DE19724983A1

DE19724983A1 - Process for the preparation of quinazoline dions on solid phase and their use

Info

Publication number: DE19724983A1
Application number: DE19724983A
Authority: DE
Inventors: Michael Dr Puhl; Serge Adida; Dagmar Dr Klinge; Andreas Dr Kling
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1998-12-17
Also published as: CN1260785A; AU8108498A; CA2294175A1; EP0988291A1; ZA985122B; JP2002507199A; KR20010013697A; WO1998056770A1

Abstract

The invention relates to a method for producing quinazoline-dione derivatives and the use of said derivatives.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazo lindionderivate und ihre Verwendung.The invention relates to a process for the production of quinazo Lindione derivatives and their use.

In der klassischen Wirkstoffsuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthe sechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung mole kularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.In the classic drug discovery research, the biological Effect of new compounds in a random screening on the whole Organism for example of the plant or the microorganism tested. The biological test was against the synthesis sechemie the limiting factor. By providing mole kular test systems through molecular and cell biology the situation changes drastically.

Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zell-Zellinteraktions assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.For modern drug search research have been and are currently a variety of molecular test systems such as Receptor binding assays, enzyme assays and cell-cell interaction assays developed. Automation and miniaturization this test system enables a high sample throughput. By this development can always be seen in ever shorter times greater number of chemicals on their biological effects in Random screening and thus for a possible use as Lead structure for an active ingredient in medicine, veterinary medicine or test in crop protection.

Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100 000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.A modern automated test system enables one Mass screening testing 100,000+ chemicals per year on their biological effects.

Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung.The classic synthetic chemistry became by this development limiting factor in drug discovery research.

Soll die Leistungsfähigkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen Wirkstoffleitstruktur synthese beträchtlich gesteigert werden.The performance of these test systems should be fully exploited must be the efficiency of the chemical lead structure synthesis can be increased considerably.

Zu dieser erforderlichen Effizienzsteigerung kann die kombinato rische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthesemethoden bedient (s. z. B. Über sichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vor teil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht ent fernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Pro dukte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt, d. h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte können im Massenscreening geprüft werden.With this required increase in efficiency, the combination chemical chemistry, especially if they are automated solid phase synthesis methods (see e.g. About review article J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 and 1994, 37, 1385). Combinatorial chemistry enables the synthesis of a wide range Diversity of different chemical compounds, so-called Substance libraries. The synthesis on the solid phase has the intent part that by-products and excess reactants easily ent can be removed, so that no expensive cleaning of the Pro products is necessary. The finished synthesis products can be directly d. H. carrier-bound, or after separation from the solid phase be screened for mass screening. Also intermediate products can be checked in mass screening.

In den letzten Jahren hat sich die Festphasenchemie von den An wendungen in der Peptid- und Nucleotidchemie (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203, WO 92/00091 und WO 96/00391) immer mehr in Richtung der Synthese kleiner organischer Moleküle hin bewegt.In recent years, solid-phase chemistry has gone from the beginning applications in peptide and nucleotide chemistry (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203, WO 92/00091 and WO 96/00391) more and more towards the synthesis of small organic molecules moved there.

Zahlreiche Reviews wie z. B. Balkenhohl et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 108, 2436-2288), Terrett et al. (Tetrahed. Report No. 337 Tetrahedron 51, 1995: 8135) oder Ellman et al. (Chem. Rev. 96, 1996: 555) belegen diesen Trend. Trotz der Vielzahl der ent wickelten Synthesen besteht aber nach wie vor ein großer Bedarf an neuen leistungsfähigen Methoden zur Darstellung solcher Verbindungen, wobei nicht zuletzt die zuverlässige, breite Variierbarkeit von Bausteinen, die zudem kommerziell erhältlich oder mit geringem Aufwand synthetisch zugänglich sein müssen, von großer Bedeutung ist, um automatisiert eine große Zahl von Verbindungen für die immer leistungsfähigeren Testsysteme zur Verfügung stellen zu können. Dabei ist es sinnvoll, sich an biol ogisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.Numerous reviews such as B. Balkenhohl et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 108, 2436-2288), Terrett et al. (Tetrahed. Report No. 337 Tetrahedron 51, 1995: 8135) or Ellman et al. (Chem. Rev. 96, 1996: 555) confirm this trend. Despite the multitude of ent However, there is still a great need for developed syntheses of new powerful methods for representing such Connections, not least the reliable, broad Variability of building blocks that are also commercially available or have to be synthetically accessible with little effort from is of great importance in order to automate a large number of Connections for the increasingly powerful test systems To be able to provide. It makes sense to look at biol to orient ogisch effective compounds.

Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen Wirkstoffleitstruktur beträchtlich ver kürzen.This procedure allows the time for identification and Optimization of a new drug lead structure considerably ver shorten.

Chinazolindione sind gesuchte Substanzen für die Wirkstoffsynt hese (Burckthaler et al., J. Am. bull. Assoc. 44, 1956: 545, Hayao et al., J. Med. Chem. 8, 1965: 807 oder Kornet et al., J. Pharm. Sci. 72, 1983: 1213). So sind sie beispielsweise Bestand teil von ZNS-wirksamen Wirkstoffen oder werden als Peptidomime tica oder Bestandteil von Peptidomimetica verwendet.Quinazolinediones are sought substances for the active ingredient synt hese (Burckthaler et al., J. Am. bull. Assoc. 44, 1956: 545, Hayao et al., J. Med. Chem. 8, 1965: 807 or Kornet et al., J. Pharm. Sci. 72, 1983: 1213). For example, they exist part of CNS-active substances or are used as peptidomimes tica or part of peptidomimetic used.

In der Literatur wurden von Buckman et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 4439), Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 7031) und Gordeev et al. (Tetrahedron Lett. 38, 1997: 1729) Syn thesen zu dieser Substanzklasse an polymeren Träger beschrieben. Die von Buckman et al. beschriebene Synthese erfordert die Her stellung eines speziellen Edukts, das als Startmolekül eingesetzt wird, über eine mehrstufige Synthese. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist, daß die Produkte nur unter drastisch sau ren Bedingungen vom Polymer abgelöst werden können, so daß bei säurelabilen Seitenketten Nebenreaktionen auftreten können, die zu Verunreinigung der Produkte führen. Außerdem ist dadurch nur eine eingeschränkte Zahl von Verbindungen darstellbar, so sind beispielsweise Verbindungen der Art wie sie nach dem erfindungs gemäßen Verfahren herstellbar sind wie beispielsweise Produkte mit tertbutyl oder tertbutyl-oxycarbonyl derivatisierten Hetero atomen, mit dieser Methode nicht darstellbar, da diese tertiären Reste unter den von Buckman genannten Bedingungen eliminieren wurden. Im Unterschied dazu kann nach dem hier vorgestellten Ver fahren jede beliebige Aminocarbonsäure als Startmolekül einge setzt werden.In the literature Buckman et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 4439), Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 7031) and Gordeev et al. (Tetrahedron Lett. 38, 1997: 1729) Syn theses on this class of substances on polymeric carriers. The Buckman et al. described synthesis requires the Her Provision of a special educt that is used as a starting molecule is a multi-step synthesis. Another disadvantage This procedure is that the products are only drastically acidic Ren conditions can be replaced by the polymer, so that at acid-labile side chains side reactions can occur lead to contamination of the products. Besides, this is only a limited number of connections can be represented for example compounds of the type according to the invention processes can be produced, such as products hetero derivatized with tert-butyl or tert-butyl-oxycarbonyl atoms, not representable with this method, since these are tertiary Eliminate residues under the conditions specified by Buckman were. In contrast, according to the Ver drive any amino carboxylic acid as a starting molecule be set.

