DE19820190A1 - Human pancreatic tumor nucleic acid sequences - Google Patents

Human pancreatic tumor nucleic acid sequences

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DE19820190A1
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nucleic acid
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Andre Rosenthal
Thomas Specht
Bernd Hinzmann
Armin Schmitt
Christian Pilarsky
Edgar Dahl
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Abstract

The invention relates to human nucleic acid sequences mRNA, cDNA, genomic sequences obtained from pancreas tumor tissue which code for the gene products or parts thereof, and to the utilization of said sequences. The invention also relates to polypeptides obtained via the sequences and to the utilization of said polypeptides.

Description

Die Erfindung betrifft menschliche Nukleinsäuresequenzen aus Pankreastumorgewebe, die für Genprodukte oder Teile davon kodieren, deren funktionale Gene, die mindestens ein biologisch aktives Polypeptid kodieren und deren Verwendung.The invention relates to human nucleic acid sequences from pancreatic tumor tissue, which code for gene products or parts thereof, their functional genes, the at least encode a biologically active polypeptide and its use.

Die Erfindung betrifft weiterhin die über die Sequenzen erhältlichen Polypeptide und deren Verwendung.The invention further relates to the polypeptides and obtained via the sequences their use.

Eine der Hauptkrebstodesursachen ist der Pankreastumor, für dessen Bekämpfung neue Therapien notwendig sind. Bisher verwendete Therapien, wie z. B. Chemotherapie, Hormontherapie oder chirurgische Entfernung des Tumorgewebes, führen häufig nicht zu einer vollständigen Heilung.One of the main causes of cancer death is the pancreatic tumor, for fighting it new therapies are necessary. Therapies used so far, such as B. Chemotherapy, hormone therapy or surgical removal of the tumor tissue, often do not lead to complete healing.

Das Phänomen Krebs geht häufig einher mit der Über- oder Unterexpression gewisser Gene in den entarteten Zellen, wobei noch unklar ist, ob diese veränderten Expressionsraten Ursache oder Folge der malignen Transformation sind. Die Identifikation solcher Gene wäre ein wesentlicher Schritt für die Entwicklung neuer Therapien gegen Krebs. Der spontanen Entstehung von Krebs geht häufig eine Vielzahl von Mutationen voraus. Diese können verschiedenste Auswirkungen auf das Expressionsmuster in dem betroffenen Gewebe haben, wie z. B. Unter- oder Überexpression, aber auch Expression verkürzter Gene. Mehrere solcher Veränderungen durch solche Mutationskaskaden können schließlich zu bösartigen Entartungen führen. Die Komplexität solcher Zusammenhänge erschwert die experimentelle Herangehensweise sehr.The phenomenon of cancer is often associated with overexpression or underexpression Genes in the degenerate cells, although it is still unclear whether they changed Expression rates are the cause or consequence of the malignant transformation. The Identification of such genes would be an essential step in the development of new ones Cancer therapies. The spontaneous onset of cancer often goes a variety ahead of mutations. These can have various effects on the Have expression patterns in the affected tissue, e.g. B. sub or Overexpression, but also expression of shortened genes. Several such Changes caused by such cascade mutations can eventually lead to malignant ones Lead to degeneracies. The complexity of such relationships makes it difficult experimental approach very much.

Für die Suche nach Kandidatengenen, d. h. Genen, die im Vergleich zum Tumorgewebe im normalen Gewebe stärker exprimiert werden, wird eine Datenbank verwendet, die aus sogenannten ESTs besteht. ESTs (Expressed Sequence Tags) sind Sequenzen von cDNAs, d. h. revers transkribierten mRNAs, den Molekülen also, die die Expression von Genen widerspiegeln. Die EST-Sequenzen werden für normale und entartete Gewebe ermittelt. Solche Datenbanken werden von verschiedenen Betreibern z. T. kommerziell angeboten. Die ESTs der LifeSeq-Datenbank, die hier verwendet wird, sind in der Regel zwischen 150 und 350 Nukleotide lang. Sie repräsentieren ein für ein bestimmtes Gen unverkennbares Muster, obwohl dieses Gen normalerweise sehr viel länger ist (< 2000 Nukleotide). Durch Vergleich der Expressionsmuster von normalen und Tumorgewebe können ESTs identifiziert werden, die für die Tumorentstehung und -proliferation wichtig sind. Es besteht jedoch folgendes Problem: Da durch unterschiedliche Konstruktionen der cDNA-Bibliotheken die gefundenen EST-Sequenzen zu unterschiedlichen Regionen eines unbekannten Gens gehören können, ergäbe sich in einem solchen Fall ein völlig falsches Verhältnis des Vorkommens dieser ESTs in dem jeweiligen Gewebe. Dieses würde erst bemerkt werden, wenn das vollständige Gen bekannt ist und somit die ESTs dem gleichen Gen zugeordnet werden können.For the search for candidate genes, d. H. Genes compared to tumor tissue are more strongly expressed in normal tissue, a database is used that consists of so-called ESTs. ESTs (Expressed Sequence Tags) are sequences of cDNAs, d. H. reverse transcribed mRNAs, the molecules that express the expression of Reflect genes. The EST sequences are for normal and degenerate tissues determined. Such databases are used by various operators e.g. T. commercial offered. The ESTs of the LifeSeq database used here are usually between 150 and 350 nucleotides in length. They represent one for a particular gene distinctive pattern, although this gene is usually much longer (<2000 Nucleotides). By comparing the expression patterns of normal and tumor tissue ESTs can be identified that are important for tumor development and proliferation are. However, there is the following problem: Because of different constructions of the cDNA libraries found EST sequences to different regions of an unknown gene would result in a completely in such a case incorrect ratio of the occurrence of these ESTs in the respective tissue. This would only be noticed when the full gene is known and thus the ESTs can be assigned to the same gene.

