DE19846958A1 - Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Abstract
Bei einer Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen und einem Verfahren zu deren Herstellung enthält ein Träger ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen. Es besteht die Aufgabe, den erhöhten Genauigkeitsanforderungen in Bezug auf Form und Querschnitt der Mikrostrukturen auch bei einer kostengünstigen Produktion in großen Stückzahlen gerecht zu werden. Außerdem sollen verbesserte Bedingungen für optische Analysenmeßtechniken gewährleistet werden. DOLLAR A Der Träger, der bis auf die mikrostrukturierten Hohlräume eine Struktur eines monolithischen Körpers aufweist, wird dadurch hergestellt, daß zwischen plattenförmige Trägerteile eine verbindende Schicht in gelöstem Zustand eingebracht wird, deren stoffliche Zusammensetzung denen der Trägerteile gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume wesentlich unterschreitet. DOLLAR A Die Einrichtung findet als analytisches Instrument vorwiegenden Einsatz in der Medizin, der Biotechnologie und der Pharmakologie.
Description
Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zum Transport von kleinsten
Flüssigkeitsmengen und ein Verfahren zu deren Herstellung, bei denen ein Träger ein
System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält.
Derartige Hohlräume sind beispielsweise für mikrofluidische Anwendungen in der
Biotechnologie notwendig, wo es auf die genaue Kenntnis eines umschlossenen
Flüssigkeitsvolumens im Mengenbereich von Pikolitern ankommt. Sind die Hohlräume
als Mikrokanäle ausgebildet, können Flüssigkeiten kontinuierlich elektrokinetisch oder
durch Druck hindurch transportiert werden. Geschlossene Hohlräume werden zum
Einschluß genau definierter Probenvolumina benutzt und verhindern das Verdunsten
der sehr kleinen Probenmengen. Vergleichbare Strukturen sind auch im Bereich der
mikrofluidischen Anzeigen notwendig, bei denen gefärbte Flüssigkeiten durch
Mikrokanäle an genau definierte Positionen gebracht werden müssen.
Eine Vielzahl bekannt gewordener technischer Lösungen unterstreicht, daß die
Mikrostrukturierung analytischer Instrumente zum vorwiegenden Einsatz in der
Medizin, der Biotechnologie und Pharmakologie in den letzten Jahren in erheblichem
Maße an Bedeutung gewonnen hat.
Für die ursprünglich in Glaskapillaren durchgeführten Analysen haben sich in
zunehmendem Maße plattenförmige mikrofluidische Bauelemente mit sich
verzweigenden Kanalstrukturen durchgesetzt. Wurden die Kanalstrukturen zunächst
durch Ätzen in Siliziumwafer eingebracht, wie es aus der Halbleitertechnik zur
Herstellung integrierter Schaltkreise bekannt ist, will man nunmehr dazu übergehen,
Kunststoffe einzusetzen. Die Motivation für deren Verwendung ist nicht nur durch
die preiswerte Fabrikation bestimmt, sondern auch die vorteilhaften
Materialeigenschaften wie optische Transparenz, Biokompatibilität und niedrige
Fluoreszenz in bestimmten Wellenlängenbereichen.
Die als Flüssigkeiten in die Kanäle eingebrachten und an Kanalverzweigungen
miteinander reagierenden Substanzen sollen in einem fortlaufenden Kanalbereich mit
optischen Mitteln analysiert werden. Da zu diesem Zweck definierte
Querschnittsabmessungen für die Kanäle im Bereich von bisher 10 µm bis 100 µm
erforderlich sind, werden hohe Anforderungen an die Herstellung derartiger Produkte
gestellt.
So ist es nach dem US-Patent 5 376 252 für ein mikrofluidisches Bauelement
bekannt, zwischen zwei ebene formstabile Grundschichten eine elastische
Zwischenschicht zu legen, die ein durch Formung hergestelltes mikrostrukturiertes
Kanalsystem enthält.
Ein solcher Aufbau besitzt den Nachteil, daß sich Verformungen der elastischen
Zwischenschicht auf das gesamte Bauelement auswirken. Dosier- und
Dichtheitsprobleme sind Folgeerscheinungen, die die Verwendbarkeit negativ
beeinflussen.