Die von Gouilleux et al. beschriebene Synthese erfordert stark alkalische Bedingungen, um die Cyclisierung zum Chinazolin unter Abspaltung vom Polymer durchzuführen. Im Gegensatz hierzu erfolgt die Cyclisierung zum Chinazolindion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter nahezu neutralen Bedingungen am Polymer, so daß auch die Herstellung von Verbindungen mit basenlabilen Seitenket ten beispielsweise Estern oder weitere Syntheseschritte nach Cyclisierung am polymere Träger möglich sind.The methods used by Gouilleux et al. The synthesis described requires a great deal alkaline conditions to complete the cyclization to quinazoline To carry out cleavage from the polymer. In contrast to this is done the cyclization to the quinazolinedione according to the invention Process under almost neutral conditions on the polymer, so that also the production of compounds with a base-labile side chain ten esters or other synthetic steps Cyclization on the polymeric support are possible.

Von Nachteil bei der von Gordeev et al. beschriebenen Methode ist die Verwendung von nichtlagerstabilen Isocyanaten für die Syn these, die entweder aufwendig unter Ausschluß von Feuchtigkeit gelagert oder aber direkt vor der Synthese hergestellt werden müssen. Teilweise müssen die Isocyanate außerdem noch aufgerei nigt werden.A disadvantage of the Gordeev et al. described method is the use of non-storage stable isocyanates for the syn these, which are either expensive with the exclusion of moisture stored or produced directly before synthesis have to. In some cases, the isocyanates also have to be cleaned up be inclined.

In Suesse et al. (Monathsh. Chem. 1984, 326, N2, 342) wird die Synthese von Chinazolindionen ausgehend von Aminosäureestern mit Hilfe von Isocyanaten der entsprechenden Anthranilsäurederivate in Lösung beschrieben. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß die so synthetisierten Chinazolindione erst von Nebenprodukten und nicht umgesetzten Edukten über eine Aufreinigung befreit wer den müssen.In Suesse et al. (Monathsh. Chem. 1984, 326, N2, 342) is the Synthesis of quinazoline dions starting from amino acid esters With the help of isocyanates of the corresponding anthranilic acid derivatives described in solution. The disadvantage of this method is that the quinazolinediones synthesized in this way only from by-products and unreacted starting materials are liberated via purification have to.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Chinazolindionderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und die Anforderungen der kombinatorischen Chemie erfüllt.The object of the present invention was to provide a fast and efficient production process of quinazoline dione derivatives at the provide solid phase, which has the disadvantages mentioned above does not have and the requirements of combinatorial chemistry Fulfills.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Chinozalindionde rivaten der Formel I gefunden,
A process has now been found for the preparation of quinozalinedione derivatives of the formula I

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
characterized in that compounds of the general formula II

mit einem N-geschützten 2-Aminobenzoesäurederivat der allge meinen Formel III,
with an N-protected 2-aminobenzoic acid derivative of the general formula III,

oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV
or an isatoic anhydride derivative of the general formula IV

zu Verbindungen der Formel V
to compounds of formula V

umsetzt und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
implemented and then this with compounds of general formula VI

zu Verbindungen der Formel VII
to compounds of formula VII

umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R⁸-FG) zu Verbindungen der Formel I alkyliert,
wobei die in den Formeln I bis VIII genannten Variablen und Substituenten folgende Bedeutung haben:
(P) eine feste Phase
(A) O, NH,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆- Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, C₁-C₄-Alkylaryl oder C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R¹ und R² bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring,
R³, R⁴ unabhängig voneinander H, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, Aryl, Heta ryl, Halogen, NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶, CONR⁵R⁶, Nitro, Cy ano oder R³ und R⁴ bilden zusammen ein anelliertes aroma tisches oder aliphatisches System,
R⁵ H, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₈-Alkinyl, Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl, C₁-C₆-Alkyl-(Z)_m-CO-, C₃-C₆-Alkenyl-(Z)_m-CO-, Aryl-(Z)_m-CO-, C₁-C₄-Alkyl aryl-(Z)_m-CO-, C₃-C₈-Cycloalkyl-(Z)_m-CO-, C₁-C₈-Alkyl- SO₂-, Aryl-SO₂-, C₁-C₄-Alkylaryl-SO₂-,
R⁶ H, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl,
R⁷ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl-OCO-, C₃-C₆-Alkenyl-OCO-, C₃-C₈-Cycloalky-OCO-, C₁-C₄-Alkylaryl- OCO-,
R⁸ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder meh reren Heteroatomen im Ringsystem bedeutet
(Z) O, NH
(m) 0, 1
X, Y unabhängig voneinander 0 bis 6,
D, E unabhängig voneinander Imidazolyl, Triazolyl, Nitrophenyl, Halogen, Succinimi dyl, Pentafluorphenolat, oder OCCl₃
Q eine Säure aktivierende Gruppe
FG eine Fluchtgruppe.reacted and then alkylated with compounds of the formula VIII (R ⁸ -FG) to give compounds of the formula I,
where the variables and substituents mentioned in the formulas I to VIII have the following meaning:
(P) a solid phase
(A) O, NH,
R ¹ , R ² independently of one another are hydrogen, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, aryl, hetaryl with one or more heteroatoms in the ring system, C ₁ -C ₄ -alkylaryl or C ₁ - C ₄ alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring or R ¹ and R ² together form a ring with 3 to 8 carbon atoms in the ring,
R ³ , R ⁴ independently of one another H, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, hetero, halogen, NR ⁵ R ⁶ , OR ⁶ , SR ⁶ , COOR ⁶ , CONR ⁵ R ⁶ , nitro, cy ano or R ³ and R ⁴ together form a fused aromatic or aliphatic system,
R ⁵ H, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₆ alkenyl, C ₃ -C ₈ alkynyl, aryl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl without or with one or more heteroatoms in the ring, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl, C ₁ -C ₆ alkyl- (Z) _m -CO-, C ₃ -C ₆ alkenyl- (Z) _m -CO-, aryl- (Z) _m -CO-, C ₁ -C ₄ -alkyl aryl- (Z) _m -CO-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl- (Z) _m -CO-, C ₁ -C ₈ -alkyl- SO ₂ -, aryl-SO ₂ -, C ₁ -C ₄ -alkylaryl-SO ₂ -,
R ⁶ H, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl,
R ⁷ substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl-OCO-, C ₃ -C ₆ -alkenyl-OCO-, C ₃ -C ₈ -cycloalky-OCO-, C ₁ -C ₄ -alkylaryl- OCO-,
R ^{8 is} substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring system
(Z) O, NH
(m) 0.1
X, Y independently of one another 0 to 6,
D, E independently of one another imidazolyl, triazolyl, nitrophenyl, halogen, succinimidyl, pentafluorophenolate, or OCCl ₃
Q an acid activating group
FG an escape group.

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der synthetisier ten freien oder an die feste Phase gebundenen Chinazolindione.The invention also relates to the use of the synthesized free quinazolinediones or bound to the solid phase.

Als feste Phase (P) können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Träger, wie sie aus der Festphasen-Peptidsynthese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können, soweit sie mit der ver wendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Größe der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 µm bis 1,5 cm als Träger verwendet, besonders bevor zugt bei polymeren Trägern Partikel im Bereich zwischen 1 µm und 150 µm.The solid phase (P) can be used in the process according to the invention Carriers as are known from solid phase peptide synthesis, be used. Usable carriers can, as far as they with the ver synthetic chemicals used are compatible from a variety of Materials exist. The size of the straps can vary depending on the material can be varied widely. Particles in the Range from 1 µm to 1.5 cm used as a carrier, especially before attracts particles in the range between 1 µm and 150 µm.

Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Größenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen. The shape of the carrier is arbitrary, spherical are preferred Particle. The size of the carriers can be homogeneous or be heterogeneous, homogeneous particle sizes are preferred.

Um eine Anknüpfung des Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert oder mit einem Linker versehen sein, der eine entsprechende funktionelle Gruppe besitzt.To link the reactant or split off the To enable synthesis product after synthesis, the Carrier suitably functionalized or provided with a linker be who has a corresponding functional group.

Als polymere Träger sind feste Phasen geeignet, die über eine funktionelle Gruppe oder einen Linker verfügen, so daß die Anbin dung weiterer Moleküle möglich ist.Solid phases are suitable as polymeric carriers, which have a functional group or a linker, so that the worship further molecules is possible.