Es wurde nun gefunden, daß diese Fehlermöglichkeit verringert werden kann, wenn zuvor sämtliche ESTs aus dem jeweiligen Gewebstyp assembliert werden, bevor die Expressionsmuster miteinander verglichen werden. Es wurden also überlappende ESTs ein und desselben Gens zu längeren Sequenzen zusammengefaßt (s. Fig. 1, Fig. 2a und Fig. 3). Durch diese Verlängerung und damit Abdeckung eines wesentlich größeren Genbereichs in jeder der jeweiligen Banken sollte der oben beschriebene Fehler weitgehenst vermieden werden. Da es hierzu keine bestehenden Soffwareprodukte gab, wurden Programme für das Assemblieren von genomischen Abschnitten verwendet, die abgewandelt eingesetzt und durch eigene Programme ergänzt wurden. Ein Flowchart der Assemblierungsprozedur ist in Fig. 2b1-2b4 dargestellt. It has now been found that this possibility of error can be reduced if all ESTs from the respective tissue type are assembled beforehand before the expression patterns are compared with one another. Thus were overlapping ESTs of the same gene in longer sequences summarized (s. Fig. 1, Fig. 2a and Fig. 3). By extending and thus covering a much larger gene range in each of the respective banks, the error described above should be avoided as far as possible. Since there were no existing software products for this purpose, programs for assembling genomic sections were used, which were used in modified form and supplemented by own programs. A flowchart of the assembly procedure is shown in Fig. 2b1-2b4.

Es konnten nun die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1-157 gefunden werden, die als Kandidatengene beim Pankreastumor eine Rolle spielen.The nucleic acid sequences Seq. ID No. 1-157 can be found that play a role as candidate genes in the pancreatic tumor.

Von besonderem Interesse sind die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID Nos. 1-88, 90-144.The nucleic acid sequences Seq are of particular interest. ID Nos. 1-88, 90-144.

Die Erfindung betrifft somit Nukleinsäure-Sequenzen, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodieren, umfassend
The invention thus relates to nucleic acid sequences encoding a gene product or a part thereof, comprising

  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe der Nukleinsäure-Sequenzen Seq ID Nos. 1-88, 90-144.a) a nucleic acid sequence selected from the group of Nucleic acid sequences Seq ID Nos. 1-88, 90-144.
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen oderb) an allelic variation of the nucleic acid mentioned under a) Sequences or
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist.c) a nucleic acid sequence which is complementary to that under a) or b) is called nucleic acid sequences.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 1-88, 90-144 oder eine komplementäre oder allelische Variante davon und die Nukleinsäure-Sequenzen davon, die eine 90%ige bis 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweisen.The invention further relates to a nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq ID Nos. 1-88, 90-144 or a complementary or allelic variant thereof and the nucleic acid sequences thereof, which have a 90% to 95% homology to one have human nucleic acid sequence.

Die Erfindung betrifft auch die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157, die im Pankreastumorgewebe erhöht exprimiert sind.The invention also relates to the nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157, which are expressed increased in the pancreatic tumor tissue.

Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, umfassend einen Teil der oben genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen Seq. ID Nos. 1-157 hybridisieren.The invention further relates to nucleic acid sequences comprising part of the above called nucleic acid sequences, in such a sufficient size that they with the sequences Seq. ID Nos. Hybridize 1-157.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen weisen im allgemeinen eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp, vorzugsweise eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp, insbesondere eine Länge von 450 bis 3500 bp auf.The nucleic acid sequences according to the invention generally have a length from at least 50 to 4500 bp, preferably a length of at least 150 to 4000 bp, in particular a length of 450 to 3500 bp.

Mit den erfindungsgemäßen Teilsequenzen Seq. ID Nos. 1-157 können gemäß gängiger Verfahrenspraxis auch Expressionskassetten konstruiert werden, wobei auf der Kassette mindestens eine der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen zusammen mit mindestens einer dem Fachmann allgemein bekannten Kontroll- oder regulatorischen Sequenz, wie z. B. einem geeigneten Promotor, kombiniert wird. Die erfindungsgemäßen Sequenzen können in sense oder antisense Orientierung eingefügt sein.With the partial sequences Seq. ID Nos. 1-157 can according to Conventional process practice also expression cassettes are constructed, with on the cassette at least one of the nucleic acid sequences according to the invention together with at least one control or regulatory sequence, such as B. a suitable promoter is combined. The Sequences according to the invention can be inserted in sense or antisense orientation his.

In der Literatur sind ist eine große Anzahl von Expressionskassetten bzw. Vektoren und Promotoren bekannt, die verwendet werden können. The literature contains a large number of expression cassettes or vectors and Promoters known that can be used.  

Unter Expressionskassetten bzw. Vektoren sind zu verstehen: bakterielle, wie z. B., phagescript, pBs, ϕX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryontische, wie z. B. pWLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).Expression cassettes or vectors are to be understood: bacterial, such as. B., phagescript, pBs, ϕX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryotic, such as B. pWLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).

Unter Kontroll- oder regulatorischer Sequenz sind geeignete Promotoren zu verstehen. Hierbei sind zwei bevorzugte Vektoren der pKK232-8 und der PCM7 Vektor. Im einzelnen sind folgende Promotoren gemeint: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda PR, trc, CMV, HSV Thymidin-Kinase, SV40, LTRs aus Retrovirus und Maus Metallothionein-I.Suitable promoters are to be understood as control or regulatory sequences. Two preferred vectors are the pKK232-8 and the PCM7 vector. in the the following individual promoters are meant: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda PR, trc, CMV, HSV thymidine kinase, SV40, LTRs from retrovirus and mouse metallothionein-I.

