DE19833844B4 - Verwendung von Fibrinmonomer zur Bestimmung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung - Google Patents

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Abstract

Verwendung von Fibrinmonomer als diagnostischer Marken bei präoperativer Bestimmung des Risikos einer intraoperativen Blutunsneigung, wobei der Gehalt an Fibrinmonomer in einer flüssigen Probe des Patienten bestimmt wird.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von Fibrinmonomer als einen diagnostischen Marker zur Bestimmung oder präoperativen Abschätzung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung.
  • Fibrinmonomer ist ein molekularer Aktivierungsmarker des Koagulationssystems. Fibrinmonomere sind die direkten Vorläufer von Fibrin, dem Hauptbestandteil von Blutgerinnsel in thrombotischen Vorfallen. Fibrinmonomere werden durch Spaltung durch Thrombin aus Fibrin gebildet. Aus den Fibrinmonomeren wird durch Polymerisation letztendlich Fibrin gebildet. Eine hohe Konzentiation von Fibrinmonomeren, wobei man zwischen Fibrinmonomeren I (das AA Fibrin, durch Abspaltung der Fibrinopeptide A aus Fibrinogen entstanden) und Fibrinmonomer II (aus AABB Fibrin, durch Abspaltung der Fibrinopeptide A und B aus Fibrinogen entstanden) unterscheidet, deutet auf ein Risiko zur Bildung von Blutgerinnseln hin. Fibrinmonomer wurde bisher zur Ermittlung des sogenannten "präthrombotischen Zustandes", also einer frühen Detektion und eines Monitoring von koagulations-aktivierenden Prozessen (Nieuwenhuizen, W. Soluble fibrin as a molecular marker for a pre-thrombotic state: a mini-review, Blood Coag. Fibrinol. 1993; 4: 93–96; Dempfle und Heene, Methodik und klinische Bedeutung von Fibrinmonomer. Hämostaseologie 1993; 13: 185–190; Dempfle et al., Comparison of immunological and functional assays for measurement of soluble fibrin. Thromb. Haemostas. 1995; 74(2): 673-679), zur fühen Detektion der sog. "Deep Vein Thrombosis (DVT) (Vogel et al., The value of quantitative fibrin monomer determination in the early diagnosis of postoperative Deep Vein Thrombosis, (manuscript accepted for publication in Thrombosis Research), zur Diagnose und Monitorings der disseminierten, intravaskulären Koagulation (DIC) (Okajima K., Determination of fibrin monomers in patients with DIC; its usefulness for early detection of the hypercoagulabie state. Ann. Haematol. 1993; 66/I, A10) und zum Monitoring von antikoagulanten Therapien genutzt.
  • Die Druckschrift Shibata, T. [u. a]: Studies on molecular markers for hemostasis and thrombosis in various renal diseases. Japanese Journal of Nephrology, 1991, Vol. 33 No. 4, pages 373–378, bezieht sich auf das Gebiet der Nephrologie und enthält keine Hinweise auf andere Gebiete, wie z. B. Chirurgie. Es wird die Rolle der Fibrinmonomerkonzentration bei der Blutgerinnung beschrieben.
  • Immunologische Tests zum Nachweis von Fibnnmonomer sind kommerziell erhältlich, beispielsweise der Enzymun-Test® FM von Boehringer Mannheim, Deutschland, der beschrieben wird in Lill et al., A new immunoassay for soluble fibrin enables a more sensitive detection of the activation state of blood coagulation in vivo. Blood Coag. Fibrinol. 1993; 4: 97–102. Monoklonale Antikörper gegen Fibrinmonomer sowie deren Herstellung sind beispielsweise aus der EP 0 678 524 A1 sowie US 4,927,916 bekannt.
    •
  • Bei chirurgischen Eingriffen können sich Komplikationen durch intraoperative Blutungen ergeben. Treten unter anderem diffuse Blutungen im Wundbereich oder an den Wundrändern auf, ohne daß eine ersichtliche mechanische Ursache existiert und nachdem bereits eine adäquate lokale Hämostase erzielt war, so ist von einer Blutungsneigung aufgrund einer Koagulopathie auszugehen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen diagnostischen Macker zu finden, der mit dem Auftreten von intraoperativen Blutungsneigugen bei Patienten, an denen ein Chirurgischer Eingriff vorgenommen wird, korreliert. Somit könnten beispielsweise frühzeitige, idealerweise präoperätive Maßnahmen getroffen werden, um solchen Blutungen entgegenzuwirken.
  • Die Aufgabe wurde gelöst durch Verwendung von Fibrinmonomer als diagnostischer Markker bei präoperativer Bestimmung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung, wobei der Gehalt an Fibrinmonomer in einer flüssigen Probe des Patienten bestimmt wird.