Als feste Phase sind beispielsweise Polyacrylamide, die gegebe nenfalls mit Polyethylenglycolen quervernetzt wurden, 1-2% quer vernetzte Polystyrole, die eventuell mit Polyethylenglycolspacern versehen sind, bevorzugt geeignet. Entsprechend funktionalisierte bzw. mit einem Linker versehene Polymere sind beispielsweise als PEGA-Harz, Rink bzw. Sieberharz (Aminogruppe), Wang-Harz und Sas rin-Harz (Hydroxylgruppe) bzw. Trityl bzw Chlortritylharz oder Merrifieldharz (aktive Halogengruppe) bzw. als entsprechend mo difizierte Tentagel-Harze im Handel erhältlich.Examples of solid phases are polyacrylamides were cross-linked with polyethylene glycols, 1-2% crosswise cross-linked polystyrenes, possibly with polyethylene glycol spacers are provided, preferably suitable. Functionalized accordingly or polymers provided with a linker are, for example, as PEGA resin, Rink or Sieber resin (amino group), Wang resin and Sas rin resin (hydroxyl group) or trityl or chlortrityl resin or Merrifield resin (active halogen group) or as a corresponding mo Distinguished tentagel resins are commercially available.

Nach Abschluß der Synthese kann das Syntheseprodukt in dem Fach mann bekannterweise von der festen Phase abgespalten werden.Upon completion of the synthesis, the synthesis product can be placed in the compartment are known to be split off from the solid phase.

Wahlweise ist die Spaltung vom Polymer unter sauren oder basis chen Bedingungen oder auch unter Lichteinwirkung möglich, so daß für Moleküle mit empfindlichen Seitenketten die passenden Reak tionsbedingungen zur Verfügung stehen.The polymer is split under acidic or base Chen conditions or under the influence of light, so that The right reak for molecules with sensitive side chains conditions are available.

R¹ und R² bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, II, V, VII und IX unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, C₁-C₄-Alkylaryl oder C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R¹ und R² bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen im Ring, wobei
R ¹ and R ² in the compounds of the formulas I, II, V, VII and IX independently of one another denote hydrogen, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl, aryl, hetaryl with one or more Heteroatoms in the ring system, C ₁ -C ₄ alkylaryl or C ₁ -C ₄ alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring or R ¹ and R ² together form a ring with 3 to 8 carbon atoms in the ring, wherein

- Alkyl branched or unbranched C 1 -C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl or 1-ethyl-2-methylpropyl;
- Cycloalkyl branched or unbranched C 3 -C 8 cycloalkyl chains with 3 to 7 carbon atoms in the ring, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1- Methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl;
- aryl, phenyl, naphthyl or biphenyl;
- Hetaryl simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings that may contain one or more heteroatoms such as S, N or can contain O,
- Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl-phenyl or C 1 -C 6 alkyl-naphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1.1 -Dimethylethylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl or 1,1-dimethylethylnaphthyl,
- Alkylhetaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylhetaryl radicals, the simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, means.

R¹ und R² können außerdem zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen im Ring bilden.R ¹ and R ² can also together form a ring with 3 to 8 carbon atoms in the ring.

Alle genannten Reste R¹ oder R² können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.All of the radicals R ¹ or R ^{2 mentioned} can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R ³ .

R³ und R⁴ bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VII und IX unabhängig voneinander Wasserstoff oder substi tuiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈- Alkinyl, Aryl, Hetaryl, Halogen, NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶, CONR⁵R⁶, Nitro, Cyano oder R³ und R⁴ bilden zusammen ein anelliertes aroma tisches oder aliphatisches System, wobei
R ³ and R ⁴ in the compounds of the formulas I, III, IV, V, VII and IX independently of one another denote hydrogen or substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ -alkyl, C ₂ -C ₈ -alkenyl, C ₂ -C ₈ - alkynyl, aryl, hetaryl, halogen, NR ⁵ R ⁶ , OR ⁶ , SR ⁶ , COOR ⁶ , CONR ⁵ R ⁶ , nitro, cyano or R ³ and R ⁴ together form a fused aromatic or aliphatic system, wherein

- Alkyl branched or unbranched C 2 -C 8 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl or n-octyl;
- Alkenyl branched or unbranched C 2 -C 8 alkenyl chains, such as, for example, ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl , 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 -Methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl-2 propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl -1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2 -pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl , 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2 -Dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl -3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl -1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-1 -butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl -2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3 -Heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl or 7-octenyl,
- Alkynyl branched or unbranched C 2 -C 8 alkynyl chains, such as, for example, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-yn-1-yl, n But-1-in-3-yl, n-but-1-in-4-yl, n-but-2-in-1-yl, n-pent-1-in-1-yl, n-pent -1-in-3-yl, n-pent-1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent-2 -in-4 -yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methylbut-1-yn-4-yl, n-hex -1-in-1-yl, n-hex-1-in-3-yl, n-hex-1-in-4-yl, n-hex-1-in-5-yl, n-hex-1 -in-6-yl, n-hex-2-in-1-yl, n-hex-2-in-4-yl, n-hex-2-in-5-yl, n-hex-2-in -6-yl, n-hex-3-in-1-yl, n-hex-3-in-2-yl, 3-methylpent-1-in-1-yl, 3-methylpent-1- in-3-yl, 3-methyl-pent-1-in-4-yl, 3-methyl-pent-1-in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl, 4- Methyl-pent-2-in-4-yl 4-methyl-pent-2-in-5-yl, heptinyl or octinyl
- aryl, phenyl, naphthyl or biphenyl;
- Hetaryl simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings that may contain one or more heteroatoms such as S, N or can contain O,
- Halogen, NR 5 R 6 , OR 6 , SR 6 , COOR 6 , CONR 5 R 6 , nitro, cyano means or R 3 and R 4 together form a fused aromatic or aliphatic system.

Alle genannten Reste R³ oder R⁴ können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.All of the R ³ or R ⁴ radicals mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R ³ .

R⁵ bezeichnet in den Verbindungen NR⁵R⁶ oder CONR⁵R⁶ Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alke nyl, C₃-C₈-Alkinyl, Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkyl hetaryl, C₁-C₆-Alkyl-(Z)_m-CO-, C₃-C₆-Alkenyl-(Z)_m-CO-, Aryl-(Z)_mCO-, C₁-C₄-Alkylaryl-(Z)_m-CO-, C₃-C₈-Cycloalky-(Z)_m-CO-, C₁-C₈-Alkyl-SO₂-, Aryl-SO₂-, C₁-C₄-Alkylaryl-SO₂-, wobei in den vorgenannten Bezeichnungen wie Alkyl, Alkenyl, Aryl oder in den Formeln
R ⁵ in the compounds NR ⁵ R ⁶ or CONR ⁵ R ⁶ denotes hydrogen or substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₈ alkynyl, aryl, C ₃ - C ₈ cycloalkyl without or with one or more heteroatoms in the ring, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkyl hetaryl, C ₁ -C ₆ alkyl- (Z) _m -CO-, C ₃ - C ₆ -alkenyl- (Z) _m -CO-, aryl- (Z) _m CO-, C ₁ -C ₄ -alkylaryl- (Z) _m -CO-, C ₃ -C ₈ -cycloalky- (Z) _m -CO-, C ₁ -C ₈ -alkyl-SO ₂ -, aryl-SO ₂ -, C ₁ -C ₄ -alkylaryl-SO ₂ -, in the abovementioned terms such as alkyl, alkenyl, aryl or in the formulas

Alkyl branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl chains, C 1 -C 6 alkyl chains or C 1 -C 8 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl- , 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethyl propyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, heptyl or octyl;
- Alkenyl branched or unbranched C 2 -C 6 alkenyl chains, such as, for example, ethenyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl , 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl , 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl , 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1 -Methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl , 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl , 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl -2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2- propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl or 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl,
- Alkynyl branched or unbranched C 3 -C 8 alkynyl chains, such as, for example, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, n-hex-2-yn-4-yl , n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 4-methyl-pent-2-in-4-yl , 4-methyl-pent-2-yn-5-yl, heptinyl or octinyl;
- aryl, phenyl, naphthyl or biphenyl;
- Cycloalkyl branched or unbranched C 3 -C 8 cycloalkyl chains with 3 to 7 carbon atoms in the ring, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1- Methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl;
- Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylphenyl or C 1 -C 6 alkylnaphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1.1 -Dimethyl thylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl or 1,1-dimethylethylnaphthyl,
- Alkylhetaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylhetaryl radicals, the simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O,
- Z = O, NH and m = 0 and 1.

