DE19813835A1 - Human nucleic acid sequences and protein products from normal breast tissue, useful for breast cancer therapy - Google Patents

Human nucleic acid sequences and protein products from normal breast tissue, useful for breast cancer therapy

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DE19813835A1
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Bernd Hinzmann
Armin Schmitt
Christian Pilarsky
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Abstract

Human nucleic acid sequences from normal breast tissue are new. A nucleic acid sequence that encodes (part of) a gene product comprises: (a) a nucleic acid sequence (I), chosen from a group of 43 sequences (given in the specification); (b) an allelic variant (II) of (I); or (c) a nucleic acid sequence (III), that is complementary to (I) or (II). Independent claims are also included for: (1) a nucleic acid sequence (76 sequences given in the specification), characterized in that it has increased expression in normal breast tissue; (2) BAC, PAC and cosmid clones, containing functional genes and their chromosomal localization, corresponding to one of 76 sequences for use as vehicles for gene transfer; (3) a nucleic acid sequence comprising part of a sequence as above which is sufficiently large to hybridize to a sequence as above; (4) an expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a sequence as above, together with at least a control or regulatory sequence; (5) a DNA fragment, comprising a gene, that is produced as a result of using a nucleic acid sequence as above; (6) a host cell containing genetic information for expression of a heterologous nucleic acid sequence as above; (7) a process to manufacture a polypeptide or fragments, characterized in that the host cell above is cultivated; (8) an antibody against a polypeptide, which is encoded by a nucleic acid as above; (9) a polypeptide partial sequence having one of 122 sequences (given in the specification); (10) a genomic gene, its promoter, enhancer, silencer, exon and intron structure and splice variants, generated from cDNA having one of the 76 sequences; and (11) 1318, 3283 and 538 bp nucleic acid sequences characterized in that they are associated with fat metabolism and can be used to treat illnesses associated with an altered fat metabolism.

Description

Die Erfindung betrifft menschliche Nukleinsäuresequenzen aus Brustgewebe, die für Genprodukte oder Teile davon kodieren, deren funktionale Gene, die mindestens ein biologisch aktives Polypeptid kodieren und deren Verwendung.The invention relates to human nucleic acid sequences from breast tissue suitable for Gene products or parts thereof whose functional genes contain at least one biologically active polypeptide and their use.

Die Erfindung betrifft weiterhin die über die Sequenzen erhältlichen Polypeptide und deren Verwendung.The invention further relates to the polypeptides obtainable via the sequences and their use.

Eine der Haupttodesursachen bei Frauen ist der Brustkrebs, für dessen Bekämpfung neue Therapien notwendig sind. Bisher verwendete Therapien, wie z. B. Chemotherapie, Hormontherapie oder chirugische Entfernung des Tumorgewebes, führen häufig nicht zu einer vollständigen Heilung.One of the leading causes of death in women is breast cancer, for its control new therapies are needed. Previously used therapies such. B. Chemotherapy, hormonal therapy or surgical removal of tumor tissue, often do not lead to a complete cure.

Das Phänomen Krebs geht häufig ein her mit der Über- oder Unterexpression gewisser Gene in den entarteten Zellen, wobei noch unklar ist, ob diese veränderten Expressionsraten Ursache oder Folge der malignen Transformation sind. Die Identifikation solcher Gene wäre ein wesentlicher Schritt für die Entwicklung neuer Therapien gegen Krebs. Der spontanen Entstehung von Krebs geht häufig eine Vielzahl von Mutationen voraus. Diese können verschiedenste Auswirkungen auf das Expressionsmuster in dem betroffenen Gewebe haben, wie z. B. Unter- oder Überexpression, aber auch Expression verkürzter Gene. Mehrere solcher Veränderungen durch solche Mutationskaskaden können schließlich zu bösartigen Entartungen führen. Die Komplexität solcher Zusammenhänge erschwert die experimentelle Herangehensweise sehr.The phenomenon of cancer is often associated with over- or underexpression certain genes in the degenerate cells, although it is still unclear whether they changed Expression rates are cause or consequence of malignant transformation. The Identification of such genes would be an essential step in the development of new ones Therapies for cancer. The spontaneous development of cancer is often one Variety of mutations ahead. These can have a variety of effects on the Have expression patterns in the affected tissue, such. B. sub- or Overexpression, but also expression of truncated genes. Several such Changes through such mutation cascades can eventually turn into malignant ones Cause degeneration. The complexity of such relationships makes it difficult experimental approach very.

Für die Suche nach Kandidatengenen, d. h. Genen, die im Vergleich zum Tumorgewebe im normalen Gewebe stärker exprimiert werden, wird eine Datenbank verwendet, die aus sogenannten ESTs besteht. ESTs (Expressed Sequence Tags) sind Sequenzen von cDNAs, d. h. revers transkribierten mRNAs, den Molekülen also, die die Expression von Genen widerspiegeln. Die EST-Sequenzen werden für normale und entartete Gewebe ermittelt. Solche Datenbanken werden von verschiedenen Betreibern z. T. kommerziell angeboten. Die ESTs der LifeSeq-Datenbank, die hier verwendet wird, sind in der Regel zwischen 150 und 350 Nukleotide lang. Sie repräsentieren ein für ein bestimmtes Gen unverkennbares Muster, obwohl dieses Gen normalerweise sehr viel länger ist (< 2000 Nukleotide). Durch Vergleich der Expressionsmuster von normalen und Tumorgewebe können ESTs identifiziert werden, die für die Tumorentstehung und -prolifertion wichtig sind. Es besteht jedoch folgendes Problem: Da durch unterschiedliche Konstruktionen der cDNA-Bibliotheken die gefundenen EST-Sequenzen zu unterschiedlichen Regionen eines unbekannten Gens gehören können, ergäbe sich in einem solchen Fall ein völlig falsches Verhältnis des Vorkommens dieser ESTs in dem jeweiligen Gewebe. Dieses würde erst bemerkt werden, wenn das vollständige Gen bekannt ist und somit die ESTs dem gleichen Gen zugeordnet werden können.For the search for candidate genes, d. H. Genes compared to the Tumor tissues are more extensively expressed in normal tissue, becomes a database used, which consists of so-called ESTs. ESTs (Expressed Sequence Tags) are sequences of cDNAs, i. H. reverse transcribed mRNAs, the molecules so, which reflect the expression of genes. The EST sequences are for normal and degenerated tissues detected. Such databases are used by various operators z. T. offered commercially. The ESTs of LifeSeq database used here is typically between 150 and 350 Nucleotides long. They represent one unmistakable for a particular gene Pattern, although this gene is usually much longer (<2000 nucleotides). By comparing the expression patterns of normal and tumor tissues can ESTs that are important for tumorigenesis and proliferation. However, there is the following problem: Since by different constructions of cDNA libraries find the EST sequences found in different regions belong to an unknown gene, would be in such a case completely wrong relation of the occurrence of these ESTs in the respective tissue. This would only be noticed when the complete gene is known and thus the ESTs can be assigned to the same gene.

