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DE19813839A1 - Human nucleic acid sequences and protein products from tumor breast tissue, useful for breast cancer therapy - Google Patents

Human nucleic acid sequences and protein products from tumor breast tissue, useful for breast cancer therapy

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DE19813839A1
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DE
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Patent type
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sequence
nucleic
acid
above
sequences
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DE1998113839
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Thomas Specht
Bernd Hinzmann
Armin Schmitt
Christian Pilarsky
Edgar Dahl
Andre Rosentahl
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METAGEN GESELLSCHAFT FUER GENOMFORSCHUNG MBH
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K14/00Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Human nucleic acid sequences from tumor breast tissue are new. A nucleic acid sequence that encodes (part of) a gene product comprises: (a) a nucleic acid sequence (I), chosen from a group of 32 sequences (fully defined in the specification); (b) an allelic variant (II) of (I); or (c) a nucleic acid sequence (III), that is complementary to (I) or (II). Independent claims are also included for: (1) a nucleic acid sequence (68 sequences fully defined in the specification), characterized in that it has increased expression in tumor breast tissue; (2) BAC, PAC and cosmid clones, containing functional genes and their chromosomal localization, corresponding to one of 76 sequences for use as vehicles for gene transfer; (3) a nucleic acid sequence comprising part of a sequence as above which is sufficiently large to hybridize to a sequence as above; (4) an expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a sequence as above, together with at least a control or regulatory sequence; (5) a DNA fragment, comprising a gene, that is produced as a result of using a nucleic acid sequence as above; (6) a host cell containing genetic information for expression of a heterologous nucleic acid sequence as above; (7) a process for manufacturing a polypeptide or fragments, characterized in that the host cell above is cultivated; (8) an antibody against a polypeptide, which is encoded by a nucleic acid as above; (9) a polypeptide partial sequence having one of 60 sequences (fully defined in the specification); and (10) a genomic gene, its promoter, enhancer, silencer, exon and intron structure and splice variants, generated from cDNA having one of the 68 sequences.

Description

Die Erfindung betrifft menschliche Nukleinsäuresequenzen aus Brusttumorgewebe, die für Genprodukte oder Teile davon kodieren, deren funktionale Gene, die mindestens ein biologisch aktives Polypeptid kodieren und deren Verwendung. The invention relates to nucleic acid sequences from human breast tumor tissue, which encode gene products or parts thereof, whose functional genes which encode at least a biologically active polypeptide and their use.

Die Erfindung betrifft weiterhin die über die Sequenzen erhältlichen Polypeptide und deren Verwendung. The invention further relates to the polypeptides and available about the sequences of their use.

Eine der Haupttodesursachen bei Frauen ist der Brustkrebs, für dessen Bekämpfung neue Therapien notwendig sind. One of the main causes of death in women is breast cancer, new therapies are needed to combat it. Bisher verwendete Therapien, wie z. Previously used therapies such. B. Chemotherapie, Hormontherapie oder chirurgische Entfernung des Tumorgewebes, führen häufig nicht zu einer vollständigen Heilung. As chemotherapy, hormone therapy or surgical removal of the tumor tissue, often do not lead to a complete cure.

Das Phänomen Krebs geht häufig einher mit der Über- oder Unterexpression gewisser Gene in den entarteten Zellen, wobei noch unklar ist, ob diese veränderten Expressionsraten Ursache oder Folge der malignen Transformation sind. The phenomenon of cancer is often accompanied by over- or under-expression of certain genes in the malignant cells, where it is still unclear whether these altered expression levels are a cause or consequence of malignant transformation. Die Identifikation solcher Gene wäre ein wesentlicher Schritt für die Entwicklung neuer Therapien gegen Krebs. The identification of such genes would be an important step for the development of new therapies against cancer. Der spontanen Entstehung von Krebs geht häufig eine Vielzahl von Mutationen voraus. The spontaneous development of cancer is often preceded by a variety of mutations. Diese können verschiedenste Auswirkungen auf das Expressionsmuster in dem betroffenen Gewebe haben, wie z. These can have various effects on the expression pattern in the affected tissues such. B. Unter- oder Überexpression, aber auch Expression verkürzter Gene. As under- or over-expression, but also expression of truncated genes. Mehrere solcher Veränderungen durch solche Mutationskaskaden können schließlich zu bösartigen Entartungen führen. Several such changes by such mutation cascade may eventually lead to malignant degeneration. Die Komplexität solcher Zusammenhänge erschwert die experimentelle Herangehensweise sehr. The complexity of such relationships complicates the experimental approach very much.

Für die Suche nach Tumor-bezogenen Kandidatengenen, dh Genen; For those looking for tumor-related candidate genes, ie genes; die als Ursache für oder als Folge von bösartigen Entartungen normalen, menschlichen Gewebes angesehen werden können, wird eine Datenbank verwendet, die aus sogenannten ESTs besteht. which can be considered as the cause of or as a result of malignant degenerations normal human tissue, is used a database which consists of so-called ESTs. ESTs (Expressed Sequence Tags) sind Sequenzen von cDNAs, dh revers transkribierten mRNAs, den Molekülen also, die die Expression von Genen widerspiegeln. ESTs (expressed sequence tags) are sequences of cDNAs, ie reverse transcribed mRNAs, the molecules so that reflect the expression of genes. Die EST-Sequenzen werden für normale und entartete Gewebe ermittelt. The EST sequences are determined for normal and degenerated tissue. Solche Datenbanken werden von verschiedenen Betreibern z. Such databases are of different operators such. T. kommerziell angeboten. T. offered commercially. Die ESTs der LifeSeq-Datenbank, die hier verwendet wird, sind in der Regel zwischen 150 und 350 Nukleotide lang. The ESTs of LifeSeq database that is used here, are long usually between 150 and 350 nucleotides. Sie repräsentieren ein für ein bestimmtes Gen unverkennbares Muster, obwohl dieses Gen normalerweise sehr viel länger ist (< 2000 Nukleotide). They represent a distinctive pattern for a particular gene, although the gene normally is much longer (<2000 nucleotides). Durch Vergleich der Expressionsmuster von normalen und Tumorgewebe können ESTs identifiziert werden, die für die Tumorentstehung und -prolifertion wichtig sind. By comparing the expression patterns of normal and tumor tissue ESTs can be identified that are important for tumor development and -prolifertion. Es besteht jedoch folgendes Problem: Da durch unterschiedliche Konstruktionen der cDNA-Bibliotheken die gefundenen EST-Sequenzen zu unterschiedlichen Regionen eines unbekannten Gens gehören können, ergäbe sich in einem solchen Fall ein völlig falsches Verhältnis des Vorkommens dieser ESTs in dem jeweiligen Gewebe. However, there is the following problem: As can belong to different regions of an unknown gene by different constructions of the cDNA libraries found EST sequences would result in such a case, a completely wrong ratio of the occurrence of these ESTs in each tissue. Dieses würde erst bemerkt werden, wenn das vollständige Gen bekannt ist und somit die ESTs dem gleichen Gen zugeordnet werden können. This would only be noticed if the complete gene is known and thus the ESTs can be assigned to the same gene.

