DE19825585A1

DE19825585A1 - Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden

Info

Publication number: DE19825585A1
Application number: DE19825585A
Authority: DE
Inventors: Hassan Jomaa
Original assignee: Individual
Current assignee: Bioagency AG
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1998-06-09
Publication date: 1999-10-21

Abstract

Verwendung von Phosphonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung infektionärer Prozesse, verursacht durch Pilze, Viren, ein- oder mehrzellige Parasiten, insbesondere durch Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose in Mensch und Tier.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Aminohydrocarbyl phosphonsäurederivaten sowie ihren Salzen und Estern zur the rapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden.

Die Eignung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten sowie einigen ihrer Ester und Salze in Arzneimitteln ist bereits be kannt. Es ist jedoch bisher ausschließlich ihre antimikrobiel le Wirksamkeit gegen Bakterien bei Mensch und Tier und gegen Pilze bei Pflanzen beschrieben worden (DE 27 33 658 A1, US 4 143 135, US 4 182 758 und US 4 206 156, US 4 994 447, US 4 888 330, US 4 210 635, US 3 955 958, US 4 196 193, US 4 268 503, US 4 330 529, US 5 189 030, US 3 764 677, US 3 764 676). Wei ter sind Substanzen dieser Gruppe als Herbizide (US 4 693 742, US 5 002 602, US 4 131 448, US 3 977 860, US 4 062 669), als Algaezide (US 3 887 353), als das Pflanzenwachstum regulieren de Mittel (US 4 127 401, US 4 120 688, US 3 961 934, US 4 431 438, US 3 853 530, US 4 205 977, US 4 025 332, US 3 894 861) und als Reagentien der Farbstoffproduktion (US 4 051 175) be schrieben worden.

Überraschend zeigt diese Stoffgruppe eine antiinfektiöse Wir kung gegen Viren, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten, ins besondere gegen einzellige Parasiten (Protozoen), insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Ba lantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.

Die Verbindungen sind für die therapeutische und prophylakti schen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden. Die Verbindungen sind insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryp tosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naegle rose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeig net.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen als Mittel gegen Infektionen durch Pilze, Viren oder Parasiten, sowie Verbindungen, die zur Bereitung von antiinfektiös wir kenden Stoffen dienen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate und deren Ester und Sal ze enthalten. Hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbau produkte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt.

Die erfindungsgemäßen Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate entsprechen der allgemeinen Formel (I):

R₁ und R₂ können gleich oder verschieden sein und werden ausge wählt aus der Gruppe, die H, OH, ein substituiertes oder un substituiertes Acyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, ein sub stituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, ein substituier tes oder unsubstituiertes Aralkyl, und einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest enthält,
R₄ und R₅ können gleich oder verschieden sein und sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substitu iertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, einem Silyl, substi tuiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest, einem Kation einer organischen oder anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, und Ammo niumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
A steht für einen Alkylenrest, Alkenylenrest oder Hydroxyalky lenrest.

Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch akzepta blen Salze, Ester und Salze der Ester.

Insbesondere eignen sich Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäu rederivate, die der Formel (II)

entsprechen, wobei
R₃ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substi tuiertem oder unsubstituiertem Acyl, substituiertem oder un substituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substitu iertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht;
R₂, R₄, R₅ und A die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfon säure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.);
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar bonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Al kylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeigne te Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylami no (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Car boxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituier ter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Bei spiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Aryl rest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbe sondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substi tuenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wur den. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substitu iertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5- bis 6gliedriger He terocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophen-yl, Fu royl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophen yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und der gleichen.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoff teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkan gruppen angegeben wurden.

"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und derglei chen.

Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3- C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.

Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu enten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aro matische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu "Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylengrup pen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel

-(C_nH_2n-2)-

wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Ethylethylen, Pentame thylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropylethylen, Hexamethylen, und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Koh lenstoffatome und besonders bevorzugt werden Reste mit 3 Koh lenstoffatomen wie z. B. Trimethylen.

