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TECHNISCHES
GEBIET
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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Verfahren zum Diagnostizieren von gutartigen Prostataerkrankungen
(BPD), zum Beispiel gutartige Prostatahyperplasie, Prostatitis oder
glandulärer
Atrophy, bei einem männlichen,
humanen Patienten, ohne dass eine Biopsie erforderlich ist. Es wird
der Level an gesamtem Prostata-spezifischen Antigen (PSA) im Blut
oder Serum des Patienten gemessen. Wenn der Patient ein Level an gesamtem
PSA zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml hat, dann wird der Level an
freiem PSA im Blut oder Serum des Patienten gemessen. Das Verhältnis von
freiem PSA zu gesamtem PSA wird errechnet. Wenn dieses Verhältnis gleich
oder größer als
etwa 25% ist, dann wird diagnostiziert, dass der Patient BPD hat.
Wenn der Patient einen Level an gesamtem PSA zwischen 10,1 ng/ml
und 20,0 ng/ml hat, dann kann fakultativ auch der Level an freiem
PSA im Blut oder Serum des Patienten gemessen werden. Das Verhältnis von
freiem PSA zu gesamtem PSA wird errechnet. Wenn das Verhältnis gleich
oder höher
als 25% ist, dann wird diagnostiziert, dass der Patient BPD hat.
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STAND DER TECHNIK
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Prostata-spezifisches Antigen (PSA)
ist als molekularer Marker für
prostatisches Adenocarcinom (CAP) bekannt. Immunoessays auf Blut-
oder Serum-Basis, die den Level an gesamtem PSA messen, sind seit
einer Reihe von Jahren im Handel verfügbar. Allerdings bedeutet der
Nachweis an gesamtem PSA nicht notwendigerweise, dass ein Patient
CAP hat. Um CAP zu erkennen, muss ein Test auf gesamtes PSA zwei Anforderungen
genügen:
eine hohe Empfindlichkeit – die
Fähigkeit,
die Krankheit nachzuweisen, wenn sie vorliegt, und eine hohe Spezifität – die Fähigkeit
echt-negative Ergebnisse zu liefern und falsch-positive Ergebnisse
zu vermeiden. Nach der klinischen Erfahrung wurden Tests auf gesamtes
PSA im Allgemeinen als CAP-prädiktiv
angenommen, wenn der Level an gesamtem PSA größer als 10,0 ng/ml ist. Werte
für gesamtes PSA
zwischen 0,0 ng/ml und etwa 3,9 ng/ml wurden im Allgemeinen als
prädiktiv
dafür angesehen,
dass keine Krankheit vorliegt, während
ein Wert von etwa 3,5 ng/ml für
einen Mann unter 60 Jahren und ein Wert von 2,5 ng/ml für einen
Mann unter 50 Jahren verwendet wird. (Siehe Oesterling, J.E., Cooner,
W.H., Jacobsen, S.J., Guess H.A. und Lieber, M.M.: „Influence
of Patient Age on the Serum PSA Concentration and Important Clinical
Observations": Urol.Clin.
North Am.; Bd. 20: 671–680,
1993.)
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PSA ist in erster Linie organspezifisch,
nicht krebsspezifisch. So kann PSA im Blut oder Serum nicht nur
aus einem CAP resultieren, sondern auch aus normalen oder hyperplastischen
Prostatageweben. Historisch gesehen kann ein Test für gesamtes
PSA bei weniger als 10 ng/ml nicht zuverlässig zwischen BPD und CAP unterscheiden.
Untersuchungen haben festgestellt, dass 43% (136/319) der Patienten
mit Organ-beschränktem
CAP einen Wert für
gesamtes PSA innerhalb des normalen Bereichs von kleiner als 4,0
ng/ml haben. Darüber
hinaus haben 25% (148/597) der Männer
mit BPD einen Wert für
gesamtes PSA von über
4,0 ng/ml. (Siehe Oesterling, J.E.: „Prostate Specific Antigen:
A Critical Assessment of the Most Useful Tumor Macker for Adenocarcinoma
of the Prostate ",
J. Urol; Bd. 145: 907–923,
1991). Die medizinische Standardpraxis besteht in der Biopsie von
Patienten mit einem Alter von über
60 Jahren, die ein Level an gesamtem PSA zwischen 4,0 ng/ml und
10,0 ng/ml haben, da etwa 30 % dieser Patienten CAP haben. Entsprechend
werden Patienten zwischen 50 Jahren und 60 Jahren, deren Level an
gesamtem PSA zwischen 3,5 ng/ml und 10,0 ng/ml liegen, und Patienten
unter 50 Jahre, deren Level an gesamten PSA zwischen 2,5 ng/ml und
10,0 ng/ml fallen, nach der derzeitigen medizinischen Praxis ebenfalls
einer Biopsie unterzogen.