Es wurde nun gefunden, daß diese Fehlermöglichkeit verringert werden kann, wenn zuvor sämtliche ESTs aus dem jeweiligen Gewebstyp assembliert werden, bevor die Expressionsmuster miteinander verglichen werden. Es wurden also überlappende ESTs ein und desselben Gens zu längeren Sequenzen zusammengefaßt (s. Fig. 1, Fig. 2a und Fig. 3). Durch diese Verlängerung und damit Abdeckung eines wesentlich größeren Genbereichs in jeder der jeweiligen Banken sollte der oben beschriebene Fehler weitgehenst vermieden werden. Da es hierzu keine bestehenden Softwareprodukte gab, wurden Programme für das Assemblieren von genomischen Abschnitten verwendet, die abgewandelt eingesetzt und durch eigene Programme ergänzt wurden. Ein Flowchart der Assemblierungsprozedur ist in Fig. 2b1-2b4 dargestellt.It has now been found that this possibility of error can be reduced if all the ESTs from the respective tissue type are previously assembled before the expression patterns are compared with one another. There were thus overlapping ESTs of the same gene in longer sequences summarized (s. Fig. 1, Fig. 2a and Fig. 3). Due to this extension and thus coverage of a much larger gene range in each of the respective banks, the error described above should be avoided as far as possible. Because there were no existing software products, programs were used to assemble genomic sections, which were modified and supplemented by their own programs. A flowchart of the assembly procedure is shown in Fig. 2b1-2b4.

Es konnten nun die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No 1 bis Seq. ID No. 76 gefunden werden, die als Kandidatengene beim Brusttumor eine Rolle spielen.The nucleic acid sequences Seq. ID No 1 to Seq. ID No. 76 are found, which play a role as candidate genes in the breast tumor.

Von besonderem Interesse sind die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID Nos. 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76.Of particular interest are the nucleic acid sequences Seq. ID Nos. 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76.

Die Erfindung betrifft somit Nukleinsäure-Sequenzen, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodieren, umfassend
The invention thus relates to nucleic acid sequences which encode a gene product or a part thereof

  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe der Nukleinsäure-Sequenzen Seq ID Nos. 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76.a) a nucleic acid sequence selected from the group of Nucleic Acid Sequences Seq ID Nos. 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76.
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen oderb) an allelic variation of the nucleic acids mentioned under a) sequences or
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist.c) a nucleic acid sequence which is complementary to that given under a) or b) said nucleic acid sequences.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76 oder eine komplementäre oder allelische Variante davon und die Nukleinsäure-Sequenzen davon, die eine 90%ige bis 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweisen.The invention further relates to a nucleic acid sequence according to one of the Sequences Seq ID Nos 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76 or a complementary or allelic variant and the nucleic acid sequences thereof which are 90% to 95% Have homology to a human nucleic acid sequence.

Die Erfindung betrifft auch die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76, die im Brustnormalgewebe erhöht exprimiert sind bzw. in Brusttumorgewebe vermindert exprimiert sind.The invention also relates to the nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76, which are expressed in increased in the breast normal tissue and in breast tumor tissue are expressed in reduced form.

Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, umfassend einen Teil der oben genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen Seq. ID Nos 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76 hybridisieren.The invention further relates to nucleic acid sequences comprising part of the above said nucleic acid sequences, of sufficient size to with the sequences Seq. ID Nos 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen weisen im allgemeinen eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp, vorzugsweise eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp, insbesondere eine Länge von 450 bis 3500 bp auf. The nucleic acid sequences according to the invention generally have a Length of at least 50 to 4500 bp, preferably a length of at least 150 to 4000 bp, in particular a length of 450 to 3500 bp.  

Mit den erfindungsgemäßen Teilsequenzen Seq. ID Nos. 1-5, 10-12 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76 können gemäß gängiger Verfahrenspraxis auch Expressionskassetten konstruiert werden, wobei auf der Kassette mindestens eine der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen zusammen mit mindestens einer dem Fachmann allgemein bekannten Kontroll- oder regulatorischen Sequenz, wie z. B. einem geeigneten Promotor, kombiniert wird. Die erfindungsgemäßen Sequenzen können in sense oder antisense Orientierung eingefügt sein.With the subsequences Seq. ID Nos. 1-5, 10-12 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76 can be used according to standard procedure also expression cassettes are constructed, with the cassette at least one of the nucleic acid sequences of the invention together with at least one well-known to those skilled control or regulatory sequence, such. A suitable promoter. The sequences according to the invention can be in sense or antisense orientation be inserted.

In der Literatur sind ist eine große Anzahl von Expressionskassetten bzw. Vektoren und Promotoren bekannt, die verwendet werden können.There are a large number of expression cassettes or vectors in the literature and promoters that can be used.

Unter Expressionskassetten bzw. Vektoren sind zu verstehen: 1. bakterielle, wie z. B., phagescript, pBs, ϕX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryontische, wie z. B. pWLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).Under expression cassettes or vectors are to be understood: 1. bacterial, such as. B., phagescript, pBs, φX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryotic, such. PWLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).

