DE19837437A1 - Vorrichtung und Verfahren zum Bestimmen von Abständen und ein zugehöriges Nanodosiersystem - Google Patents
Vorrichtung und Verfahren zum Bestimmen von Abständen und ein zugehöriges NanodosiersystemInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung, insbesondere zur Verwendung als Näherungssensor mit einer Sensoreinheit, die einen optischen Transducer aufweist, einem Objekt, das an die Transduceroberfläche angenähert werden kann, wobei mit einer Auswerteeinrichtung der mittlere Brechungsindex bestimmt wird. Durch Detektieren einer Änderung des Brechungsindexes kann der Abstand eines Objekts von der Transduceroberfläche bestimmt werden.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein
Verfahren zum Bestimmen von Abständen, wobei die Vorrichtung
insbesondere als Näherungssensor verwendbar ist. Die Erfin
dung betrifft ferner ein Nanodosiersystem, das eine Vorrich
tung zum Bestimmen von Abständen im Nanometerbereich auf
weist, bzw. ein entsprechendes Verfahren einsetzt. Die vor
liegende Erfindung betrifft insbesondere das Gebiet von Bio
sensoren mit optischen Transducern.
In dem Artikel Chemo- und Biosensoren mit optischen Transdu
cern, Günter Gauglitz, TM, Technisches Messen, 62 (1995)
Seiten 204 bis 212 werden optische Sensoren zur Untersuchung
von chemischen oder biologischen Proben beschrieben. Es wer
den optische Meßprinzipien, wie Absorption, Fluoreszenz und
Reflexion erläutert. Insbesondere werden optische Sensor
prinzipien vorgestellt, die auf Evaneszent-Feldtechniken be
ruhen, wie Oberflächen-Plasmonen-Resonanz (surface plasmon
resonance, SPR) oder bei denen eine abgeschwächte Totalre
flexion (attenuated total reflectance, ATR) auftritt. Wei
terhin werden Reflexionsinterferenz-Verfahren vorgestellt.
Zudem werden Beispiele optischer, chemischer und biochemi
scher Sensoren der jeweils verwendeten Methode und für ent
sprechende Anwendungen beschrieben.
Optische Biosensoren beruhen in der Regel darauf, daß an
eine optische Meßoberfläche Partikel wie Moleküle, Bakte
rien, Viren und ähnliches gebunden werden. Die Bindung er
folgt in der Regel über eine Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung,
wobei die optische Schichtdicke insbesondere der Brechungs
index eines dünnen Filmes auf der Meßoberfläche verändert
wird. Diese Veränderung wird über ein optisches Verfahren
nachgewiesen. Das optische Signal ist ein Maß für die Bin
dungsstärke oder die Konzentration der bindenden partner.
Es sind verschiedene Verfahren bekannt, eine Flüssigkeit in
einem optischen Biosensor an der optischen Meßoberfläche an
zukoppeln. Ein erstes Verfahren betrifft ein Küvettensystem,
in dem eine Kammer oder ein Topf verwendet wird, bei dem
eine Seitenwand oder der Boden die Sensoroberfläche bildet.
Ein zweites Verfahren betrifft ein Flußsystem, bei dem über
Flußkanäle die Flüssigkeit an der Meßoberfläche vorbeige
pumpt wird. Dabei wird häufig ein flow injection-analysis-
Verfahren verwendet, und die Flüssigkeit wird häufig in ei
ner Flüssigkeitsschleife über die Meßoberfläche geführt.