Eine weitere bekannte Lösung in Form einer integrierten Einrichtung zu
elektrophoretischen Zwecken wird in der US 5 770 029 beschrieben. Die im
wesentlichen aus zwei Teilen zusammengesetzte Einrichtung enthält in einer
Grundplatte Mikrostrukturen in Form von Mikrokanälen, zu deren Abdichtung eine
Deckplatte verwendet wird. Die Mikrokanäle enthalten einen Anreicherungskanal
und einen elektrophoretischen Hauptflußweg, die so angeordnet sind, daß
Abfallstoffe nicht in den Hauptflußweg gelangen, sondern die Einrichtung durch eine
separate Auslaßöffnung verlassen können. Als kostengünstige Variante für den
einmaligen Gebrauch wird vorgeschlagen, alle Bestandteile aus Plastik zu fertigen.
Veränderungen der Form und des Querschnitts der Kanäle sind bei der dort
beschriebenen Herstellungstechnik dann zu erwarten, wenn Breiten- und
Tiefenabmessungen in einer Größe von 10 µm und kleiner gefordert sind und wenn
insbesondere die Schwankungsbreite dieser Abmessungen weniger als 5% betragen
soll.
Auch im Anwendungsbereich mikrofluidischer Anzeigen werden hohe
Anforderungen an die Herstellungstechnik für die graphische Anzeigeeinrichtung
gestellt, in der übereinstimmend mit dem Bildinhalt mindestens zwei, sich im
Kontrast unterscheidende Flüssigkeiten in einer mäanderförmigen Mikrokanalstruktur
durch Mikropumpen gefördert werden. Nach dem Abschalten der Pumpen bildet sich
ein aus Flüssigkeitssegmenten bestehendes stationäres Muster, das den
Anzeigeninhalt wiedergibt. Entscheidender Vorteil für den Anwender ist die
Verfügbarkeit einer alphanumerischen Anzeige guter Sichtbarkeit mit niedriger
Stromaufnahme im Vergleich zu LCD-Anzeigen, da die Darstellung der Anzeige im
stationären Zustand stromlos erfolgt. Ist eine Veränderung des Bildinhaltes
erforderlich, wird der alte Bildinhalt durch den neuen Bildinhalt verdrängt und in
einen Separator geschoben, an dessen Ausgängen die entmischten Flüssigkeiten den
jeweiligen Mikropumpen wieder zur Verfügung stehen.
Das Prinzip erfordert die Verwendung von optisch transparenten
Kunststoffmaterialien, mit Mikrokanälen in der Größe von wenigen 10 µm. Um eine
korrekte Darstellung der Symbole mittels der beiden Flüssigkeiten zu erzielen, werden
an diese Mikrokanäle besondere Anforderungen hinsichtlich der Genauigkeit und
Reproduzierbarkeit bei der Herstellung gestellt. Dies betrifft insbesondere die
Reproduzierbarkeit und Konstanz der Kanalquerschnitte, um die Position eines
Flüssigkeitssegments genau zu definieren, sowie eine extrem niedrige
Oberflächenrauhigkeit, um den Druckabfall in dem Mikrokanal möglichst klein zu
halten.
Aufgabe der Erfindung ist es, den erhöhten Genauigkeitsanforderungen in Bezug auf
Form und Querschnitt der Mikrostrukturen auch bei einer kostengünstigen
Produktion in großen Stückzahlen gerecht zu werden. Außerdem sollen verbesserte
Bedingungen für optische Analysetechniken gewährleistet werden.
Gemäß der Erfindung wird die Aufgabe durch eine Einrichtung zum Transport von
kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein System von mikrostrukturierten
Hohlräumen enthält, dadurch gelöst, daß der Träger bis auf die mikrostrukturierten
Hohlräume im wesentlichen eine Struktur eines monolithischen Körpers aufweist.
Da das Material des Trägers nicht in Wechselwirkung mit den Probensubstanzen
treten soll, besteht dieser aus einem thermoplastischen Werkstoff.
Die einheitliche, einem monolithischen Körper entsprechende Struktur des Trägers
wird dadurch erzeugt daß der Träger aus plattenförmigen Trägerteilen mit einer
verbindenden Schicht hergestellt ist, deren stoffliche Zusammensetzung in einem
Lösungsmittel denen der plattenförmigen Trägerteile gleicht. Von besonderer
Bedeutung dabei ist, daß die Dicke der Schicht die Breiten- und Tiefenabmessungen
der mikrostrukturierten Hohlräume wesentlich unterschreitet. Dadurch behalten die
mikrostrukturierten Hohlräume ihre, durch ein Heißprägen z. B. unter
Vakuumbedingungen hochgenau erzeugten Parameter bei. Kantenverrundungen,
Materialverdichtung, Verbiegungen und ähnliche Veränderungen werden
ausgeschlossen und so das Strömungsverhalten der in die Hohlräume eingefüllten
Flüssigkeiten positiv beeinflußt.