R⁶ bezeichnet in den Verbindungen NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶ oder CONR⁵R⁶ Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl, wobei
R ⁶ in the compounds NR ⁵ R ⁶ , OR ⁶ , SR ⁶ , COOR ⁶ or CONR ⁵ R ⁶ denotes hydrogen or substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -Alkylaryl, C ₁ -C ₄ -alkylhetaryl, where

- Alkyl branched or unbranched C 1 -C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl or 1-ethyl-2-methylpropyl;
- Cycloalkyl branched or unbranched C 3 -C 8 cycloalkyl chains with 3 to 7 carbon atoms in the ring, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1- Methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl;
- Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylphenyl or C 1 -C 6 alkylnaphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1.1 Dimethylethylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl, 1,1-dimethylethylnaphthyl or methyl-9-fluorenyl,
- Alkylhetaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylhetaryl radicals, the simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, means.

Alle genannten Reste R⁵ oder R⁶ können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.All of the R ⁵ or R ⁶ radicals mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R ³ .

R⁷ bezeichnet in den Verbindungen der Formel III substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl-OCO-, C₃-C₆-Alkenyl-OCO-, C₃-C₈-Cycloalky-OCO-, C₁-C₄-Alkylaryl-OCO-, wobei in den vorge nannten Bezeichnungen wie Alkyl, Alkenyl, Aryl oder in den For meln
R ⁷ in the compounds of the formula III denotes substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ -alkyl-OCO-, C ₃ -C ₆ -alkenyl-OCO-, C ₃ -C ₈ -cycloalky-OCO-, C ₁ -C ₄ -Alkylaryl-OCO-, wherein in the aforementioned terms such as alkyl, alkenyl, aryl or in the formulas

- Alkyl branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl chains or C 1 -C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1.1 -Dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl or 1-ethyl-2-methylpropyl;
Alkenyl branched or unbranched C 3 -C 6 alkenyl chains, such as, for example, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1- Methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl 2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propeny l, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl or 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl,
- Cycloalkyl branched or unbranched C 3 -C 8 cycloalkyl chains with 3 to 7 carbon atoms in the ring, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1- Methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl, 1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclopropyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl;
- Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylphenyl or C 1 -C 6 alkylnaphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1.1 -Dimethyl thylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl, 1,1-dimethylethylnaphthyl or 9-Me thylfluorenyl means.

R⁸ bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I oder VIII substi tuiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, wobei
R ⁸ in the compounds of the formulas I or VIII denotes substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring system, where

- Alkyl branched or unbranched C 1 -C 6 alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl or 1-ethyl-2-methylpropyl;
- Alkylaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylphenyl or C 1 -C 6 alkylnaphthyl radicals such as methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropylphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1.1 -Dimethyl thylphenyl, methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propynaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl, 1,1-dimethylethylnaphthyl or 9-methylfluorenyl, means
- Alkylhetaryl branched or unbranched C 1 -C 4 alkylhetaryl radicals, the simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings, which may optionally contain one or more heteroatoms such as S, N or O, means.

R⁹ bezeichnet in den Verbindungen der Formel IX Wasserstoff oder die unter R⁸ bezeichneten Reste.In the compounds of the formula IX, R ⁹ denotes hydrogen or the radicals designated under R ⁸ .

G in der Formel IX bedeutet NR¹⁰R¹¹ oder OR¹¹, wobei R¹⁰ und R¹¹ un abhängig voneinander, die unter R⁶ bezeichneten Reste bedeuten.G in formula IX means NR ¹⁰ R ¹¹ or OR ¹¹ , where R ¹⁰ and R ¹¹ independently of one another mean the radicals designated under R ⁶ .

Alle genannten Reste R⁷ R⁸, R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.All of the R ⁷ R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ or R ¹¹ radicals mentioned can optionally be substituted with one or more of the radicals mentioned under R ³ .

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Chinazolindion derivate wird vorteilhafterweise in einer Reaktionssequenz durchgeführt (Schema I)The process according to the invention for the production of quinazolinedione Derivate is advantageously in a reaction sequence carried out (Scheme I)

Schema I Scheme I

Reaktionssequenz des erfindungsgemäßen Verfahrens Reaction sequence of the method according to the invention

Die Ausgangsverbindungen der Formel II in Schema I werden aus den funktionalisierten Polymeren durch Umsetzungen mit geeignet geschützten Aminosäuren erhalten (Sieber, Tetrahedron Lett. 28, 1987: 6147) oder sind in Form geeignet geschützter Derivate kom merziell erhältlich (Novabiochem), wobei als Schutzgruppen Tri tyl, Tert.-butyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, Benzyloxy carbonyl, Nitroveratryloxycarbonyl vorteilhaft sind. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt, so daß hier nur auf die entsprechenden ver wiesen werden kann (Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 1990: 161, Müller in Houben Weyl, Methoden d. org. Chem. Bd. XV, S. 20-906 Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Kocienski et al. Org. Synth. 1905: 2315 und Protecting Groups Thieme Verlag, 1994, Novabiochem Catalog & Peptide Synthesis Handbook 1987/1988 Syn thesis Notes, Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog & Solid Phase Organic Chemistry Handbook 1987).The starting compounds of formula II in Scheme I are derived from the functionalized polymers by reactions with suitable protected amino acids (Sieber, Tetrahedron Lett. 28, 1987: 6147) or are in the form of suitably protected derivatives commercially available (Novabiochem), with Tri tyl, tert-butyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxy carbonyl, nitroveratryloxycarbonyl are advantageous. method are skilled in the art for the preparation of the starting compounds well known, so that only the corresponding ver can be shown (Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 1990: 161, Müller in Houben Weyl, Methods d. org. Chem. Vol. XV, pp. 20-906 Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Kocienski et al. Org. Synth. 1905: 2315 and Protecting Groups Thieme Verlag, 1994, Novabiochem Catalog & Peptide Synthesis Handbook 1987/1988 Syn thesis notes, Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog & Solid Phase Organic Chemistry Handbook 1987).

Die weitere Umsetzung zu den gewünschten Verbindungen der allge meinen Formel (V) sind auf mehreren Wegen möglich.The further implementation of the desired compounds of the general my formula (V) are possible in several ways.

Bevorzugt wird ein N-geschütztes Aminobenzoesäurederivat (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt und dann der als Schutzgruppe dienende Rest R⁷ entfernt (Schema II).An N-protected aminobenzoic acid derivative (III) is preferably reacted with compounds of the general formula (II) and then the radical R ⁷ serving as a protective group is removed (Scheme II).