Unter Kontroll- oder regulatorischer Sequenz sind geeignete Promotoren zu verstehen. Hierbei sind zwei bevorzugte Vektoren der pKK232-8 und der PCM7 Vektor. Im einzelnen sind folgende Promotoren gemeint: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda PR, trc, CMV, HSV Thymidin-Kinase, SV40, LTRs aus Retrovirus und Maus Metallothionein-I.By control or regulatory sequence are meant suitable promoters. Two preferred vectors are pKK232-8 and PCM7 vector. Specifically, the following promoters are meant: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda P R , trc, CMV, HSV thymidine kinase, SV40, retrovirus LTRs and mouse metallothionein-I.

Die auf der Expressionskassette befindlichen DNA-Sequenzen können ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt.The DNA sequences present on the expression cassette can be Encode a fusion protein that is a known protein and a biologically active protein Polypeptide fragment.

Die Expressionskassetten sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The expression cassettes are also the subject of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Fragmente können zur Herstellung von Vollängen-Genen verwendet werden. Die erhältlichen Gene sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The nucleic acid fragments according to the invention can be used for the production of Full-length genes are used. The available genes are also Subject of the present invention.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure- Sequenzen, sowie die aus der Verwendung erhältlichen Gen-Fragmente.The invention also relates to the use of the nucleic acid Sequences, as well as available from use gene fragments.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können mit geeigneten Vektoren in Wirtszellen gebracht werden, in denen als heterologer Teil die auf den Nukleinsäure-Fragmenten enthaltene genetischen Information befindet, die exprimiert wird.The nucleic acid sequences according to the invention can be labeled with suitable vectors be brought into host cells in which as a heterologous part of the on the Nucleic acid fragments contained genetic information, the is expressed.

Die die Nukleinsäure-Fragmente enthaltenden Wirtszellen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The host cells containing the nucleic acid fragments are also subject matter of the present invention.

Geeignete Wirtszellen sind z. B. prokaryontische Zellsysteme wie E. coli oder eukaryontische Zellsysteme wie tierische oder humane Zellen oder Hefen.Suitable host cells are z. B. prokaryotic cell systems such as E. coli or eukaryotic cell systems such as animal or human cells or yeasts.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können in sense oder antisense Form verwendet werden. The nucleic acid sequences of the invention may be in sense or antisense Form to be used.  

Die Herstellung der Polypeptide oder deren Fragment erfolgt durch Kultivierung der Wirtszellen gemäß gängiger Kultivierungsmethoden und anschließender Isolierung und Aufreinigung der Peptide bzw. Fragmente, ebenfalls mittels gängiger Verfahren. Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodieren.The production of the polypeptides or their fragment is carried out by cultivating the Host cells according to common cultivation methods and subsequent isolation and purification of the peptides or fragments, also by conventional methods. The invention further relates to nucleic acid sequences which comprise at least one Partial sequence of a biologically active polypeptide encode.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Polypeptid-Teilsequenzen, sogenannte ORF (open-reading-frame)-Peptide, gemäß den Sequenzprotokollen Seq. ID Nos 77-88, 90, 91, 93-95, 97-113, 115-127, 132-160.Furthermore, the present invention relates to polypeptide partial sequences, so-called ORF (open-reading frame) peptides, according to the sequence protocols Seq. ID Nos 77-88, 90, 91, 93-95, 97-113, 115-127, 132-160.

Die Erfindung betrifft ferner die Polypeptid-Sequenzen, die mindestens eine 80%ige Homologie, insbesondere eine 90%ige Homologie zu den erfindungsgemäßen Polypeptid-Teilsequenzen der Seq. ID Nos. 77-88, 90, 91, 93-95, 97-113,115-127, 132-160 aufweisen.The invention further relates to the polypeptide sequences comprising at least an 80% Homology, in particular a 90% homology to the invention Polypeptide Partial Sequences of Seq. ID Nos. 77-88, 90, 91, 93-95, 97-113, 115-127, 132-160.

Die Erfindung betrifft auch Antikörper, die gegen ein Polypeptid oder Fragment davon gerichtete sind, welche von den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID 76 kodiert werden.The invention also relates to antibodies directed against a polypeptide or fragment thereof directed, which of the nucleic acids according to the invention of the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID 76 are coded.

Unter Antikörper sind insbesondere monoklonale Antikörper zu verstehen.Antibodies are understood in particular to be monoclonal antibodies.

Die erfindungsgemäßen Polypeptide der Sequenzen Seq. ID Nos. 77-88, 90, 91, 93-95, 97-113, 115-127, 132-160 können auch als Tool zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs verwendet werden, was ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.The polypeptides according to the invention of the sequences Seq. ID Nos. 77-88, 90, 91, 93-95, 97-113, 115-127, 132-160 can also be used as a tool to find drugs used against breast cancer, which is also the subject of the present Invention is.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs verwendet werden können.Likewise provided by the present invention is the use of Nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76 for the expression of polypeptides used as tools to target drugs Breast cancer can be used.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der gefundenen Polypeptid- Teilsequenzen Seq. ID No. 77 bis Seq. ID No. 160 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung des Brustkrebses, bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Brustkrebses.The invention also relates to the use of the polypeptide found Partial Sequences Seq. ID No. 77 to Seq. ID No. 160 as a drug in the Gene therapy for the treatment of breast cancer, or for the production of a Drug for the treatment of breast cancer.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz Seq. ID No. 77 bis Seq. ID No. 160 enthalten.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one polypeptide partial sequence Seq. ID No. 77 to Seq. ID No. 160 included.

Die gefundenen erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können auch genomische oder mRNA-Sequenzen sein.The nucleic acid sequences of the invention found can also be genomic or mRNA sequences.

Die Erfindung betrifft auch genomische Gene, ihre Exon- und Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76, sowie deren Verwendung zusammen mit geeigneten regulativen Elementen, wie geeigneten Promotoren und/oder Enhancern.The invention also relates to genomic genes, their exon and intron structure and their splice variants, obtainable from the cDNAs of the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76, as well as their use together with appropriate regulative Elements, such as suitable promoters and / or enhancers.

