DE19824306A1 - Autologe Fibrinkleber - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft durch Aufbereitung von Plasma hergestellte autologe Fibrinkleber - bestehend aus autologem Fibrinogen und autologem Thrombin. Die Verwendungsmöglichkeiten des erfindungsgemäßen Klebers und von autologen Plasmakomponenten liegen im Tissue Engineering, der Biotechnologie und der operativen Medizin. Sie eignen sich als Trägermaterial und als Kulturmedium für Zellen und Gewebe, zum Umhüllen von Implantaten (z. B. von Biosensoren) sowie zum Kleben und Adaptieren von Geweben (Haut, Knorpel, Knochen, Gefäßen oder Dura.), zur Blutstillung sowie als Träger zur Freisetzung von Wirkstoffen, wie Antibiotika, Wachstumsfaktoren oder wundheilungsfördernden Zusätzen.
Description
Die Erfindung betrifft durch Aufbereitung von Plasma hergestellte autologe
Fibrinkleber - bestehend aus autologem Fibrinogen und autologem Thrombin -
sowie die Verwendung von autologem Fibrinkleber und autologen
Plasmakomponenten im Tissue Engineering, der Biotechnologie und der operativen
Medizin.
Durch Fortschritte in der Biotechnologie und in der Zellkulturtechnik besteht ein
erhöhter Bedarf an bioabbaubaren, biokompatiblen Trägermaterialien. Fibrinkleber
haben sich hierfür als ausgesprochen geeignet erwiesen. Die in Europa
verfügbaren Fibrinkleber werden ausnahmslos aus gepooltem Plasma von
ausgewählten Spendern hergestellt. Eine Virusübertragung kann trotz hoher
Sicherheitsstandards bei diesen Präparaten nicht vollständig ausgeschlossen
werden. Des weiteren bilden diese Produkte einen erheblichen Kostenfaktor.
In den USA sind die hier erhältlichen Produkte nicht zugelassen, dort werden direkt
in den Kliniken Fibrinogenkonzentrate auf autologer Basis hergestellt. Bei der
Herstellung der zweiten Kleberkomponente, dem Thrombin, wird jedoch nach wie
vor auf gepooltes bovines Thrombin zurückgegriffen, das bei wiederholter
Anwendung zum Teil erhebliche immunologische Nebenwirkungen bis zum
anaphylaktischen Schock gezeigt hat (Berguer, R. et al., Warning: Fatal Reaction to
the Use of Fibrin Glue in Deep Hepatic Wounds. Case Report. J., Trauma 31: 408-411,
1991; Israels, S. J. and Israels, E.D., Develop ment of Antibodies to Bovine
and Human Factor V in two Children After Exposuere to Topical Bovine Thrombin,
Am. Pediatr. Hematol. Oncol. 16 (3): 249-254, 1994; Berruyer, M. et al.,
Immunisation by bovine thrombin used with fibrin glue during cardiovascular
operations, Thorac. Cardiovasc. Surg. 105: 892-897, 1993).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen verbesserten Fibrinkleber
bereitzustellen, der die Risiken einer Virusübertragung und immunologischer
Nebenwirkungen verringert. Die Aufgabe wurde durch einen Kleber gelöst, der
neben Fibrinogenkonzentraten auf autologer Basis auch autologes Thrombin als
zweite Komponente enthält. Die Lösung liegt in der Aufbereitung von humanem
Plasma, das von einem einzigen Patienten gewonnen wird.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Klebers erfolgt durch Aufbereitung von
humanem oder tierischem (Pferd, Hund, Schwein etc.) Plasma. Dabei wird
humanes oder tierisches Plasma zunächst von Fibrinogen gereinigt - welches die
erste Komponente des autologen Fibrinklebers darstellt - und die zweite
Komponente aus dem Überstand gewonnen. Dazu wird Prothrombin aus dem
Überstand herausadsorbiert und durch einen Elutionspuffer abgelöst. Das
Konzentrat an Prothrombin und Thrombin durchläuft dann eine Gelfiltration, ehe
restliches Prothrombin zu Thrombin gespalten und aktiviert wird.