Schema II Scheme II

Synthese mit Aminobenzoederivaten Synthesis with aminobenzoeder derivatives

Die Umsetzung zu den Verbindungen der Formel V mit aktivierten Aminobenzoesäurederivaten wird vorteilhaft mit dem entsprechenden vorher bereiteten Säurechloriden oder dem in situ erzeugten Fluo riden - hierzu wird beispielsweise TFFH oder Cyanurfluorid ver wendet- bzw. mit den Bromiden - dies wird durch Zusatz von z. B. PyBrop (Bromo-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat) er halten - oder einem in dem Fachmann bekannten Aktivesterverfah ren, beispielsweise unter Zusatz von HOBT (Hydroxybenzotriazol) oder HOAT und einem Uroniumsalz - stellvertretend seien hier nur TBTU (2(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetra fluoroborat) oder HOAT genannt - oder unter Carbodiimid/HOBT bzw. Pentafluorphenozusatz, durchgeführt. Diese Reaktionen bedürfen keiner näheren Erläuterung, da sie dem Fachmann zur Genüge be kannt sind und in der oben genannten Fachliteratur (Fields et al., etc.) nachzulesen sind. Diese vorher genannten Aminoben zoesäure aktivierenden Gruppen seien beispielhaft für die säu reaktivierende Gruppe Q genannt.The conversion to the compounds of formula V with activated Aminobenzoic acid derivatives is advantageous with the corresponding previously prepared acid chlorides or the fluo generated in situ Ride - TFFH or cyanuric fluoride is used for this purpose turns - or with the bromides - this is achieved by adding z. B. PyBrop (Bromo-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) he hold - or an active ester process known in the art ren, for example with the addition of HOBT (hydroxybenzotriazole) or HOAT and a uronium salt - just be representative TBTU (2 (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetra called fluoroborate) or HOAT - or under carbodiimide / HOBT or Pentafluoropheno addition, carried out. These reactions need no further explanation, since they are sufficient to the expert are known and in the specialist literature mentioned above (Fields et al., etc.) can be read. These aforementioned aminos groups activating zoic acid are exemplary of the acid called reactivating group Q.

Als Schutzgruppe R⁷ für die Aminosäure sind Trityl, tert.-butylox ycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, nitrover atryloxycarbonyl vorteilhaft geeignet. Die Verfahren zur Abspal tung dieser Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und bedürfen ebenfalls keiner näheren Erläuterung und sind ebenfalls in der oben genannten Literatur nachzulesen.Trityl, tert-butyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, nitrover atryloxycarbonyl are advantageously suitable as protective group R ⁷ for the amino acid. The processes for splitting off these protective groups are known to the person skilled in the art and likewise do not require any further explanation and can also be found in the literature mentioned above.

Alternativ zur Umsetzung mit aktivierten, geschützten Aminoben zoesäurederivaten und anschließender Entfernung der Schutzgruppe können Verbindungen der allgemeinen Formel (V) auch erhalten wer den, in dem man Verbindungen der Formel (II) mit Isatosäureanhy driden der Formel (IV) umgesetzt (Schema III). As an alternative to reaction with activated, protected aminobes zoic acid derivatives and subsequent removal of the protective group compounds of the general formula (V) can also be obtained the, in which compounds of formula (II) with Isatosäureanhy implemented three of the formula (IV) (Scheme III).

Schema III Scheme III

Synthese mit Isatosäureanhydriden Synthesis with isatoic anhydrides

Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel bevorzugt in apro tischen, organischen Lösungsmitteln wie Toluol, DMF (DMF = Dimethylformamid), NMP (NMP = N-Methylpyrrolidon) oder höheren Homologen der halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt in DMF oder DMSO (Dimethylsulfoxid), wobei zwischen 1 bis 10 Äquivalenten (= Eq), bevorzugt zwischen 1 bis 3 Eq der Verbindung IV mit den polymergebundenen Verbindungen in einem Temperaturber eich von -40 bis +250°C, bevorzugt zwischen 50 und +200°C, be sonders bevorzugt +100 und +150°C umgesetzt werden.The reaction takes place in a solvent, preferably in apro tables, organic solvents such as toluene, DMF (DMF = dimethylformamide), NMP (NMP = N-methylpyrrolidone) or preferred higher homologues of halogenated hydrocarbons in DMF or DMSO (dimethyl sulfoxide), with between 1 to 10 Equivalents (= Eq), preferably between 1 to 3 Eq of the compound IV with the polymer-bound compounds in a temperature range calibrated from -40 to + 250 ° C, preferably between 50 and + 200 ° C, be particularly preferably +100 and + 150 ° C can be implemented.

Reaktionen, die zu Verbindungen der Formel VII führen, werden dann unter Zusatz von Phosgen oder Phosgenäquivalenten der Formel (VI) von denen hier stellvertretend und ohne eine Einschränkung vornehmen zu wollen Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäure nitrophenylester, Dinitrophenylcarbonat genannt seien; bevorzugt ist Triphosgen, das in einem Lösungsmitteln bevorzugt in einem mäßig polaren Lösungsmittel wie CH₂Cl₂, CHCl₃ oder höheren homo gen der halogenierten Kohlenwasserstoffe, Toluol, Benzol, NMP oder THF mit den polymergebundenen Verbindungen bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, bevorzugt zwischen 10 bis 40°C, besonders bevorzugt zwischen 15 bis 25°C und ganz besonders bevorzugt bei 20°C umgesetzt wird (Schema IV). Reactions which lead to compounds of the formula VII are then, with the addition of phosgene or phosgene equivalents of the formula (VI), of which diphosgene, triphosgene, chloroformic acid, nitrophenyl ester, dinitrophenyl carbonate are mentioned here, without wishing to carry out any restriction; triphosgene is preferred, which in a solvent preferably in a moderately polar solvent such as CH ₂ Cl ₂ , CHCl ₃ or higher homo gene of the halogenated hydrocarbons, toluene, benzene, NMP or THF with the polymer-bound compounds at temperatures from 0 ° C to 40 ° C, preferably between 10 to 40 ° C, particularly preferably between 15 to 25 ° C and very particularly preferably at 20 ° C (Scheme IV).

Schema IV Scheme IV

Cyclisierung Cyclization

D bedeutet beispielsweise in den Verbindungen der Formel (VI) eine nucleofuge Gruppe, welche die Cyclisierung ermöglicht.D means, for example, in the compounds of the formula (VI) a nucleofugic group that enables cyclization.

Als nucleofuge Gruppen seien Fluchtgruppen wie Halogen wie Br oder Cl oder Gruppen wie
As nucleofugic groups, escape groups such as halogen such as Br or Cl or groups such as

genannt.called.

E in den Verbindungen der Formel VI hat die für D genannte Bedeu tung und kann gleich oder verschieden von D sein.E in the compounds of the formula VI has the meaning given for D. tion and can be the same or different from D.

Diese Verbindungen können wie z. B. in Wehler, J., Westman J. Tet rahedron Lett. 1996 4771 und der darin zitierten Literatur beschrieben durch spezielle NMR-Techniken direkt am Polymer charakteri siert werden; diese Methode ist jedoch nicht auf alle Polymere anwendbar, so daß zur Charakterisierung eine Abspaltung der Mo leküle vorteilhafterweise vorgenommen wird. Die so erhaltenen Verbindungen sind in organischen Solventien löslich und können durch NMR, HPLC und/oder HPLC/MS charakterisiert werden.These connections can be such. B. Wehler, J., Westman J. Tet rahedron Lett. 1996 4771 and the literature cited therein Characterized by special NMR techniques directly on the polymer be settled; however, this method is not applicable to all polymers applicable, so that the Mo leküle is advantageously made. The so obtained Compounds are soluble in organic solvents and can characterized by NMR, HPLC and / or HPLC / MS.

Die weitere Derivatisierung von Verbindungen der Formel VII mit R⁸ zu Verbindungen der Formel I ist beispielsweise unter Behandlung mit einer Base und einer für nucleophile Substitutionen zugängli chen Verbindung R⁸-FG (VIII) möglich (Schema V). Als Base eignen sich anorganische Carbonate (K₂CO₃, Na₂CO₃) NaH eventuell unter Zusatz eines Kronenethers, sowie starke Aminbasen wie Tetrame thylguanidin, Diazabicycloundecen, Schwesinger-Basen und die Lithium, Natrium oder Kaliumverbindungen niederer Alkohole wie Methanol, Ethanol, tert-Butanol. Desweiteren können starke nicht nucleophile Basen wie LDA (Lithiumdiisopropylamid), LiHMDS (Li thiumhexamethyldisiliazid), KHMDS (Kaliumhexamethyldisiliazid), NAHMDS (Natriumhexamethyldisilazid) eingesetzt werden.The further derivatization of compounds of the formula VII with R ⁸ to give compounds of the formula I is possible, for example, by treatment with a base and a compound R ⁸ -FG (VIII) accessible to nucleophilic substitutions (Scheme V). Suitable bases are inorganic carbonates (K ₂ CO ₃ , Na ₂ CO ₃ ) NaH, possibly with the addition of a crown ether, and strong amine bases such as tetramethylguanidine, diazabicycloundecene, Schwesinger bases and the lithium, sodium or potassium compounds of lower alcohols such as methanol, ethanol, tert-butanol. Furthermore, strong non-nucleophilic bases such as LDA (lithium diisopropylamide), LiHMDS (lithium hexamethyldisiliazide), KHMDS (potassium hexamethyldisiliazide), NAHMDS (sodium hexamethyldisilazide) can be used.