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Ein Verfahren zum Nachweis von CAP
ist in der WO 92/01936 von Hans Lilja et al, (Lilja-Anmeldung), eingereicht
am 22. Juli 1991, offenbart. Die Lilja-Anmeldung offenbart allgemein
eine Verwendung von Immunoassays, um freies PSA und eine komplexierte
Form von PSA zu messen. Freies PSA ist ein 33 kDa-Einzelketten-Glycoenzym,
das durch die epithelialen Zellen produziert wird, welche die Azini
und die prostatischen Gänge
der Prostatadrüse
auskleiden. Komplexiertes PSA bezieht sich in erster Linie auf einen
90 kDa-Komplex von PSA, gebunden an Alpha-1-Antichymotrypsin (ACT)-Protein.
Freies PSA und komplexiertes PSA und ihre Verhältnisse werden in der Diagnose
bei Patienten mit CAP angewendet. Die Beschreibung offenbart eine Verwendung
einer Kombination des Verhältnisses
freies PSA zu gesamtem PSA (F/T) und des Verhältnisses komplexiertes PSA
zu gesamtem PSA (C/T) zur Verwendung bei der Diagnose von CAP. Bei
den Patienten wurde keine Prostatanadelbiopsie durchgeführt und
die Patienten deckten einen vollen Bereich der Werte an gesamtem
PSA ab. Der Text liefert keine Anleitung dafür, wie man diese Verhältnisse
spezifisch nutzen kann.
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Christensson et alia, „ Serum
Prostate Specific Antigen Complexes to alpha 1-Anrichymotrysin as an Indicator of Prostate
Cancer ", J. Urology
Bd. 150: 100–105,
1993 offenbart ein Verfahren zur Unterscheidung zwischen BPD und
CAP, indem gleichzeitig auf gesamtes PSA und freies PSA untersucht
wird und die Patienten, die einer Biopsie bedürfen, als solche identifiziert
werden, die einen Wert für
gesamtes PSA von größer als
10 ng/ml und ein Verhältnis
von freiem PSA zu gesamtem PSA von kleiner als 18% haben.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zum Diagnostizieren von BPD bei einem männlichen humanen
Patienten, ohne dass eine Biopsie erforderlich ist. Wenn derzeit
ein Patient einen Level an gesamtem PSA von 4,0 ng/ml bis 10,0 ng/ml
hat, dann wird er als in einer diagnostischen „Grau"-Zone angesehen und muss sich einer
Prostatanadelbiopsie unterziehen; dies ist eine Anästhesie-freie
Operation, die transrektal durchgeführt wird und beachtliche Schmerzen
und Unannehmlichkeiten mit sich bringt, speziell wenn eine Sextanten-Biopsie
durchgeführt
wird, die die Entnahme von sechs Proben erfordert. Das erfindungsgemäße Verfahren
eliminiert bei etwa einem Drittel solcher Patienten die Notwendigkeit,
sich einer Biopsie zu unterziehen. (Siehe Luderer A.A., et alia, „Measurement
of the Proportion of Free to Total Prostate-Specific Antigen Improves
Diagnostic Performance of Prostate-Specific Antigen in The Diagnostic
Grey Zone of Total Prostate-Specific
Antigen", Urol.
Bd. 46: 187–194,
1995.)
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In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren
für die
Patienten in der diagnostischen Grau-Zone die folgenden vier Schritte.