Wie vorstehend beschrieben, wird eine Oberflächen-Bindungs
reaktion als sensorische Reaktion verwendet. Dabei ist die
Bindung in der Nähe der Oberfläche abhängig von der zur Ver
fügung stehenden Konzentration an bindenden Molekülen. Haben
sich aufgrund vorangegangener Bindungsereignisse Moleküle
oder größere Partikel aus der Flüssigkeit bereits an die
Oberfläche gebunden, tritt lokal in unmittelbarer Nähe der
Oberfläche (bis 1-10 µm) eine Verarmung (depletion) oder ein
Konzentrationsgefälle auf, welches die weitere Messung ver
fälscht. Insbesondere wenn kinetische Phänomene gemessen
werden sollen, werden also häufig nicht die Reaktionsge
schwindigkeiten, sondern die Diffusion gemessen. Beim ge
wöhnlichen Mischen wie z. B. Rühren, liegt in der Nähe der
Meßoberfläche in der Regel ein laminarer Flüssigkeitsstrom
vor und aufgrund von Newton-Reibung findet an der Sensor
oberfläche keine ausreichende Durchmischung mit dem übrigen
übrigem Meßvolumen statt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine
Vorrichtung und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem Ab
stände zwischen einem Objekt und der Meßoberfläche bestimm
bar sind und ein Nanodosiersystemsystem bereitzustellen, bei
dem die Bildung von Verarmungszonen vermieden wird.
Diese Aufgabe wird gelöst mit den Merkmalen der pa
tentansprüche.
Die Erfindung geht von dem Grundgedanken aus, mit einer Sen
soreinheit bei oberflächengebundenen Analysesystemen im Be
reich des testenden Feldes eine Meßgröße zu bestimmen, die
dem mittleren Brechnungsindex entspricht. Dieser mittlere
Brechungsindex ergibt sich zum einen durch den Brechungs
index des Mediums, das der Transduceroberfläche benachbart
ist und zum anderen durch ein in der Nähe der Transdu
ceroberfläche angeordnetes Objekt, das aus einem Material
besteht, dessen Brechungsindex von dem Brechungsindex des
Mediums verschieden ist. Mit einer Auswerteeinrichtung, die
mit der Sensoreinheit verbunden ist, wird eine Änderung der
dem Brechnungsindex entsprechenden Meßgröße detektiert, die
durch Annähern des Objekts an die Transduceroberfläche her
vorgerufen wird.
Die Erfindung ist anwendbar für alle optischen Meßprinzi
pien, bei denen eine Brechungsindexänderung benachbart zu
einer Transduceroberfläche auftritt, wenn ein Objekt benach
bart zur Transduceroberfläche angeordnet wird. Dabei kann
die gewonnene Meßgröße zur Ermittlung des numerischen Wertes
des Brechungsindexes verwendet werden, beispielsweise durch
Kalibration der Meßgröße.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist zum einen eine
Vorrichtung und ein Verfahren zur Bestimmung von Abständen
eines Objekts von einer Transduceroberfläche im Nanobereich.
Bei optischen Meßsensoren, die sichtbares Licht verwenden,
ist die Bestimmung von Abständen im Bereich von ca. 0 bis
500 nm möglich. Bei Verwendung von elektromagnetischer
Strahlung größerer Wellenlängen ist dieser Abstand entspre
chend größer. Vorzugsweise werden evaneszente optische Fel
der eingesetzt zur Messung von mittleren Berechnungsindices
in dem Raum oberhalb einer Meßoberfläche, in dem das evanes
zente Feld genügend empfindlich auf Änderungen des Bre
chungsindex reagiert. Bevorzugt werden Methoden wie Oberflä
chenplasmonenresonanz (surface plasmon resonance, SPR) und
das Meßprinzip der abgeschwächten Totalreflexion (attenuated
total reflectance, ATR).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Nut
zung der Vorrichtung bzw. des Verfahrens zur Abstandsbestim
mung beim Formen von sehr kleinen Volumina in Systemen, in
denen evaneszente Felder oder auch andere Detektionsprinzi
pien, wie insbesondere Reflexionsinterferenz zur oberflä
chengebundenen Analyse von Proben verwendet werden. Dabei
wird das Volumen durch Einsatz des erfindungsgemäßen Prin
zips zur Abstandsmessung in einer Dimension senkrecht zur
Sensoroberfläche kontrolliert und kann so eingestellt wer
den. Insbesondere können kleinste Abstände bzw. optimale Ab