Die auf der Expressionskassette befindlichen DNA-Sequenzen können ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt.The DNA sequences on the expression cassette can be a Encode fusion protein, which is a known protein and a biologically active Polypeptide fragment.

Die Expressionskassetten sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The expression cassettes are also the subject of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Fragmente können zur Herstellung von Vollängen-Genen verwendet werden. Die erhältlichen Gene sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The nucleic acid fragments according to the invention can be used to produce Full length genes can be used. The genes available are also a subject of the present invention.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure- Sequenzen, sowie die aus der Verwendung erhältlichen Gen-Fragmente.The invention also relates to the use of the nucleic acid Sequences, as well as the gene fragments available from the use.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können mit geeigneten Vektoren in Wirtszellen gebracht werden, in denen als heterologer Teil die auf den Nukleinsäure- Fragmenten enthaltene genetischen Information befindet, die exprimiert wird.The nucleic acid sequences according to the invention can be used with suitable vectors in Host cells are brought in, in which as a heterologous part the on the nucleic acid Genetic information contained fragments that is expressed.

Die die Nukleinsäure-Fragmente enthaltenden Wirtszellen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The host cells containing the nucleic acid fragments are also a subject of the present invention.

Geeignete Wirtszellen sind z. B. prokaryontische Zellsysteme wie E. coli oder eukaryontische Zellsysteme wie tierische oder humane Zellen oder Hefen.Suitable host cells are e.g. B. prokaryotic cell systems such as E. coli or eukaryotic cell systems such as animal or human cells or yeast.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können in sense oder antisense Form verwendet werden.The nucleic acid sequences according to the invention can be in sense or antisense Shape can be used.

Die Herstellung der Polypeptide oder deren Fragment erfolgt durch Kultivierung der Wirtszellen gemäß gängiger Kultivierungsmethoden und anschließender Isolierung und Aufreinigung der Peptide bzw. Fragmente, ebenfalls mittels gängiger Verfahren. Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodieren.The polypeptides or their fragments are produced by cultivating the Host cells according to common cultivation methods and subsequent isolation and Purification of the peptides or fragments, also using conventional methods. The invention further relates to nucleic acid sequences that have at least one partial sequence encode a biologically active polypeptide.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Polypeptid-Teilsequenzen, sogenannte ORF (open-reading-frame)-Peptide, gemäß den Sequenzprotokollen ORF ID Nos. 158-596.Furthermore, the present invention relates to partial polypeptide sequences, so-called ORF (open reading frame) peptides, according to the sequence protocols ORF ID Nos. 158-596.

Die Erfindung betrifft ferner die Polypeptid-Sequenzen, die mindestens eine 80%ige Homologie, insbesondere eine 90%ige Homologie zu den erfindungsgemäßen Polypeptid-Teilsequenzen der ORF. ID Nos. 158-596 aufweisen. The invention further relates to the polypeptide sequences that have at least one 80% Homology, in particular 90% homology to those according to the invention Partial polypeptide sequences of the ORF. ID Nos. 158-596.  

Die Erfindung betrifft auch Antikörper, die gegen ein Polypeptid oder Fragment davon gerichtete sind, welche von den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID 157 kodiert werden.The invention also relates to antibodies against a polypeptide or fragment thereof are directed, which of the nucleic acids of the sequences according to the invention Seq. ID No. 1 to Seq. ID 157 can be encoded.

Unter Antikörper sind insbesondere monoklonale und Phage-Display-Antikörper zu verstehen.Antibodies include, in particular, monoclonal and phage display antibodies understand.

Die erfindungsgemäßen Polypeptide der Sequenzen ORF ID Nos. 158-596 können auch als Tool zum Auffinden von Wirkstoffen gegen den Pankreastumor verwendet werden, was ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.The polypeptides according to the invention of the sequences ORF ID Nos. 158-596 can also used as a tool to find active substances against the pancreatic tumor become, which is also the subject of the present invention.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 1-157 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen den Pankreastumor verwendet werden können.The present invention also relates to the use of Nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. 1-157 for expression of Polypeptides used as tools to find drugs against the pancreatic tumor can be used.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der gefundenen Polypeptid-Teilsequenzen ORF. ID No. 158-596 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung gegen den Pankreastumor, bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung gegen den Pankreastumor.The invention also relates to the use of the polypeptide partial sequences found ORF. ID No. 158-596 as a drug in gene therapy for the treatment of the Pancreatic tumor, or for the manufacture of a medicament for the treatment of the Pancreatic tumor.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz ORF. ID No. 158-596 enthalten.The invention also relates to pharmaceuticals which have at least one polypeptide partial sequence ORF. ID No. 158-596 included.

Die gefundenen erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können auch genomische oder mRNA-Sequenzen sein.The nucleic acid sequences according to the invention found can also be genomic or mRNA sequences.

Die Erfindung betrifft auch genomische Gene, ihre Exon- und Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. ID No. 1-157, sowie deren Verwendung zusammen mit geeigneten regulativen Elementen, wie geeigneten Promotoren und/oder Enhancern.The invention also relates to genomic genes, their exon and intron structure and their Splice variants, available from the cDNAs of the sequences Seq. ID No. 1-157, as well their use together with suitable regulatory elements, such as suitable ones Promoters and / or enhancers.

