DE19812057B4

DE19812057B4 - Verfahren zum industriellen Herstellen eines Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, befüllt mit medizinischen Substanzen wie Pharmazeutika und Diagnostika

Info

Publication number: DE19812057B4
Application number: DE1998112057
Authority: DE
Inventors: Marten Dr. Walther; Michael Dr. Spallek
Original assignee: Schott AG
Current assignee: Schott AG
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2008-11-06
Anticipated expiration: 2018-03-20
Also published as: DE19812057A1

Abstract

Verfahren zum industriellen Herstellen eines Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, befüllt mit medizinischen Substanzen wie Pharmazeutika und Diagnostika, mit den Schritten:
– Bereitstellen von sterilen, partikelarmen und mit Elastomer-Verschlüssen keimdicht verschlossenen unbefüllten Lagerungsbehältnissen aus Glas oder Kunststoff als Halbfabrikate, und
– Befüllen dieser Halbfabrikate zum Endprodukt mit der jeweiligen medizinischen Substanz zu deren bestimmungsgemäßen Lagerung für eine Applikation beim Anwender.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum industriellen Herstellen eines Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, befüllt mit medizinischen Substanzen wie Pharmazeutika und Diagnostika.
Behälter für medizinische Zwecke der vorgenannten Art werden typischerweise als Lagerungsbehältnis für medizinische Substanzen wie Pharmazeutika und Diagnostika verwendet, insbesondere für Lösungen, die durch Injektion oder Infusion verabreicht werden.
Diese medizinischen Behälter werden bislang analog der Herstellung von Spritzen und Spritzenampullen gemäß den Veröffentlichungen

– Dollinger, Abfüllen von Einmalspritzen in einem Hochleistungs-Kompaktsystem, Pharm. Ind. 56, Nr. 1995, Seite 58–60,
– E. Venten und J. Hoppert. Eine neue Anlage zur Verarbeitung von Spritzenampullen, Pharm. In. 40, Nr. 6 (1978)

– EP 0 227 401 B1 für Kunststoff-Behältnisse

Typischerweise werden zunächst die Behälter als solche unbefüllt bei einem Betrieb der Glas bzw. Kunststoff verarbeitenden Industrie hergestellt und dann an den abfüllenden Betrieb versandt. Dort werden sie nach Durchführen von umfangreichen vor- und nachbereiteten Verfahrensschritten befüllt und an den medizinischen Anwender verschickt.
Typische Verfahrensschritte sind dabei für Glasbehälter die Vereinzelung der angelieferten Behälter, das Reinigen, Trocknen und Sterilisieren der Behälter als vorbereitende Maßnahmen und das Füllen und Verschließen der Behälter, in den meisten Fällen in Verbindung mit dem Sterilisieren des befüllten Behälters sowie das Etikettieren und eine weitere Konfektionierung für den Versand an die Verbraucher, wobei zahlreiche Schritte in Sterilräumen durchgeführt werden.
Entsprechend umfangreich und aufwendig sind die Schritte beim Befüllen von Behältern aus Kunststoff, wie sich aus der zitierten EP-Schrift entnehmen lässt.
Der Aufwand zum Herstellen und Befüllen der vorgenannten medizinischen Behälter nach dem Stand der Technik ist daher sehr hoch.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zum industriellen Herstellen eines Lagerunsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff so weiterzuentwickeln, dass es auf sehr wirtschaftliche Weise durchgeführt werden kann.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt erfindungsgemäß durch ein Verfahren zum industriellen Herstellen eines Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, befüllt mit medizinischen Substanzen wie Pharmazeutika und Diagnostika, mit den Schritten:

– Bereitstellen von sterilen, partikelarmen und mit Elastomer-Verschlüssen keimdicht verschlossenen unbefüllten Lagerungsbehältnissen aus Glas oder Kunststoff als Halbfabrikate, und
– Befüllen dieser Halbfabrikate zum Endprodukt mit der jeweiligen medizinischen Substanz zu deren bestimmungsgemäßen Lagerung für eine Applikation beim Anwender.