Erstens, man misst den Level an gesamtem PSA im Blut oder Serum
des Patienten. Zweitens, man misst den Level an freiem PSA im Blut
oder Serum eines Patienten, aber nur, wenn er einen Level an gesamtem
PSA von zwischen etwa 2,5 ng/ml und etwa 10,0 ng/ml hat. Wenn der
Patient einen Level an gesamtem PSA von unter 2,5 ng/ml hat, dann
wird diagnostiziert, dass er BPD hat. Wenn der Patient einen Level
an gesamtem PSA über
10,0 ng/ml hat, dann wird angenommen, dass er CAP hat, und er muss
sich einer Biopsie unterziehen. Drittens, man errechnet das Verhältnis von
freiem PSA zu gesamtem PSA. Viertens und abschließend, man
diagnostiziert, dass der Patient BPD hat, wenn das errechnete Verhältnis von
freiem PSA zu gesamtem PSA etwa 25 % oder höher liegt.
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Gegebenenfalls kann man, wenn der
Patient zwischen 50 Jahren und unter 60 Jahren alt ist, einen tieferen
Grenzwert von 3,5 ng/ml verwenden, und wenn der Patient mindestens
60 Jahre alt ist, kann man dieselben Stufen unter Verwendung eines
niedrigeren Grenzlevels von 4,0 ng/ml durchführen.
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Einen Bericht für die Diagnose von BPD bei
einem männlichen
humanen Patienten ohne die Notwendigkeit einer Biopsie entsprechend
der obigen Ausführungsform
umfasst das Notieren des Levels an gesamtem PSA zwischen 2,5 ng/ml
(gegebenenfalls 3,5 ng/ml für
die im Alter zwischen 50 Jahren und unter 60 Jahren und 4,0 ng/ml
für die,
die mindestens 60 Jahre alt sind) und 10,0 ng/ml und Auflisten eines
Verhältnisses freies
PSA zu gesamtem PSA von etwa 25 % oder höher.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
auch ein Verfahren zum Diagnostizieren von BPD bei einem männlichen
humanen Patienten, von dem traditionell angenommen wurde, dass er
CAP hat, das heißt
bei Patienten mit einem Level an gesamtem PSA von 10,1 ng/ml bis
20,0 ng/ml. Anders als in der Vergangenheit können diese Patienten durchgemustert
werden und es kann eher BPD als CAP festgestellt werden. In dieser
zweiten Ausführungsform
umfasst das erfindungsgemäße Verfahren
auch vier Stufen. Erstens, man misst den Level an gesamtem PSA im
Blut oder Serum des Patienten. Zweitens, man misst den Level an
freiem PSA im Blut oder Serum eines Patienten. Drittens, man errechnet
das Verhältnis
von freiem PSA zu gesamtem PSA. Viertens und abschließend, man
diagnostiziert, dass der Patient BPD hat, wenn das Verhältnis von
freiem PSA zu gesamtem PSA etwa 25 % oder höher ist. Der Arzt kann diese
Verfahren entweder mit oder ohne Durchführung einer transrektalten
Biopsie anwenden. Obgleich die Standardsorgfalt in einer besonderen
Region zunächst auferlegen
kann, dass ein Arzt eine Biopsie durchführt, erfordert das erfindungsgemäße Verfahren
keine, um eine Diagnose bei Patienten mit BPD zu erstellen. Ein
Bericht für
eine Diagnose für
BPD bei diesen Patienten mit höherem
gesamtem PSA umfasst Auflisten eines Levels an gesamtem PSA zwischen
10,0 ng/ml und etwa 20,0 ng/ml und Auflisten eines Verhältnisses
von freiem PSA zu gesamtem PSA von etwa 25 % oder höher.
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Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen Verfahren,
dass der Arzt BPD bei Patienten diagnostiziert, die einen Level
an gesamtem PSA haben, der im Bereich von etwa 2,5 ng/ml bis zu
20,0 ng/ml liegt.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine schematische Darstellung des Assays auf gesamtes PSA, der in
der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
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2 ist
eine schematische Darstellung für
den Assay auf freies PSA, der in der vorliegenden Erfindung verwendet
wird.
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3 ist
ein Graph, der die Verteilung der Level an gesamtem PSA für BPD-Patienten und CAP-Patienten
von Beispiel 1 zeigt.
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4 ist
eine Darstellung eines Pathologieberichts gemäß der Erfindung.
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5 ist
ein Graph, der die Verteilung der F/T-Verhältnisse für BPD-Patienten und CAP-Patienten
in Beispiel 1 zeigt.