Zu "Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylen gruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel

-(C_nH_2n)-

wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wie z. B. Vinylen, Propenylen (z. B. 1-Propenylen, 2- Propenylen), 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Buteny len, 2-Ethylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlen stoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z. B. 1-Propenylen.

Zu "Hydroxyalkylen" können gerad- oder verzweigtkettige Alky lenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wo bei ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel

-(C_nH_2n-1)(OH)-

wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyethylen (z. B. 1-Hydroxyethylen und 2-Hydroxyethylen), Hydroxytrimethylen (z. B. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3- Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen (z. B. 2- Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy-2-methyltrimethylen, Hydroxy pentamethylen (z. B. 2-Hydroxypentamethylen), Hydroxyhexamethy len (z. B. 2-Hydroxyhexamethylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstof fatomen wie z. B. 2-Hydroxytrimethylen.

Vorzugsweise können die Reste R₄ und R₅ so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für Ester an der Phosphonogruppe der erfindungsge mäß verwendeten Verbindungen gemäß der Formeln (I) und (II) zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Bei spielen für solche Ester gehören Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobu tylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.);
Aroylalkylester (z. B. Phenacylester etc.); und Silylester (z. B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyl trihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogen silyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.

Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halo gen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.

Bevorzugt sind R₄ und R₅ ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substitu iertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethy lendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salz verbindungen der Aminoniumphosphonsäurederivaten mit organi schen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Trie thylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylen diaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Gluta minsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gemäß der Formel (I) können in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz organi scher oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasser stoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fu marsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure, etc. vorliegen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln (I) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ oder A das Auftreten räumli cher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbin dungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.

Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die Aminohydrocarbylphos phonsäurederivate nach Formel (I) und die Hydroxylaminohydro carbylphosphonsäurederivate nach Formel (II) und Ester dersel ben an der Phosphonogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber Viren, Pilzen, ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erre gern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Parasiten, Vi ren oder Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Ver bindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkran kungen, die durch Pilze, Viren oder Parasiten hervorgerufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlaf krankheitsprophylaxe geeignet. Zum Zwecke der Veranschauli chung werden die biologischen Eigenschaften von einer reprä sentativen Verbindung in den Beispielen beschrieben. Darge stellt werden die Ergebnisse der Verbindung 3-(N-Formyl-N- Hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz, weil 3-(N- Formyl-N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz die Substanz aus der Gruppe ist, die bereits in einem anderen Zusammenhang in einer Phase IIa-Studie Einsatz fand. Die Sub stanz zeichnet sich durch eine hervorragende Verträglichkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate und Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate, hierzu ge hören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in ir gendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharma zeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.

Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln (I) und (II) in ihrer protonierten Form als Ammonium salz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Wein säure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.

Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von R₄ und R₅ gebildet werden, wie Na triumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolamin salz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäu resalz.

Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharma zeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet wer den. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Tei le, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Do sierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldo sis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Ta gesdosis entspricht.

Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trä gerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmit tel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu ver stehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lo tions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmit tel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulo se, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthal temittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternä re Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Ma gnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthal tenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusam mengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder be vorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebe nenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikrover kapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die übli chen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe ent halten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemi sche dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tieri sche und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken Tra gant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bento nite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üb lichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kie selsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üb lichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, ent halten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Pro pylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbe sondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsio nen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die übli chen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Was ser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (II) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) und (II) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Ferner können die Phosphonsäurederivate in den pharmazeuti schen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Ar temisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Nalofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniguin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zube reitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entwe der oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, sub kutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zu bereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensio nen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emul sionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulie rungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfin dungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) und (II) in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 600, vorzugsweise 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 3 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei tung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in an deren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optima len Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen können bei Tieren in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zu sammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.