Gemäß der Erfindung werden daher bereits in dem Glas bzw. Kunststoff verarbeitenden Betrieb steril und partikelarm mit einem Elastomer-Verschluss, insbesondere mit einem Elastomer-Stopfen verschlossene Behälter als Halbfabrikat dem befüllenden Betrieb zur Verfügung gestellt, so dass der Halbfabrikat-Behälter dort direkt, d. h. ohne vorbereitende Maßnahmen befüllt werden kann, vorzugsweise gemäß einer Weiterbildung der Erfindung durch den aufgesetzten Elastomer-Stopfen hindurch mit einer speziellen Füllnadel.
Der Aufwand für die Herstellung und Befüllung der Behälter ist daher im Fall der Erfindung wesentlich geringer als im bekannten Fall, so dass eine wirtschaftlichere Herstellung von befüllten Behältern für medizinische Zwecke möglich ist.
Ausgestaltende Merkmale sowie Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich anhand der Beschreibung eines in den Zeichnungen dargestellten Ausführungsbeispieles und sind Gegenstand von zugehörigen Unteransprüchen.
Es zeigen:
1 in einer schematischen Blockbild-Darstellung den Ablauf der Herstellung des erfindungsgemäßen Behälters für medizinische Zwecke sowie seiner Befüllung, und
2 in einer schematischen Darstellung eine neuartige Füllnadel zum Befüllen eines durch einen Elastomer-Stopfen verschlossenen Behälters durch den Stopfen hindurch.
Anhand des in der 1 der Zeichnung schematisch dargestellten Herstellungsablaufes soll das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines befüllten Behälters für medizinische Zwecke näher beschrieben werden. Im Zweig I wird dabei von einem Glasbehälter, im Zweig II von einem Kunststoff-Behälter ausgegangen.
Der Ablauf im Zweig I, der zunächst beschrieben wird, ist auf Röhrenglas abgestellt. Er gilt für Hüttenglas entsprechend.
Ausgangsprodukt in der Stufe 1 des Zweiges I ist ein Glasrohr, vorzugsweise aus Borosilikatglas. Aus diesem Glasrohr wird nach bekannten Verfahren in der Stufe 2 der Glasbehälter in seiner gewünschten Formgebung ausgeformt.
Die Herstellungsmethoden für Röhrenglas- und Hüttenglasbehälter sind umfassend in "Glass Containers for Parenterals", Frank R. Bacon, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Vol. 2, 85–110, beschrieben, so daß hier darauf Bezug genommen werden kann.
Röhrenglasbehälter werden danach aus vorgefertigten Glasröhren durch Umformen und Abtrennen geformt. Zu den Röhrenglasbehältern gehören insbesondere: Ampullen, Fläschchen, Spritzenzylinder und Spritzenkörper, deren Formen und typische Maße in DIN ISO 9187 Teil 1, bzw. DIN ISO 8362 Teil 1, bzw. DIN ISO 13926 Teil 1, bzw. DIN ISO 11040 Teil 2, zusammengefasst sind.
Hüttenglasbehälter werden danach durch Formen einer Glasschmelze direkt durch Blas- oder Preßblasverfahren gefertigt. Zu den Hüttenglasbehältern gehören z. B. Injektion- und Infusionsflaschen, wie sie in DIN ISO 8362 Teil 4 bzw. DIN ISO 8536 näher beschrieben werden.
Sollten für die Formgebung geschmierte Werkzeuge, z. B. geölte Formstachel, bei der Herstellung von Injektionsfläschchen, oder Preßstempel bei der Herstellung von Hüttenglasbehältnissen, notwendig sein, wird ein Schmiermittel eingesetzt, das rückstandsfrei verdampft. Der Verdampfungsprozeß kann optional unterstützt werden, indem in der Stufe 3 das Innere des Behältnisses nach der vollzogenen Formgebung, vorzugsweise mit einem Gasbrenner, abgeflammt wird.
An die Formgebung schließt sich unmittelbar in der Stufe 4 ein Waschprozeß an. Hierzu wird das Behältnisinnere gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung mehrmals mit gereinigtem, warmen Wasser mit einer Temperatur von ca. 80°C für eine Dauer von ca. 2–5 min ausgespült. Dieser Vorgang kann auch in einem mit Ultraschall beaufschlagten Bad erfolgen. Dem ersten Waschwasser werden vorzugsweise gemäß einer Weiterbildung der Erfindung Zusätze wie Essigsäure oder Zitronensäure, oder, waschaktive Substanzen wie Detergentien zugegeben, um die Waschwirkung zu unterstützen. Danach werden die Behältnisse entfeuchtet, vorzugsweise gemäß einer weiteren Ausgestaltung mit gefilterter Luft ausgeblasen, so daß möglichst wenig Restfeuchtigkeit im Behältnis verbleibt.