Mit den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren (cDNA-Sequenzen) Seq. ID No. 1-157 werden genomische BAC-, PAC- und Cosmid-Bibliotheken gescreent und über komplementäre Basenpaarung (Hybridisierung) spezifisch humane Klone isoliert. Die so isolierten BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ- Hybridisation auf Metaphasenchromosomen hybridisiert und entsprechende Chromosomenabschnitte identifiziert, auf denen die entsprechenden genomischen Gene liegen. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden sequenziert, um die entsprechenden genomischen Gene in ihrer vollständigen Struktur (Promotoren, Enhancer, Silencer, Exons und Introns) aufzuklären. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone können als eigenständige Moleküle für den Gentransfer eingesetzt werden (s. Fig. 5).With the nucleic acids (cDNA sequences) according to the invention Seq. ID No. 1-157, genomic BAC, PAC and cosmid libraries are screened and specifically human clones are isolated via complementary base pairing (hybridization). The BAC, PAC and cosmid clones isolated in this way are hybridized with the aid of fluorescence in situ hybridization to metaphase chromosomes and corresponding chromosome sections on which the corresponding genomic genes lie are identified. BAC, PAC and cosmid clones are sequenced in order to elucidate the corresponding genomic genes in their complete structure (promoters, enhancers, silencers, exons and introns). BAC, PAC and cosmid clones can be used as independent molecules for gene transfer (see FIG. 5).

Die Erfindung betrifft auch BAC-, PAC- und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. ID. No. 1 bis Seq. ID No. 157, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer. The invention also relates to BAC, PAC and cosmid clones containing functional genes and their chromosomal location, according to the sequences Seq. ID. No. 1 to Seq. ID No. 157, for use as a gene transfer vehicle.  

Bedeutungen von Fachbegriffen und AbkürzungenMeanings of technical terms and abbreviations

Nukleinsäuren = Unter Nukleinsäuren sind in der vorliegenden Erfindung zu verstehen: mRNA, partielle cDNA, vollängen cDNA und genomische Gene (Chromosomen).
ORF = Open Reading Frame, eine definierte Abfolge von Aminosäuren, die von der cDNA-Sequenz abgeleitet werden kann.
Contig = eine Menge von DNA-Sequenzen, die aufgrund sehr großer Ähnlichkeiten zu einer Sequenz zusammengefaßt werden können (Consensus)
Singleton = ein Contig, der nur eine Sequenz enthältNucleic acids = nucleic acids are to be understood in the present invention: mRNA, partial cDNA, full length cDNA and genomic genes (chromosomes).
ORF = Open Reading Frame, a defined sequence of amino acids that can be derived from the cDNA sequence.
Contig = a set of DNA sequences that can be combined into one sequence due to their very similarities (consensus)
Singleton = a contig that contains only one sequence

Erklärung zu den AlignmentparameternExplanation of the alignment parameters

minimal initial match = minimaler anfänglicher Identitätsbereich
maximum pads per read = maximale Anzahl von Insertionen
maximum percent mismatch = maximale Abweichung in %minimal initial match = minimal initial identity range
maximum pads per read = maximum number of insertions
maximum percent mismatch = maximum deviation in%

Erklärung der AbbildungenExplanation of the pictures

Fig. 1 zeigt die systematische Gen-Suche in der Incyte LifeSeq Datenbank, FIG. 1 shows the systematic gene search in the Incyte LifeSeq database

Fig. 2a zeigt das Prinzip der EST-Assemblierung, Fig. 2a shows the principle of the EST assembly,

Fig. 2b1-2b4 zeigt das gesamte Prinzip der EST-Assemblierung, Fig. 2b1-2b4 shows the overall principle of the EST assembly,

Fig. 3 zeigt die in silico Subtraktion der Genexpression in verschiedenen Geweben, Fig. 3 shows the in silico subtraction of gene expression in various tissues

Fig. 4a zeigt die Bestimmung der gewebsspezifischen Expression über elektronischen Northern, FIG. 4a shows the determination of tissue-specific expression on electronic Northern,

Fig. 4b zeigt den elektronischen Northern, FIG. 4b shows the electronic Northern,

Fig. 5 zeigt die Isolierung von genomischen BAC- und PAC-Klonen. Figure 5 shows the isolation of BAC and PAC genomic clones.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele und Nukleinsäure- Sequenzen zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the invention Nucleic acid sequences without the invention on these examples and nucleic acid Restrict sequences.

Beispiel 1example 1 Suche nach Tumor-bezogenen KandidatengenenSearch for tumor-related candidate genes

Zuerst wurden sämtliche ESTs des entsprechenden Gewebes aus der LifeSeq- Datenbank (vom Oktober 1997) extrahiert. Diese wurden dann mittels des Programms GAP4 des Staden-Pakets mit den Parametern 0% mismatch, 8 pads per read und einem minimalen match von 20 assembliert. Die nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen (Fails) wurden erst bei 1% mismatch und dann nochmals bei 2% mismatch mit der Datenbank assembliert. Aus den Contigs der Datenbank, die aus mehr als einer Sequenz bestanden, wurden Consensussequenzen errechnet. Die Singletons der Datenbank, die nur aus einer Sequenz bestanden, wurden mit den nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen bei 2% mismatch erneut assembliert. Wiederum wurden für die Contigs die Consensussequenzen ermittelte. Alle übrigen ESTs wurden bei 4% mismatch erneut assembliert. Die Consensussequenzen wurden abermals extrahiert und mit den vorherigen Consensussequenzen sowie den Singletons und den nicht in die Datenbank aufgenommenen Sequenzen abschließend bei 4% mismatch assembliert. Die Consensussequenzen wurden gebildet und mit den Singletons und Fails als Ausgangsbasis für die Gewebsvergleiche verwendet. Durch diese Prozedur konnte sichergestellt werden, daß unter den verwendeten Parametern sämtliche Sequenzen von einander unabhängige Genbereiche darstellten.First, all ESTs of the corresponding tissue from the LifeSeq- Database (from October 1997) extracted. These were then created using the program GAP4 of the Staden package with the parameters 0% mismatch, 8 pads per read and assembled a minimum match of 20. Which is not in the GAP4 database Recorded sequences (failures) were first mismatched at 1% and then again assembled at 2% mismatch with the database. From the contigs of the database, the consisted of more than one sequence, consensus sequences were calculated. The Singletons of the database, which consisted of only one sequence, were not with the sequences added to the GAP4 database again at 2% mismatch assembled. Again, the consensus sequences were determined for the contigs. All other ESTs were reassembled at 4% mismatch. The consensus sequences were extracted again and with the previous consensus sequences as well as the Finally, singletons and the sequences not included in the database assembled at 4% mismatch. The consensus sequences were formed and with the Singletons and Fails used as a basis for the tissue comparisons. By this procedure could be ensured that among the parameters used all sequences represented mutually independent gene regions.