stände im Nanobereich eingestellt werden. Mit der Erfindung
sind Nanodosiersysteme realisierbar. Ein zentraler Vorteil
des erfindungsgemäßen Nanodosiersystems ist, daß es aus be
weglichen Teilen besteht, die insbesondere zum Zwecke der
Reinigung ohne Probleme voneinander entfernt werden können,
um dann anschließend wieder in die Sollposition bewegt zu
werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Nano
dosiervolumen gebildet, in dem ein Objekt, das vorzugsweise
plattenförmig ist, in der Nähe der Transduceroberfläche der
art angeordnet wird, daß ein Volumen entsteht, durch das die
zu untersuchende Flüssigkeit geleitet wird. Mit dem erfin
dungsgemäßen Detektorsystem lassen sich kleinste Abstände
und damit geringe Höhen des Volumens im Nanometerbereich
einstellen. Vorzugsweise wird dieses Nanodosiervolumen von
Seitenwänden begrenzt, so daß ein Einlaß und ein Auslaß für
die zu untersuchende Flüssigkeit bereitgestellt wird.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung wird
das Nanodosiersystem durch eine Dosiereinrichtung vorzugs
weise in Form einer Pipettenspitze realisiert, wobei die Do
siereinrichtung nahe an der Transduceroberfläche angeordnet
werden kann. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Detektorsystems
können kleine Abstände zwischen der Pipettenspitze und der
Transduceroberfläche eingestellt werden. Mit diesem Nano
dosiersystem ist es möglich, Probenmaterial direkt an die
Transduceroberfläche zu applizieren.
Die Antriebsvorrichtung für das Bewegen der Teile weist vor
zugsweise Systeme auf, mit denen Bewegungen mit genügend ho
her Auflösung möglich sind. Beispielsweise werden Schrittmo
toren unter Verwendung von Microsteps und/oder Piezotransla
toren eingesetzt. Dabei kann beispielsweise eine Kombination
aus einem Schrittmotor für einen Feinantrieb und einem Pie
zotranslator für einen Feinstantrieb verwendet werden.
Mit dem erfindungsgemäßen System wird die Bildung von Verar
mungszonen vermieden bzw. erheblich vermindert. Bei den be
kannten Verfahren entstehen Verarmungszonen dadurch, daß die
zu analysierenden Moleküle aus der Probe an die Sensorober
fläche gebunden werden, damit also aus einer oberflächenna
hen Schicht der Probe entfernt werden und ein Transport von
weiteren Molekülen aus weiter entfernten Bereichen der Probe
durch Diffusion nicht so schnell erfolgt, wie die Bindung an
die Oberfläche. Dieses Problem tritt bei "stationären" Pro
benzuführungssystemen wie Küvetten aber auch bei Mikrofluß
systemen auf, wenn die Dimension der Mikroflußkammer senk
recht zur Oberfläche im Mikrometerbereich liegt und die
Flüsse parallel zur Oberfläche ausgerichtet sind. Es läßt
sich auch nicht dadurch überwinden, daß die Probe mit einem
Geschwindigkeitsvektor senkrecht zur Oberfläche dosiert
wird, wenn sich die Dosieröffnung im Mikrometerbereich ober
halb der Oberfläche befindet. Erst der Einsatz des erfin
dungsgemäßen Nanodosiervolumens bzw. die Dosierung aus einem
Dosiersystem, dessen Dosieröffnung weniger als 1 µm von der
Oberfläche befindet, überwindet das Verarmungs-Problem.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung zum Bestimmen von Abständen
und das zugehörige Verfahren ist in einer weiteren bevorzug
ten Ausführungsform der Erfindung einsetzbar beim Mischen
einer Flüssigkeit mit Hilfe von Mischkörpern. Diese Misch
körper können durch Anlegen eines äußeren Feldes, insbeson
dere eines Magnetfeldes oberhalb der Transduceroberfläche
bewegt werden. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Detektor
systems sind die Bewegungen der Mischkörper, insbesondere
des Abstands der Mischkörper von der Transduceroberfläche
bestimmbar. Vorzugsweise werden als Mischkörper Mischkugeln
eingesetzt. Alternativ werden als Mischkörper ein Netz ein
gesetzt. Diese Ausführungsform der Erfindung hat den Vor
teil, daß im Nanometerbereich oberhalb der Transducerober
fläche die Flüssigkeit gemischt und die Bildung von Ver
armungszonen vermieden werden kann.