Erst daran anschließend wird in der Stufe 5 der Behälter, wie bei der traditionellen Herstellungsmethode, wärmebehandelt, um die Restspannungen im Behälter unter den vorgeschriebenen Grenzwert zu verringern.
Der Abfolge: Stufe 4 (Waschen) vor Stufe 5 (Entspannen/Kühlen) kommt eine wesentliche Bedeutung bei.
Glasbehälter für medizinische Zwecke müssen bekanntlich eine besondere chemische Beständigkeit aufweisen, dies wird durch die Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse nach ISO 4802 ausgedrückt. Besonderen Aufwand bedarf das Herstellen von Glasbehältern, die der Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse ISO 4802-HC-1 und der Klassifikation Glasart I nach dem Deutschen Arzneibuch, 10. Auflage entsprechen. Das Einhalten dieser Grenzwerte erfordert die Verwendung von Borosilikatglas hoher chemischer Beständigkeit und Behälterinnenoberflächen mit einer minimalen Abgabe von Natriumionen nach einer Beanspruchung-/Prüfprozedur gemäß ISO 4802-1 oder ISO 4802-2.
Um die in ISO 8536-1 geforderte Beständigkeit gegen Thermoschock bzw. die geforderte geringe Restspannung in den Behältern zu erreichen, müssen dabei die Glasbehälter nach der Ausformung einer speziellen kontrollierten Wärmebehandlung, d. h. einem kontrollierten Aufheizen auf T = ca. 600°C und kontrollierten Abkühlen auf Raumtemperatur unterzogen werden.
In der Praxis gelingt es, die Grenzwerte der o. g. Normen nur einzuhalten, wenn bei der Herstellung der Glasbehälter besondere Maßnahmen ergriffen werden. So ist es z. B. bei der Herstellung von Injektionsfläschchen aus Borosilikatglasröhren unbedingt erforderlich, auf eine Umformung bei möglichst niedriger Temperatur und langsamer, schrittweiser Aufwärmung zu achten, und die Flammentemperatur und Brennerstellung ständig zu kontrollieren und nachzuregeln. Der damit verbundene Qualitätssicherungsaufwand ist sehr hoch und damit teuer. Hierzu kommt die notwendigerweise niedrige Herstellgeschwindigkeit, was wiederum aus ökonomischen Erwägungen sehr nachteilig ist.
Um vorgenannte Grenzwerte einzuhalten, ist es auch bekannt, die innere Oberfläche des Glasbehälters zu verbessern. Alle diese Verfahren ändern jedoch die chemischen Eigenschaften der Glasoberfläche gravierend. Dies macht umfangreiche Kompatibilitätsuntersuchungen medizinischer Inhalt/Behältnisoberfläche notwendig. Auch ist das Verbleiben von Restchemikalien auf der Glasoberfläche möglich.
Dieselben Nachteile weisen Ätzverfahren mit sauren oder alkalischen Chemikalien auf.
Die Anforderungen an Behälter für moderne pharmazeutische Präparate sind betreffend ihrer Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse noch wesentlich höher als bislang gefordert. Nach Kossinna (Pharm. Ind. 58, Nr. 7 (1996), Seite 648 bzw. Symposium "Pharmacie und Glas" im April 1995 in Bayreuth) werden für bio- und gentechnologisch hergestelle präparate Behältnisse benötigt, die lediglich 50% des in ISO 4802-HC-1 festgelegten Grenzwertes erreichen.
Durch das Waschen des Glasbehälters in der Stufe 4 unmittelbar nach seiner Formgebung, und das erst anschließende Wärmebehandeln des Glasbehälters zum Verringern der Restspannungen unter einen vorgegebenen Grenzwert in der Stufe 5, ist es auf überraschende Weise möglich, zuverlässig und kostengünstig Glasbehälter für medizinische Zwecke herzustellen, deren Natriumionenabgabe weniger als 50% des Wertes für die Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse HC 1 nach der vorgenannten Norm entspricht und dabei dieselben Ausgangswerkstoffe und Umformungstechnologien wie für die bekannten Behälter einzusetzen, ohne die chemischen Eigenschaften der Glasoberfläche wesentlich, z. B. durch Beschichten, Abätzen, Auslaugen o. ä., zu verändern.