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6 ist
ein Graph, der die kumulative Prozentverteilung der Level an gesamtem
PSA für
BPD-Patienten und CAP-Patienten von Beispiel 2 zeigt.
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7 ist
ein Graph, der die kumulative Prozentverteilung der F/T-Verhältnisse
für BPD-Patienten
und CAP-Patienten von Beispiel 2 zeigt.
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BESTE MODI ZUR DURCHFÜHRUNG DER
ERFINGUNG
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Assays
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In den im Folgenden beschriebenen
bevorzugten Ausführungsformen
verwendet das erfindungsgemäße Verfahren
zwei Immunoassays, allerdings ist irgendein spezifischer Bindungsassay,
der entweder freies PSA oder gesamtes PSA misst, für die erfindungsgemäßen Verfahren
geeignet. Der erste Assay ist ein Sandwich-Immunoassay auf gesamtes
PSA, hergestellt von Tosoh Medics, Inc. (Tosoh), Foster City, Kalifornien.
Der Assay ist ein immunoenzymetrischer Assay, der duale murine monoclonale
Antikörper
verwendet.
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1 ist
eine schematische Darstellung, die zeigt, wie in den endgültigen Sandwich-Konfigurationen dieser
erste Assay sowohl freies PSA (10) wie auch komplexiertes
PSA/ACT (12) unter Verwendung eines Abfangantikörpers (14) und eines
Enzymmarkierten Antikörpers
(16) abfängt.
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Der zweite Assay ist ein Immunoassay
auf freies PSA, hergestellt und entwickelt von Immuno Corp. für Dianon
Systems, Inc. (Dianon), Stratford, Connecticut. Dieser Test auf
freies PSA ist so konzipiert, dass er freies PSA im Serum unter
Verwendung eines IR-MA-beschichteten
Röhrchens
nachweist. Freies PSA bindet an ein Röhrchen, das mit einem monclonalen
Antikörper
beschichtet ist, der selektiv freies PSA, nicht aber komplexiertes
PSA bindet. Nach dem Waschen wird ein I125-markierter
polyclonaler Antikörper
gegen freies PSA mit den gebundenen freien PSA umgesetzt. Der Arzt
erhält
ein Resultat, das das Verhältnis
von freiem PSA zu gesamtem PSA angibt. 2 zeigt eine schematische Darstellung,
wie dieser zweite Assay in der fertigen Sandwich-Konfiguration freies
PSA (10) abfängt,
der Einfangantikörper
(14) aber nicht spezifisch an den Komplex aus dem PSA/ACT-Komplex
(12) und dem radioaktiv-markierten Antikörper (16) bindet.
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Beispiel 1
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Patienten mit
niedrigerem Level an gesamtem PSA
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In einer klinischen Studie zur Bestätigung der
vorliegenden Erfindung wurden 434 Patienten untersucht. Als „normale
Patienten" wurden
96 männliche
Patienten eingestuft, die zwischen 45 und 75 Jahre alt waren und
einen normalen PSA-Level hatten (d.h. weniger als 2,5 ng/ml gesamtes
PSA, wenn sie unter 60 Jahre alt waren, und weniger als 4,0, wenn
sie über
60 Jahre alt waren), eine normale digitale rektale Untersuchung
(DRE) und keine CAP-Geschichte hatten. Das durchschnittliche Alter
war 57. Als „BPD" klassifiziert wurden
222 männliche
Patienten im Alter zwischen 45 Jahren und 75 Jahren, die BPD hatten,
die histologisch durch Sextantennadelprostatabiopsie bestätigt worden
war und die keine Krebsgeschichte hatten. Das durchschnittliche
Alter war 65. Als „CAP" klassifiziert wurden
116 männliche
Patienten im Alter zwischen 45 Jahren und 75 Jahren mit primärem CAP,
das histologisch durch Nadelprostatabiopsie bestätigt war. Das durchschnittliche
Alter war 66. Keiner der obigen Patienten erhielt irgendeine Prostata-bezogene
Behandlung vor der Blutabnahme. Unter Verwendung des oben beschriebenen
Thosol-Assays wurde das gesamte PSA entsprechend den Instruktionen
des Herstellers gemessen. Freies PSA wurde unter Verwendung des
Dianon-Assays, der oben beschrieben wurde, nach den Instruktionen
des Herstellers gemessen.