Mit den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren (cDNA-Sequenzen) werden genomische BAC-, PAC- und Cosmid-Bibliotheken gescreent und über komplementäre Basenpaarung (Hybridisierung) spezifisch humane Klone isoliert. Die so isolierten BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ- Hybridisation auf Metaphasenchromosomen hybridisiert und entsprechende Chromosomenabschnitte identifiziert, auf denen die entsprechenden genomischen Gene liegen. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden sequenziert, um die entsprechenden genomischen Gene in ihrer vollständigen Struktur (Promotoren, Enhancer, Silencer, Exons und Introns) aufzuklären. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone können als eigenständige Moleküle für den Gentransfer eingesetzt werden (s. Fig. 5).Genomic BAC, PAC and cosmid libraries are screened with the nucleic acids according to the invention (cDNA sequences) and specific human clones are isolated by way of complementary base pairing (hybridization). The thus isolated BAC, PAC and cosmid clones are hybridized to metaphase chromosomes by fluorescence in situ hybridization and corresponding chromosome segments are identified on which the corresponding genomic genes are located. BAC, PAC and cosmid clones are sequenced to elucidate the corresponding genomic genes in their complete structure (promoters, enhancers, silencers, exons and introns). BAC, PAC and cosmid clones can be used as independent molecules for gene transfer (see Fig. 5).

Die Erfindung betrifft auch BAC-, PAC- und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. ID. No. 1 bis Seq. ID No. 76, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer.The invention also relates to BAC, PAC and cosmid clones containing functional Genes and their chromosomal localization, according to the sequences Seq. ID. No. 1 to Seq. ID No. 76, for use as a vehicle for gene transfer.

Es wurde ferner gefunden, daß bestimmte Nukleinsäure-Sequenzen auch im Fettstoffwechsel eine Rolle spielen. Die Erfindung betrifft deshalb auch die Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID Nos.: 3, 37, 45, zur Behandlung von krankhaften Veränderungen des Fettstoffwechsels. It has also been found that certain nucleic acid sequences also in Fat metabolism play a role. The invention therefore also relates to Use of Nucleic Acid Sequences Seq. ID Nos .: 3, 37, 45, for treatment of pathological changes in lipid metabolism.  

Bedeutungen von Fachbegriffen und AbkürzungenMeanings of technical terms and abbreviations

Nukleinsäuren = Unter Nukleinsäuren sind in der vorliegenden Erfindung zu verstehen: mRNA, partielle cDNA, vollängen cDNA und genomische Gene (Chromosomen).
ORF = Open Reading Frame, eine definierte Abfolge von Aminosäuren, die von der cDNA-Sequenz abgeleitet werden kann.
Contig = Eine Menge von DNA-Sequenzen, die aufgrund sehr großer Ähnlichkeiten zu einer Sequenz zusammengefaßt werden können (Consensus).
Singleton = Ein Contig, der nur eine Sequenz enthält.Nucleic acids = By nucleic acids are meant in the present invention: mRNA, partial cDNA, full length cDNA and genomic genes (chromosomes).
ORF = Open Reading Frame, a defined sequence of amino acids that can be derived from the cDNA sequence.
Contig = A set of DNA sequences, which can be summarized because of very similarities to a sequence (consensus).
Singleton = a contig that contains only one sequence.

Erklärung zu den AlignmentparameternExplanation of the alignment parameters

minimal initial match = minimaler anfänglicher Identitätsbereich
maximum pads per read = maximale Anzahl von Insertionen
maximum percent mismatch = maximale Abweichung in %minimal initial match = minimum initial identity range
maximum pads per read = maximum number of insertions
maximum percent mismatch = maximum deviation in%

Erklärung der AbbildungenExplanation of the pictures

Fig. 1 zeigt die systematische Gen-Suche in der Incyte LifeSeq Datenbank. Fig. 1 shows the systematic gene search in the Incyte LifeSeq database.

Fig. 2a zeigt das Prinzip der EST-Assemblierung Fig. 2a shows the principle of EST assembly

Fig. 2b1-2b4 zeigt das gesamte Prinzip der EST-Assemblierung Fig. 2b1-2b4 shows the entire principle of the EST assembly

Fig. 3 zeigt die in silico Subtraktion der Genexpression in verschiedenen Geweben Fig. 3 shows the in silico subtraction of gene expression in various tissues

Fig. 4a zeigt die Bestimmung der gewebsspezifischen Expression über elektronischen Northern. Fig. 4a shows the determination of tissue-specific expression via electronic Northern.

Fig. 4b zeigt den elektronischen Northern Fig. 4b shows the electronic Northern

Fig. 5 zeigt die Isolierung von genomischen BAC- und PAC-Klonen. Figure 5 shows the isolation of genomic BAC and PAC clones.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele und Nukleinsäure- Sequenzen zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the invention Nucleic acid sequences, without the invention being limited to these examples and nucleic acid Restrict sequences.

Beispiel 1example 1 Suche nach Tumor-bezogenen KandidatengenenSearch for tumor-related candidate genes

Zuerst wurden sämtliche ESTs des entsprechenden Gewebes aus der LifeSeq-Datenbank (vom Oktober 1997) extrahiert. Diese wurden dann mittels des Programms GAP4 des Staden-Pakets mit den Parametern 0% mismatch, 8 pads per read und einem minimalen match von 20 assembliert. Die nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen (Fails) wurden erst bei 1% mismatch und dann nochmals bei 2% mismatch mit der Datenbank assembliert. Aus den Contigs der Datenbank, die aus mehr als einer Sequenz bestanden, wurden Consensussequenzen errechnet. Die Singletons der Datenbank, die nur aus einer Sequenz bestanden, wurden mit den nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen bei 2% mismatch erneut assembliert. Wiederum wurden für die Contigs die Consensussequenzen ermittelt. Alle übrigen ESTs wurden bei 4% mismatch erneut assembliert. Die Consensussequenzen wurden abermals extrahiert und mit den vorherigen Consensussequenzen sowie den Singletons und den nicht in die Datenbank aufgenommenen Sequenzen abschließend bei 4% mismatch assembliert. Die Consensussequenzen wurden gebildet und mit den Singletons und Fails als Ausgangsbasis für die Gewebsvergleiche verwendet. Durch diese Prozedur konnte sichergestellt werden, daß unter den verwendeten Parametern sämtliche Sequenzen von einander unabhängige Genbereiche darstellten.First, all ESTs of the corresponding tissue were removed from the LifeSeq database (dated October 1997) extracted. These were then using the Program GAP4 of the Staden package with the parameters 0% mismatch, 8 pads per read and a minimum match of 20 assembled. Not in the GAP4 database recorded sequences (Fails) were first mismatched at 1% and then again assembled at 2% mismatch with the database. From the contigs the database, which consisted of more than one sequence Consensus sequences calculated. The singletons of the database, which consists of only one Sequence were included with those not in the GAP4 database Sequences reassembled at 2% mismatch. Again, for the contigs the consensus sequences determined. All other ESTs were mismatched at 4% reassembled. The consensus sequences were extracted again with and the previous consensus sequences as well as the singletons and not in the Finally, the sequences recorded in the database were finally assembled at 4% mismatch. The consensus sequences were formed using the singletons and fails as Starting basis used for the tissue comparisons. Through this procedure could be ensured that all sequences under the parameters used independent gene regions.