Beispiel 1 Test der Wirksamkeit der Substanzen gegen Malaria in vivo

Die verschiedenen Derivate wurden nach dem modifizierten Pe ters' Test getestet. Die Substanzen wurden dabei in einem Viertel der halblethalen Dosis (LD50) appliziert. Bei dem Ver suchsansatz wurden zehn Mäuse mit Plasmodium vinckeii, dem Er reger der Mäusemalaria, infiziert. Nach Bestätigung der Infek tion durch Blutuntersuchung erfolgte die Behandlung in vier Mäusen. Als Kontrolle dienten sechs Mäuse, die nicht behandelt wurden. Die Behandlung mit 1000 mg/kg/d, 3-(N-Formyl-N- Hydroxylamino)-propylphosphonsäuremononatriumsalz über 3 Tage führte zu einer Abtötung der Parasiten im Blut der Mäuse. Die behandelte Gruppe war bereits nach einem Tag frei von lebenden Parasiten. Die Kontrollmäuse mußten am Tag 5 nach Infektion bei einer Parasitämie von < 80% getötet werden. Die behandel ten Mäuse waren auch 8 Wochen nach Behandlungsende immer noch frei von Parasiten. Weitere Experimente zeigten eine Wirksam keit von 50 mg/kg/d 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propyl phosphonsäure-mononatriumsalz in Mäusen mit einer Parasitämie von 80%. Auch diese Mäuse waren nach 1 Tag frei von lebenden Parasiten.

Beispiel 2 Schutzwirkung vor Malaria beim Versuch mit infizierten Mäusen

Die Wirksamkeit der Verbindungen in vivo gegenüber Malaria wurde unter Heranziehen von 20 bis 25 g schweren männlichen Mäusen (BALB/c-Stamm) getestet. Einen Tag vor der Infektion wurden vier Mäuse intraperitoneal mit 50 mg/kg 3-(N-Formyl-N- hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz behandelt. Die Mäuse wurden dann mit Plasmodium vinckeii infiziert. Mäu se, die nicht mit der Substanz vorbehandelt wurden, dienten als Kontrolle. Es konnte in den behandelten Mäusen keine In fektion nachgewiesen werden, während die Kontrollmäuse nach 5 Tagen mit einer Parasitämie über 80% getötet werden. Die be handelten Mäuse waren auch 8 Wochen nach der Infektion frei von Parasiten.

Beispiel 3 In vitro Zytotoxizität gegenüber Malaria Parasiten Zum Prinzip der IC5O-Bestimmung nach Vial et al. (die Konzen tration, bei der die Vitalität der Parasiten um die Hälfte re duziert wird)

Zur Bestimmung der IC50-Werte nach Vial et al. werden die Ma laria-Parasiten zunächst für einen vollständigen 48-Stunden- Zyklus in Gegenwart von Inhibitoren kultiviert, in den an schließenden 24 Stunden wurde die Überlebensrate durch [³H]-Hypo xanthin-Einbau gemessen.

Durchführung des Tests

Auf einer Mikrotiterplatte wird eine Verdünnungsreihe von 3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäuremononatriumsalz in 10fach konzentrierten 20-µl-Aliquots vorgelegt. Dann wer den zu jedem Well 180 µl Parasitensuspension in Kulturmedium zugefügt. Es werden asynchrone Kulturen mit ca. 0,4% Parasitä mie und 2% Hämatokrit verwendet. Anschließend werden die Mi krotiterplatten für 48 h inkubiert. Dann werden zu jedem Well 30 µl [³H]-Hypoxanthin zugefügt. Nach 24stündiger Inkubation wurden die Zellen geerntet und die inkorporierte Radioaktivi tät wurde gemessen. In Fig. 1 sind die Ergebnisse mit den Stämmen HB3 und Dd2 mit bekannten Resistenzen gegen andere Ma laria-Medikamente dargestellt. In beiden Stämmen ergibt sich ein IC-50-Wert von ca. 100 µg/l. Die Resistenzen dieser Stämme sind:
Plasmodium falciparum HB3 (Honduras) ist gegen Pyrimethamin resistent.

Plasmodium falciparum Dd2 (Indochina) ist gegen Cloroquin, Chinin, Pyrimethamin, Cycloguanil und Sulfadoxin resistent.