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Wenn man die Patientengruppierung
auf die 111 CAP-Patienten und die 222 BPD-Patienten, die einen Level an gesamtem
PSA haben, der im Bereich zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml liegt,
beschränkt,
liefert die Verwendung eines Blut- oder Serumtests auf gesamtes
PSA alleine nicht die Fähigkeit,
klinisch zwischen CAP-Patienten und BPD-Patienten zu unterscheiden.
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Obgleich die Anfügung der Stufe einer Messung
von freiem PSA und der Berechnung des Verhältnisses freies PSA zu gesamtem
PSA eine deutliche klinische Abweichung zwischen den Mittelwerten
für CAP-Patienten
und den anderen erzeugte, gab es für die Verdachtsgruppe mit einem
Level an gesamtem PSA zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml für die Mittelwerte
allein keine Verwendung als diagnostische Modalität.
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Wenn allerdings die Patienten auf
die beschränkt
wurden, die einen Level an gesamtem PSA von etwa 2,5 ng/ml bis etwa
10,0 ng/ml haben und Empfindlichkeits/Spezifitäts-Beziehungen bezüglich der
F/T-Verhältnisse
untersucht werden, dann werden deutlich unterschiedliche Resultate
erhalten. Man kann bestimmte BPD-Patienten mit großer Bestimmtheit
differenzieren, indem ein Grenzwert des F/T-Verhältnisses von höher als
etwa 25% verwendet wird. Die folgende Tabelle zeigt die Relation
zwischen F/T-Verhältnis und
Empfindlichkeit/Spezifität: Tabelle
3
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Durch Verwendung des Levels von etwa
25% F/T-Verhältnis
als Grenze für
Patienten, die einen Level an gesamtem PSA zwischen 2,5 ng/ml und
10,0 ng/ml haben, kann man einen Patientenpool diagnostizieren, der
im Wesentlichen aus allen Patienten mit BPD besteht. Diese Patienten
können
einer invasiven und schmerzvollen transrektalen Nadelbiopsie unterzogen
werden.
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Der graphische Beweis für die Unterscheidungskraft
des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann in den 3 und 5 gesehen werden. 3 zeigt die kumulative Prozentverteilung
der Blut- oder Serum-Level an gesamtem PSA bei Patienten innerhalb
des ausgewählten
Bereichs an gesamtem PSA von etwa 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml. Man
kann leicht die minimale Trennung zwischen den CAP-Patienten und
den BPD-Patienten erkennen. 5 zeigt
die Verteilung von Patienten mit CAP oder BPD in Relation zum F/T-
PSA-Verhältnis
bei den Blut- oder Serum-Leveln von Patienten innerhalb des ausgewählten Bereichs
von 2,5 ng/ml bis 10,0 ng/ml für
gesamtes PSA. Die CAP-Patienten können deutlich von bestimmten
BPD-Patienten getrennt werden, indem die Marke bei etwa 25 % angewendet
wird.
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Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahren
und in Anbetracht der obigen klinischen Daten kann man das folgende
Szenario erwarten, wenn 1000 Patienten durchgemustert werden, von
denen jeder den erforderlichen Mindestlevel an gesamtem PSA hat.
Insgesamt 250 Patienten werden CAP haben. Von diesen werden 96%
ein F/T-Verhältnis von
kleiner als etwa 25% haben. Die Masse der 1000 Patienten (750) wird BPD
haben. Von diesen werden 78% oder 585 Patienten ein F/T-Verhältnis von
kleiner als etwa 25% haben. Die restlichen 22% der BPD-Patienten
werden ein F/T-Verhältnis
von größer als
etwa 25% haben. Unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
zum Diagnostizieren von BPD wird tatsächlich keiner der Patienten,
die CAP und einen Level an gesamtem PSA zwischen 2,5 ng/ml und 10,0
ng/ml haben, der Detektion entkommen. Darüber hinaus wird etwa ein Drittel
der BPD-Patienten davor bewahrt, sich einer schmerzhaften transrektalen
Biopsie zu unterziehen.
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In einer Zeit mit steigender Besorgnis über die
Gesundheitskosten und unnötiger
medizinischer Prozeduren liefert das erfindungsgemäße Verfahren
ein wirksames kostensparendes klinisches Werkzeug für den Urologen.