Fig. 2b1-2b4 veranschaulicht die Verlängerung der Pankreasgewebs ESTs. Fig. 2b1-2b4 illustrates the extension of the Pankreasgewebs ESTs.

Die so assemblierten Sequenzen der jeweiligen Gewebe wurden anschließend mittels des gleichen Programms miteinander verglichen (Fig. 3). Hierzu wurden erst alle Sequenzen des ersten Gewebes in die Datenbank eingegeben. (Daher war es wichtig, daß diese voneinander unabhängig waren.)The sequences of the respective tissues assembled in this way were then compared using the same program ( FIG. 3). For this purpose, all sequences of the first tissue were first entered in the database. (It was therefore important that they were independent of each other.)

Dann wurden alle Sequenzen des zweiten Gewebes mit allen des ersten verglichen. Das Ergebnis waren Sequenzen, die für das erste bzw. das zweite Gewebe spezifisch waren, sowie welche, die in beiden vorkamen. Bei Letzteren wurde das Verhältnis der Häufigkeit des Vorkommens in den jeweiligen Geweben ausgewertet. Sämtliche, die Auswertung der assemblierten Sequenzen betreffenden Programme, wurden selbst entwickelt.Then all sequences of the second tissue were compared to all of the first. The results were sequences that were specific for the first and the second tissue were, as well as those that occurred in both. In the latter, the ratio of Frequency of occurrence in the respective tissues evaluated. All that Evaluation of the assembled sequences, programs themselves developed.

Alle Sequenzen, die mehr als viermal in jeweils einem der verglichenen Gewebe vorkamen, sowie alle, die mindestens fünfmal so häufig in einem der beiden Gewebe vorkamen wurden weiter untersucht. Diese Sequenzen wurden einem elektronischen Northern (s. Beispiel 2.1) unterzogen, wodurch die Verteilung in sämtlichen Tumor- und Normal-Geweben untersucht wurde (s. Fig. 4a und Fig. 4b). Die relevanten Kandidaten wurden dann mit Hilfe sämtlicher Incyte ESTs und allen ESTs öffentlicher Datenbanken verlängert (s. Beispiel 3). Anschließend wurden die Sequenzen und ihre Übersetzung in mögliche Proteine mit allen Nukleotid- und Proteindatenbanken verglichen, sowie auf mögliche, für Proteine kodierende Regionen untersucht. All sequences that occurred more than four times in one of the compared tissues as well as all that occurred at least five times as frequently in one of the two tissues were examined further. These sequences were subjected to an electronic Northern (s. Example 2.1), whereby the distribution in all tumor and normal tissues was examined (s. Fig. 4a and Fig. 4b). The relevant candidates were then extended using all Incyte ESTs and all ESTs in public databases (see Example 3). The sequences and their translation into possible proteins were then compared with all nucleotide and protein databases and examined for possible regions coding for proteins.

Beispiel 2Example 2 Algorithmus zur Identifikation und Verlängerung von partiellen cDNA-Sequenzen mit verändertem ExpressionsmusterAlgorithm for the identification and extension of partial cDNA sequences with a changed expression pattern

Im folgenden soll ein Algorithmus zur Auffindung über- oder unterexprimierter Gene erläutert werden. Die einzelnen Schritte sind der besseren Übersicht halber auch in einem Flußdiagramm zusammengefaßt (s. Fig. 4b).An algorithm for finding over- or underexpressed genes will be explained below. For the sake of clarity, the individual steps are also summarized in a flow chart (see FIG. 4b).

2.1 Elektronischer Northern-Blot2.1 Electronic Northern blot

Zu einer partiellen DNA-Sequenz S, z. B. einem einzelnen EST oder einem Conting von ESTs, werden mittels eines Standardprogramms zur Homolgiesuche, z. B. BLAST (Altschul, S. F., Gish W., Miller, W., Myers, E. W. und Lipman, D. J. (1990) J. Mol. Biol., 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, S. F., Madden, T. L., Schäffer, A. A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. und Lipman, D. J. (1997) Nucleic Acids Research 25 3389-3402) oder FASTA (Pearson, W. R. und Lipman, D. J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 2444-2448), die homologen Sequenzen in verschiedenen nach Geweben geordneten (privaten oder öffentlichen) EST-Bibliotheken bestimmt. Die dadurch ermittelten (relativen oder absoluten) Gewebe-spezifischen Vorkommenshäufigkeiten dieser Partial-Sequenz S werden als elektronischer Northern-Blot bezeichnet.To a partial DNA sequence S, e.g. B. a single EST or a conting of ESTs are created using a standard homology search program, e.g. B. BLAST (Altschul, S.F., Gish W., Miller, W., Myers, E.W. and Lipman, D.J. (1990) J. Mol. Biol., 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, S.F., Madden, T.L., Schäffer, A.A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. and Lipman, D.J. (1997) Nucleic Acids Research 25 3389-3402) or FASTA (Pearson, W.R. and Lipman, D.J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 2444-2448), the homologous sequences in different ordered by tissues (private or public) EST libraries. The determined thereby (relative or absolute) tissue-specific occurrence frequencies of these Partial sequence S are referred to as electronic Northern blot.