Schema V Scheme V

Alkylierung Alkylation

Als Lösungsmittel sind vorteilhaft aprotische, organische Lösung smittel wie Diethyleter, THF, Dioxan oder Toluol geeignet.Aprotic, organic solution are advantageous as solvents agents such as diethyleter, THF, dioxane or toluene are suitable.

Als Alkylierungsmittel (VIII) zur Alkylierung des Stickstoffes bzw. als Fluchtgruppe (FG) sind prinzipiell alle Alkylierungsmit tel geeignet, wie beispielsweise Alkylhalogenide des Chlor, Brom oder Iods, Sulfonsäureester wie Nosylate, Brosylate, Mesylate, Tosylate, Triflate, Tresylate oder Nonaflate oder Schwefelsäure ester wie Dimethylsulfat oder quartäre Ammoniumsalze wie Trialkyl ammonium. Aus Kostengründen sind die Alkylhalogenide oder in ei nigen Fällen die quartären Ammoniumsalze bevorzugt.As an alkylating agent (VIII) for the alkylation of nitrogen or as a leaving group (FG) are in principle all alkylation mites tel suitable, such as alkyl halides of chlorine, bromine or iodine, sulfonic acid esters such as nosylates, brosylates, mesylates, Tosylates, triflates, tresylates or nonaflates or sulfuric acid esters such as dimethyl sulfate or quaternary ammonium salts such as trialkyl ammonium. For cost reasons, the alkyl halides or in egg In some cases, the quaternary ammonium salts are preferred.

Die Umsetzung erfolgt typischerweise in der Art, daß die Verbin dungen der allgemeinen Formel VII in THF vorgelegt werden und unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von -80°C bis +25°C, bevorzugt bei -20 bis 0°C mit 0,5 bis 10 Eq bevorzugt 1 bis 5 Eq. der Base versetzt werden und nach längerer Inkubation mit 5 bis 40 Eq. bevorzugt 15 bis 30 Eq. des Alkylierungsreagenz R⁸-FG zur Reaktion gebracht werden. Zur Erreichung vollständigen Umsatzes kann es von Vorteil sein, diesen Vorgang mehrfach zu wiederholen.The reaction is typically carried out in such a way that the compounds of the general formula VII are introduced in THF and under protective gas in a temperature range from -80 ° C. to + 25 ° C., preferably at -20 to 0 ° C. with 0.5 to 10 eq, preferably 1 to 5 eq. Of the base are added, and after prolonged incubation with 5 to 40 eq., Preferably 15 to 30 eq. Of the alkylating reagent R ⁸ -FG are reacted. To achieve complete sales, it can be advantageous to repeat this process several times.

Die zur Anbindung an das Polymer benutzten Bindungen (= A-P) sind derart, daß unter geeigneten Bedingungen eine Spaltung unter Ablösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder VII von der festen Phase möglich ist (siehe Schema VI).The bonds (= A-P) used to bind to the polymer are such that, under suitable conditions, cleavage under Detachment of the compounds of general formula I or VII from solid phase is possible (see scheme VI).

Schema VI Scheme VI

Abspaltung von der festen Phase Splitting off from the solid phase

Geeignete Bedingungen sind beispielsweise für den Fall, daß A-P eine Ester-Bindung (z. B. Wang oder Tentagel-Harze) oder Amidbin dung (z. B. Rink oder Sieber-Harz) starke organische oder mineral ische Säuren wie z. B. Trifluoressigsäure oder HCl in organische Solventien wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, THF, eventuell unter Zusatz von Kationenscavengern wie z. B. EDT (Ethan-1,2-di thiol).Suitable conditions are, for example, in the event that A-P an ester bond (e.g. Wang or Tentagel resins) or amidbin dung (e.g. Rink or Sieber resin) strong organic or mineral isic acids such as B. trifluoroacetic acid or HCl in organic Solvents such as halogenated hydrocarbons, THF, possibly with the addition of cation scavengers such. B. EDT (ethane-1,2-di thiol).

Typischerweise wird hierzu das Polymer in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise ein Gemisch von 20-99% TFA in CH₂Cl₂ und Wasser solange behandelt bis die A-P-Bindung gespalten wurde beispielsweise für 1 bis 3 h, ansch ließend abfiltriert und die filtrierte Lösung eingeengt.Typically, the polymer is treated in a solvent or solvent mixture such as a mixture of 20-99% TFA in CH ₂ Cl ₂ and water until the AP bond has been broken, for example for 1 to 3 h, then filtered off and the filtered solution constricted.

Alternativ dazu ist für Verbindungen mit einer Esterbindung zum polymeren Träger auch eine basische Abspaltung möglich. Hierzu sind Alkalihydroxide wie NaOH, LiOH in Form ihrer wäßrigen Lösun gen eventuell unter Zusatz organische Solventien wie etwa THF vorteilhaft geeignet. Daneben kann die basische Abspaltung auch unter gleichzeitiger Veresterung durchgeführt werden, wenn als Base beispielsweise die Alkalimetallsalze niederer Alkohole (z. B. NaOMe oder NaOEt) im entsprechenden Alkohol gelöst, verwen det werden.Alternatively, for compounds with an ester bond to polymeric carrier also a basic cleavage possible. For this are alkali metal hydroxides such as NaOH, LiOH in the form of their aqueous solutions possibly with the addition of organic solvents such as THF advantageously suitable. In addition, the basic cleavage can also can be carried out under simultaneous esterification if as Base, for example, the alkali metal salts of lower alcohols (e.g. NaOMe or NaOEt) dissolved in the corresponding alcohol, use be det.

Auch die Aminolyse beispielsweise mit nucleophilen organischen primären oder sekundären Aminen führt zur Abspaltung der Produkte vom Harz., hierzu sind vor allem Amine wie Methylamin, Benzylamin etc. in Form ihrer Lösungen in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa Toluol oder THF besonders geeignet.Aminolysis, for example, with nucleophilic organic ones primary or secondary amines lead to the elimination of the products vom Harz., especially amines such as methylamine, benzylamine etc. in the form of their solutions in aprotic solvents such as Toluene or THF are particularly suitable.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der dargestellten Gesamt sequenz ausgehend von Verbindungen der Formel (II) zu Verbindun gen der Formel (I) über die Verbindungen (V) und (VII) durchge führt werden und die synthetisierten Verbindungen (I) können schließlich vom festen Träger zu Verbindungen der Formel (IX) ab gespalten werden. Aber auch die Produkte auf allen anderen Zwi schenstufen der Synthese können von der festen Phase abgespalten werden.The method according to the invention can be seen in the total sequence starting from compounds of formula (II) to compounds gene of formula (I) through the compounds (V) and (VII) can be performed and the synthesized compounds (I) finally from the solid support to compounds of formula (IX) to be split. But also the products on all other floors The stages of synthesis can be split off from the solid phase will.

Neben dieser Gesamtsynthese können aber auch nur Teilschritte der Synthese durchlaufen werden. Beispielsweise kann die Synthese auf Stufe der Verbindungen (VII) beendet werden (Schema I) oder aber die Synthese kann auf Stufe der Verbindungen (V) begonnen und auf Stufe der Verbindungen (VII) oder (I) beendet werden.In addition to this overall synthesis, only partial steps of the Be run through synthesis. For example, the synthesis can be based on Stage of the compounds (VII) are ended (Scheme I) or else the synthesis can be started and started at the level of the compounds (V) Stage of the compounds (VII) or (I) are ended.

