DE19845314B4

DE19845314B4 - Procyanidinhaltiges Mittel zur Behandlung von erektiler Dysfunktion

Info

Publication number: DE19845314B4
Application number: DE19845314A
Authority: DE
Inventors: Peter Prof. Dr. Rohdewald; Victor Ferrari
Original assignee: HORPHAG RES LUXEMBOURG HOLDING; HORPHAG RESEARCH (LUXEMBOURG) HOLDING SA
Current assignee: HORPHAG RESEARCH IP (PRE) LTD, CY
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2018-10-02
Also published as: DE19845314A1

Abstract

Verwendung von Procyanidinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.

Description

Die Erfindung betrifft Mittel zur Behandlung von erektiler Dysfunktion, die als wirksamen Bestandteil Procyanidine enthalten.
Die männliche Impotenz oder erektile Dysfunktion ist ein weitverbreitetes Problem. Man versteht darunter die anhaltende Unfähigkeit des Mannes, eine Erektion zu bekommen und sie lange genug für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr zu behalten. Die Erektionsstörung tritt vor allem bei älteren Männern auf: etwa 39 % der 40jährigen, aber 67 % der 70jährigen sind betroffen.
Bisherige Behandlungen umfassen Vakuumpumpen, Penisprothesen, Gefäßchirurgie sowie die Anwendung von gefäßerweiternden Medikamenten wie Alprostadil, das in die Schwellkörper (Corpus cavernosum) injiziert oder mit einem Applikator in die Harnröhre eingebracht werden kann. Im März 1998 wurde Sidenafil (Viagra^®) von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA für eine orale Behandlung zugelassen.
Die normale Peniserektion beruht auf einer Serie neural vermittelter Blutflussveränderungen in den Schwellkörpern. Voraussetzung für einen vermehrten Blutzufluss ist die Erschlaffung der glatten Muskulatur der Schwellkörper. Die Erschlaffung kommt folgendermaßen zustande:
Sexuelle Reize führen dazu, dass in Nerven- und Endothelzellen in den Schwellkörpern das Enzym NO-Synthase (NOS) aktiviert wird. Dieses Enzym katalysiert die Freisetzung von NO aus seinem Substrat L-Arginin. Das NO wiederum aktiviert die Guanylatzyklase, welche zu einer verstärkten Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) führt. Das cGMP bewirkt die Erschlaffung glatter Muskelzellen. Durch den Abbau von cGMP durch weitere Enzyme, deren wichtigstes die Phosphodiesterase vom Typ 5 (PDE Typ 5) ist, kann die Gefäßerweiterung wieder rückgängig gemacht werden.
Procyanidine sind einheitliche oder gemischte Polymere aus den Monomereinheiten Catechin oder Epicatechin, die entweder durch 4-8- oder 4-6-Bindungen verknüpft sind, sodass viele isomere Procyanidine existieren. Typischerweise weisen Procyanidinoligomere Kettenlängen von 2 bis 12 Monomereinheiten auf.
Procyanidine kommen u.a. in Pflanzenextrakten vor, wie z.B. in Extrakten der Rinde der Meereskiefer, der Zapfen der Zypresse, von Weintraubenkernen und Weintraubenschalen. Ein bekanntes Procyanidinhaltiges Produkt, das unter dem Namen Pycnogenol^® als nahrungsmittelergänzendes Präparat im Handel erhältlich ist, ist ein Extrakt aus der Rinde der Meereskiefer Pinus pinaster. Pycnogenol enthält ca. 70 bis 80 % Procyanidine und ist ein komplexes Gemisch aus phenolischen Substanzen. Es besitzt eine Vielzahl an interessanten und nützlichen biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere ist seine schützende Wirkung gegen chronische Alterskrankheiten, wie etwa Arteriosklerose und deren kardiovaskuläre Folgeerscheinungen bekannt.
Dokument US 5,720,956 A offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, welche Pycnogenol enthalten, und welche zur Beeinflussung der Blutblättchen-Aggregation geeignet sind. Es findet sich in US 5,720,956 A keinerlei Hinweis auf die Wirksamkeit bei erektiler Dysfunktion.
Dokument US 4,698,360 A offenbart die Wirkung von Proanthocyanidinen als therapeutisches Mittel mit Radikalfängerwirkung. Wiederum findet sich jedoch kein Hinweis auf eine Wirkung bei erektiler Dysfunktion.