Um die Verbesserungen, die durch das vorgezogene Waschen im Vergleich zu dem traditionellen Verfahren erzielt werden, konkret darzustellen, wurde für sechs nachstehende Testbehälter A bis F

Testbehälter	Art/Typ	Nenn-Volumen	Glasart
A	Inj. Fläschchen/1OR	10 ml	Borosilikatglas, klar, Fiolax^® 8412
B	Inj. Fläschchen/10R	10 ml	Borosilikatglas, braun, Fiolax^® 8414
C	Inj. Fläschchen/2R	2 ml	Borosilikatglas, klar, Fiolax^® 8412
D	Ampulle	2 ml	Borosilikatglas, klar, Duran^® 8330
E	Spritzenzylinder	18 ml	Borosilikatglas, klar, Fiolax^® 8412
F	Hüttenglasflasche	10 ml	Borosilikatglas, klar SGD

die Abgabe von Na-Ionen in ppm mit einem Test gemäß ISO 4802-2 bestimmt.

Die Ergebnisse sind vergleichend in der folgenden Tabelle gegenübergestellt:

Testbehälter A B C D E F

Erfindung 1,5 1,6 2,1 1,4 1,2 1,9

traditionelles Verfahren 3,5 3,4 4,7 2,8 2,5 4,0
Man erkennt die deutliche Reduzierung der Na-Ionen-Abgabe, die überwiegend unter 50% gegenüber dem traditionellen Verfahren liegt.
Um die notwendige Partikelarmut bei den Glasfläschchen zu gewährleisten, werden die Verfahrensschritte in den Stufen 4 (Waschen) und 5 (kontrolliertes Kühlen/Entspannen) vorzugsweise in einer partikelarmen Umgebung, d. h. in Reinräumen durchgeführt. Durch die in der Stufe 4 herrschenden Temperaturen (bis ca. 500°C) ist der Glasbehältes zudem steril.
Vor dem Verschließen des Behälters in der Stufe 7 wird optional, wenn in der Stufe 10 optional eine weitere Sterilisation insbesondere durch Autoklavieren oder durch Mikrowellen durchgeführt werden soll, in der Stufe 6 eine geringe Menge reinsten, pyrogenfreien Wassers eingebracht. Das eingebrachte Wasser ist notwendig, um eine Sterilisation unter autoklaviertypischen Temperaturen (121°C, 132°C) zu gewährleisten.
In der nächsten Stufe 7 "Verschließen" erfolgt ein Verschließen des Behälters vorzugsweise mit aus einschlägigen DIN-Vorschriften bekannten Gummistopfen. Diese Gummistopfen werden vor dem Aufsetzen auf den Behälter durch die üblichen Verfahren sterilisiert, d. h. z. B. autoklaviert, durch energiereiche Strahlung (γ-Strahlung, β-Strahlung, etc.) sterilisiert, oder mit sterilisierenden Gasen wie Ethylenoxid, Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Chlordioxid behandelt.
Nach dem Aufsetzen des Gummistopfens wird der Behälter in der Stufe 8 durch eine ebenfalls aus einschlägigen Normen (ISO 8872) bekannte Aluminiumbördelkappe verschlossen, d. h. vercrimpt. Der Behälter ist danach im Inneren und auf den Verschlußflächen steril und partikelarm.