Es wurde nun gefunden, daß diese Fehlermöglichkeit verringert werden kann, wenn zuvor sämtliche ESTs aus dem jeweiligen Gewebstyp assembliert werden, bevor die Expressionsmuster miteinander verglichen werden. It has now been found that this failure mode may be reduced when previously all ESTs are assembled from the respective tissue type before the expression patterns are compared. Es wurden also überlappende ESTs ein und desselben Gens zu längeren Sequenzen zusammengefaßt (s. Fig. 1, Fig. 2a und Fig. 3). There were thus overlapping ESTs of the same gene in longer sequences summarized (s. Fig. 1, Fig. 2a and Fig. 3). Durch diese Verlängerung und damit Abdeckung eines wesentlich größeren Genbereichs in jeder der jeweiligen Banken sollte der oben beschriebene Fehler weitgehenst vermieden werden. This extension and cover a much larger region of the gene in each of the respective banks of the errors described above should be avoided weitgehenst. Da es hierzu keine bestehenden Softwareprodukte gab, wurden Programme für das Assemblieren von genomischen Abschnitten verwendet, die abgewandelt eingesetzt und durch eigene Programme ergänzt wurden. Since there was no existing software products for this purpose, programs have been used for the assembling of genomic sections that were used modified and supplemented by our own programs. Ein Flowchart der Assemblierungsprozedur ist in Fig. 2b1-2b4 dargestellt. A flow chart for the Assemblierungsprozedur is shown in Fig. 2b1-2b4.

Es konnten nun die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. It could now the nucleic acid sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68 gefunden werden, die als Kandidatengene beim Brusttumor eine Rolle spielen. found 68, which play a role as candidate genes in breast tumor.

Von besonderem Interesse sind die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. Of particular interest are the nucleic acid sequences are Seq. ID Nos. ID Nos. 9, 17,18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68. 9, 17-18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68th

Die Erfindung betrifft somit Nukleinsäure-Sequenzen, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodieren, umfassend The invention thus relates to nucleic acid sequences that encode a gene product or a portion thereof, comprising

  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe der Nukleinsäure-Sequenzen Seq. a) a nucleic acid sequence selected from the group of nucleic acid sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68th
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen b) an allelic variation of the above under a) nucleic acid sequences
    oder or
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist. c) a nucleic acid sequence which is complementary to those mentioned in a) or b) nucleic acid sequences.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq. The invention further relates to a nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68 oder eine komplementäre oder allelische Variante davon und die Nukleinsäure- Sequenzen davon, die eine 90%ige bis 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweisen. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68, or a complementary or allelic variant thereof and the nucleic acid sequences thereof, a 90% to 95% homology to a human nucleic acid sequence having.

Die Erfindung betrifft auch die Nukleinsäure-Sequenzen Seq. The invention also relates to nucleic acid sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68, die im Brusttumorgewebe erhöht exprimiert sind. 68, which are expressed in breast tumor tissue increases.

Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, umfassend einen Teil der oben genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen Seq. The invention further relates to nucleic acid sequences comprising a portion of the abovementioned nucleic acid sequences in such a sufficient size to mate with the sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68 hybridisieren. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68 hybridize.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen weisen im allgemeinen eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp, vorzugsweise eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp, insbesondere eine Länge von 450 bis 3500 bp auf. The nucleic acid sequences of the invention generally have a length of at least 50 to 4500 bp, preferably a length of at least 150-4000 bp, in particular a length of 450 to 3500 bp.

Mit den erfindungsgemäßen Teilsequenzen Seq. The inventive partial sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68 können gemäß gängiger Verfahrenspraxis auch Expressionskassetten konstruiert werden, wobei auf der Kassette mindestens eine der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen zusammen mit mindestens einer dem Fachmann allgemein bekannten Kontroll- oder regulatorischen Sequenz, wie z. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63, 67, 68 can according to conventional practice are also expression cassettes are constructed, wherein on the cassette at least one of the nucleic acid sequences of the invention together with at least one generally known to those skilled in control or regulatory sequence such. B. einem geeigneten Promotor, kombiniert wird. B. combining a suitable promoter. Die erfindungsgemäßen Sequenzen können in sense oder antisense Orientierung eingefügt sein. The sequences of the invention can be inserted in sense or antisense orientation.

In der Literatur sind ist eine große Anzahl von Expressionskassetten bzw. Vektoren und Promotoren bekannt, die verwenden werden können. In the literature, a large number of expression cassettes or vectors and promoters are known that can be used.

Unter Expressionskassetten bzw. Vektoren sind zu verstehen: 1. bakterielle, wie z. Under expression cassettes or vectors are to be understood: 1. bacterial such. B., phagescript, pBs, ϕX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryontische, wie z. B., Phagescript, PBS, φX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8A, pNH16a, pNH18a, pNH46A (Stratagene), pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (Pharmacia), 2. eukaryotic such. B. pwLneo, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia). B. pWLNEO, pSV2cat, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene) pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (Pharmacia).

Unter Kontroll- oder regulatorischer Sequenz sind geeignete Promotoren zu verstehen. Under control or regulatory sequence suitable promoters are to be understood. Hierbei sind zwei bevorzugte Vektoren der pKK232-8 und der PCM7 Vektor. Here are two preferred vectors pKK232-8 and PCM7 vector. Im einzelnen sind folgende Promotoren gemeint: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda P R , trc, CMV, HSV Thymidin-Kinase, SV40, LTRs aus Retrovirus und Maus Metallothionein-I. In particular the following promoters are meant: lacI, lacZ, T3, T7, gpt, lambda P R, trc, CMV, HSV thymidine kinase, SV40, LTRs from retrovirus, and mouse metallothionein-I.