Die Erfindung wird nachstehend anhand eines Beispiels und
der Zeichnung näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung einer bevorzugten Aus
führungsform der Erfindung,
Fig. 2 eine schematische Ansicht eines Teils einer ersten
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, und
Fig. 3 eine schematische Ansicht eines Teils einer zweiten
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.
Fig. 1 zeigt den Prinzipaufbau eines Biosensors mit opti
schen Transducer, der bei dem vorliegenden Beispiel als
Oberflächenplasmonenresonanzsensor ausgebildet ist. Im ein
zelnen weist die Meßanordnung einen optischen Transducer 10
auf, der in dem gezeigten Beispiel als Prisma mit einer
Transduceroberfläche 12 ausgebildet ist. Von einer Licht
quelle 14 wird Licht in das Prisma eingeleitet und im Be
reich der Transduceroberfläche eine Oberflächenplasmonenre
sonanz angeregt, wobei das reflektierte Licht von einer De
tektoranordnung 16 empfangen wird. Das Ausgangssignal der
Detektoreinrichtung wird an eine Auswerteeinrichtung 40 ge
leitet. Auf der Transduceroberfläche ist eine Küvettenanord
nung 20 mit mindestens einer Küvette zur Aufnahme einer zu
untersuchenden Flüssigkeit angeordnet. Dabei wird in dem ge
zeigten Beispiel der Boden 22 der Küvette von einem Teil der
Transduceroberfläche 12 gebildet. Fig. 1 zeigt ferner ein im
Abstand von der Transduceroberfläche angeordnetes Objekt 32.
Das Objekt 32 ist an einem Halter 34 angeordnet, der mit ei
ner Antriebseinrichtung 36 verbunden ist. Mit Hilfe der An
triebseinrichtung ist das Objekt 32 höhenverstellbar und
kann bis dicht an die Transduceroberfläche mit hoher Präzi
sion herangefahren werden. Mit Hilfe der Sensoreinheit, die
aus der Lichtquelle 14, dem optischen Transducer 10 und der
Detektoranordnung 16 gebildet wird, wird der Brechungsindex
eines Mediums, das der Transduceroberfläche benachbart ist,
bestimmt. Innerhalb der Reichweite des evaneszenten Feldes,
das ausgehend von der Transduceroberfläche in den Raum in
nerhalb der Küvette hineinreicht, wird ein mittlerer Bre
chungsindex bestimmt. Ein Objekt, das an die Transducerober
fläche herangefahren wird, und in den Bereich des evaneszen
ten Feldes gelangt, führt zu einer Veränderung des mittleren
Brechungsindexes. Diese Änderung des Brechungsindexes wird
von der Detektoranordnung detektiert und von der Auswerte
einrichtung 40, die mit der Sensoreinheit verbunden ist,
ausgewertet.
Die in Fig. 1 gezeigte Vorrichtung ist als Näherungssensor
verwendbar, wobei eine Annäherung eines Objekts an die
Transduceroberfläche eine Signaländerung bewirkt, die von
der Auswerteeinrichtung erfaßt wird. Durch Kalibrieren der
Meßvorrichtung, d. h. entsprechendes Auswerten eines Meß
signals abhängig von der Position des Objekts in bezug auf
die Transduceroberfläche können mit der Vorrichtung Abstände
bestimmt werden. Bei Verwendung einer präzisen hochauflösen
den Antriebseinrichtung 36, beispielsweise ein Schrittmotor
mit Microsteps kann der Halter 34 mit dem daran angeordneten
Objekt 32 hochgenau gegenüber der Transduceroberfläche 12
angeordnet werden.