  • Vorzugsweise erfolgt die Bestimmnung des erhöhten Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung bei einem Patienten, an dem ein chirurgischer Eingriff vorgenommen werden soll, dadurch daß in einer Btut- oder Plasmaprobe des Patienten vor der Operation der Gehalt an Fibrinmonomeren bestimmt wird. Der Nachweis von Fibrinmonomer erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise mittels Immunoassays zum Nachweis von Fibrinmonomer, wobei fibrinmonomer-spezifische monoklonale Antikörper eingesetzt werden. Solche Immunoassays sind beispielsweise offenbart in Lill et al., Blood Coag. Fibrinol. 1993; 4: 97–102, EP 0 678 524 A1 wie US 4,927,916 . Es können die gängigen Verfahren zum Nachweis von Fibrinmonomer, vor allem Sandwich-Immunoassays, verwendet werden.
  • Als Probe kann Blut oder Plasma, bevorzugt Plasma, beispielsweise Citrat-Plasma verwendet werden.
  • Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel verdeutlicht:
  • Beispiel 1
  • Fibrin-Monomer-Bestimmung als präoperatives Screening zum Ausschluß einer intraoperativen Blutungsneigung.
  • Bei 226 konsekutiven Patienten mit verschiedenen Eingriffen ohne extrakorporale Zirkulation und Arteriensonde wurden prospektiv die präoperativen Fibrin-Monomer-(FM) und D-Dimer-Werte (nach Anästhesie-Einleitung) untersucht und mit dem Auftreten einer intraoperativen Störung der Hämostase (ISH) korreliert. Das Patientenkollektiv wurde bereits in Korte et al. SMW 1997, 127, Suppl. 88, 515 sowie Korte et al., Clin. Chem. Lab. Med. 1998, 36 (4), 235–240 beschrieben. Neu wurden Marker untersucht, die eine Abarbeitung in weniger als 4 Stunden erlauben, also vom zeitlichen Ablauf als für den klinischen Alltag relevant angesehen werden können.
  • Die Probenentnahme erfolgte nach Verwerfen der ersten 3 ml aus mit 0,9 % NaCl-Lösung gespülten Arteriensonden in 0,125 M Na-Citrat (9 + 1). Als ISH wurde dabei das Auftreten von diffusen Blutungen im Wandbereich oder an den Wandrändern ohne ersichtliche mechanische Ursache, nachdem bereits eine adäquate lokale Hämostase erzielt war, definiert.
  • Fibrinmonomer wurde mit dem Enzymun-Test® FM auf einem ES-300 Gerät und D-Dimer mit dem Tina-quant® aD-Dimer auf einem Hitachi 917 und D-Dimer Latex Assay bestimmt. Alle Tests sind kommerziell von Boehringer Mannheim Deutschland erhältlich. FM und D-Dimer mittels Tina-quant® wurden im Batch-Verfahren aus bei –80°C gelagerten Aliquots der Proben bestimmt. Der D-Dimer Latextest wurde sofort durchgeführt.
  • Bei 20 der 226 Patienten (8,8 %) trat eine ISH auf. Die Patientengruppe mit ISH hatte präoperativ signifikant erhöhte Werte für FM, D-Dimer (gemessen mittels Tinaquant® D-Dimer) und D-Dimer gemessen mittels Latex-Test. Es wurden von den 206 Patienten ohne ISH die 75te und 90te Perzentile (d.h. 75 bzw. 90 % aller gemessener Werte liegen unter diesem Wert) für die untersuchten Marker, sowie Sensitivität, Spezifität, positiv und negativ prädiktiver Wert der Marker bezüglich dem Auftreten einer ISH berechnet (siehe Tabelle 1). Diese Berechnungen wurden für andere cut-offs wiederholt (siehe Tabelle 2). Tabelle 1:
    Figure 00050001
  • Es stellte sich heraus, daß chirurgische Patienten mit präoperativ erhöhten Aktivationsmarkern ein deutlich erhöhtes Risiko besitzen, eine ISH zu erleiden. FM zeigt von allen Markern die vom zeitlichen Ablauf her (d.h. der „turn around time" des Assays) interessant sein könnten, die höchste Sensitivität und ist daher für ein präoperatives Screening am geeignetsten (Tabelle 2).
  • Figure 00070001

Claims (4)

  1. Verwendung von Fibrinmonomer als diagnostischer Marken bei präoperativer Bestimmung des Risikos einer intraoperativen Blutunsneigung, wobei der Gehalt an Fibrinmonomer in einer flüssigen Probe des Patienten bestimmt wird.
  2. Verwendung von Fibrinmonomer nach Patentanspruch 1, wobei die flüssige Probe des Patienten eine Blut- oder Plasmaprobe ist.
  3. Verwendung von Fibrinmonomer nach Patentanspruch 1 oder 2, wobei das Risiko einer intraoperativen Blutungsneigung so bestimmt wird, daß dieses Risiko um so größer ist, je mehr Fibrinmonomer vorhanden ist.
  4. Verwendung von Fibrinmonomer nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, wobei das Fibrinmonomer immunologisch bestimmt wird.
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