Die auf der Expressionskassette befindlichen DNA-Sequenzen können ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt. The expression cassette located on the DNA sequences can encode a fusion protein comprising a known protein and a biologically active polypeptide fragment.

Die Expressionskassetten sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The expression cassettes are also an object of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Fragmente können zur Herstellung von Vollängen-Genen verwendet werden. The nucleic acid fragments of the invention may be used for the production of full-length genes. Die erhältlichen Gene sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The genes available are also an object of the present invention.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure- Sequenzen, sowie die aus der Verwendung erhältlichen Gen-Fragmente. The invention also relates to the use of the nucleic acid sequences of the invention, as well as those available from the use of gene fragments.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können mit geeigneten Vektoren in Wirtszellen gebracht werden, in denen als heterologer Teil die auf den Nukleinsäure- Fragmenten enthaltene genetischen Information befindet, die exprimiert wird. The nucleic acid sequences of the invention can be brought into suitable host cells with vectors in which a heterologous part of the genetic information contained on the nucleic acid fragments is to be expressed.

Die die Nukleinsäure-Fragmente enthaltenden Wirtszellen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The host cells containing the nucleic acid fragments are also an object of the present invention.

Geeignete Wirtszellen sind z. Suitable host cells are, for. B. prokaryontische Zellsysteme wie E. coli oder eukaryontische Zellsysteme wie tierische oder humane Zellen oder Hefen. B. prokaryotic cell systems such as E. coli or eukaryotic cell systems such as animal or human cells or yeasts.

Die erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können in sense oder antisense Form verwendet werden. The nucleic acid sequences of the invention can be used in sense or antisense form.

Die Herstellung der Polypeptide oder deren Fragment erfolgt durch Kultivierung der Wirtszellen gemäß gängiger Kultivierungsmethoden und anschließender Isolierung und Aufreinigung der Peptide bzw. Fragmente, ebenfalls mittels gängiger Verfahren. The preparation of the polypeptides or its fragment is carried out by culturing the host cells according to conventional culturing methods and subsequent isolation and purification of the peptides or fragments, also by means of conventional methods. Die Erfindung betrifft ferner Nukleinsäure-Sequenzen, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodieren. The invention further relates to nucleic acid sequences that encode at least a partial sequence of a biologically active polypeptide.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Polypeptid-Teilsequenzen, sogenannte ORF (open-reading-frame)-Peptide, gemäß den Sequenzprotokollen Seq. Further, the present invention polypeptide subsequences relates to so-called ORF (open reading frame) peptides, according to the sequence protocols SEQ. ID Nos. ID Nos. 72-76, 79-81, 84-92, 95-98, 102-104, 107-117, 119-127, 129-144, 147. 72-76, 79-81, 84-92, 95-98, 102-104, 107-117, 119-127, 129-144, 147th

Die Erfindung betrifft ferner die Polypeptid-Sequenzen, die mindestens eine 80%ige Homologie, insbesondere eine 90%ige Homologie zu den erfindungsgemäßen Polypeptid-Teilsequenzen der Seq. The invention further relates to the polypeptide sequences at least a 80% homology, in particular a 90% homology to the inventive polypeptide subsequences of Seq. ID Nos. ID Nos. 72-76, 79-81, 84-92, 95-98, 102-104, 107-117, 119-127, 129-144, 147 aufweisen. 72-76, 79-81, 84-92, 95-98, 102-104, 107-117, 119-127, 129-144 have, 147th

Die Erfindung betrifft auch Antikörper, die gegen ein Polypeptid oder Fragment davon gerichtete sind, welche von den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. The invention also relates to antibodies against a polypeptide or fragment thereof directed that from the inventive nucleic acids of the sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID 68 kodiert werden. ID encoded 68th

Unter Antikörper sind insbesondere monoklonale Antikörper zu verstehen. By antibodies especially monoclonal antibodies are understood.

Die erfindungsgemäßen Polypeptide der Sequenzen Seq. The polypeptides of the invention sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 71 bis 148 können auch als Tool zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs verwendet werden, was ebenfalls Gegenstand der vorliegerden Erfindung ist. 71-148 can be used as a tool to screen for drugs against breast cancer, which is also the subject of vorliegerden invention.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. Also subject of the present invention is the use of the nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs verwendet werden können. 68 for the expression of polypeptides that can be used as tools to screen for drugs against breast cancer.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der gefundenen Polypeptid-Teilsequenzen Seq. The invention also relates to the use of the polypeptide found partial sequences Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Brustkrebses. 148 for the manufacture of a medicament for the treatment of breast cancer.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz Seq. The invention also relates to medicaments comprising at least one polypeptide portion sequence Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148 enthalten. 148 included.

Die gefundenen erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen können auch genomische oder mRNA-Sequenzen sein. Found inventive nucleic acid sequences can be genomic or mRNA sequences.

Die Erfindung betrifft auch genomische Gene, ihre Exon- und Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. The invention also relates to genomic genes, their exon and intron structure and splice variants thereof, obtainable from the cDNAs of the sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68, sowie deren Verwendung zusammen mit geeigneten regulativen Elementen, wie geeigneten Promotoren und/oder Enhancern. 68, and the use thereof together with suitable regulatory elements, such as suitable promoters and / or enhancers.

Mit den erfindungsgemäßen Nukleinsäuren (cDNA-Sequenzen) werden genomische BAC-, PAC- und Cosmid-Bibliotheken gescreent und über komplementäre Basenpaarung (Hybridisierung) spezifisch humane Klone isoliert. The inventive nucleic acids (cDNA sequences) are screened genomic BAC, PAC and cosmid libraries and via complementary base pairing (hybridization) specific human clones were isolated. Die so isolierten BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisation auf Metaphasenchromosomen hybridisiert und entsprechende Chromosomenabschnitte identifiziert, auf denen die entsprechenden genomischen Gene liegen. The thus isolated BAC, PAC and cosmid clones are hybridized with the aid of the fluorescence in situ hybridization to metaphase chromosomes and chromosome identified corresponding portions on which the corresponding genomic genes are located. BAC-, PAC- und Cosmid-Klone werden sequenziert, um die entsprechenden genomischen Gene in ihrer vollständigen Struktur (Promotoren, Enhancer, Silencer, Exons und Introns) aufzuklären. BAC, PAC and cosmid clones are sequenced to elucidate the corresponding genomic genes in their complete structure (promoters, enhancers, silencers, exons and introns). BAC-, PAC- und Cosmid-Klone können als eigenständige Moleküle für den Gentransfer eingesetzt werden (s. Fig. 5). BAC, PAC and cosmid clones can be used as stand-alone molecules for gene transfer (s. Fig. 5).