Die erste bevorzugte Ausführungsform von Fig. 2 zeigt den
schematischen Aufbau eines Nanodosiervolumens 50. Das
Nanodosiervolumen 50 wird in dem Raum zwischen der Transdu
ceroberfläche 12 bzw. dem Küvettenboden 22 und dem Objekt 32
gebildet. In dem Beispiel ist ein plattenförmiges Objekt 32
gezeigt, dessen Unterseite im wesentlichen parallel zur
Transduceroberfläche 12 angeordnet ist. In einer alternati
ven Ausführungsform (nicht dargestellt) wird das plattenför
mige Objekt mit Hilfe von drei Antrieben und drei Haltern,
die die Platte an beabstandeten Stellen halten, selektiv in
der Höhe verstellt. Außerdem werden an vorzugsweise drei
Meßflecken die jeweiligen Abstände zwischen Referenzpunkten
an der Unterseite des Objekts und der Transduceroberfläche
12 bestimmt. Dies hat den Vorteil, daß die Plattenunterseite
definiert z. B. parallel zur Transduceroberfläche ausgerich
tet werden kann. Das Nanodosiervolumen 50 hat einen Einlaß
52 und einen Auslaß 54. Das Nanodosiervolumen wird außerdem
begrenzt von zwei Seitenwänden 56, wobei in Fig. 2 nur die
rückwärtige Seitenwand 56 gezeigt ist. Durch ein entspre
chendes Einstellen der Lage des Objekts 32 mit Hilfe der An
triebseinrichtung wird das Objekt in den Bereich zwischen
die Seitenwände 56 hineingefahren. Nach dem erfindungsge
mäßen Prinzip kann bei optischen Meßsensoren, die sichtbares
Licht verwenden, das Nanodosiervolumen 50 mit einer Höhe im
Bereich von 0 bis etwa 500 nm ausgebildet werden. Mittels
einer Einrichtung zum Einleiten einer Flüssigkeit (nicht
dargestellt) zum Einlaß 52 bzw. zum Absaugen der Flüssigkeit
am Auslaß 54 wird dieser über die Meßoberfläche geleitet.
Bei der in Fig. 3 gezeigten Ausführungsform der Erfindung
ist das Objekt eine Pipettenspitze 62, die wie das Objekt 32
mit einer Antriebseinrichtung 36 höhenverstellbar ist. Zwi
schen dem Ende der Pipettenspitze und der Transduceroberflä
che wird ein Raum 60 gebildet, in dem über eine Dosierein
richtung Flüssigkeit mit Probenmaterial eingeleitet werden
kann, wobei mit Hilfe der Dosiereinrichtung Probenmaterial
direkt an die Detektoroberfläche appliziert wird. Diese An
ordnung bildet einen Spezialfall eines Nanodosiersystems.
Die vorstehende Beschreibung ist nur beispielhaft, wobei Mo
difikationen ohne weiteres möglich sind. Insbesondere kann
mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Bestimmen
von Abständen eine Bestimmung der Position von Mischkörpern
in einer Küvette vorgenommen werden. Zum Mischen mit Misch
körpern, wie Mischkugeln oder Netzen werden diese in die Kü
vette eingebracht und deren Lage über die Bestimmung des
mittleren Brechungsindexes detektiert.
Claims (17)
1. Vorrichtung zum Bestimmen von Abständen insbesondere zur
Verwendung als Näherungssensor mit
- (a) einer Sensoreinheit, die einen optischen Transducer zum Bestimmen einer dem Brechungsindex eines Mediums entsprechenden Meßgröße aufweist, das einer Transdu ceroberfläche benachbart ist,
- (b) einem Objekt, das aus einem Material besteht, dessen Brechungsindex von dem Brechungsindex des Mediums verschieden ist und
- (c) einer Auswerteeinrichtung, die mit der Sensoreinheit verbunden ist, zum Detektieren einer Änderung der dem Brechungsindex entsprechenden Meßgröße, die durch Annähern des Objekts an die Transduceroberflä che hervorgerufen wird.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Sensoreinheit
einen optischen Transducer zum Erzeugen eines evaneszen
ten Feldes aufweist, der vorzugsweise ein Oberflächen
plasmonenresonanz-Transducer (SPR) ist oder ein Transdu
cer ist, der mit abgeschwächter Totalreflexion arbeitet
(ATR).