Nach dem Verkrimpen des Behälters wird dieser dann, ggf. nach Durchlaufen der Stufen 9 und 10 (optional), in der Stufe 11 mit einer Transportverpackung versehen. Um ein – wenn gewünscht – höchstes Maß an Sterilität zu erreichen, ist es als Option möglich, vorher den leeren und verschlossenen Behälter in der Stufe 10 nochmals zu sterilisieren. Dies kann insbesondere durch eine Sterilisation mit energiereicher Strahlung, oder durch Autoklavierung des leeren Behälters erfolgen. Eine Sterilisation in der Stufe 10 erfolgt in jedem Fall dann, wenn der verschlossene Behälter in der vorausgehenden Stufe nicht keimfrei hergestellt und verschlossen wurde.
Besondere Bedeutung kommt dem Sterilisationsverfahren mit Elektronenstrahlen zu, da es so zum einen möglich ist, einzelne Behälter mit einer sehr exakt definierten Strahlungsdosis zu sterilisieren und da zum anderen dieses Verfahren in-line fähig ist, d. h. direkt an das Vercrimpen der Fläschchen in der Stufe 8 angeschlossen werden kann.
Ferner kommt der Sterilisation mit Mikrowellenstrahlung eine besondere Bedeutung zu, da auch dieses Verfahren in-line fähig ist. Hierbei muß der Behälter ebenso wie beim Autoklavieren eine geringe Menge reinsten, pyrogenfreien Wassers enthalten, um ein Ankoppeln der Mikrowelle zu ermöglichen.
Ferner kann ebenfalls als in-line Verfahren die Sterilisation mit gepulstem, energiereichen Licht zum Einsatz kommen. Ein solches Verfahren ist im Prinzip bekannt und kann in der vorliegenden Ausführung vorteilhaft an leeren, offenen Behältern unter Einstrahlung des Lichts durch die obere Öffnung durchgeführt werden, da so Reflexions- und Abschattungseffekte weitestgehend vermieden werden können. Die Sterilisationsmethode mit gepulstem Licht ist unter dem Markennamen "PURE PULSE" bekannt.
Es ist auch vorteilhaft, Behälter, die in der Stufe 6 mit Wasser befüllt wurden, mit Gamma- oder Elektronenstrahlen zu sterilisieren. Um das gleiche Sterilitätsniveau zu erhalten, sind dabei deutlich niedrigere Strahlungsdosen notwendig. Dies führt wiederum zu einer geringeren Veränderung der Behältermaterialien, z. B. der bekannten Braun/Graufärbung von silikatischen Gläsern oder der Gelbfärbung einiger Kunststoffe, wie z. B. Polycarbonat.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird der Behälter vor der Sterilisation mit energiereicher Strahlung mit einem Inertgas (vorzugsweise Stickstoff oder Argon) befüllt. Damit wird die Bildung von Ozon bei der Strahlen-Sterilisation verhindert, so daß auch sehr oxidationempfindliche Präparate, die mit verbleibendem Ozon/Sauerstoff reagieren könnten, in den erfindungsgemäßen Behälter eingebracht werden können.
Der Schritt 9: "Bündeln" vor dem Verpacken in der Stufe 11 wird später noch beschrieben.
Nach der Stufe 11 wird der parikelarme, sterile und verschlossene Behälter beim Anwender ausgeliefert und dort mit der medizinischen Substanz befüllt.