Es wurden keine Kreuzresistenzen mit Anti-Malaria-Mitteln ge funden.

Beispiel 4 Herstellung von 3-Brompropylphophonsäurediethylester

471 g (238 ml, 2,33 mol) 1,3-Dibrompropan und 77,6 g (81 ml, 0,467 mol) Triethylphosphit werden in 500-ml-Kolben vorgelegt und 30 min. auf 155-160°C erwärmt. Dabei werden 20 ml Ethylbro mid (Sdp: 40°C) über einen Rückflußkühler und eine Destille un ter Normaldruck abdestilliert. Das Einengen der Lösung im Va kuum (8 Torr (1,07.10³ Pa)) ergab 380 g (191 ml, 1,863 mol) 1,3 Dibrompropan (überschüssiges Edukt) aus dem zurückbleibenden gelben Öl konnten 88,1 g (0,34 mol) als farblose Flüssigkeit destilliert werden (Sdp: 96°C, 0,1 Torr (13,33 Pa)). Dies ent spricht einer Ausbeute von 73%. (Hewitt, Teese, Aust.J.Chem. 1984, 37, 205-10, US-Patent 4 206 156).
¹H-NMR(CDCl₃) δ= 4,08 (quintett, J=7 Hz, 4H), 1,33 (t, J=7 Hz, 6H)
¹³C-NMR(CDCl₃) δ= 61,2 (OCH₂CH₃), 33,10 (J=18,3 Hz), 25,6 (J=4,4 Hz), 24,14 (J=120,6 Hz), 16,04 (OCH₂ CH₃).

Beispiel 5 Herstellung von 3-(N-hydroxyamino)-propylphosphonsäure diethylester

Zu einer Lösung von 55,6 g (0,8 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Wasser werden unter Eiskühlung zunächst 32,0 g (0,8 mol) Natriumhydroxyd, gelöst in 75 ml Wasser, dann 75 ml Methanol und schließlich 25,5 g (0,098 mol) 3-Brompropyl phosphonsäurediethylester zugetropft. Dies führt zu einer Trü bung der Lösung. Nach 3stündigem Rühren bei einer Temperatur von 40-45°C wird Methanol unter reduziertem Druck entfernt, die resultierende wäßrige Lösung mit NaHCO₃ gesättigt (pH=8), drei mal mit je 60 ml Toluol ausgeschüttelt (die Toluol-Phase wurde verworfen) und dann mit Chloroform ausgeschüttelt (1× mit 90 ml, 2× mit je 50 ml). Die leicht gelbliche Chloroform-Phase wird über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Filtrieren des Trockenmit tels wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Es werden 15,43 g (0,0728 mol) 3-(N-hydroxyamino)-propylphosphon säurediethylester als nahezu farbloses Öl erhalten. Dies ent spricht einer Ausbeute von 74,3%. (DE-A-27 33 658).
¹H-NMR(CDCl₃) δ = 5, 94 (breites s, 2H), 4,13 (quintett, J=7 Hz, 4H), 2,90 (t, J=7 Hz, 2H), 1,5-2,2 (m, 4H), 1,33 (t, J=7 Hz, 6H)
¹³C-NMR(CDCl₃) δ = 61,23 (OCH₂CH₃), 53,34 (NCH₂, J=15,9 Hz),
22,75 (J=141,9 Hz), 19,77 Hz, 16,08 (OCH₂ CH₃).