Die Erfindung betrifft auch BAC-, PAC- und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. The invention also relates to BAC, PAC and cosmid clones containing functional genes and their chromosomal location, according to the sequences Seq. ID. ID. No. No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer. 68, for use as a vehicle for gene transfer.

Bedeutungen von Fachbegriffen und Abkürzungen Meanings of terms and abbreviations

Nukleinsäuren = Unter Nukleinsäuren sind in der vorliegenden Erfindung zu verstehen: mRNA, partielle cDNA, vollängen cDNA und genomische Gene (Chromosomen). = Nucleic acids are to be understood in the present invention, nucleic acids: mRNA, partial cDNA, full-length cDNA and genomic genes (chromosomes).
ORF = Open Reading Frame, eine definierte Abfolge von Aminosäuren, die von der cDNA-Sequenz abgeleitet werden kann. ORF = open reading frame, a defined sequence of amino acids that can be derived from the cDNA sequence.
Contig = Eine Menge von DNA-Sequenzen, die aufgrund sehr großer Ähnlichkeiten zu einer Sequenz zusammengefaßt werden können (Consensus). Contig = A set of DNA sequences that can be combined to form a sequence due to very great similarities (consensus).
Singleton = Ein Contig, der nur eine Sequenz enthält. Singleton = A contig containing only one sequence.

Erklärung zu den Alignmentparametern Statement on Alignment Parameters

minimal initial match = minimaler anfänglicher Identitätsbereich minimal initial match = minimal initial identity area
maximum pads per read = maximale Anzahl von Insertionen maximum pads per read = maximum number of insertions
maximum percent mismatch = maximale Abweichung in %. maximum percent mismatch = maximum deviation in%.

Erklärung der Abbildungen Explanation of figures

Fig. 1 zeigt die systematische Gen-Suche in der Incyte LifeSeq- Datenbank. FIG. 1 shows the systematic gene search in the Incyte LifeSeq- database.

Fig. 2a zeigt das Prinzip der EST-Assemblierung. Fig. 2a shows the principle of the EST assembly.

Fig. 2b1-2b4 zeigt das gesamte Prinzip der EST-Assemblierung. Fig. 2b1-2b4 shows the overall principle of the EST assembly.

Fig. 3 zeigt die in silico Subtraktion der Genexpression in verschiedenen Geweben. Fig. 3 shows the in silico subtraction of gene expression in various tissues.

Fig. 4a zeigt die Bestimmung der gewebsspezifischen Expression über elektronischen Northern. FIG. 4a shows the determination of tissue-specific expression on electronic Northern.

Fig. 4b zeigt den elektronischen Northern. FIG. 4b shows the electronic Northern.

Fig. 5 zeigt die Isolierung von genomischen BAC- und PAC-Klonen. Fig. 5 shows the isolation of genomic BAC and PAC clones.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-Sequenzen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele und Nukleinsäure- Sequenzen zu beschränken. The following examples illustrate the preparation to restrict sequences without the invention to these examples and nucleic acid of the nucleic acid sequences of the invention.

Beispiel 1 example 1 Suche nach Tumor-bezogenen Kandidatengenen Search for tumor-related candidate genes

Zuerst wurden sämtliche ESTs des entsprechenden Gewebes aus der LifeSeq- Datenbank (vom Oktober 1997) extrahiert. First, all ESTs of the corresponding tissue from the LifeSeq- database have been extracted (from October 1997). Diese wurden dann mittels des Programms GAP4 des Staden-Pakets mit den Parametern 0% mismatch, 8 pads per read und einem minimalen match von 20 assembliert. These were then mismatch means of the program GAP4 the Staden package with the parameters 0%, 8 pads per read and match a minimum of 20 assembled. Die nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen (Fails wurden erst bei 1% mismatch und dann nochmals bei 2% mismatch mit der Datenbank assembliert. Aus den Contigs der Datenbank, die aus mehr als einer Sequenz bestanden, wurden Consensussequenzen errechnet. Die Singletons der Datenbank, die nur aus einer Sequenz bestanden, wurden mit den nicht in die GAP4-Datenbank aufgenommenen Sequenzen bei 2% mismatch erneut assembliert. Wiederum wurden für die Contigs die Consensussequenzen ermittelt. Alle übrigen ESTs wurden bei 4% mismatch erneut assembliert. Die Consensussequenzen wurden abermals extrahiert und mit den vorherigen Consensussequenzen sowie den Singletons und den nicht in die Datenbank aufgenommenen Sequenzen abschließend bei 4% mismatch assembliert. Die Consensussequenzen wurden gebildet und mit den Singletons und Fails als Ausgangsbasis für die Gewebsvergleiche verwendet. Durch diese Prozedur konnte sichergestellt werden, daß unter den verwendeten Parametern sämtlic The non-absorbed in the GAP4 database sequences (Fails were only 1% mismatch, and again mismatch assembled at 2% with the database. From the contigs of the database that consisted of more than one sequence, consensus sequences were calculated. The singletons of database, which consisted only of a sequence were assembled mismatch again with the not included in the GAP4 database sequences at 2%. again, were determined for the contigs, the consensus sequences. All other ESTs were assembled mismatch again at 4%. the consensus sequences were are again extracted and mismatch assembled with the previous consensus sequences and the singletons and not recorded in the database sequences finally at 4%. the consensus sequences were formed and used with the singletons and Fails as a base for the Gewebsvergleiche. could this procedure ensured that sämtlic under the parameters used he Sequenzen von einander unabhängige Genbereiche darstellten. he sequences independent of each gene regions represented.

Fig. 2b1-2b4 veranschaulicht die Verlängerung der Brusttumorgewebe ESTs. Fig. 2b1-2b4 illustrates the extension of the breast tumor tissue ESTs.