In der Stufe 12 wird beim Anwender zunächst die Transportverpackung entfernt. Danach erfolgt direkt das Befüllen ohne weitere, sonst übliche Vorarbeiten, da die angelieferten Behälter bereits partikelarm und steril sind.
Die Befüllung kann auf zwei Wegen erfolgen. Im Ablaufpfad A ist das Befüllen in der Stufe 14 nach vorherigem Entfernen des Verschlusses in der Stufe 13 dargestellt, wobei der befüllte Behälter in der Stufe 15 analog der Stufe 7 mit einem Elastomer-Verschluß, vorzugszweise einem Stopfen verschlossen und in der Stufe 16 entsprechend der Stufe 8 vercrimpt wird.
Vorzugsweise wird jedoch der Behälter gemäß dem Ablaufpfad B in der Stufe 15 durch den Elastomerverschluß hindurch befüllt, indem eine Füllnadel den Elastomerverschluß durchsticht. Hierfür ist es zweckmäßig, eine neuartige Füllnadel zu verwenden, die nicht zum Ausstanzen von Elastomerpartikeln führt. Eine solche Füllnadel ist in der 2 dargestellt, die später im einzelnen beschrieben wird. Vorzugsweise werden dabei generell Elastomerformulierungen eingesetzt, die nicht oder nur in sehr geringem Maße zum Ausstanzen von Gummipartikeln neigen.
Vor der Befüllung durch den Elastomerverschluß hindurch kann die Fläche um die Durchstichstelle herum in der Stufe 17 durch Sterilisationsverfahren sterilisiert werden. Hierfür eigenen sich z. B. oberflächendesinfizierende Substanzen, UV-Strahlung oder sichtbares Licht hoher Intensität. Ferner ist es möglich die Behälteroberfläche durch Gase, wie gasförmiges Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Ethylenoxid zu sterilisieren.
Der gemäß dem Ablaufpfad A oder B befüllte Behälter wird dann in gewohnter Weise weiterverarbeitet. In der Stufe 19 erfolgt eine Kontrolle des Behälters, bevor dieser dann in der Stufe 20 in konventioneller Weise für den Versand an den medizinischen Anwender verpackt wird.
Das beschriebene Verschlußverfahren bzw. die Befüllung durch die Elastomerkomponente hindurch bietet enorme Vorteile, da die Innensterilität des Behältnisses sicher gewährleistet ist, ohne daß aufwendige Verpackungen notwendig sind. So ist es z. B. möglich, die entsprechenden Behälter in der Stufe 9 vor dem Schritt 10 ("Sterilisieren") einfach mit keimdichter Schrumpffolie oder einem keimdichten Folienbeutel zu verpacken. Die dadurch in Blocks vorgegebene Behälteranordnung kann auch bei der Abfüllung in einfacher Weise beibehalten werden. Dies ermöglicht eine sehr rationelle, reihenweise Nadelbefüllung bei geringem Platzbedarf. Überdies entfällt die sonst notwendige Vereinzelung der Behältnisse vor der Befüllung.
In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird in Stufe 9 ("Bündeln") mit zweilagiger Folie verpackt. Die Befüllung der Behältnisse mit der medizinischen Substanz im Block geschieht nach Entfernen der äußeren Folienschicht durch gleichzeitiges Durchstechen der inneren Folie und der Elastomerverschlüsse der Behältnisse in der Stufe 18.