Beispiel 6 Herstellung von 3-(N-hydroxyamino)-propylphosphonsäure

12,9 g (0,0608 mol) 3-(N-hydroxyamino)-propylphosphonsäure diethylester und 130 ml konzentrierte HCl werden 6 h lang un ter Rückfluß erhitzt (Ölbad-T.: 150°C). Die resultierende gelb orange Lösung wird unter reduziertem Druck eingeengt. Das zu rückbleibende Öl wird in 30 ml Wasser aufgenommen, mit 3 Löf feln Aktivkohle 30 min gerührt, von der Aktivkohle abfiltriert und die farblose Lösung im vollen Membranpumpenvakuum einge engt. Nach Aufnehmen in 30 ml Wasser wird mit ca. 4,7 g (0,056 mol) NaHCO₃ ein pH-Wert von 4,0-4,5 eingestellt (ab pH=1,5 fällt Produkt aus). Abnutschen des weißen Feststoffs ergab 5,83 g 3-(Hydroxyamino)-propylphosphon-säure (Smp.: 160°C, Zer setzung). Dies entspricht einer Ausbeute von 61,8%. (DE-A-27 33 658, Öhler Sythesis 1995, 539-543).
¹H-NMR(CDCl₃) δ = 3,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,82 (m, PCH₂, 2H)
¹³C-NMR(CDCl₃) δ = 56,26 (NCH₂, J=15 Hz), 29,61 (PC, J=134 Hz), 22,37 (C-2, J=3,8 Hz).

Beispiel 7 Herstellung von 3-(N-formylhydraxyamino)-propylphosphonsäure diethylester

1,38 (0,030 mol) Ameisensäure werden bei Zimmertemperatur zu 2,04 g (0,020 mol) Essigsäureanhydrid zugetropft und bei glei cher Temperatur gerührt. Diese Lösung wird unter Eiskühlung zu 2,8 g (0,013 mol). 3-(N-hydroxyamino)-propylphosphonsäure diethylester, gelöst in Chloroform, zugegeben. Die Reaktions mischung wird 30 min bei 0-5°C und weitere 1,5 h bei Zimmertem peratur gerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck bis zur Erzielung eines öligen Rückstands wird dieser in 15 ml Methanol und 5 ml Wasser aufgenommen, mit 2 n NaOH auf pH=8 eingestellt und weitere 1,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und die erhal tene wäßrige Lösung mit konzentrierter HCl auf pH=5 einge stellt. Die gelbe Lösung wird mit Chloroform extrahiert (1× 30 ml, 2× mit je 10 ml) und die CHCl₃-Phasen über MgSO₄ getrock net. Nach Einengen der Lösung im vollen Membranpumpenvakuum werden 3 g eines gelben Öls erhalten. Nach Abziehen flüchtiger Bestandteile im vollen Membranpumpenvakuum ergibt eine Chroma tographie an 60 g SiO₂ mit Chloroform : Methanol im Verhältnis 25 : 1 2,65 g Produkt als gelbes Öl. (DE-A-27 33 658).
¹H-NMR(CDCl₃) δ = 8,4 (CHO, 0,5H), 7,94 (CHO, 0,5H), 4,1 (quintett, 4H), 3,68 (t, 2H), 1,7-2,19 (m, 4H), 1,36 (t, J=7 Hz, 6H)
¹³C-NMR(CDCl₃) δ = 162,65 (CHO), 156,96 (CHO), 61,72 (OCH₂CH₃), 46,31 (NCH₂, J=15,9 Hz), 22,15 (PC, J=142,0 Hz), 19,13 (C-2), 16,08 (OCH₂ CH₃).

Beispiel 8 Herstellung von 3-(N-Acetylhydroxyamino)-propylphosphonsäure diethylester

2,8 g (0,013 mol) 3-(N-Hydroxyamino)-propylphosphonsäure diethylester werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, und unter Eiskühlung werden 2,65 g (0,026 mol) Essigsäureanhydrid zuge tropft. Die Reaktionsmischung wird 30 min lang bei 0-5°C und weitere 1,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Einengen un ter vermindertem Druck bis zur Erzielung eines gelben öligen Rückstands wurde in 15 ml Methanol und 5 ml Wasser aufgenom men, mit 2 n NaOH auf pH 8 eingestellt und weitere 1,5 h bei Zimmertemperatur gerührt. Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt und die erhaltene Lösung mit konzentrierter HCl auf pH = 5 eingestellt. Die gelbe Lösung wird mehrmals mit Me thylenchlorid extrahiert (1× 30 ml, 2× je 10 ml), die verei nigten CH₂Cl₂-Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und das Lö sungsmittel bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck ent fernt. Es werden 3,7 g eines gelben Öls erhalten, das im vol len Membranpumpenvakuum von anhaftenden flüchtigen Substanzen befreit wird. Es bleiben 2,78 g gelbes Öl zurück.
¹³C-NNR(CDCl₃) δ = 171,96 (C=O), 61,62 (OCH₂CH₃), 47,44 (J=15,49 Hz), 22,13 (PC, J=141,8 Hz), 19,3, 15,9 (OCH₂ CH₃).