Die so assemblierten Sequenzen der jeweiligen Gewebe wurden anschließend mittels des gleichen Programms miteinander verglichen ( Fig. 3). The so assembled sequences of the respective fabrics were then compared with each other by means of the same program (Fig. 3). Hierzu wurden erst alle Sequenzen des ersten Gewebes in die Datenbank eingegeben. To this end, all the sequences of the first fabric were first entered into the database. (Daher war es wichtig, daß diese voneinander unabhängig waren.) (It was therefore important that these were independent from each other.)

Dann wurden alle Sequenzen des zweiten Gewebes mit allen des ersten verglichen. Then all sequences of the second fabric with all of the first were compared. Das Ergebnis waren Sequenzen, die für das erste bzw. das zweite Gewebe spezifisch waren, sowie welche, die in beiden vorkamen. The results were sequences specific for the first and the second fabric, and that which occurred in both. Bei Letzteren wurde das Verhältnis der Häufigkeit des Vorkommens in den jeweiligen Geweben ausgewertet. For the latter, the ratio of the frequency of occurrence was evaluated in the tissues. Sämtliche, die Auswertung der assemblierten Sequenzen betreffenden Programme, wurden selbst entwickelt. All, concerned the evaluation of the assembled sequences programs were developed in-house.

Alle Sequenzen, die mehr als viermal in jeweils einem der verglichenen Gewebe vorkamen, sowie alle, die mindestens fünfmal so häufig in einem der beiden Gewebe vorkamen wurden weiter untersucht. All sequences that occurred more than four times in each case one of the compared tissues, as well as any which have been at least five times more frequently occurred in one of the two tissue investigated further. Diese Sequenzen wurden einem elektronischen Northern (s. Beispiel 2.1) unterzogen, wodurch die Verteilung in sämtlichen Tumor- und Normal-Geweben untersucht wurde (s. Fig. 4a und Fig. 4b). These sequences were an electronic Northern (s. Example 2.1) is subjected, whereby the distribution in all tumor and normal tissues was examined (s. Fig. 4a and Fig. 4b). Die relevanten Kandidaten wurden dann mit Hilfe sämtlicher Incyte ESTs und allen ESTs öffentlicher Datenbanken verlängert (s. Beispiel 3). The relevant candidates were then extended using all Incyte ESTs and ESTs all public databases (s. Example 3). Anschließend wurden die Sequenzen und ihre Übersetzung in mögliche Proteine mit allen Nukleotid- und Proteindatenbanken verglichen, sowie auf mögliche, für Proteine kodierende Regionen untersucht. Then the sequences and their translation were compared in potential proteins with all nucleotide and protein databases, and examined for possible coding for proteins regions.

Beispiel 2 example 2 Algorithmus zur Identifikation und Verlängerung von partiellen cDNA-Sequenzen mit verändertem Expressionsmuster Algorithm for the identification and extension of partial cDNA sequences with altered expression patterns

Im folgenden soll ein Algorithmus zur Auffindung über- oder unterexprimierter Gene erläutert werden. In the following, an algorithm for finding should exceed or unterexprimierter genes are explained. Die einzelnen Schritte sind der besseren Übersicht halber auch in einem Flußdiagramm zusammengefaßt (s. Fig. 4b). The individual steps are for better clarity in a flow chart summarized (s. Fig. 4b).

2.1 Elektronischer Northern-Blot 2.1 Electronic Northern blot

Zu einer partiellen DNA-Sequenz S, z. A partial DNA sequence S, z. B. einem einzelnen EST oder einem Contig von ESTs, werden mittels eines Standardprogramms zur Homologiesuche, z. As a single EST or a contig of ESTs, by means of a standard program for homology search, such. B. BLAST (Altschul, SF, Gish W., Miller, W., Myers, EW und Lipman, DJ (1990) J. Mol. Biol., 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, SF, Madden, TL, Schäffer, AA, Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. und Lipman, DJ (1997) Nucleic Acids Research 25 3389-3402) oder FASTA (Pearson, WR und Lipman, DJ (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 2444-2448), die homologen Sequenzen in verschiedenen nach Geweben geordneten (privaten oder öffentlichen) EST-Bibliotheken bestimmt. As BLAST (Altschul, SF, Gish W., Miller, W., Myers, EW and Lipman, DJ (1990) J. Mol. Biol., 215, 403-410), BLAST2 (Altschul, SF, Madden, TL , Schaffer, AA, Zhang, J., Zhang, Z., Miller, W. and Lipman, DJ (1997) Nucleic Acids Research 25 3389-3402) or FASTA (Pearson, WR and Lipman, DJ (1988) Proc. Natl . Acad. Sci. USA 85 2444-2448), the homologous sequences in different tissues by parent (private or public) EST libraries determined. Die dadurch ermittelten (relativen oder absoluten) Gewebe-spezifischen Vorkommenshäufigkeiten dieser Partial-Sequenz S werden als elektronischer Northern-Blot bezeichnet. The thus determined (relative or absolute) tissue specific frequencies of occurrence of this partial sequence S are referred to as electronic Northern blot.

2.1.1 2.1.1

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. Analogous to that described under 2.1 procedure, the sequence was Seq. ID No. ID No. 2 gefunden, die 9× stärker im Brusttumorgewebe als im normalen Gewebe vorkommt. 2 found that occurs 9 × stronger in breast tumor tissue than in normal tissue.

Die mögliche Funktion dieses Genbereiches betrifft ein 17-kDa-Interferon-induzierbares Gen. The possible function of this gene region relates to a 17-kDa interferon-inducible gene

Das Ergebnis ist wie folgt: The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 2 NO: 2

2.1.2. 2.1.2.

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. Analogous to that described under 2.1 procedure, the sequence was Seq. ID No. ID No. 5 gefunden, die 30× stärker im Brusttumorgewebe als im normalen Gewebe vorkommt. 5 found that occurs 30 × stronger in breast tumor tissue than in normal tissue.

Die mögliche Funktion dieses Genbereiches betrifft "macrophage migration inhibition factor related Protein 14(MRP-14)". The possible function of this gene region concerned "macrophage migration inhibition factor related protein 14 (MRP-14)".

Das Ergebnis ist wie folgt: The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 5 NO: 5

2.1.3. 2.1.3.

Analog der unter 2.1 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Sequenz Seq. Analogous to that described under 2.1 procedure, the sequence was Seq. ID No. ID No. 16 gefunden, die 30× stärker im Brusttumorgewebe als im normalen Gewebe vorkommt. 16 found that occurs 30 × stronger in breast tumor tissue than in normal tissue.