Dadurch, daß die Schicht in gelöstem Zustand zwischen die plattenförmigen
Trägerteile eingebracht ist, verbindet sich diese nach der Verflüchtigung des
Lösungsmittels reaktiv mit den Oberflächen der beiden plattenförmigen Teile. Selbst
elektronenmikroskopisch ist an den Verbindungsflächen keine Kantenstruktur zu
erkennen, so daß ein derart hergestellter Träger bis auf die mikrostrukturierten
Hohlräume die Struktur eines monolithischen Körpers besitzt. Das wirkt sich
besonders positiv auf die Genauigkeit von Messungen an umschlossenen Proben aus,
weil der Träger keine Fremdmaterialien und keine Sprünge in den
Materialeigenschaften enthält. Beeinflussungen durch eine räumliche Variation von
physikalischen Parametern wie z. B. Brechnungsindex, Absorptionskoeffizient und
Wärmeleitfähigkeitskoeffizient werden ausgeschlossen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer
Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein
System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält. Zur Herausbildung einer, einem
monolithischen Körper entsprechenden Struktur des Trägers wird zwischen
plattenförmige Teile eine verbindende Schicht in gelöstem Zustand eingebracht,
deren stoffliche Zusammensetzung denen der plattenförmigen Trägerteile gleicht und
deren Schichtdicke die Breiten- und Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten
Hohlräume wesentlich unterschreitet.
Die Erfindung soll nachstehend anhand der schematischen Zeichnung näher erläutert
werden.
Die Figur zeigt in Pfeilrichtung den Ablauf bei der Herstellung einer Einrichtung zur
Probenanalyse in drei Schriften, wobei die Darstellungsweise das Prinzip hervorheben
soll und deshalb keineswegs den tatsächlichen Größenverhältnissen entspricht.
Entsprechend der Figur beginnt die Herstellung der erfindungsgemaßen Einrichtung
damit, daß in einem ersten Schritt ein erstes polymeres, plattenförmiges Trägerteil 1
mit einem Abformwerkzeug 2 durch Heißprägen z. B. unter Vakuumbedingungen
Mikrostrukturen 3 eingebracht werden. Das Trägerteil 1 besteht hier aus
Polymethylmethacrylat (PMMA). Es können aber auch andere Materialien,
insbesondere thermoplastische Kunststoffe wie z. B. Polycarbonat (PC) oder
Polyethylen (PE) verwendet werden.
Zunächst wird mit mikrotechnischen Methoden ein Strukturnegativ der gewünschten
Mikrostruktur 3 aus einem sehr harten Material, typischerweise Metall oder Silizium
hergestellt. Für die Herstellung metallischer Werkzeuge ist beispielsweise ein Schritt
aus einer Methode geeignet, die unter dem Namen LIGA-Technik (LIGA process,
Microelectron. Eng. 4 (1986) 35-56) bekannt geworden ist. Eine Resistschicht wird
über eine Maske in einem röntgenlithographischen Verfahren mit
Synchrotronstrahlung belichtet. Dazu kann beispielsweise eine Einrichtung verwendet
werden, die in den deutschen Patentschriften DE 44 18 779 C1 und DE 44 24 274
C1 beschrieben ist. Die nach der Entwicklung des Resists entstehende Form wird
galvanisch mit dem vorgesehenen Material aufgefüllt, so daß nach dem Entfernen
des Resists das Strukturnegativ der Mikrostruktur 3 als Abformwerkzeug 2 vorliegt.
Zur Herstellung von Strukturnegativen aus Silizium eignen sich beispielsweise die
bekannten Methoden des naßchemischen Ätzens von Silizium oder eine
Oberflächenbearbeitung mit reaktivem Ionenätzen.
