägerplatte nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das mit
dem die Kavitäten (11) beinhaltenden Photoresist beschichtete Laminat
zumindest kavitätenseitig mit einer ganzflächigen Metallbeschichtung,
insbesondere einer Goldbeschichtung, versehen ist.
14. Trägerplatte nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die maximale lichte Weite der Öffnungen (111)
derart bemessen ist, daß die Mikropartikel (11) im feuchten,
gequollenen Zustand im Öffnungsbereich geklemmt erfaßt sind.
15. Verwendung einer Trägerplatte nach den vorstehenden Ansprüchen für
Zwecke der kombinatorischen Chemie.
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DE19920156A DE19920156A1 (de) | 1998-04-30 | 1999-04-29 | Trägerplatte für die geordnete Aufnahme einer Vielzahl von Probenpartikeln |
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