Beispiel 9 Herstellung von 3-(N-formylhydroxyamino)-propylphosphonsäure mono-Natriumsalz

Zu 4 ml Acetamid werden bei 0-5°C 2 ml Ameisensäure zugetropft. Es wird bei dieser Temperatur 10 min gerührt und weitere 15 min. bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend wieder auf 0°C abgekühlt und 3,28 g (0,021 mol) 3-(N-Hydroxyamino)propyl phosphonsäure, gelöst in 6 ml Ameisensäure bei 0-5°C zuge tropft. Nach 1stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck einge engt, das Öl in 50 ml Methanol gelöst, auf 60°C erwärmt und mit 10 ml Ethanol versetzt. Ohne Rühren wird die entstehende ölige Ausscheidung durch Dekantieren abgetrennt. Die methanolische Lösung wird zum Ausfällen weißer Kristalle mit weiteren 50 ml Ethanol versetzt, aufgekocht und der weiße Rückstand abfil triert. Dieser Rückstand wird in 80 ml Methanol aufgenommen und es werden unter Rühren 100 ml Ethanol hinzugefügt. Über Nacht wird bei Zimmertemperatur weitergerührt. Es wird ein Feststoff erhalten, der abfiltriert wird. (DE-A-27 33 658).

Beispiel 10 Herstellung von 3-(N-Acetylhydroxyamino)-propylphosphonsäure mono-Natriumsalz

Eine Suspension von 3,8 g (0,02 mol) 3-(N-Hydroxyamino)- propylphosphonsäure wird in 20 ml Wasser vorgelegt, und es werden 4,51 g (0,044 mol) Essigsäureanhydrid bei Zimmertempe ratur zugetropft. Nachdem 1,5 h lang bei Zimmertemperatur ge rührt worden ist, wird mit 0,2 n NaOH ein pH-Wert von 2,5 ein gestellt, die Lösung im vollen Membranpumpenvakuum eingeengt, zweimal in je 40 ml Wasser aufgenommen, die wieder durch Ein engen entfernt werden, und das Öl zweimal mit je 30 ml Ether gewaschen, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 1,6 g NaHCO₃ ein pH-Wert von 6,5 eingestellt. Nach Abziehen flüchtiger Bestand teile im Vakuum wird zum Entfernen des restlichen Wassers mit 20 ml n-Butanol versetzt, das ebenfalls unter reduziertem Druck entfernt wird. Das Öl wird zweimal mit Isopropanol aus gekocht, die Isopropanolphase verworfen und das zurückbleiben de glasartige Harz mit einem Spatel zu einem gelblichen Fest stoff (5,65 g) zerrieben. Zum Umkristallisieren wird in nur wenig Methanol aufgenommen, von ungelöstem filtriert und zum Filtrat tropfenweise Aceton zugegeben. Ein erstes filtrieren ergibt 1 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 175°C. Zur weite ren Reinigung wird erneut wie oben beschrieben umkristalli siert. (DE-A-27 33 658).

Beispiel 11 Herstellung antiparasitär wirksamer Mittel Präparat für Injektionen

(1) Die erforderliche Menge des sterilen antiparasitär wirksa men Mittels, 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphon säure-mononatriumsalz, wurde in Fläschchen oder Ampullen verteilt, die dann 500 mg Wirkstoff enthielten. Die Fläsch chen wurden zum Ausschluß von Bakterien hermetisch abge schlossen. Für Injektionen wurden jeweils 2 ml steriles Was ser zu den Fläschchen hinzugegeben, und der Inhalt wurde verabreicht.