Es ist auch möglich, das Prothrombin aus dem Überstand durch Bariumchlorid zu
fällen.
Die Spaltung und Aktivierung des Prothrombins zu Thrombin erfolgt an negativen
Gruppen von Glaswänden und von Zellulose oder durch zusätzliches Zufügen von
Thromboplastin.
Das Konzentrat an autologem Thrombin wird in einer calciumhaltigen Lösung
aufgefangen. Es stellt die zweite Komponente des Klebers dar und enthält
zusätzlich thrombinstabilisierende Faktoren.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, daß der erfindungsgemäße Kleber
als Trägermaterial und als Kulturmedium für Zellen und Gewebe, zum Adaptieren
von Gewebe, zur Blutstillung und als Träger zur Freisetzung von Wirkstoffen
geeignet ist. Durch die autologe Anwendung des erfindungsgemäßen Fibrinklebers
können sowohl infektiöse als auch immunologische Reaktionen sicher
ausgeschlossen werden.
Der erfindungsgemäße Fibrinkleber kann in der Biotechnologie - neben dem
Einsatz als Trägermaterial und Kulturmedium für Zellen und Gewebe -
überraschenderweise auch zum Umhüllen von Implantaten, z. B. von Biosensoren,
verwendet werden.
Der erfindungsgemäße autologe Fibrinkleber eignet sich ferner zur Verwendung im
Tissue Engineering und in der operativen Medizin, z. B. zum Kleben und Adaptieren
von Geweben (Haut, Knorpel, Knochen, Gefäßen, Dura etc.), zur Blutstillung sowie
als Träger zur Freisetzung von Wirkstoffen, wie Antibiotika, Wachstumsfaktoren,
wundheilungsfördernden Zusätzen und ähnlichem.
Die Erfindung soll an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden:
Plasma wird zunächst von Fibrinogen gereinigt, z. B. durch Kryopräzipitation, oder
durch andere Fällungsmethoden (mit Ethanol, Ammoniumsulfat, Polyethylenglykol
etc.). Die Fibrinogenfraktion enthält außer dem Fibrinogen noch die Faktoren VIII
und XIII der Blutgerinnung und stellt die erste Komponente des Klebers dar.
Der Überstand wird nach in der Transfusionsmedizin üblichen Verfahren steril in ein
speziell hierfür angefertigtes System überführt. In diesem System wird Prothrombin
aus dem Überstand mit Diethylaminoethyl-Cellulose, z. B. mit DEAE-Sephadex A-50,
herausadsorbiert.
In einem weiteren Schritt wird das Restplasma innerhalb des Systems abfiltriert und
gesammelt. Dieses Restplasma kann als Zusatz in Nährmedien zum Züchten von
Zellen verwendet werden.
Das gebundene Prothrombin kann nun durch einen Elutionspuffer von Sephadex
abgelöst werden.
Dieses Konzentrat an Prothrombin durchläuft innerhalb des Systems eine Stufe der
Gelfiltration, in der es von den Salzen des Elutionspuffers befreit wird.
Die Spaltung und Aktivierung des Prothrombins zu Thrombin erfolgt an den
negativen Gruppen von Glaswänden und der Zellulose oder durch zusätzliches
Zufügen von Thromboplastin. Möglich ist auch eine Fällung des Prothrombins durch
bariumchloridhaltige Lösungen.
Letztlich wird das Konzentrat in einer calciumhaltigen Lösung aufgefangen, die
zusätzlich thrombinstabilisierende Faktoren enthalten kann ("Stabilisiertes
Thrombinpräparat" - Patentschrift DE 30 19 612 und "Verfahren zur
Wärmebehandlung von Thrombin" - DE 38 09 991). Diese Lösung stellt die zweite
Komponente des Klebers dar.