2.1.12.1.1

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. 17 gefunden, die 13,3 .x stärker im normalen Pankreastumorgewebe als im normalem Pankreasgewebe vorkommt.Analogous to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. 17 found the 13.3 .x stronger in normal pancreatic tumor tissue than in normal Pancreatic tissue occurs.

Das Ergebnis ist wie folgt:The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 17 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 17th

In analoger Verfahrensweise wurden auch folgende Northerns gefunden:The following Northerns were also found in an analogous procedure:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 1 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 1

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 2 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 2nd

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 3 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 3rd

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 4 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 4th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 5 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 5

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 6 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 6

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 7 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 7

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 8 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 8th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 9 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 9

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 10 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 10th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 11 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 11

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 12 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 12th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 13 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 13

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 14 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 14

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 15 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 15

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 16 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 16

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 18 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 18th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 19 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 19th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 20 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 20th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 21 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 21

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 22 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 22

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 23 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 23

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 24 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 24th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 25 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 25th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 26 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 26

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 27 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 27

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 28 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 28

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 29 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 29

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 30 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 30th

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 31 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 31

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 32 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 32

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 33 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 33

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 34 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 34

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 35 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 35

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 36 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 36

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 37 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 37

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 38 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 38

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 39 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 39

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 40 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 40

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 41 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 41

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 42 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 42

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 43 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 43

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 44 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 44

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 45 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 45

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 46 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 46

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 47 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 47

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 48 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 48

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 49 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 49

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 50 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 50

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 51 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 51

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 52 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 52

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 53 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 53

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 54 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 54

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 55 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 55

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 56 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 56

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 57 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 57

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 58 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 58

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 59 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 59

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 60 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 60

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 61 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 61

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 62 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 62

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 63 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 63

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 64 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 64

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 65 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 65

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 66 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 66

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 67 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 67

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 68 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 68

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 69 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 69

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 70 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 70

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 71 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 71

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 72 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 72

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 73 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 73

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 74 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 74

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 75 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 75

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 76 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 76

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 77 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 77

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 78 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 78

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 79 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 79

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 80 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 80

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 81 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 81

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 82 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 82

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 83 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 83

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 84 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 84

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 85 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 85

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 86 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 86

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 87 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 87

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 88 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 88

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 89 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 89

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 90 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 90

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 91 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 91

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 92 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 92

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 93 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 93

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 94 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 94

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 95 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 95

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 96 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 96

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 97 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 97

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 98 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 98

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 99 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 99

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 100 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 100

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 101 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 101

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 102 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 102

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 103 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 103

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 104 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 104

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 105 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 105

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 106 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 106

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 107 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 107

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 108 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 108

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 109 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 109

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 110 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 110

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 111 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 111

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 112 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 112

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 113 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 113

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 114 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 114

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 115 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 115

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 116 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 116

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 117 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 117

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 118 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 118

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 119 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 119

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 120 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 120

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 121 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 121

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 122 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 122

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 123 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 123

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 124 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 124

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 125 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 125

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 126 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 126

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 127 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 127

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 128 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 128

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 129 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 129

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 130 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 130

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 131 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 131

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 132 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 132

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 133 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 133

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 134 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 134

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 135 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 135

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 136 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 136

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 137 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 137

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 138 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 138

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 139 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 139

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 140 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 140

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 141 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 141

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 142 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 142

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 143 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 143

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 144 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 144

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 145 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 145

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 146 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 146

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 147 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 147

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 148 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 148

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 149 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 149

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 150 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 150

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 151 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 151

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 152 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 152

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 153 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 153

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 154 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 154

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 155 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 155

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 156 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 156

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO. 157 Electronic Northern for SEQ. ID. NO. 157

2.2 Fisher-Test2.2 Fisher test

Um zu entscheiden, ob eine Partial-Sequenz S eines Gens in einer Bibliothek für Normal-Gewebe signifikant häufiger oder seltener vorkommt als in einer Bibliothek für entartetes Gewebe, wird Fishers Exakter Test, ein statistisches Standardverfahren (Hays, W. L., (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth), durchgeführt.To decide whether a partial sequence S of a gene in a library for Normal tissue occurs significantly more or less often than in a library for degenerate tissue becomes Fisher's Exact Test, a standard statistical procedure (Hays, W.L., (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth), carried out.

Die Null-Hypothese lautet: die beiden Bibliotheken können bezüglich der Häufigkeit zu S homologer Sequenzen nicht unterschieden werden. Falls die Null-Hypothese mit hinreichend hoher Sicherheit abgelehnt werden kann, wird das zu S gehörende Gen als interessanter Kandidat für ein Krebs-Gen akzeptiert, und es wird im nächsten Schritt versucht, eine Verlängerung seiner Sequenz zu erreichen.The null hypothesis is: the two libraries can increase in frequency S homologous sequences cannot be distinguished. If the null hypothesis with can be rejected with sufficient certainty, the gene belonging to S is considered interesting candidate for a cancer gene is accepted and it will be the next step tries to extend its sequence.