Patienten können
leicht diagnostiziert werden, wo in der Vergangenheit darüber gesprochen
werden musste, dass ein Krebsverdacht vorliegt aber nicht bewiesen
ist. Unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahren benötigt etwa
ein Viertel der Patienten keine Biopsie. Darüber hinaus wird etwa ein Drittel
der Patienten, die sich einer Biopsie unterzogen haben, CAP haben;
dies stellt eine wesentliche Erhöhung
gegenüber der
derzeitigen Praxis dar.
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4 stellt
einen Krankheitsbericht dar, der das vorliegende Verfahren anwendet.
Der Bericht umfasst eine Auflistung der Resultate eines ersten Assays
auf gesamtes PSA. Der Level an gesamtem PSA liegt für den Patienten
zwischen 2,5 ng/ml und 10 ng/ml. Auch enthalten ist eine Liste einer
Berechnung, erfolgend aus einem Assay für freies PSA, des Verhältnisses
freies PSA zu gesamtem PSA. Das F/T-Verhältnis ist etwa 25% oder höher. Schließlich umfasst
der Bericht die Diagnose für
den Patienten, der BPD hat.
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Beispiel 2
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Patienten mit höherem Level
an gesamtem PSA
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In einer klinischen Studie zum Beweis
der vorliegenden Erfindung an Patienten, bei denen auf traditionellem
Weg CAP diagnostiziert worden war; es wurden 186 Patienten untersucht.
Als „normale" Patienten wurden
96 männliche
Patienten klassifiziert, die ein Alter zwischen 45 Jahren und 75
Jahren hatten und die einen normalen Level an PSA hatten (d.h. weniger
als 2,5 ng/ml gesamtes PSA, wenn sie unter 60 Jahre alt waren, und
weniger als 4,0, wenn sie über
60 Jahre alt waren), eine normale digitale rektale Untersuchung (DER)
und keine CAP-Geschichte hatten. Das durchschnittliche Alter war
57. Als „BPD" klassifiziert wurden
41 männliche
Patienten im Alter zwischen 45 Jahren und 75 Jahren, die eine gutartige
Prostataerkrankung hatten, welche durch Sextantennadelprostatabiopsie
bestätigt
worden war, und die keine Krebs-Geschichte hatten, obgleich sie
jeweils einen Blutlevel an gesamtem BSA zwischen 10,1 ng/ml und
20,0 ng/ml hatten. Das Durchschnittsalter war 66. Als „CAP" klassifiziert wurden
49 männliche
Patienten im Alter zwischen 45 Jahren und 75 Jahren, die einen Level
an gesamtem PSA zwischen 10,1 ng/ml und 20,0 ng/ml hatten und primäres CAP hatten,
das histologisch durch Nadelprostatabiopsie bestätigt worden war. Das Durchschnittsalter
war 68. Keiner der obi gen Patienten erhielt irgendeine Form einer
Prostata-bezogenen Behandlung vor der Blutentnahme. Der Level an
gesamtem PSA wurde unter Verwendung des Tosoh-Assays, der oben beschrieben
wurde, entsprechend den Instruktionen des Herstellers gemessen.
Freies PSA wurde unter Verwendung des oben beschriebenen Dianon-Assays
entsprechend den Instruktionen des Herstellers gemessen.
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Tabelle 4 zeigt die Resultate einer
Untersuchung von Patienten auf gesamtes PSA mit Level im Bereich
von 10,1 ng/ml bis 20,0 ng/ml.
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Wie aus diesen Daten zu ersehen ist,
unterscheidet eine Untersuchung des gesamten PSA im Bereich von
10,1 ng/ml bis 20,0 ng/ml nicht zwischen CAP und BPD.
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Tabelle 5 gibt die Resultate der
Untersuchung der Patienten von Tabelle 4 bezüglich des Verhältnisses freies
PSA zu gesamtem PSA an.