Ein wesentlicher Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist da bei die Cyclisierung unter Verwendung von Verbindungen der Formel (VI). An essential step of the method according to the invention is there in the cyclization using compounds of the formula (VI).

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden.The method according to the invention can be carried out in a series in parallel automated synthesis approaches are carried out. Reak too aunt mixtures can be in a synthesis approach or in parallel Synthetic approaches are used.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich sehr gut zur Erzeugung einer großen Zahl strukturell vielfältiger Verbindungen der Formeln I, VII oder IX, da die Substituenten R¹ bis R⁸ unabhängig voneinander auf einfache Weise breit variierbar sind.The process according to the invention is very suitable for producing a large number of structurally diverse compounds of the formulas I, VII or IX, since the substituents R ¹ to R ^{8 can be} varied widely and easily in a simple manner.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß für die Synthese leichtherstellbare Fmoc-geschützte Anthranilate verwendet werden können. Diese urethangeschützten Anthranilate sind zum einen in einer Eintopfreaktion ohne Reini gung in großen Mengen zugänglich und zum anderen lagerstabil.Another advantage of the method according to the invention lies in that Fmoc-protected, which can be easily synthesized Anthranilates can be used. This urethane protected On the one hand, anthranilates are in a one-pot reaction without Reini supply in large quantities and, on the other hand, storage-stable.

Die Herstellung dieser urethangeschützten Anthranilate entspricht dem Verfahren zur Darstellung der Fmoc-geschützten Aminosäuren und ist literaturbekannt.The production of these urethane-protected anthranilates corresponds the procedure for the representation of the Fmoc-protected amino acids and is known from the literature.

Im Vergleich zu Reaktionen in Lösung weisen die Umsetzungen am polymeren Träger große Vorteile auf. So findet man in den Pro dukten erheblich weniger Verunreinigungen, so daß eine chromato graphische Auftrennung nicht erforderlich ist. Die guten Ausbeu ten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfa che Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Verfahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Verfahren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer selbsthergestellter polymergebundener Startmoleküle verzichtet werden kann, da käuf liche preiswerte Edukte im Handel erhältlich sind und verwendet werden können.In comparison to reactions in solution, the conversions show polymeric carrier have great advantages. So you can find in the Pro products significantly less impurities, so that a chromato graphic separation is not required. The good Ausbeu ten, the high purity of the split products and the simple che carry out the reaction of the inventive method its application in the context of combinatorial synthesis very much attractive. This method is particularly advantageous for example, that on the use of expensive self-made polymer-bound starting molecules can be dispensed with, because buy Liche inexpensive starting materials are commercially available and used can be.

Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung definierter Gemische von Chinazolindionderivaten der Formel I, VII oder IX. Dazu geht man nicht von einer Einzelsubstanz aus, die an die feste Phase gebunden wird, sondern bindet ein Gemisch, bevorzugt ein nach Stöchiometrie und Substanzen bekanntes Gemisch, an die feste Phase.The process is also particularly suitable for production defined mixtures of quinazoline dione derivatives of the formula I, VII or IX. You don't start from a single substance, which is bound to the solid phase but binds a mixture preferably one known according to stoichiometry and substances Mixture, to the solid phase.

Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem be schriebenen Verfahren mit anderen Reaktionspartnern umgesetzt.The solid phase-bound reactant is then according to the be written procedures implemented with other reactants.

Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können. Diese Vielzahl von einzelnen Verbindungen bilden sog. Substanzbibliotheken.The advantage of this solid phase synthesis is that it is fast Generation of a variety of individual compounds then examined for their effectiveness in test systems can be. Form this multitude of individual connections so-called substance libraries.

Zur Testung können die Substanzgemische entweder vorher aufge trennt werden oder direkt in Form der Gemische eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.For testing, the substance mixtures can either be opened beforehand be separated or used directly in the form of the mixtures. In the second case, a potential is identified Active ingredient after testing.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie Chinazolindionderivate der Formeln I, VII oder IX zur Generierung von Substanzbibliotheken.Another object of the invention is the use of Manufacturing method according to the invention for bound or free Quinazolinedione derivatives of the formulas I, VII or IX for generation of substance libraries.

Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Chinazo lindiongemischen als auch die Herstellung einer Vielzahl von Einzelsubstanzen der Formeln I, VII oder IX, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.Among them is both the production of Chinazo described above lindione mixtures as well as the production of a variety of Individual substances of the formulas I, VII or IX, for example by parallel execution of many similar reactions in which one reaction partner was changed in each case.

Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktio nellen Gruppen in den Formeln I, VII oder IX.The parallel execution of many similar reactions allows the systematic variation of all functions quickly nellen groups in formulas I, VII or IX.

Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt.The substance libraries that can be generated in this way can be called Mass screening quickly checked for a certain effectiveness will. This makes the search for potent active ingredients strong accelerates.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. The following examples serve to further illustrate of the invention without restricting it in any way.

example 1

100 mg (ca. 0,1 mMol) polymer gebundene Aminosäure (Polymer z. B. C1-Tritylharz, Wangharz, Rink-Harz) wurden in einer 5 ml Spritze mit Polypropylenfritte und Septum in 4 ml NMP zweimal mit je 0,3 mMol der entsprechenden 2-N-Fmoc-aminobenzoesäure, 85 µl (0,5 mMol) Diisopropylethylamin, 46 mg (0,3 mMol) Hydroxybenzo triazol und 96 mg (0,3 mMol) TBTU geschüttelt bis der Ninhydrin- Test vollständigen Umsatz anzeigte. Der Ansatz wurde abgesaugt und mit je mit zweimal 3 ml N-Methylpyrrolidon gewaschen.100 mg (approx.0.1 mmol) polymer-bound amino acid (polymer e.g. C1 trityl resin, Wang resin, Rink resin) were in a 5 ml syringe with polypropylene frit and septum in 4 ml NMP twice with each 0.3 mmol of the corresponding 2-N-Fmoc-aminobenzoic acid, 85 µl (0.5 mmol) diisopropylethylamine, 46 mg (0.3 mmol) hydroxybenzo triazole and 96 mg (0.3 mmol) TBTU shaken until the ninhydrin Test showed full sales. The approach was suctioned off and washed with two 3 ml portions of N-methylpyrrolidone.

Das Polymer wurde in 3 ml einer 40%igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrrolidon für eine 1/2 h geschüttelt, abgesaugt, mit 3 ml N-Methylpyrrolidon gewaschen und erneut für 1/2 h in 3 ml einer 40%igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrrolidon ge schüttelt. Das Polymer wurde abgesaugt und dreimal mit je 3 ml N-Methylpyrrolidon, dreimal 3 ml THF und dreimal 3 ml Methylen chlorid gewaschen.
The polymer was shaken in 3 ml of a 40% solution of piperidine in N-methylpyrrolidone for 1/2 hour, suction filtered, washed with 3 ml of N-methylpyrrolidone and again for 1/2 hour in 3 ml of a 40% solution of Piperidine shaken in N-methylpyrrolidone. The polymer was filtered off and washed three times with 3 ml of N-methylpyrrolidone, three times 3 ml of THF and three times 3 ml of methylene chloride.

Die entsprechend der Vorschrift erhaltene Verbindung V wurde in 2 ml Methylenchlorid nacheinander mit 20 mg (0,07 mMol) Triphos gen und 69 µl (0,4 mMol) Diisopropylamin versetzt und 16 h ge schüttelt. Nach dem Absaugen wurde dreimal mit 3 ml Methylen chlorid nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Charakteri sierung erfolgte durch Abspaltung des Chinazolindions (VII) vom Polymer und Analyse über HPLC (Gromsil 80 ODS-7 Laufmittel: Acetonitril/Wasser 0 bis 100%, 15 min.) und/oder ¹³C-NMR (in DMSO 270 MHz).The compound V obtained in accordance with the instructions was mixed in succession with 2 mg of methylene chloride with 20 mg (0.07 mmol) of triphos gene and 69 μl (0.4 mmol) of diisopropylamine and shaken for 16 h. After suction was washed three times with 3 ml of methylene chloride and dried in vacuo. The characterization was carried out by cleavage of the quinazolinedione (VII) from the polymer and analysis by HPLC (Gromsil 80 ODS-7 solvent: acetonitrile / water 0 to 100%, 15 min.) And / or ¹³ C-NMR (in DMSO 270 MHz) .