Die mögliche Funktion dieses Genbereiches betrifft menschliches Tim23, welches im Proteintranslokase-Komplex der inneren mitochondrialen Membran lokalisiert ist. The possible function of this gene region relates to human Tim23, which is localized in the protein translocase complex of the inner mitochondrial membrane.

Das Ergebnis ist wie folgt: The result is as follows:

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 16 NO: 16

In analoger Verfahrensweise wurden auch folgende Northerns gefunden: Similarly produced are also the following Northerns were found:

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 1 NO: 1

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 3 NO: 3

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 4 NO: 4

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 6 NO: 6

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 7 NO: 7

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 8 NO: 8

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 9 NO: 9

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 10 NO: 10

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 11 NO: 11

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 12 NO: 12

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 13 NO: 13

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 14 NO: 14

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 15 NO: 15

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 17 NO: 17

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 18 NO: 18

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 19 NO: 19

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 20 NO: 20

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 21 NO: 21

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 22 NO: 22

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 23 NO: 23

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 24 NO: 24

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 25 NO: 25

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 26 NO: 26

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 27 NO: 27

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 28 NO: 28

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 29 NO: 29

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 30 NO: 30

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 31 NO: 31

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 33 NO: 33

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 35 NO: 35

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 36 NO: 36

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 37 NO: 37

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 38 NO: 38

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 39 NO: 39

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 40 NO: 40

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 41 NO: 41

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 42 NO: 42

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 43 NO: 43

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 44 NO: 44

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 45 NO: 45

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 46 NO: 46

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 47 NO: 47

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 48 NO: 48

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 49 NO: 49

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 50 NO: 50

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 51 NO: 51

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 52 NO: 52

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 53 NO: 53

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 54 NO: 54

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 55 NO: 55

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 56 NO: 56

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 57 NO: 57

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 58 NO: 58

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 59 NO: 59

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 61 NO: 61

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 62 NO: 62

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 63 NO: 63

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 64 NO: 64

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 65 NO: 65

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 66 NO: 66

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 67 NO: 67

Elektronischer Northern für SEQ. Electronic Northern for SEQ. ID. ID. NO: 68 NO: 68

2.2 Fisher-Test 2.2 Fisher test

Um zu entscheiden, ob eine Partial-Sequenz S eines Gens in einer Bibliothek für Normal-Gewebe signifikant häufiger oder seltener vorkommt als in einer Bibliothek für entartetes Gewebe, wird Fishers Exakter Test, ein statistisches Standardverfahren (Hays, WL, (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth), durchgeführt. To decide whether a partial sequence S of a gene in a library for normal tissue occurs significantly more or less often than in a library for degenerate tissue, Fishers Exact test, a standard statistical methods (Hays, WL (1991) Statistics, Harcourt Brace College Publishers, Fort Worth), performed.

Die Null-Hypothese lautet: die beiden Bibliotheken können bezüglich der Häufigkeit zu S homologer Sequenzen nicht unterschieden werden. The null hypothesis is: the two libraries can respect not distinguish the frequency to S homologous sequences. Falls die Null-Hypothese mit hinreichend hoher Sicherheit abgelehnt werden kann, wird das zu S gehörende Gen als interessanter Kandidat für ein Krebs-Gen akzeptiert, und es wird im nächsten Schritt versucht, eine Verlängerung seiner Sequenz zu erreichen. If the null hypothesis can be rejected at a sufficiently high safety, which belongs to S gene is accepted as an interesting candidate for a cancer gene, and an attempt is the next step to achieve an extension of its sequence.

Beispiel 3 example 3 Automatische Verlängerung der Partial-Sequenz Automatic extension of the partial sequence

Die automatische Verlängerung der Partial-Sequenz S vollzieht sich in drei Schritten: The automatic extension of the partial sequence S takes place in three steps:

  • 1. Ermittlung aller zu S homologen Sequenzen aus der Gesamtmenge der zur Verfügung stehenden Sequenzen mit Hilfe von BLAST 1. Determination of all homologous sequences from S to the total amount of available sequences using BLAST
  • 2. Assemblierung dieser Sequenzen mittels des Standardprogramms GAP4 (Bonfield, JK, Smith, KF, und Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23 4992-4999) (Contig-Bildung). 2. Assembly of these sequences by means of the standard program GAP4 (Bonfield, JK, Smith, KF, and Staden R. (1995), Nucleic Acids Research 23 4992-4999) (contig formation).
  • 3. Berechnung einer Konsens-Sequenz C aus den assemblierten Sequenzen. 3. Calculation of a consensus sequence C from the assembled sequences.

Die Konsens-Sequenz C wird im allgemeinen länger sein als die Ausgangssequenz S. Ihr elektronischer Northern-Blot wird demzufolge von dem für S abweichen. The consensus sequence C will be generally longer than the output sequence S. Its electronic Northern blot is therefore differ from that for S. Ein erneuter Fisher-Test entscheidet, ob die Alternativ-Hypothese der Abweichung von einer gleichmäßigen Expression in beiden Bibliotheken aufrechterhalten werden kann. A new Fisher test determines if the alternative hypothesis of deviation from a uniform expression can be maintained in both libraries.

Ist dies der Fall, wird versucht, C in gleicher Weise wie S zu verlängern. If this is the case, an attempt is made to extend C in the same manner as S. Diese Iteration wird mit der jeweils erhaltenen Konsensus-Sequenzen C i (i: Index der Iteration) fortgesetzt bis die Alternativ-Hypothese verworfen wird (if H 0 Exit; Abbruchkriterium I) oder bis keine automatische Verlängerung mehr möglich ist (while C i < C i-1 ; Abbruchkriterium II). This iteration with each resulting consensus sequences C i: continued until the alternate hypothesis is rejected (if H 0 Exit; termination criterion I), or until no automatic renewal is no longer possible (while C i <C (i index of iteration) termination criterion II); i -1.

Im Fall des Abbruchkriteriums II bekommt man mit der nach der letzten Iteration vorliegenden Konsens-Sequenz eine komplette oder annähernd komplette Sequenz eines Gens, das mit hoher statistischer Sicherheit mit Krebs in Zusammenhang gebracht werden kann. In the case of the termination criterion II you get to the present after the last iteration consensus sequence is a complete or nearly complete sequence of a gene that may be associated with high statistical security with cancer.