Fig. 2b1-2b4 veranschaulicht die Verlängerung der Brustgewebe ESTs. Fig. 2b1-2b4 illustrates the extension of the breast tissues ESTs.

Die so assemblierten Sequenzen der jeweiligen Gewebe wurden anschließend mittels des gleichen Programms miteinander verglichen (Fig. 3). Hierzu wurden erst alle Sequenzen des ersten Gewebes in die Datenbank eingegeben. (Daher war es wichtig, daß diese voneinander unabhängig waren).The sequences of the respective tissues thus assembled were then compared with one another by means of the same program ( FIG. 3). For this purpose, first all sequences of the first tissue were entered into the database. (Therefore, it was important that they were independent of each other).

Dann wurden alle Sequenzen des zweiten Gewebes mit allen des ersten verglichen. Das Ergebnis waren Sequenzen, die für das erste bzw. das zweite Gewebe spezifisch waren, sowie welche, die in beiden vorkamen. Bei Letzteren wurde das Verhältnis der Häufigkeit des Vorkommens in den jeweiligen Geweben ausgewertet. Sämtliche, die Auswertung der assemblierten Sequenzen betreffenden Programme, wurden selbst entwickelt.Then all sequences of the second tissue were compared to all of the first. The result was sequences corresponding to the first and second tissues, respectively were specific, as well as those that occurred in both. In the latter was the Ratio of frequency of occurrence in the respective tissues evaluated. All programs concerning the evaluation of the assembled sequences, were self-developed.

Alle Sequenzen, die mehr als viermal in jeweils einem der verglichenen Gewebe vorkamen, sowie alle, die mindestens fünfmal so häufig in einem der beiden Gewebe vorkamen wurden weiter untersucht. Diese Sequenzen wurden einem elektronischen Northern (s. Beispiel 2.1) unterzogen, wodurch die Verteilung in sämtlichen Tumor- und Normal-Geweben untersucht wurde (s. Fig. 4a und Fig. 4b). Die relevanten Kandidaten wurden dann mit Hilfe sämtlicher Incyte ESTs und allen ESTs öffentlicher Datenbanken verlängert (s. Beispiel 3). Anschließend wurden die Sequenzen und ihre Übersetzung in mögliche Proteine mit allen Nukleotid- und Proteindatenbanken verglichen, sowie auf mögliche, für Proteine kodierende Regionen untersucht. All sequences that occurred more than four times in each of the compared tissues as well as those that occurred at least five times as frequently in one of the two tissues were further investigated. These sequences were an electronic Northern (s. Example 2.1) is subjected, whereby the distribution in all tumor and normal tissues was examined (s. Fig. 4a and Fig. 4b). The relevant candidates were then extended using all Incyte ESTs and all ESTs of public databases (see Example 3). Subsequently, the sequences and their translation into possible proteins were compared with all nucleotide and protein databases, as well as examined for possible coding regions for proteins.

Beispiel 2Example 2 Algorithmus zur Identifikation und Verlängerung von partiellen cDNA-Sequenzen mit verändertem ExpressionsmusterAlgorithm for identification and extension of partial cDNA sequences with altered expression pattern

Im folgenden soll ein Algorithmus zur Auffindung über- oder unterexprimierter Gene erläutert werden. Die einzelnen Schritte sind der besseren Übersicht halber auch in einem Flußdiagramm zusammengefaßt (s. Fig. 4b).In the following, an algorithm for finding overexpressed or underexpressed genes will be explained. The individual steps are also summarized in a flow chart for the sake of clarity (see Fig. 4b).

2.1 Elektronischer Northern-Blot2.1 Electronic Northern blot

Zu einer partiellen DNA-Sequenz S, z. B. einem einzelnen EST oder einem Contig von ESTs, werden mittels eines Standardprogramms zur Homolgiesuche, z. B. BLAST (Altschul, S. F., Gish W., Miller, W., Myers, E. W. und Lipman, D. J. (1990) J. Mol. Biol, 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, S. F., Madden, T. L., Schäffer, A. A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. und Lipman, D. J. (1997) Nucleic Acids Research 25, 3389-3402) oder FASTA (Pearson, W. R. und Lipman, D. J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444-2448), die homologen Sequenzen in verschiedenen nach Geweben geordneten (privaten oder öffentlichen) EST-Bibliotheken bestimmt. Die dadurch ermittelten (relativen oder absoluten) Gewebe­ spezifischen Vorkommenshäufigkeiten dieser Partial-Sequenz S werden als elektronischer Northern-Blot bezeichnet.To a partial DNA sequence S, z. A single EST or a contig of ESTs, are determined by means of a standard homolgine search program, e.g. B. BLAST (Altschul, S.F., Gish W., Miller, W., Myers, E.W. and Lipman, D.J. (1990) J. Biol, 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, S.F., Madden, T.L., Schäffer, A.A., Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. and Lipman, D.J. (1997) Nucleic Acids Research 25, 3389-3402) or FASTA (Pearson, W.R. and Lipman, D.J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444-2448), the homologous sequences in differentiated by tissue (private or public) EST libraries determined. The resulting (relative or absolute) tissue specific occurrence frequencies of this partial sequence S are called called electronic Northern Blot.