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Für
Patienten mit einem Level an gesamtem PSA zwischen. 10,1 ng/ml und
20,0 ng/ml zeigt Tabelle 5, dass der Zusatz einer Berechnung des
F/T-PSA-Verhältnisses
keine Differenzierung zwischen allen Patienten mit CAP und denen
mit BPD anzeigt, wie es traditionell von praktizierenden Ärzten angenommen
wird. Wenn allerdings die Empfindlichkeits-/ Spezifitäts-Relationen
bezüglich
der F/T-Verhältnisse
untersucht werden., dann werden deutlich unterschiedliche Resultate
beobachtet. Man kann bestimmte BPD-Patienten mit großer Sicherheit unter Anwendung
einer F/T-Verhältnis-Grenze
von höher
als etwa 25% differenzieren, selbst unter Patienten, von denen herkömmlicherweise
angenommen wurde, dass sie CAP haben. Die folgende Tabelle zeigt
die Relation zwischen F/T-Verhältnis
und Empfindlichkeit/Spezifität: Tabelle
6
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Unter Verwendung eines Levels von
25% für
das F/T-Verhältnis
als Grenzwert für
Patienten, die einen Level an gesamtem PSA zwischen etwa 10,0 ng/ml
und 20,0 ng/ml haben, kann man einen Patientenpool diagnostizieren,
der im Wesentlichen alle Patienten mit BPD umfasst. Diese Patienten
können
weiterhin eine invasive und schmerzvolle transrektale Nadelbiopsie
erhalten oder wenn sie bereits eine durchgemacht haben und eine
negative Biopsie haben, können
sie als CAP-frei angesehen werden.
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Einen graphischen Beweis für die Unterscheidungskraft
des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann in den 6 und 7 gefunden werden. 6 zeigt die kumulative Prozentverteilung
von Patienten mit CAP oder BPD bezüglich der Blut- oder Serum-Level
an gesamtem PSA bei Patienten im ausgewählten Bereich für Level an
gesamtem PSA von 10,1 ng/ml bis 20,0 ng/ml. Man bemerkt die schlechte
Unterscheidung zwischen den CAP-Patienten
und den BPD-Patienten. 7 zeigt
die Verteilung von Patienten mit CAP oder BPD bezüglich des
F/T-PSA-Verhältnisses
bei den Blut-oder Serum-Leveln von Patienten innerhalb des selektierten
Bereichs an gesamtem PSA von 10,1 ng/ml bis 20,0 ng/ml. Man kann
die Trennung zwischen den CAP-Patienten und den BPD-Patienten leicht
erkennen.
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Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
und in Anbetracht der obigen klinischen Daten kann man das folgende
Szenario erwarten, wenn 1000 Patienten durchgemustert werden, von
denen jeder den erforderlichen Mindestlevel an gesamtem PSA hat.
Insgesamt werden 500 Patienten CAP haben. Von diesen werden 98%
ein F/T-Verhältnis von
kleiner als etwa 25% haben. Die Masse der verbleibenden 500 Patienten
wird BPD haben. Von diesen werden 71% oder 355 Patienten ein F/T-Verhältnis von
kleiner als etwa 25% haben. Die restlichen 29% der BPD-Patienten
wird ein F/T- Verhältnis von
größer als
etwa 25% haben. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
zum Diagnostizieren von BPD wird keiner der Patienten mit CAP und
einem Level an gesamtem PSA zwischen 10,1 ng/ml und 20,0 ng/ml der
Detektion entkommen. Darüber
hinaus kann bei etwa 145 der BPD-Patienten verhindert werden, dass
sie sich einer schmerzvollen transrektalen Biopsie unterziehen müssen.
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In einer Zeit mit steigender Besorgnis über die
Gesundheitskosten und unnötige
medizinische Prozeduren liefert das erfindungsgemäße Verfahren
ein wirksames kostensparendes klinisches Werkzeug für den Urologen
und kann für
den Patienten von großer
Bequemlichkeit sein. Bei Patienten, die einen Level an gesamtem
PSA von 10,1 ng/ml bis 20,0 ng/ml haben, kann diagnostiziert werden,
dass sie kein CAP haben, während
in der Vergangenheit angenommen wurde, dass sie Krebs haben. Unter
Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahren
benötigen
etwa 15% der Patienten keinen Biopsien. Darüber hinaus werden 60% der Patienten,
bei denen eine Biopsie vorgenommen wurde, CAP haben, was eine wesentliche
Erhöhung
gegenüber der
derzeitigen Praxis darstellt.