Unter Verwendung einer Abformungseinrichtung für mikrosystemtechnische
Strukturen, z. B. nach der DE 196 48 844 C1, wird das Abformwerkzeug 2
zusammen mit dem polymeren Trägerteil 1 auf eine Temperatur oberhalb der
Glasübergangstemperatur des Polymerwerkstoffes erhitzt. Die Übertragung der in
dem Abformwerkzeug 2 enthaltenen Strukturen auf das Trägerteil 1 erfolgt
vorzugsweise unter Vakuumbedingungen, indem beide Teile unter hohem Druck
gegeneinander gepreßt werden. Durch Abkühlung des Trägerteils 1 und des
Abformwerkzeuges 2 noch im Zustand ihres engen Kontaktes auf eine Temperatur
unterhalb der Glasübergangstemperatur des Polymerwerkstoffes verfestigen sich die
Strukturen im Trägerteil 1. Dadurch bleiben die Mikrostrukturen 3 nach Entfemen
des Abformwerkzeuges erhalten. Selbstverständlich sind auch Replikationstechniken
wie z. B. Gießen, UV-Reaktionsgießen, Spritzgießen oder andere Prägeverfahren
anwendbar.
Eine zweites Trägerteil 4, das aus dem gleichen polymerem Werkstoff wie das
Trägerteil 1 besteht, dient dazu, die Mikrostrukturen 3 abzudecken. Es entstehen
mikrostrukturierte Hohlräume 5. Zumindest ein Teil der Hohlräume 5 ist über Kanäle
6 mit der Umgebung verbunden, so daß ein Befüllen und ein Entleeren gewährleistet
ist. Die Kanäle 6 können entsprechend der Figur in das Trägerteil 4 eingearbeitet oder
in anderer Weise, z. B. seitlich an die Umgebung geführt sein.
Zwischen beide Trägerteile 1 und 4 wird zu deren Verbindung entsprechend dem
Schritt 2 eine Schicht 7 eingebracht, die in einem Lösungsmittel, wie z. B.
Methylacetoacrylat, ausschließlich das Material der beiden Trägerteile 1 und 4
enthält. Unter Umständen ist es auch möglich, ein Polymer zu verwenden, das in
seiner Molekülstruktur derjenigen der beiden Trägerteile 1 und 4 lediglich sehr stark
ähnelt. Von besonderer Bedeutung ist die Dicke der Schicht 7, da hierdurch die
Funktionalität der mikrostrukturierten Hohlräume 5 entscheidend beeinflußt wird. So
gilt es zu verhindern, daß Schichtmaterial in die Mikrostrukturen 3 eintritt oder daß
insbesondere deren Kantenbereiche durch das Lösungsmittel angegriffen werden. Bei
Kanalquerschnitten von 10 × 10 mm bis 40 × 40 mm ist eine Schichtdicke von
weniger als 0,6 mm erforderlich. Zusätzlich ist eine negative Auswirkung von
Kapillareffekten beim Fügen der beiden Trägerteile 1 und 4 zu vermeiden. Schließlich
ist es wichtig, daß die Schicht 7 eine gleichmäßige Verteilung auf der gesamten
verbindenden Oberfläche aufweist. Bei einer Ansammlung des Schichtmaterials im
Bereich der Kanäle 6 würde dieses sonst in die Mikrostrukturen 3 eindringen. Deshalb
werden die in dem vorzugsweise zu beschichtenden Trägerteil 4 enthaltenen Kanäle
6 zwischenzeitlich durch passend gearbeitete Stifte verschlossen, wodurch eine
ausreichend geschlossene Oberfläche entsteht. Das Aufbringen der Schicht 7 erfolgt
nach einem Reinigungsprozeß, in den auch das Trägerteil 1 einbezogen wird. An den
Oberflächen anhaftende Partikel, die die Homogenität der Schicht 7 zerstören und
somit eine vollständige Verbindung der beteiligten Werkstücke verhindern würden,
lassen sich dadurch in ausreichendem Maße entfernen.