Prinzipiell ist es auch möglich, in der beschriebenen Weise verschlossene und innensterile Kunststoffbehälter zur Nadelbefüllung bereitzustellen. Hierbei wird gemäß dem oberen Pfad II in der Stufe 21 entsprechendes Kunststoffgranulat bereitgehalten, aus dem in der Stufe 22 dann der Behälter durch geeignete kunststofftechnische Verfahren, wie Blasformen oder Spritzblasformen etc. hergestellt wird. Bei einer geeigneten Verfahrensführung, d. h. Herstellung unter Reinraumbedingungen, kann auf einen Waschprozeß in einer optionalen Stufe 23 in den meisten Fällen verzichtet werden, so daß sich an die Behältnisherstellung unmittelbar das Verschließen der Elastomerkomponente in der Stufe 7 und die weiteren bereits beschriebenen Schritte anschließen.
Bei der Verwendung von energiereicher Strahlung zur Sterilisation (Stufe 10) kommen vorzugsweise Glasbehälter zum Einsatz, deren Glas Stabilisatoren gegen die strahlungsbedingte Verfärbung enthält, z. B. Cer.
Um einen Überdruck im Behälter während seiner Befüllung in der Stufe 14 zu verhindern, ist es möglich, die Glasbehälter noch im heißen Zustand mit den Elastomerverschlüssen gemäß der Stufe 7 zu verschließen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur stellt sich im Behälter somit ein Unterdruck ein, so daß eine Belüftung zum Druckausgleich während der Befüllung nicht notwendig ist. Dies bietet Vorteile, da zum einen hiermit eine erhöhte mikrobiologische Sicherheit bei der Befüllung gewährleistet ist und zum anderen der Unterdruck im Behältnis eine erhöhte Dichtigkeit (wg. Ansaugen des Verschlusses) erreicht wird.
Die 2 zeigt im stark vergrößerten Maßstab eine neuartige Nadel 26, vorzugsweise eine hohle Stahlnadel, wie sie vorzugsweise zum Befüllen der Behälter durch den Elastomerstopfen hindurch in der Stufe 18 der 1 verwendet wird. Um ein Ausstanzen von Elastomerpartikeln zu vermeiden, besitzt die Nadel 26 eine Spitze 24 ohne Schneide. Die Nadelöffnung 25 befindet sich, nicht wie sonst üblich, an der Nadelspitze, sondern seitlich am Nadelschaft. Dabei können auch mehrere Öffnungen 25 vorgesehen sein.
Es ist auch möglich, zwei Kanäle mit mindestens je einer Öffnung vorzusehen, wobei ein Kanal der Befüllung des Behälters dient und der andere Kanal für den Druckausgleich während der Befüllung sorgt, oder dem Einbringen von Schutzgas (z. B. Argon oder Stickstoff) vor der Befüllung dient.
Die Nadel 26 weist eine dauerhafte Gleitbeschichtung (z. B. aus Silikonöl oder einem Fluorpolymer) auf, die Kanten der Nadelöffnungen sind sorgfältig verrundet und poliert.