Analog der oben beschriebenen Beispiele konnten die in der Tabelle I beschriebenen Nukleinsäure-Sequenzen aus Brusttumorgewebe gefunden werden. the nucleic acid sequences described in Table I were found from breast tumor tissue in analogy to the examples described above.

Ferner konnten zu den einzelnen Nukleinsäure-Sequenzen die Peptidsequenzen (ORF's) bestimmt werden, die in der Tabelle II aufgelistet sind, wobei wenigen Nukleinsäure-Sequenzen kein Peptid zugeordnet werden kann und einigen Nukleinsäure-Sequenzen mehr als ein Peptid zugeordnet werden kann. Moreover, the peptide sequences (ORF's) could be the individual nucleic acid sequences are determined, which are listed in Table II, with few nucleic acid sequences can be assigned to no peptide, and some nucleic acid sequences can be assigned to more than one peptide. Wie bereits oben erwähnt, sind sowohl die ermittelten Nukleinsäure-Sequenzen, als auch die den Nukleinsäure-Sequenzen zugeordneten Peptid-Sequenzen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. As already mentioned above, both the identified nucleic acid sequences as well as the nucleic acid sequences associated peptide sequences are the subject of the present invention.

Tabelle II table II DNA-Sequenz DNA sequence Peptid-Sequenz (ORF's) Peptide sequence (ORF's) Seq. Seq. ID. ID. No. No. Seq. Seq. ID. ID. No. No.
3 3 71 71
9 9 72 72
73@ 73 @ 74@ 74 @ 75@ 75 @ 76@ 76 @ 14 14 77 77
16 16 78 78
17 17 79 79
80 80
18 18 81 81
19 19 82 82
20 20 83 83
21 21 84 84
85@ 85 @ 86@ 86 @ 87@ 87 @ 23 23 88 88
89@ 89 @ 24 24 90 90
25 25 91 91
27 27 92 92
93@ 93 @ 29 29 94 94
31 31 95 95
96@ 96 @ 97@ 97 @ 98@ 98 @ 33 33 99 99
100@ 100 @ 35 35 101 101
36 36 102 102
38 38 103 103
39 39 104 104
40 40 105 105
41 41 106 106
42 42 107 107
43 43 108 108
109@ 109 @ 110@ 110 @ 44 44 111 111
112@ 112 @ 113@ 113 @ 46 46 114 114
47 47 115 115
116@ 116 @ 48 48 117 117
49 49 118 118
119 119
50 50 120 120
51 51 121 121
122 122
52 52 123 123
124 124
125 125
53 53 126 126
127 127
54 54 128 128
55 55 129 129
130 130
131 131
132 132
133@ 133 @ 56 56 134 134
135@ 135 @ 57 57 136 136
58 58 137 137
59 59 138 138
139@ 139 @ 61 61 140 140
62 62 141 141
63 63 142 142
143@ 143 @ 144@ 144 @ 64 64 145 145
66 66 146 146
67 67 147 147
68 68 148 148

Die erfinderischen Nukleinsäure-Sequenzen Seq. The inventive nucleic acid sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68 der ermittelten Kandidatengene und die ermittelten Aminosäure-Sequenzen Seq. 68 of the determined candidate genes and the determined amino acid sequences Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148 werden in dem nachfolgenden Sequenzprotokoll beschrieben. 148 will be described in the sequence listing below.

Sequenzprotokoll sequence Listing

Claims (36)