Beispiel 3Example 3 Automatische Verlängerung der Partial-SequenzAutomatic extension of the partial sequence

Die automatische Verlängerung der Partial-Sequenz S vollzieht sich in drei Schritten:
The automatic extension of the partial sequence S takes place in three steps:

  • 1. Ermittlung aller zu S homologen Sequenzen aus der Gesamtmenge der zur Verfügung stehenden Sequenzen mit Hilfe von BLAST1. Determination of all sequences homologous to S from the total amount of the Available sequences with the help of BLAST
  • 2. Assemblierung dieser Sequenzen mittels des Standardprogramms GAP4 (Bonfield, J. K., Smith, K. F., und Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23 4992-4999) (Contig-Bildung).2. Assembly of these sequences using the standard program GAP4 (Bonfield, J.K., Smith, K.F., and Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23 4992-4999) (Contig formation).
  • 3. Berechnung einer Konsens-Sequenz C aus den assemblierten Sequenzen.3. Calculation of a consensus sequence C from the assembled sequences.

Die Konsens-Sequenz C wird im allgemeinen länger sein als die Ausgangssequenz s. Ihr elektronischer Northern-Blot wird demzufolge von dem für S abweichen. Ein erneuter Fisher-Test entscheidet, ob die Alternativ-Hypothese der Abweichung von einer gleichmäßigen Expression in beiden Bibliotheken aufrechterhalten werden kann. Ist dies der Fall, wird versucht, C in gleicher Weise wie S zu verlängern. Diese Iteration wird mit der jeweils erhaltenen Konsensus-Sequenzen Ci (i: Index der Iteration) fortgesetzt, bis die Alternativ-Hypothese verworfen wird (if H0 Exit; Abbruchkriterium I) oder bis keine automatische Verlängerung mehr möglich ist (while Ci < Ci-1; Abbruchkriterium II).The consensus sequence C will generally be longer than the starting sequence s. Your Northern electronic blot will therefore differ from that for S. Another Fisher test decides whether the alternative hypothesis of deviation from uniform expression can be maintained in both libraries. If this is the case, an attempt is made to extend C in the same way as S. This iteration is continued with the respectively obtained consensus sequences C i (i: index of the iteration) until the alternative hypothesis is rejected (if H 0 exit; termination criterion I) or until automatic extension is no longer possible (while C i < C i-1 ; termination criterion II).

Im Fall des Abbruchkriteriums II bekommt man mit der nach der letzten Iteration vorliegenden Konsens-Sequenz eine komplette oder annähernd komplette Sequenz eines Gens, das mit hoher statistischer Sicherheit mit Krebs in Zusammenhang gebracht werden kann.In the case of termination criterion II, you get the one after the last iteration present consensus sequence a complete or approximately complete sequence of a gene associated with cancer with high statistical certainty can be brought.

Analog der oben beschriebenen Beispiele konnten die in der Tabelle I beschriebenen Nukleinsäure-Sequenzen aus Pankreastumorgewebe gefunden werden. Analogously to the examples described above, those described in Table I could Nucleic acid sequences from pancreatic tumor tissue can be found.  

Ferner konnten zu den einzelnen Nukleinsäure-Sequenzen die Peptidsequenzen (ORF's) bestimmt werden, die in der Tabelle II aufgelistet sind, wobei wenigen Nukleinsäure-Sequenzen kein Peptid zugeordnet werden kann und einigen Nukleinsäure-Sequenzen mehr als ein Peptid zugeordnet werden kann. Wie bereits oben erwähnt, sind sowohl die ermittelten Nukleinsäure-Sequenzen, als auch die den Nukleinsäure-Sequenzen zugeordneten Peptid-Sequenzen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Furthermore, the peptide sequences could be used for the individual nucleic acid sequences (ORF's) that are listed in Table II, with few No peptide can be assigned to nucleic acid sequences and some Nucleic acid sequences can be assigned to more than one peptide. As before mentioned above are both the nucleic acid sequences as well as the Peptide sequences assigned to nucleic acid sequences are the subject of present invention.

TABELLE II TABLE II

Die erfinderischen Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157 der ermittelten Kandidatengene und die ermittelten Aminosäure-Sequenzen Seq. ID No. 158-596 werden in dem nachfolgenden Sequenzprotokoll beschrieben.The inventive nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157 of determined candidate genes and the determined amino acid sequences Seq. ID No. 158-596 are described in the sequence listing below.

Sequenzprotokoll Sequence listing

Claims (38)