Claims

Verfahren zum industriellen Herstellen eines Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, befüllt mit medizinischen Substanzen wie Pharmazeutika und Diagnostika, mit den Schritten: – Bereitstellen von sterilen, partikelarmen und mit Elastomer-Verschlüssen keimdicht verschlossenen unbefüllten Lagerungsbehältnissen aus Glas oder Kunststoff als Halbfabrikate, und – Befüllen dieser Halbfabrikate zum Endprodukt mit der jeweiligen medizinischen Substanz zu deren bestimmungsgemäßen Lagerung für eine Applikation beim Anwender.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere, zu einem Block oder Bündel zusammengefasste Behältnisse bereitgestellt und gleichzeitig befüllt werden.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Behältnisse durch den Elastomer-Verschluß hindurch befüllt werden, indem eine Füllnadel den Elastomer-Verschluß durchsticht.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Befüllung durch den Elastomer-Verschluß hindurch die Fläche um die Einstichstelle herum sterilisiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit den Schritten zum Bereitstellen der Lagerungsbehältnisse: – Herstellen eines partikelarmen Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, – partikelarmes Verschließen des Behältnisses mit einem Elastomer-Verschluß ohne Befüllung desselben mit der medizinischen Substanz, – Verpacken des partikelarmen und verschlossenen, unbefüllten Behältnisses mit nachfolgender Sterilisation des verpackten Behälters als Halbfabrikat, und – versandgerechtes Vorhalten des Halbfabrikates für den Transport an einen weiterverarbeitenden Betrieb zum dortigen direkten Befüllen mit der medizinischen Substanz.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, mit den Schritten zum Bereitstellen der Lagerungsbehältnisse: – Herstellen eines sterilen und partikelarmen Lagerungsbehältnisses aus Glas oder Kunststoff, – steriles und partikelarmes Verschließen des Behältnisses mit einem sterilen Elastomer-Verschluß ohne Befüllung desselben mit der medizinischen Substanz, – Verpacken des partikelarmen und sterilen, unbefüllt verschlossenen Behältnisses mit/ohne weitere Sterilisation als Halbfabrikat, und – versandgerechtes Vorhalten des Halbfabrikates für den Transport an einen weiterverarbeitenden Betrieb zum dortigen direkten Befüllen mit der medizinischen Substanz.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Sterilisieren durch Autoklavieren erfolgt, wobei vor dem Verfahrensschritt des Verschließens eine geringe Menge von reinstem pyrogenfreiem Wasser in das Behältnis eingebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Sterilisieren mittels einer energiereichen Strahlung erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die energiereiche Strahlung eine Elektronenstrahlung ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die energiereiche Strahlung eine Gammastrahlung ist.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Verfahrensschritt des Verschließens mit dem Elastomer-Verschluß eine geringe Menge von reinstem pyrogenfreiem Wasser in das Behältnis eingebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die energiereiche Strahlung eine Mikrowellenstrahlung ist, wobei vor dem Verfahrensschritt des Verschließens mit dem Elastomer-Verschluß eine geringe Menge von reinstem pyrogenfreiem Wasser in den Behälter eingebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die energiereiche Strahlung eine gepulste energiereiche Lichtstrahlung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis vor der Sterilisation mit energiereicher Strahlung mit einem Inertgas befüllt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Behältnisse mittels einer Schrumpffolie gebündelt oder als Block zusammengefasst werden.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Bündel bzw. der Block mittels einer Doppel-Kunststoffolie oder einem Doppel-Kunststoffbeutel verpackt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 16 zur Herstellung eines sterilen, partikelarmen Behältnisses aus Glas, mit den Schritten: – Ausformen des Glasbehältnisses aus vorzugsweise Borosilikatglas mit konventionellen Prozessen, und, falls ein Schmiermittelprozeß notwendig ist, unter Verwendung eines Schmiermittels, welches rückstandsfrei verdampft sowie mit Unterstützen des Verdampfungsprozesses durch Abflammen des Inneren des Glasbehältnisses nach seiner vollzogenen Formgebung, vorzugsweise mittels eines Gasbrenners, – Waschen des Glasbehältnisses unmittelbar nach seiner Formgebung in einer partikelarmen Umgebung (Reinraum) sowie Trocknen des Glasbehältnisses, insbesondere durch Ausblasen mit Reinluft, und, anschließend, – Wärmebehandeln des Glasbehältnisses zum Verringern der Restspannungen unter einen vorgegebenen Grenzwert in einer partikelarmen Umgebung.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Behältnisse, die während ihrer Herstellung eine thermische Behandlung erfahren, im noch heißen Zustand mit dem Elastomer-Verschluß verschlossen werden.
Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Befüllung der Behältnisse die äußere Folie der Doppel-Kunststoffolie oder der äußere Beutel entfernt wird und die innere Folie bzw. der innere Beutel gleichzeitig mit dem Durchstechen des Elastomer-Verschlusses mit durchstochen wird.