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Sensorein
heit Bestandteil einer Küvette, vorzugsweise zur Unter
suchung von Proben in einer Flüssigkeit ist, wobei das
Objekt in die Flüssigkeit eingetaucht wird.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das
Objekt aus Kunststoff, vorzugsweise aus Polypropylen be
steht.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das
Medium, das der Transduceroberfläche benachbart ist,
eine Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser oder eine wäßrige
Lösung ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das
Objekt an einem Halter angeordnet ist, der mit einer An
triebseinrichtung verbunden ist
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die Antriebseinrich
tung einen Schrittmotor und/oder einen Piezotranslator
aufweist, der den Halter und das Objekt in Schritten von
vorzugsweise 50 nm oder weniger bewegt.
8. Vorrichtung insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis
7, wobei das Objekt so ausgebildet ist und derart im Ab
stand von der Transduceroberfläche angeordnet wird, daß
ein Nano-Dosiersystem ausgebildet wird und wobei eine
Meßvorrichtung basierend auf Evaneszentfeldmethoden oder
Reflektionsinterferometriemethoden eingesetzt wird.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei das Nano-Dosiersystem
ein Nanodosiervolumen aufweist, das zwischen der Trans
duceroberfläche und dem Objekt vorhanden ist, wobei das
Objekt vorzugsweise plattenförmig ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei das Nanodosiervolumen
Seitenwände aufweist, die vorzugsweise an der Transdu
ceroberfläche in Form von Stegen ausgebildet sind oder
von den Seitenwänden einer Küvette gebildet wird.
11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Nano
dosiervolumen einen Einlaß für die Einleitung eines
Fluids und einen Auslaß für die Ausgabe des Fluids auf
weist.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, mit einer Einrichtung zum
Zuleiten eines Fluids zum Einlaß des Nanodosiervolumens
und/oder einer Einrichtung zum Absaugen des Fluids am
Auslaß des Nanodosiervolumens.
13. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei das Objekt eine Do
sierspitze, vorzugsweise eine Pipettenspitze ist, die
vorzugsweise zur Ausgabe und zum Entnehmen von Flüssig
keit aus der Küvette dient.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das
Objekt mindestens einen Mischkörper aufweist, der durch
Anlegen eines äußeren Feldes oberhalb der Transducer
oberfläche bewegbar ist.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei der Mischkörper eine
Mischkugel ist.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei der Mischkörper ein
Netz ist.
17. Verfahren zum Bestimmen von Abständen zwischen einer
Transduceroberfläche eines optischen Transducers und
einem Objekt, insbesondere zur Detektion einer Annähe
rung des Objekts an die Transduceroberfläche mit den
Schritten:
Bestimmen einer Meßgröße, die dem Brechungsindex eines Mediums entspricht, das einer Transduceroberfläche be nachbart ist,
Annähern eines Objekts an die Transduceroberfläche, wo bei das Objekt einen Brechungsindex hat, der von dem Brechungsindex des Mediums verschieden ist, und
Detektieren einer Änderung der dem Brechungsindex ent sprechenden Meßgröße, die durch Annähern des Objekts an die Transduceroberfläche hervorgerufen wird.
Bestimmen einer Meßgröße, die dem Brechungsindex eines Mediums entspricht, das einer Transduceroberfläche be nachbart ist,
Annähern eines Objekts an die Transduceroberfläche, wo bei das Objekt einen Brechungsindex hat, der von dem Brechungsindex des Mediums verschieden ist, und
Detektieren einer Änderung der dem Brechungsindex ent sprechenden Meßgröße, die durch Annähern des Objekts an die Transduceroberfläche hervorgerufen wird.
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