Im wesentlichen in gleicher Weise, wie vorstehend unter (1) beschrieben wurde, wurden weitere injizierbare Präparate der antiparasitär wirksamen Mittel, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt:

(2) 250 mg 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure mononatriumsalz wurden als Wirkstoff für die Injektionen verwendet.
(3) 250 mg 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1- propenylphosphonsäure-mononatriumsalz wurden als Wirkstoff für die Injektionen verwendet.
(4) 500 mg 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropylphosphonsäure-mononatriumsalz wurden als Wirk stoff für die Injektionen verwendet.
(5) 250 mg 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropylphosphonsäure-monokaliumsalz wurden als Wirk stoff für die Injektionen verwendet.

Herstellung von Tabletten

Eine geeignete Tablettenrezeptur wird durch die folgende Mi schung gebildet:

3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-	200 mg
propylphosphonsäure-mononatriumsalz@	Mannit	400 mg
Stärke	50 mg
Magnesiumstearat	10 mg

Herstellung von Kapseln

3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-	300 mg
propylphosphonsäure-monokaliumsalz@	Magnesiumstearat	15 mg

Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt und dann in ei ne harte Gelatinekapsel in herkömmlicher Weise eingebracht.

Herstellung einer öligen Suspension

3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-	200 mg
propylphosphonsäure-mononatriumsalz@	Lanette-Wachs Sx®	50 mg
Weiches Paraffin	100 mg
Brilliant-blau FCF	25 mg

Die obigen Bestandteile wurden mit flüssigem Paraffin für eine Gesamtmenge von 3 g vermischt unter Erzielung eines Infusi onspräparates.

Claims

1. Verwendung von Phosphonsäurederivaten der allgemeinen For mel (I)
in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxyl gruppe, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substi tuiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder un substituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstitu iertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem he terocyclischen Rest und substituiertem oder unsubstituiertem Acyl besteht, und
A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylenrest, Alke nylenrest oder Hydroxyalkylenrest besteht, und
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substi tuiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, einem Silyl, sub stituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischem Rest, ei nem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbe sondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Haupt gruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen als Stoffwech selprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen,
zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von In fektionen, verursacht durch Viren, Pilze, ein- oder mehrzel lige Parasiten in Mensch und Tier.

2. Verwendung von Phosphonsäurederivaten der allgemeinen For mel (I) nach Anspruch 1 zur Behandlung von Infektionen ver ursacht durch einzellige Parasiten.

3. Verwendung von Phosphonsäurederivaten der allgemeinen For mel (I) nach Anspruch 1 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzi diose, der Giardiose und der Lainbliose.

4. Verwendung von Phosphonsäurederivaten der allgemeinen For mel (I) nach Anspruch 1 zur Vorbeugung und Behandlung von Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzi diose, der Giardiose und der Lamoliose.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäurederivate der Formel (II)
eingesetzt werden,
wobei R₂, A, R₄ und R₅ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, und R₃ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Was serstoff, substituiertem oder nicht substituiertem Acyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstitu iertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cy cloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy clischer Rest besteht.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (II) R₂ = Acyl, R₃ = H, R₄ = H, R₅ = H und A = Al kylen, Alkenylen oder Hydroxyalkylen sind.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines von R₄ und R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ammonium und Metallen der ersten und zweiten Hauptgruppe des Periodensystems, vorzugsweise Natrium, Ka lium, Calcium oder Magnesium, besteht.

8. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines von R₄ und R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendia min oder Aminosäuren ableiten, vorzugsweise Ethanolamin, Ethylendiamin, N,N-Dibenzylethylendiamin und Arginin, be steht.

9. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

10. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (II) R₂ ein Alkanoylrest und A ein Alkylenrest sind, wobei R₂ vorzugsweise durch Formyl bzw. Acetyl und A vorzugsweise durch Trimethylen gebildet werden.

11. Verwendung von- 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphon säure nach Anspruch 10.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines von R₄ und R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ammonium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ammoniumresten, die sich von Ethanolamin, Ethylendia min, N,N'-Dibenzylethylendiamin oder Arginin ableiten, be steht.

13. Verwendung von 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphon säure nach Anspruch 12.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines von R₄ und R₅ Natrium ist.

15. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß A durch einen Alkenylenrest und R₂ durch einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet wird und A insbeson dere Propenylen und R₂ insbesondere Formyl oder Acetyl be deuten.

16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines von R₄ und R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natrium und Kalium besteht.

17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Acetyl und mindestens eines von R₄ und R₅ Natrium ist.

18. Verwendung von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-1- propenylphosphonsäure oder 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-1- propenylphosphonsäure nach einem der Ansprüche 15, 16 oder 17.

19. Verwendung des cis- oder des trans-Isomeren von 3-(N- Formyl-N-hydroxylamino)-1-propenylphosphonsäure oder 3-(N- Acetyl-N-hydroxylamino)-1-propenylphosphonsäure nach An spruch 18.

20. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Hydroxyalkylenrest, vorzugsweise ein Hydroxytrimethylen ist und R₂ ein Alkanoylrest, vorzugsweise ein Formyl- oder Acetylrest ist und vorzugsweise mindestens eines von R₄ oder R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natrium und Kalium besteht.

21. Verwendung von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropyl-phosphonsäure oder 3-(N-Acetyl-N- hydroxylamino)-2-hydroxypropyl-phosphonsäure nach einem der Ansprüche 15, 16 oder 17.

22. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ = H, R₄ = H und R₅ = H sind.

23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Wasserstoff bedeutet.

24. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Alkylenrest ist.

25. Verwendung von (N-Hydroxylamino)-alkylphosphonsäure, vor zugsweise (N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure und insbe sondere 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure nach An spruch 24.

26. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß A ein linearer oder verzweigter Alkenylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

27. Verwendung von (N-Hydroxylamino)-alkenylenphosphonsäure, vorzugsweise (N-Hydroxylamino)-propenylphosphonsäure und insbesondere 3-(N-hydroxylamino)-1-propenylphosphonsäure nach Anspruch 26.

28. Verwendung der cis- oder der trans-Isomere von (N- Hydroxylamino)-alkenylenphosphonsäure, vorzugsweise von (N- Hydroxylamino)-propenylphosphonsäure und insbesondere von 3-(N-hydroxylamino)-1-propenylphosphonsäure) nach Anspruch 27.

29. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Hydroxyalkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

30. Verwendung von (N-Hydroxylamino)-hydroxyalkylphosphonsäure, vorzugsweise (N-Hydroxylamino)-hydroxypropylphosphonsäure und insbesondere 2-Hydroxy-3-(N-hydroxylamino)-propyl phosphonsäure nach Anspruch 29.

31. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituier tem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl und Silyl besteht.

32. Verwendung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines von R₄ und R₅ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl-, Aralkyl-, Aryl und Resten von Silyl verbindungen, die jeweils Substituenten aufweisen können, besteht.

33. Verwendung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ ein Alkanoylrest und A ein Alkylenrest, ein Alkenylen rest oder ein Hydroxyalkylenrest ist und R₂ vorzugsweise durch Formyl oder Acetyl und A vorzugsweise aus Trimethy len, Propenylen oder Hydroxytrimethylen gebildet werden.

34. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 in einem phar mazeutischen Mittel, das einen wirksamen Gehalt an zumin dest einem Phosphonsäurederivat und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.

35. Verwendung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Mittel außerdem eines oder mehrere Be standteile der Gruppe aufweist, die aus Sulfonamid, Sulfa doxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxy chloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Prazi quantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamni quin, Bithionol und Suramin besteht.