1. Eine Nukleinsäure-Sequenz, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodiert, umfassend
  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe Seq ID No 1-88, 90-144.
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen
    oder
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist.
1. A nucleic acid sequence encoding a gene product or a part thereof
  • a) a nucleic acid sequence selected from the group Seq ID No 1-88, 90-144.
  • b) an allelic variation of the nucleic acid sequences mentioned under a)
    or
  • c) a nucleic acid sequence which is complementary to the nucleic acid sequences mentioned under a) or b).
2. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos. 1-157, oder eine komplementäre oder allelische Variante davon.2. A nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq ID Nos. 1-157, or a complementary or allelic variant of it. 3. Nukleinsäure-Sequenz Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Pankreastumorgewebe erhöht exprimiert sind.3. Nucleic acid sequence Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157, characterized, that they are increased expressed in pancreatic tumor tissue. 4. BAC, PAC und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. ID. No. 1 bis Seq. ID No. 157, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer.4. BAC, PAC and cosmid clones containing functional genes and their chromosomal Localization, according to the sequences Seq. ID. No. 1 to Seq. ID No. 157, to Use as a vehicle for gene transfer. 5. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 90%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure- Sequenz aufweist.5. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, thereby characterized in that they have 90% homology to a human nucleic acid Sequence. 6. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure- Sequenz aufweist.6. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized characterized in that they have 95% homology to a human nucleic acid Sequence. 7. Eine Nukleinsäure-Sequenz, umfassend einen Teil der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 hybridisieren.7. A nucleic acid sequence comprising a part of that in claims 1 to 6 called nucleic acid sequences, in such a sufficient size that they hybridize with the sequences according to claims 1 to 6. 8. Ein Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp aufweist. 8. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 50 to 4500 bp.   9. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 60 bis 4000 bp aufweist.9. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 60 to 4000 bp. 10. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodiert.10. A nucleic acid sequence according to any one of claims 1 to 9, the at least encodes a partial sequence of a biologically active polypeptide. 11. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit mindestens einer Kontroll- oder regulatorischen Sequenz.11. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a Sequence according to one of claims 1 to 9, together with at least one Control or regulatory sequence. 12. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß Anspruch 11, worin die Kontroll- oder regulatorische Sequenz ein geeigneter Promotor ist.12. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a The sequence of claim 11, wherein the control or regulatory sequence is one is a suitable promoter. 13. Eine Expressionskassette gemäß einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die auf der Kassette befindlichen DNA-Sequenzen ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt.13. An expression cassette according to one of claims 11 and 12, characterized characterized in that the DNA sequences on the cassette Encode fusion protein, which is a known protein and a biologically active Polypeptide fragment. 14. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 zur Herstellung von Vollängen-Genen.14. Use of the nucleic acid sequences according to claims 1 to 10 for Production of full length genes. 15. Ein DNA-Fragment, umfassend ein Gen, das aus der Verwendung gemäß Anspruch 14 erhältlich ist.15. A DNA fragment comprising a gene resulting from use according to claim 14 is available. 16. Wirtszelle, enthaltend als heterologen Teil ihrer exprimierbaren genetischen Information ein Nukleinsäure-Fragment gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.16. Host cell containing as a heterologous part of its expressible genetic Information a nucleic acid fragment according to one of claims 1 to 10. 17. Wirtszelle gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein prokaryontisches oder eukaryontische Zellsystem ist.17. Host cell according to claim 16, characterized in that it is a is prokaryotic or eukaryotic cell system. 18. Wirtszelle gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das prokaryontische Zellsystem E. coli und das eukaryontische Zellsystem ein tierisches, humanes oder Hefe-Zellsystem ist.18. Host cell according to one of claims 16 or 17, characterized in that the prokaryotic cell system E. coli and the eukaryotic cell system animal, human or yeast cell system. 19. Ein Verfahren zur Herstellung eines Polypeptids oder eines Fragments, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirtszellen gemäß den Ansprüchen 16 bis 18 kultiviert werden. 19. A method of making a polypeptide or fragment, thereby characterized in that the host cells are cultivated according to claims 16 to 18 become.   20. Ein Antikörper, der gegen ein Polypeptid oder ein Fragment gerichtet ist, welches von den Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157 kodiert wird, das gemäß Anspruch 19 erhältlich ist.20. An antibody directed against a polypeptide or fragment which from the nucleic acids of the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157 coded that is obtainable according to claim 19. 21. Ein Antikörper gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß er monoklonal ist.21. An antibody according to claim 20, characterized in that it is monoclonal is. 22. Ein Antikörper gemäß Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet, daß er ein Phage- Display-Antikörper ist.22. An antibody according to claim 20, characterized in that it is a phage Display antibody is. 23. Polypeptid-Teilsequenzen, gemäß den Sequenzen Seq. ID Nos. ORF 158-596.23. partial polypeptide sequences, according to the sequences Seq. ID Nos. ORF 158-596. 24. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 80%iger Homologie zu diesen Sequenzen.24. polypeptide partial sequences according to claim 22, with at least 80% homology to these sequences. 25. Ein aus einem Phage-Display hervorgegangenen Polypeptid, welches an die Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 24 binden kann.25. A polypeptide derived from a phage display which is attached to the Can bind partial polypeptide sequences according to claim 24. 26. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 90%iger Homologie zu diesen Sequenzen.26. polypeptide partial sequences according to claim 22, with at least 90% homology to these sequences. 27. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 158-596, als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen den Pankreastumor.27. Use of the partial polypeptide sequences according to the sequences Seq. ID No. 158-596, as tools for finding active substances against the pancreatic tumor. 28. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen den Pankreastumor verwendet werden können.28. Use of the nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157 for expression of polypeptides used as tools for detection of agents against the pancreatic tumor can be used. 29. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157 in sense oder antisense Form.29. Use of the nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157 in sense or antisense form. 30. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. ID No. 158-596 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung des Pankreastumors.30. Use of the polypeptide partial sequences Seq. ID No. 158-596 as a drug in gene therapy for the treatment of pancreatic tumor. 31. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. ID No. 158-596, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung gegen den Pankreastumor.31. Use of the polypeptide partial sequences Seq. ID No. 158-596, for manufacture a medicine to treat the pancreatic tumor. 32. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz Seq. ID No. 158-596.32. Medicament containing at least one polypeptide partial sequence Seq. ID No. 158-596. 33. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine genomische Sequenz ist. 33. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, thereby characterized as being a genomic sequence.   34. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine mRNA-Sequenz ist.34. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, thereby characterized that it is an mRNA sequence. 35. Genomische Gene, ihre Promotoren, Enhancer, Silencer, Exonstruktur, Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 157.35. Genomic genes, their promoters, enhancers, silencers, exon structure, Intron structure and its splice variants, obtainable from the cDNAs of the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 157. 36. Verwendung der genomischen Gene gemäß Anspruch 33, zusammen mit geeigneten regulativen Elementen.36. Use of the genomic genes according to claim 33, together with appropriate regulatory elements. 37. Verwendung gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das regulative Element ein geeigneter Promotor und/ oder Enhancer ist.37. Use according to claim 34, characterized in that the regulative Element is a suitable promoter and / or enhancer. 38. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 300 bis 3500 bp aufweist.38. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, thereby characterized in that the size of the fragment has a length of at least 300 to 3500 bp.
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