Aus den Publikationen Fitzpatrick David et al., Vol. 32, No. 4, (1998), S. 509-515 und Blazso G. et al., Pharm. Pharmacol Lett 6 (1996) 1: 8-11 ist von procyanidinhaltigen Pflanzenextrakten bekannt, dass sie eine endothelabhängige relaxierende Aktivität aufweisen. Es findet sich jedoch wiederum kein Hinweis auf die spezielle Wirkung bei der erektilen Dysfunktion.
Außer den Procyanidinen und deren Monomereinheiten Catechin enthält Pycnogenol Taxifolin und eine große Menge an Phenolsäuren, z.B. als freie Säuren p-Hydroxybenzolsäure, Protocatechusäure, Vanillinsäure, Kaffeinsäure und Ferulasäure, sowie als Glucoside und Glucoseester. Viele der vorteilhaften Wirkungen von Pycnogenol werden seinen Antioxidanzeigenschaften zugeschrieben. Pycnogenol inaktiviert Superoxidradikale und Hydroxylradikale und hemmt die Bildung von Sauerstoffradikalen. In vitro inhibiert Pycnogenol die Peroxidierung von LDL, die Fettperoxidation in Phospholipidliposomen und die durch t-Butylhydroperoxid verursachte Fettperoxidation, sowie die UV-B-induzierte Schädigung in Zellen. Indem Pycnogenol die Fettperoxidation insbesondere von LDL verhindert, führt es zu einem verminderten Arterioskleroserisiko. Außerdem enthält Pycnogenol Bestandteile, die Collagen und Elastin gegen enzymatische Zersetzung schützen, sodass die Kapillarresistenz positiv beeinflusst wird und in Menschen durch eine orale Verabreichung dieses Präparats eine Ödembildung in den Beinen aufgrund von Veneninsuffizienz deutlich verringert werden kann.
Von einigen procyanidinhaltigen Pflanzenextrakten ist bekannt, dass sie eine Endothel-abhängige relaxierende Aktivität (EDR) aufweisen. Dies wurde bereits für Rotweine, Traubensaft und Traubenschalenextrakte in Rattenaortaringen ex vivo gezeigt (Fitzpatrick et al., Am. J. Physiol. (1993), 265: H774-8). Auch für Pycnogenol konnte dies gezeigt werden (Fitzpatrick et al.: J. Cardiovasc. Pharmacol. Band 32, Nr. 4 (1998)), wobei sich herausstellte, dass die durch Sephadex LH-20 Ausschlußchromatographie erhaltene Fraktion 3, welche die Procyanidine mit höherem Molekulargewicht enthielt, die stärkste EDR aufwies. Mithin sind die Procyanidine für die Erschlaffung der glatten Muskulatur verantwortlich. Untersuchungen zum Mechanismus der Wirkung der Procyanidine zeigten, dass die Procyanidine die Aktivität der NO-Synthase steigern. Die Hemmung der NO-Synthase durch bekannte Inhibitoren ließ sich mit Pycnogenol aufheben. Diese ex vivo Ergebnisse lassen allerdings noch keine Rückschlüsse auf eine Wirkung auf die Gefäße des Corpus cavernosum zu.
Sildenafil hemmt selektiv die Phosphodiesterase Typ 5 und verhindert somit den Abbau von cGMP. Da Sildenafil jedoch nicht die Bildung von cGMP fördert, sondern lediglich den Abbau des vorhandenen cGMPs hemmt, wirkt es nur, wenn bereits eine für eine Erektion ausreichende Menge cGMP vorhanden ist, beispielsweise bei starker sexueller Erregung.
Es ist daher wünschenswert, ein Mittel zu entwickeln, das in der oben genannten Reaktionskette nicht erst am Ende, also bei der Verhinderung des Abbaus von cGMP, eingreift, sondern bereits eine der vorhergehenden Reaktionen positiv beeinflusst.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Mittels zur Behandlung von erektiler Dysfunktion, welches die zur Produktion von cGMP benötigten Substanzen in größerer Menge bereitstellt, sodass nach der neuronalen Aktivierung vermehrt NO gebildet werden kann.
Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch die Bereitstellung eines Mittels für den erwähnten Zweck, welches als wirksamen Bestandteil Procyanidine enthält.