Claims (12)
1. Autologe Fibrinkleber.
2. Autologe Fibrinkleber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Komponente aus Fibrinogenkonzentraten auf autologer Basis und die andere aus
autologem Thrombin besteht.
3. Autologe Fibrinkleber nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
durch Aufbereitung von humanem oder tierischem Plasma gewonnen werden.
4. Verfahren zur Herstellung von autologem Fibrinkleber nach Anspruch 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß humanes oder tierisches Plasma zunächst von
Fibrinogen gereinigt wird, welches die erste Komponente des autologen Klebers
darstellt, die auch den Faktor XIII enthält und dadurch, daß die zweite Komponente
aus dem Überstand gewonnen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Prothrombin aus dem
Oberstand herausadsorbiert und durch einen Elutionspuffer abgelöst wird, das
Konzentrat an Prothrombin und Thrombin eine Gelfiltration durchläuft und restliches
Prothrombin zu Thrombin gespalten und aktiviert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Prothrombin aus dem
Überstand durch Bariumchlorid gefällt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung
und Aktivierung des Prothrombins zu Thrombin an negativen Gruppen von
Glaswänden und von Zellulose oder durch zusätzliches Zufügen von
Thromboplastin erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Konzentrat an
autologem Thrombin in einer calciumhaltigen Lösung aufgefangen wird und die
zweite Komponente des Klebers darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite
Komponente thrombinstabilisierende Faktoren enthält.
10. Verwendung von autologem Fibrinkleber nach Anspruch 1 bis 9 im Tissue
Engineering, der Biotechnologie und der operativen Medizin.
11. Verwendung von autologem Fibrinkleber nach Anspruch 1 bis 9 gemäß
Anspruch 10 zum Kleben und Adaptieren von Geweben (wie Haut, Knorpel,
Knochen, Gefäße oder Dura), zur Blutstillung sowie als Träger zur Freisetzung von
Wirkstoffen, wie Antibiotika, Wachstumsfaktoren oder wundheilungsfördernden
Zusätzen.
12. Verwendung von autologem Fibrinkleber nach Anspruch 1 bis 9 gemäß
Anspruch 10 zum Umhüllen von Implantaten, wie z. B. Biosensoren.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1998124306 DE19824306A1 (de) | 1998-05-21 | 1998-05-21 | Autologe Fibrinkleber |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE1998124306 DE19824306A1 (de) | 1998-05-21 | 1998-05-21 | Autologe Fibrinkleber |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19824306A1 true DE19824306A1 (de) | 1999-11-25 |
Family
ID=7869454
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE1998124306 Withdrawn DE19824306A1 (de) | 1998-05-21 | 1998-05-21 | Autologe Fibrinkleber |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19824306A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004011023A1 (de) * | 2002-07-23 | 2004-02-05 | Bio-Products & Bio-Engineering Aktiengesellschaft | Thrombingenerierfähige und thrombinhältige pharmazeutische wirkstoffzubereitungen und arzneimittel |
| US7494971B2 (en) | 2002-07-23 | 2009-02-24 | Bio & Bio Licensing Sa | Pharmaceutical preparations and medicines capable of generating, and/or containing, thrombin |
| US8268362B2 (en) | 1997-11-12 | 2012-09-18 | Bio-Products & Bio-Engineering Aktiengesellschaft | Medicinal product for the promotion of wound healing |
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-
1998
- 1998-05-21 DE DE1998124306 patent/DE19824306A1/de not_active Withdrawn
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| WO2016084097A1 (en) | 2014-11-13 | 2016-06-02 | Hemarus Therapeutics Ltd. | Process for producing fibrinogen and thrombin |
| US9932388B2 (en) | 2014-11-13 | 2018-04-03 | Hemarus Therapeutics Limited | Chromatographic process for producing high purity fibrinogen and thrombin |
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