2.1.12.1.1

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. 39 gefunden, die 21× stärker im normalen Brustgewebe als im Tumorgewebe vorkommt.Analogously to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. 39, which are 21 times stronger in normal breast tissue than in tumor tissue occurs.

Die mögliche Funktion dieses Genbereiches betrifft humanes alpha-B-Crystallin.The possible function of this gene region relates to human alpha-B-crystallin.

Das Ergebnis ist wie folgt:The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 39 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 39

2.1.22.1.2

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. 41 gefunden, die 15× stärker im normalen Brustgewebe als im Tumorgewebe vorkommt.Analogously to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. 41, which are 15 times stronger in normal breast tissue than in tumor tissue occurs.

Die mögliche Funktion dieses Genbereiches betrifft humanes extrazelluläres Protein S1-5.The possible function of this gene region relates to human extracellular protein S1-5.

Das Ergebnis ist wie folgt:The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 41 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 41

2.1.32.1.3

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. ID No. 42 gefunden, die 12× stärker im normalen Brustgewebe als im Tumorgewebe vorkommt.Analogously to the procedure described under 2.1, the sequence Seq. ID No. 42 found to be 12 times stronger in normal breast tissue than in tumor tissue occurs.

Die mögliche Funktion dieses Genbereiches betrifft sezerniertes "frizzled-related protein".The possible function of this gene area concerns secreted "frizzled-related protein".

Das Ergebnis ist wie folgt: The result is as follows:  

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 42 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 42

In analoger Verfahrensweise wurden auch folgende Northerns gefunden:In an analogous procedure, the following Northerns were also found:

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 1 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 1

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 2 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 2

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 3 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 3

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 4 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 4

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 5 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 5

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 10 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 10

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 11 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 11

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 12 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 12

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 13 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 13

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 14 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 14

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 15 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 15

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 16 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 16

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 18 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 18

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 19 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 19

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 20 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 20

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 21 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 21

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 22 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 22

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 23 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 23

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 24 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 24

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 25 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 25

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 26 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 26

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 27 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 27

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 28 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 28

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 29 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 29

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 30 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 30

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 31 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 31

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 32 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 32

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 33 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 33

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 34 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 34

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 35 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 35

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 36 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 36

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 37 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 37

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 38 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 38

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 40 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 40

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 43 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 43

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 44 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 44

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 45 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 45

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 46 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 46

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 47 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 47

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 48 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 48

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 49 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 49

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 50 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 50

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 51 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 51

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 52 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 52

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 53 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 53

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 54 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 54

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 55 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 55

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 56 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 56

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 57 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 57

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 58 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 58

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 59 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 59

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 60 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 60

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 61 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 61

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 62 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 62

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 63 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 63

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 64 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 64

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 65 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 65

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 66 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 66

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 67 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 67

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 68 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 68

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 69 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 69

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 70 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 70

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 71 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 71

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 72 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 72

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 73 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 73

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 74 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 74

Elektronischer Northern für SEQ. ID. NO: 76 Electronic Northern for SEQ. ID. NO: 76

2.2 Fisher-Test2.2 Fisher test

Um zu entscheiden, ob eine Partial-Sequenz S eines Gens in einer Bibliothek für Normal-Gewebe signifikant häufiger oder seltener vorkommt als in einer Bibliothek für entartetes Gewebe, wird Fishers Exakter Test, ein statistisches Standardverfahren (Hays, W. L., (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth), durchgeführt.To decide if a partial sequence S of a gene in a library for Normal tissue is significantly more common or less common than in a library for degenerated tissue, Fisher's Exact Test, becomes a statistical Standard Methods (Hays, W.L., (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth).

Die Null-Hypothese lautet: die beiden Bibliotheken können bezüglich der Häufigkeit zu S homologer Sequenzen nicht unterschieden werden. Falls die Null-Hypothese mit hinreichend hoher Sicherheit abgelehnt werden kann, wird das zu S gehörende Gen als interessanter Kandidat für ein Krebs-Gen akzeptiert, und es wird im nächsten Schritt versucht, eine Verlängerung seiner Sequenz zu erreichen.The null hypothesis is: the two libraries can vary in frequency to S homologous sequences are not distinguished. If the null hypothesis can be denied with sufficiently high certainty, the belonging to S Gene is accepted as an interesting candidate for a cancer gene, and it is in the next step tries to achieve an extension of its sequence.

Beispiel 3Example 3 Automatische Verlängerung der Partial-SequenzAutomatic extension of the partial sequence

Die automatische Verlängerung der Partial-Sequenz S vollzieht sich in drei Schritten:
The automatic extension of the partial sequence S takes place in three steps:

  • 1. Ermittlung aller zu S homologen Sequenzen aus der Gesamtmenge der zur Verfügung stehenden Sequenzen mit Hilfe von BLAST1. Determination of all to S homologous sequences from the total amount of the Available sequences using BLAST
  • 2. Assemblierung dieser Sequenzen mittels des Standardprogramms GAP4 (Bonfield, J. K., Smith, K. F., und Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23, 4992-4999) (Contig-Bildung).2. Assembly of these sequences using the standard program GAP4 (Bonfield, J.K., Smith, K.F., and Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23, 4992-4999) (contig formation).
  • 3. Berechnung einer Konsens-Sequenz C aus den assemblierten Sequenzen.3. Calculation of a consensus sequence C from the assembled sequences.