Pycnogenol wird aufgrund des Gehalts an Procyanidinen wie andere Procyanidin-haltige Pflanzenextrakte häufig als Vorbeugemaßnahme gegen Arteriosklerose und venöse Insuffizienz verwendet. Es war nicht vorauszusehen, dass sie gezielt zur Behebung von erektiler Dysfunktion verwendet werden können. Überraschenderweise zeigte sich, dass gerade die Procyanidine eine stimulierende Wirkung auf die NO-Synthase, insbesondere in Nerven- und Endothellzellen des Corpus carvenosum haben.
Bevorzugt wird ein Mittel verwendet, das Procyanidine in einem Anteil von 50 bis 100 %, bevorzugt 70 % enthält. Die wirksame Menge Procyanidine beträgt 100 bis 300 mg, bevorzugt 200 mg. Die Dosierungsangaben beziehen sich auf die tägliche Dosis für einen 70 kg schweren männlichen Patienten. Zweckmäßig wird als procyanidinhaltiges Mittel der bekannte Kiefernrindenextrakt Pycnogenol zur Behandlung von erektiler Dysfunktion in einer geeigneten Menge verabreicht. Dabei werden üblicherweise 125 bis 375 mg Pycnogenol verwendet.
Wie bereits erwähnt, spielt Stickstoffoxid und Stickstoffoxid-Synthase bei der erektilen Physiologie eine große Rolle. Studien mit NOS-Inhibitoren, wie z.B. L-NOARG oder L-NAME, die intracavernal injiziert wurden, zeigten, dass eine Elektrostimulations-induzierte Erektion unterdrückt wurde. Das natürliche Substrat für NOS, L-Arginin, konnte bei einer anschließenden intracavernalen Injektion die Erektion teilweise wiederherstellen (Jung et al., Yonsei Med. J. 1997, 38(5), 261-269). Die gleichzeitige Injektion von NOS-Inhibitoren und L-Arginin führte zu einer Unterdrückung der Inhibitorwirkung. Obwohl, wie oben erwähnt, L-Arginin als natürliches Substrat der NO-Synthase die Wirkung von NOS-Inhibitoren teilweise wieder rückgängig machen kann, wurde es bisher nicht im Rahmen eines Mittels zur Förderung der Erektionsfähigkeit in Betracht gezogen.
Bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich zu den Procyanidinen als wirksamen Bestandteil L-Arginin in einer Menge von mindestens 0,5 g bis 2 g. Die erfindungsgemäße Kombination von Procyanidin mit L-Arginin ist besonders wirksam.
Außer den wirksamen Bestandteilen Procyanidin und Arginin kann das erfindungsgemäße Mittel weiter pharmazeutisch annehmbare Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten, wie sie z.B. verwendet werden, um den Wirkstoff in eine zur gewünschten Verabreichung geeignete Form zu bringen.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass Procyanidine gezielt und spezifisch auf die Blutgefäße in den Schwellkörpern wirken, sodass ein Procyanidin-haltiges Mittel bevorzugt oral verabreicht werden kann. Bevorzugt liegt das erfindungsgemäße Mittel daher in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vor.
Beispiel
Prüfung der Effektivität einer Supplementierung mit Pycnogenol^® und Arginin bei Männern mit erektiler Dysfunktion
3 Gruppen von je 12 Männern mit erektiler Dysfunktion wurden nach folgendem Schema behandelt:
Gruppe 1 erhielt 300 mg Pycnogenol^® und 1 g Arginin
Gruppe 2 erhielt 300 mg Pycnogenol^® und 1 g Placebo
Gruppe 3 erhielt 300 mg Placebo und 1 g Placebo
Die Behandlung erfolgte über einen Zeitraum von 6 Wochen. Der Behandlungserfolg wurde durch Auswertung der von den Patienten geführten Protokolle oder Fragebogen dokumentiert und statistisch ausgewertet. Es zeigte sich, dass mit Gruppe 1 der größte Behandlungserfolg erzielt wurde.

Claims

Verwendung von Procyanidinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Procyanidine in einer wirksamen Menge von 100 bis 300 mg enthält.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel als zusätzlichen wirksamen Bestandteil L-Arginin enthält.
Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel L-Arginin in einer wirksamen Menge von 0,5 bis 2 g enthält.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zusätzlich pharmazeutisch annehmbare Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.