1. Eine Nukleinsäure-Sequenz, die ein Genprodukt oder ein Teil davon kodiert, umfassend 1. A nucleic acid sequence which encodes a gene product or a portion thereof, comprising
  • a) eine Nukleinsäure-Sequenz, ausgewählt aus der Gruppe Seq. a) a nucleic acid sequence selected from the group Seq. ID No. ID No. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63 und 67, 68 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63 and 67, 68
  • b) eine allelische Variation der unter a) genannten Nukleinsäure- Sequenzen b) an allelic variation of the above under a) nucleic acid sequences
    oder or
  • c) eine Nukleinsäure-Sequenz, die komplementär zu den unter a) oder b) genannten Nukleinsäure-Sequenzen ist. c) a nucleic acid sequence which is complementary to those mentioned in a) or b) nucleic acid sequences.
2. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einer der Sequenzen Seq. 2. A nucleic acid sequence according to one of the sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63 und 67, 68 oder eine komplementäre oder allelische Variante davon. 9, 17, 18, 21, 23-25, 27, 31, 36, 38, 39, 42-44, 46-48, 50-53, 55-59, 61-63 and 67, 68, or a complementary or allelic variant thereof.
3. Nukleinsäure-Sequenz Seq. 3. nucleic acid sequence Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Brusttumorgewebe erhöht exprimiert sind. 68, characterized in that they are expressed increases in breast tumor tissue.
4. BAC, PAC und Cosmid-Klone, enthaltend funktionelle Gene und ihre chromosomale Lokalisation, entsprechend den Sequenzen Seq. 4. BAC, PAC and cosmid clones containing functional genes and their chromosomal location, according to the sequences Seq. ID. ID. No. No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68, zur Verwendung als Vehikel zum Gentransfer. 68, for use as a vehicle for gene transfer.
5. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 90%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweist. 5. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized in that it has a 90% homology to a human nucleic acid sequence.
6. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 95%ige Homologie zu einer humanen Nukleinsäure-Sequenz aufweist. 6. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 4, characterized in that it has a 95% homology to a human nucleic acid sequence.
7. Eine Nukleinsäure-Sequenz, umfassend einen Teil der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Nukleinsäure-Sequenzen, in solch einer ausreichenden Größe, daß sie mit den Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 hybridisieren. 7. A nucleic acid sequence comprising a portion of said in claims 1 to 6 nucleic acid sequences in such a size sufficient to hybridize with the sequences according to claims 1 to. 6
8. Ein Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 50 bis 4500 bp aufweist. 8. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized in that the size of the fragment has a length of at least 50 to 4500 bp.
9. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 150 bis 4000 bp aufweist. 9. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized in that the size of the fragment has a length of at least 150-4000 bp.
10. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, die mindestens eine Teilsequenz eines biologisch aktiven Polypeptids kodiert. 10. A nucleic acid sequence according to any one of claims 1 to 9 which encodes at least a partial sequence of a biologically active polypeptide.
11. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit mindestens einer Kontroll- oder regulatorischen Sequenz. 11. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or a sequence according to any one of claims 1 to 9, together with at least one control or regulatory sequence.
12. Eine Expressionskassette, umfassend ein Nukleinsäure-Fragment oder eine Sequenz gemäß Anspruch 11, worin die Kontroll- oder regulatorische Sequenz ein geeigneter Promotor ist. 12. An expression cassette comprising a nucleic acid fragment or sequence of claim 11, wherein the control or regulatory sequence, a suitable promoter.
13. Eine Expressionskassette gemäß einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die auf der Kassette befindlichen DNA-Sequenzen ein Fusionsprotein kodieren, das ein bekanntes Protein und ein biologisch aktives Polypeptid-Fragment umfaßt. 13. An expression cassette according to any one of claims 11 and 12, characterized in that the cassette located on the DNA sequences encoding a fusion protein comprising a known protein and a biologically active polypeptide fragment.
14. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 zur Herstellung von Vollängen-Genen. 14. Use of the nucleic acid sequences according to claims 1 to 10 for the production of full-length genes.
15. Ein DNA-Fragment, umfassend ein Gen, das aus der Verwendung gemäß Anspruch 14 erhältlich ist. 15. A DNA fragment comprising a gene that is obtainable from the use according to claim fourteenth
16. Wirtszelle, enthaltend als heterologen Teil ihrer exprimierbaren genetischen Information ein Nukleinsäure-Fragment gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10. 16. A host cell containing a heterologous part of their expressible genetic information a nucleic acid fragment according to any one of claims 1 to 10 degrees.
17. Wirtszelle gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es ein prokaryontisches oder eukaryontische Zellsystem ist. 17. The host cell according to claim 16, characterized in that it is a prokaryotic or eukaryotic cell system.
18. Wirtszelle gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das prokaryontische Zellsystem E. coli und das eukaryontische Zellsystem ein tierisches, humanes oder Hefe-Zellsystem ist. 18. The host cell of any of claims 16 or 17, characterized in that the prokaryotic cell system, E. coli and the eukaryotic cell system is an animal, human or yeast cell system.
19. Ein Verfahren zur Herstellung eines Polypeptids oder eines Fragments, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirtszellen gemäß den Ansprüchen 16 bis 18 kultiviert werden. 19. A method for producing a polypeptide or fragment, characterized in that the host cells are cultured according to claims 16 to 18th
20. Ein Antikörper, der gegen ein Polypeptid oder ein Fragment gerichtet ist, welches von den Nukleinsäuren der Sequenzen Seq. 20. An antibody that is directed against a polypeptide, or a fragment of the nucleic acids of the sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68 kodiert wird, das gemäß Anspruch 19 erhältlich ist. encoded 68 which is obtainable according to claim 19th
21. Ein Antikörper gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß er monoklonal ist. 21. An antibody according to claim 20, characterized in that it is monoclonal.
22. Polypeptid-Teilsequenzen, gemäß den Sequenzen Seq. 22. polypeptide subsequences, according to the sequences Seq. ID Nos. ID Nos. 72-76, 79-81, 84-92, 95-98, 102-104, 107-117, 119-127, 129-144, 147. 72-76, 79-81, 84-92, 95-98, 102-104, 107-117, 119-127, 129-144, 147th
23. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 80%iger Homologie zu diesen Sequenzen. 23. polypeptide subsequences of claim 22, having at least 80% homology to these sequences.
24. Polypeptid-Teilsequenzen gemäß Anspruch 22, mit mindestens 90%iger Homologie zu diesen Sequenzen. 24. polypeptide subsequences of claim 22, having at least 90% homology to these sequences.
25. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen gemäß den Sequenzen Seq. 25. Use of the polypeptide sub-sequences according to the sequences Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148, als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs. 148, as tools to screen for drugs against breast cancer.
26. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen gemäß den Sequenzen Seq. 26. Use of the nucleic acid sequences according to the sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68 zur Expression von Polypeptiden, die als Tools zum Auffinden von Wirkstoffen gegen Brustkrebs verwendet werden können. 68 for the expression of polypeptides that can be used as tools to screen for drugs against breast cancer.
27. Verwendung der Nukleinsäure-Sequenzen Seq. 27. Use of the nucleic acid sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68 in sense oder antisense Form. 68 in sense or antisense form.
28. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. 28. Use of the polypeptide partial sequences Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148 als Arzneimittel in der Gentherapie zur Behandlung des Brustkrebses. 148 as a medicament in gene therapy for the treatment of breast cancer.
29. Verwendung der Polypeptid-Teilsequenzen Seq. 29. Use of the polypeptide partial sequences Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Brustkrebses. 148, for preparing a medicament for the treatment of breast cancer.
30. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Polypeptid-Teilsequenz Seq. 30. A pharmaceutical composition comprising at least one polypeptide portion sequence Seq. ID No. ID No. 71 bis Seq. 71 to Seq. ID No. ID No. 148. 148th
31. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine genomische Sequenz ist. 31. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, characterized in that it is a genomic sequence.
32. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es eine mRNA-Sequenz ist. 32. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 10, characterized in that it is an mRNA sequence.
33. Genomische Gene, ihre Promotoren, Enhancer, Silencer, Exonstruktur Intronstruktur und deren Spleißvarianten, erhältlich aus den cDNAs der Sequenzen Seq. 33. Genomic genes, their promoters, enhancers, silencers, exon structure intron structure and splice variants thereof, obtainable from the cDNAs of the sequences Seq. ID No. ID No. 1 bis Seq. 1 to Seq. ID No. ID No. 68. 68th
34. Verwendung der genomischen Gene gemäß Anspruch 33, zusammen mit geeigneten regulativen Elementen. 34. Use of the genomic genes according to claim 33, together with suitable regulatory elements.
35. Verwendung gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das regulative Element ein geeigneter Promotor und/oder Enhancer ist. 35. Use according to claim 34, characterized in that the regulatory element is a suitable promoter and / or enhancer.
36. Eine Nukleinsäure-Sequenz gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Größe des Fragments eine Länge von mindestens 450 bis 3500 bp aufweist. 36. A nucleic acid sequence according to claims 1 to 7, characterized in that the size of the fragment has a length of at least 450-3500 bp.
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