Die Konsens-Sequenz C wird im allgemeinen länger sein als die Ausgangssequenz S. Ihr elektronischer Northern-Blot wird demzufolge von dem für S abweichen. Ein erneuter Fisher-Test entscheidet, ob die Alternativ-Hypothese der Abweichung von einer gleichmäßigen Expression in beiden Bibliotheken aufrechterhalten werden kann. Ist dies der Fall, wird versucht, O in gleicher Weise wie S zu verlängern. Diese Iteration wird mit der jeweils erhaltenen Konsensus-Sequenzen Ci (i: Index der Iteration) fortgesetzt, bis die Alternativ-Hypothese verworfen wird (if H0 Exit; Abbruchkriterium I) oder bis keine automatische Verlängerung mehr möglich ist (while Ci < Ci-1; Abbruchkriterium II).The consensus sequence C will generally be longer than the starting sequence S. As a result, its electronic Northern blot will differ from that for S. A renewed Fisher test will determine whether the alternative hypothesis of deviation from uniform expression can be maintained in both libraries. If this is the case, an attempt is made to extend O in the same way as S. This iteration is continued with the respectively obtained consensus sequences C i (i: index of the iteration) until the alternative hypothesis is rejected (if H 0 exit, abort criterion I) or until no automatic extension is possible (while C i < C i-1 , termination criterion II).

Im Fall des Abbruchkriteriums II bekommt man mit der nach der letzten Iteration vorliegenden Konsens-Sequenz eine komplette oder annähernd komplette Sequenz eines Gens, das mit hoher statistischer Sicherheit mit Krebs in Zusammenhang gebracht werden kann.In the case of the termination criterion II you get with the after the last iteration present consensus sequence a complete or nearly complete sequence a gene that is associated with cancer with high statistical certainty can be brought.

Analog der oben beschriebenen Beispiele konnten die in der Tabelle I beschriebenen Nukleinsäure-Sequenzen aus Brustgewebe gefunden werden. Analogous to the examples described above, those described in Table I. Nucleic acid sequences can be found from breast tissue.  

Ferner konnten zu den einzelnen Nukleinsäuren-Sequenzen die Peptidsequenzen (ORF's) bestimmt werden, die in der Tabelle II aufgelistet sind, wobei wenigen Nukleinsäure-Sequenzen kein Peptid zugeordnet werden kann und einigen Nukleinsäure-Sequenzen mehr als ein Peptid zugeordnet werden kann. Wie bereits oben erwähnt, sind sowohl die ermittelten Nukleinsäure-Sequenzen, als auch die den Nukleinsäure-Sequenzen zugeordneten Peptid-Sequenzen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Furthermore, the peptide sequences could be added to the individual nucleic acid sequences (ORF's) listed in Table II, with few Nucleic acid sequences no peptide can be assigned and some Nucleic acid sequences can be assigned more than one peptide. As already mentioned above, both the detected nucleic acid sequences, as well as the Nucleic acid sequences associated with peptide sequences subject of present invention.  

DNA-SequenzenDNA sequences Peptid-SequenzenPeptide sequences Seq. ID. No.Seq. ID. No. Seq. ID. No.Seq. ID. No. 11 7777 22 7878 79@79 @ 80@80 @ 81@81 @ 33 8282 44 8383 55 8484 1010 8585 86@86 @ 1111 8787 1212 8888 1313 8989 1414 9090 1515 9191 1818 9292 1919 9393 2020 9494 2121 9595 2222 9696 2323 9797 2424 9898 99@99 @ 2525 100100 101@101 @ 102@102 @ 103@103 @ 2828 104104 3030 105105 106106 107107 3131 108108 3434 109109 110110 111111 112112 3737 113113 4242 114114 4343 115115 116116 117117 4545 118118 119119 120120 121121 4848 122122 123123 5050 124124 125125 5151 126126 5252 127127 5353 128128 5454 129129 5757 130130 131131 5858 132132 133133 5959 134134 135135 136136 6060 137137 6161 138138 6262 139139 140140 141141 6363 142142 143143 144144 145145 6464 146146 6565 147147 6868 148148 6969 149149 150150 7171 151151 7272 152152 153153 154154 155155 156156 7474 157157 7676 158158 159159 160160

Die erfinderischen Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76 der ermittelten Kandidatengene und die ermittelten Aminosäure-Sequenzen Seq. ID No. 77 bis Seq. ID No. 160 werden in dem nachfolgenden Sequenzprotokoll beschrieben.The inventive nucleic acid sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76 of the determined candidate genes and the amino acid sequences Seq. ID No. 77 to Seq. ID No. 160 are described in the Sequence Listing below.

Sequenzprotokoll sequence Listing

Claims (37)