Die Oberfläche des Trägerteiles 4 wird zunächst zentrisch mit einer kleinen Menge
des gelösten Polymerwerkstoffes in einer Größenordnung von einigen Mikrolitern,
z. B. durch Pipettieren versehen. Anschließend erfolgt die Einstellung der
erforderlichen Schichtdicke durch schnelle Rotation des auf einem Drehtisch
befestigten Trägerteiles 4, wofür die Viskosität des gelösten Polymerwerkstoffes und
die Rotationsgeschwindigkeit hauptsächlich bestimmend sind. Sollen beispielsweise
die mikrostrukturierten Hohlräume 5 in einem PMMA-Träger Breiten- und
Höhenabmessungen im Bereich von 10 µm aufweisen, ist eine Umdrehungszahl von
mehreren Tausend Umdrehungen pro Minute (4000-6000 U/min) bei einem
Lösungsmittelverhältnis von 1 : 7-1 : 11 PMMA zum Lösungsmittel Methylacetoacrylat
erforderlich. Die unter diesen Bedingungen erzielte Dicke der Schicht 7 erreicht den
o. g. Bereich und unterschreitet somit die Breiten- und Höhenabmessungen der
mikrostrukturierten Hohlräume 5 wesentlich. Unmittelbar nachdem die Schicht 7
aufgebracht ist, werden beide Trägerteile 1 und 4 miteinander durch mechanischen
Kontakt verbunden, so daß die Mikrostrukturen 3 durch das Trägerteil 4 abgedichtet
begrenzt werden. Dabei sollen Verkippungsfehler ausgeschlossen, lateraler Versatz
unterbunden und gleichmäßige Druckverhältnisse garantiert werden. Dies kann
beispielsweise in einer geeigneten Vorrichtung geschehen, in der die beiden
Trägerteile 1 und 4 paßgenau und ohne laterales Spiel aufeinander gelegt und
mittels eines Stempels einer gleichmäßigen Kraft ausgesetzt werden können.
Alternativ kann die Verbindung auch durch einen Walzschritt erfolgen. Für die
dauerhafte und homogene Verbindung ist insbesondere ein schnelles
Zusammenfügen innerhalb von 20-60 s von Bedeutung, um ein vorzeitiges
Verdunsten des Lösungsmittels zu verhindern. Ansonsten wäre eine definierte und
langzeitstabile Verbindung beider Werkstücke mehr oder weniger stark
beeinträchtigt. Danach wird das Verdunsten des Lösungsmittels bei
Zimmertemperatur abgewartet. Selbstverständlich kann die Bearbeitungszeit durch
eine Temperaturerhöhung oder durch den Einsatz eines Trockenofens mit oder ohne
Vakuumunterstützung verkürzt werden.
Die endgültige Struktur eines monolithischen Körpers 8 bildet sich in einem dritten
Schritt dadurch heraus, daß die durch das Lösungsmittel in den Oberflächen
aufgebrochenen Verbindungen beim Verdunsten des Lösungsmittels wieder neu
gebildet werden, wobei die Moleküle im Bereich einer Grenzschicht auf jeder
Oberfläche mit den Molekülen der Schicht 7 Bindungen eingehen.
Nach dem Verflüchtigen des Lösungsmittel entsteht ein einheitlicher Träger, der nur
aus einem Material besteht und keine Unstetigkeiten der Materialeigenschaften an
der zunächst vorhandenen Grenzschicht der beteiligten Oberflächen besitzt.
Das Einbringen der verbindenden Schicht beschränkt sich nicht auf das hier
beschriebene Verfahren, obwohl damit besonders gute Ergebnisse zu erzielen sind.
Insbesondere ist alternativ auch das Aufwalzen eine sehr gut geeignete Methode.
Claims (6)
1. Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger
ein System von mikrostrukturierten Hohlräumen enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß der Träger bis auf die mikrostrukturierten Hohlräume (5) im
wesentlichen eine Struktur eines monolithischen Körpers aufweist.
2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einem
thermoplastischen Werkstoff besteht.
3. Einrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus
plattenförmigen Trägerteilen (1, 4) mit einer verbindenden Schicht (7) hergestellt
ist, deren stoffliche Zusammensetzung in einem Lösungsmittel denen der
plattenförmigen Trägerteile (1, 4) gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und
Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume (5) wesentlich
unterschreitet.
4. Einrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
mikrostrukturierten Hohlräume (5) durch Heißprägen unter Vakuumbedingungen
zumindest in ein plattenförmiges Trägerteil (1) eingeformt sind.
5. Einrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
mikrostrukturierten Hohlräume (5) als Kanäle ausgebildet sind, von denen Teile
aus dem Träger herausgeführt sind.
6. Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung zum Transport von kleinsten
Flüssigkeitsmengen, die in einem Träger ein System von mikrostrukturierten
Hohlräumen enthält, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herausbildung einer,
einem monolithischen Körper entsprechenden Struktur des Trägers zwischen
plattenförmige Trägerteile (1, 4) eine verbindende Schicht (7) in gelöstem Zustand
eingebracht wird, deren stoffliche Zusammensetzung denen der plattenförmigen
Trägerteile (1, 4) gleicht und deren Schichtdicke die Breiten- und
Tiefenabmessungen der mikrostrukturierten Hohlräume (5) wesentlich
unterschreitet.
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