1. Eine Nukleinsäure-Sequenz, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodiert, umfassend
  • a) eine Nukleinsäurn-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe Seq ID No 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 38, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76.
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen oder
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist.
A nucleic acid sequence encoding a gene product or a portion thereof
  • a) a nucleic acid sequence selected from the group Seq ID No 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 38, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76.
  • b) an allelic variation of the nucleic acid sequences mentioned under a) or
  • c) a nucleic acid sequence which is complementary to the nucleic acid sequences mentioned under a) or b).
2. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq ID Nos 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 und 71-76, oder eine komplementäre oder allelische Variante davon.2. A nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq ID Nos 1-5, 10-12, 14, 15, 19-21, 23-25, 28, 30, 31, 34, 37, 43, 45, 48, 50-52, 58-65, 68, 69 and 71-76, or a complementary or allelic variant thereof. 3. Nukleinsäure-Sequenz Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Brustnormalgewebe erhöht exprimiert sind.3. Nucleic acid sequence Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76, by characterized in that they are expressed elevated in breast normal tissue. 4. BAC, PAC und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. ID. No. 1 bis Seq. ID No. 76, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer.4. BAC, PAC and cosmid clones containing functional genes and theirs chromosomal localization, corresponding to the sequences Seq. ID. No. 1 to Seq. ID No. 76, for use as a vehicle for gene transfer. 5. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 90%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweist.5. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized characterized in that it has a 90% homology to a human Having nucleic acid sequence. 6. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweist.6. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized characterized in that they have a 95% homology to a human Having nucleic acid sequence. 7. Eine Nukleinsäure-Sequenz, umfassend einen Teil der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 hybridisieren. 7. A nucleic acid sequence comprising a part of the claims 1 to 6 mentioned nucleic acid sequences, in such a sufficient Size that with the sequences according to claims 1 to 6 hybridize.   8. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp aufweist.8. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 50 to 4500 bp. 9. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp aufweist.9. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 150 to 4000 bp. 10. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodiert.10. A nucleic acid sequence according to any one of claims 1 to 9, which encodes at least a partial sequence of a biologically active polypeptide. 11. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit mindestens einer Kontroll- oder regulatorischen Sequenz.11. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a A sequence according to any one of claims 1 to 9, together with at least a control or regulatory sequence. 12. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß Anspruch 11, worin die Kontroll- oder regulatorische Sequenz ein geeigneter Promotor ist.12. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a A sequence according to claim 11, wherein the control or regulatory Sequence is a suitable promoter. 13. Eine Expressionskassette gemäß einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die auf der Kassette befindlichen DNA-Sequenzen ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt.13. An expression cassette according to any one of claims 11 and 12, characterized in that the DNA sequences present on the cassette are Encode a fusion protein that is a known protein and a biologically active protein Polypeptide fragment. 14. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 zur Herstellung von Vollängen-Genen.14. Use of the nucleic acid sequences according to claims 1 to 10 for the production of full-length genes. 15. Ein DNA-Fragment, umfassend ein Gen, das aus der Verwendung gemäß Anspruch 14 erhältlich ist.15. A DNA fragment comprising a gene resulting from use according to Claim 14 is available. 16. Wirtszelle, enthaltend als heterologen Teil ihrer exprimierbaren genetischen Information ein Nukleinsäure-Fragment gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.16. Host cell containing as heterologous part of its expressible genetic Information a nucleic acid fragment according to any one of claims 1 until 10. 17. Wirtszelle gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein prokaryontisches oder eukaryontische Zellsystem ist.17. Host cell according to claim 16, characterized in that it is a prokaryotic or eukaryotic cell system. 18. Wirtszelle gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das prokaryontische Zellsystem E. coli und das eukaryontische Zellsystem ein tierisches, humanes oder Hefe-Zellsystem ist. 18. Host cell according to one of claims 16 or 17, characterized that the prokaryotic cell system E. coli and the eukaryotic Cell system is an animal, human or yeast cell system.   19. Ein Verfahren zur Herstellung eines Polypeptids oder eines Fragments, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirtszellen gemäß den Ansprüchen 16 bis 18 kultiviert werden.19. A method of producing a polypeptide or fragment characterized in that the host cells according to claims 16 to 18 cultivated. 20. Ein Antikörper, der gegen ein Polypeptid oder ein Fragment gerichtet ist, welches von den Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76 kodiert wird, das gemäß Anspruch 19 erhältlich ist.20. An antibody directed against a polypeptide or a fragment which of the nucleic acids of sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76 which is obtainable according to claim 19. 21. Ein Antikörper gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß er monoklonal ist.21. An antibody according to claim 20, characterized in that it is monoclonal. 22. Polypeptid-Teilsequenzen, gemäß den Sequenzen Seq. ID Nos. 67-70, 71, 73-81, 84-89, 93-109, 111-114, 116-137, 139-149, 153-164, 166-172, 181-182, 188-193 und 196-216.22. Polypeptide partial sequences, according to the sequences Seq. ID Nos. 67-70, 71, 73-81, 84-89, 93-109, 111-114, 116-137, 139-149, 153-164, 166-172, 181-182, 188-193 and 196-216. 23. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 80%iger Homologie zu diesen Sequenzen.23. Polypeptide partial sequences according to claim 22, having at least 80% Homology to these sequences. 24. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 90%iger Homologie zu diesen Sequenzen.24. Polypeptide partial sequences according to claim 22, having at least 90% strength Homology to these sequences. 25. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 65 bis Seq. ID No. 216, als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs.25. Use of the polypeptide partial sequences according to the sequences Seq. ID No. 65 to Seq. ID No. 216, as tools for finding agents against Breast cancer. 26. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs verwendet werden können.26. Use of the nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76 for expression of polypeptides used as tools for Finding drugs against breast cancer can be used. 27. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 67 in sense oder antisense Form.27. Use of Nucleic Acid Sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 67 in sense or antisense form. 28. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. ID No. 68 bis Seq. ID No. 216 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung des Brustkrebses.28. Use of Polypeptide Partial Sequences Seq. ID No. 68 to Seq. ID No. 216 as a drug in gene therapy for the treatment of breast cancer. 29. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. . ID No. 65 bis Seq. ID No. 216, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Brustkrebses. 29. Use of Polypeptide Partial Sequences Seq. , ID No. 65 to Seq. ID No. 216, for the manufacture of a medicament for the treatment of breast cancer.   30. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz Seq. ID No. 65 bis Seq. ID No. 216.30. A pharmaceutical composition containing at least one polypeptide partial sequence Seq. ID No. 65 to Seq. ID No. 216th 31. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine genomische Sequenz ist.31. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, characterized characterized in that it is a genomic sequence. 32. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine mRNA-Sequenz ist.32. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, characterized characterized in that it is an mRNA sequence. 33. Genomische Gene, ihre Promotoren, Enhancer, Silencer, Exonstruktur, Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. ID No. 1 bis Seq. ID No. 76.33. Genomic genes, their promoters, enhancers, silencers, exon structure, Intron structure and its splice variants, obtainable from the cDNAs of the Sequences Seq. ID No. 1 to Seq. ID No. 76th 34. Verwendung der genomischen Gene gemäß Anspruch 33, zusammen mit geeigneten regulativen Elementen.34. Use of the genomic genes according to claim 33, together with appropriate regulatory elements. 35. Verwendung gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das regulative Element ein geeigneter Promotor und/oder Enhancer ist.35. Use according to claim 34, characterized in that the regulative element is a suitable promoter and / or enhancer. 36. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 300 bis 3500 bp aufweist.36. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized characterized in that the size of the fragment has a length of at least 300 to 3500 bp. 37. Nukleinsäuresequenzen Seq. ID No.: 3, 37, 45 dadurch gekennzeichnet, daß sie mit dem Fettstoffwechsel assoziiert sind und zur Behandlung von krankhaften Veränderungen des Fettstoffwechsels verwendet werden können.37. Nucleic Acid Sequences Seq. ID No .: 3, 37, 45 characterized in that they are associated with fat metabolism and are used to treat pathological changes in lipid metabolism can be used.
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