Die Abspaltung vom Harz wurde unter sauren oder basischen Bedin gungen durchgeführt.Cleavage from the resin was carried out under acidic or basic conditions carried out.

100 mg des Polymers wurden in 3 ml einer 95 Vol-% Lösung von Tri fluoressigsäure in Methylenchlorid für 1 h geschüttelt, vom Poly mer abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.100 mg of the polymer were dissolved in 3 ml of a 95 vol% solution of Tri fluoroacetic acid in methylene chloride shaken for 1 h, from the poly filtered off and the solution evaporated in vacuo.

Auf diesem Wege wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert und unter sauren Bedingungen vom Polymer abgespalten. In this way, the following compounds were synthesized and split off from the polymer under acidic conditions.

a) 3- (1'-Carboxy-3'-methylbutyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 8.6 min.
MS-FAB (M / z) = 276
δ (ppm) = 171.1 (C OOH), 161.7 (C2), 149.7 (C1), 139.3, 135.3 127.5, 122.7, 115.2, 113.3 ( Aryl-C), 51.4 (C1 '), 37.2 ( C H 2 CH (CH 3 ) 2 , 24.8 (CH 2 C H (CH 3 ) 2 ), 22.9 (CH 2 CH ( C H 3 ) 2 ), 21.7 (CH 2 CH ( C H 3 ) 2 ).
b) 3- (1'-carboxy-2-carboxy-ethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 5.3 min,
δ (ppm) = 171.9, 170.4 (C OOH), 161.5 (C2), 149.9 (C1), 139.3, 135.4, 127.5, 122.8, 115.2 , 113.1 (aryl-C), 53.5 (C1 '), 49.5 ( C H 2 ).
c) 3- (1'-carboxy-2'-hydroxyethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 2 min,
δ (ppm) = 169.4 (C OOH), 161.8 (C2), 149.9 (C1), 139.4, 135.1, 127.4, 122.5, 115.0, 113.6 (Aryl-C), 58.1 ( C H 2 OH), 53.5 (C1 ').
d) 3- (1'-carboxy-2'-methylpropyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 7.73 min,
MS-FAB
(M / z) = 262
δ (ppm) = 170.4 (C OOH), 161.7 (C2), 149.9 (C1), 139.3, 135.4, 127.5, 122.8, 115.2, 113.1 (Aryl-C), 57.9 (C1 '), 26.7 ( C ) CH 3 ) 2 ), 22.1 (C ( C H 3 ) 2 ), 18.7 (C ( C H 3 ) 2 ).
e) 3- (1'-carboxy-1'-methylethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 6.3 min,
MS-FAB (M / z) = 234
f) 3- (1'-carboxy-2'-methylbutyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 8.5 min,
MS-FAB
(M / z) = 262
δ (ppm) = 170.4 (C OOH), 161.7 (C2), 149.9 (C1), 139.3, 135.4, 127.5, 122.8, 115.2, 113.1 (Aryl-C), 57.4 (C1 '), 32.6 ( C (CH 3 ) C 2 H 5 ), 24.5 (C-CH 2 H 5 ), 18.0 ( C H 3 ), 10.6 ( C H 3 ).
g) 3- (1'-carboxy-2'-phenylethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 8.5 min,
MS-FAB (M / z) = 310
h) 3- (1'-carboxy-3'-thiomethylethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 7.6 min,
MS-FAB (M / z) = 294
i) 3- (1'-carboxy-2'-p-hydroxyphenylethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 6.8 min,
MS-FAB (M / z) = 328
j) 3- (1'-carboxy-2'-p-methoxyphenylethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 8.4 min,
MS-FAB (M / z) = 340
k) 3- (1'-carboxy-2'-p-nitro-phenylethyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 8.5 min,
MS-FAB (M / z) = 355
l) 3- (3'-carboxypropyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 6.5 min,
MS-FAB (M / z) = 248
m) 3- (1'-carboxypropyl) quinazoline-2,4-dione
R t = 7.2 min,
MS-FAB (M / z) = 248
n) 3- (1'-carboxy-5'-pentyl) -naphthoechinazoline-2,4-dione
R t = 4.7 min,
MS-FAB (M / z) = 341
o) 3- (1'-carboxy-ethyl) -6-iodo-quinazoline-2,4-dione
R t = 8.2 min,
MS-FAB (M / z) = 360
p) 3- (1'-carboxy-3'-methylbutyl) -6-iodo-quinazoline-2,4-dione
R t = 10.1 min.
δ (ppm) = 170.9 (C OOH), 160.5 (C2), 149.5 (C1), 143.3, 138.9, 135.4, 117.6, 115.4, 85.5 (Aryl-C), 51.6 (C1 '), 37.2 ( C H 2 CH (CH 3 ) 2 ), 24.8 (CH 2 C H (CH 3 ) 2 ), 22.9 (CH 2 CH ( C H 3 ) 2 ), 21.7 (CH 2 CH ( C H 3 ) 2 )
q) 3- (1'-carboxyamido-3'-methylbutyl) -quinazoline-2,4-dione
R t = 7.81 min.
MS-FAB (M / z) = 275.

Durch basische Abspaltung (für basenlabile Verbindungen) wurde nach Synthese und folgender Anweisung 3-(1'-carboxy-2'-(3''-N- tert.-butyloxycarbonyl-indoyl)ethyl)-chinazolin-2,4-dion erhal ten.By basic cleavage (for base-labile compounds) after synthesis and following instruction 3- (1'-carboxy-2 '- (3' '- N- Get tert-butyloxycarbonyl-indoyl) ethyl) -quinazoline-2,4-dione ten.

100 mg polymergebundenes Chinazolindion der Formel VII wurden mit 3 ml THF und 1 ml ein 1M Lösung von LiOH in Wasser versetzt und 4 h geschüttelt. Die Lösung wurde abfiltriert, mit 5 ml Essig säureethylester und 5 ml konzentrierter Essigsäure versetzt und die Phasen getrennt. Einengen der organischen Phase lieferte die Chinazolindione der Formel VII
3 ml of THF and 1 ml of a 1M solution of LiOH in water were added to 100 mg of polymer-bound quinazoline dione of the formula VII and shaken for 4 h. The solution was filtered off, 5 ml of ethyl acetate and 5 ml of concentrated acetic acid were added and the phases were separated. The quinazolinediones of the formula VII were concentrated in the organic phase

r) 3- (1'-carboxy-2 '- (3''- N-tert-butyloxycarbonyl-indoyl) ethyl) - quinazoline-2,4-dione
R t = 10.9 min.
MS-FAB (M / z) = 449

Example 2

Derivatisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der Formel I.Derivatization of the compounds of general formula VII Compounds of formula I.

112 mg (ca. 0,1 mmol) polymergebundenes Chinazolindion VII wurden unter N₂ in 2 ml THF suspendiert und mit 1 ml (0,5 mmol) einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol versetzt. Die Suspension wurde für 2 h geschüttelt und anschließend 0,5 g (3 mmol) Benzylbromid in 2 ml THF gelöst zugegeben und weiter geschüttelt (16 h). Es wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und erneut mit KHMDS und Benzylbromid behandelt.112 mg (approx. 0.1 mmol) of polymer-bound quinazolinedione VII were suspended in 2 ml of THF under N ₂ and 1 ml (0.5 mmol) of a 0.5 M solution of KHMDS in toluene were added. The suspension was shaken for 2 h and then 0.5 g (3 mmol) of benzyl bromide dissolved in 2 ml of THF was added and shaken further (16 h). It was filtered off, washed with THF and treated again with KHMDS and benzyl bromide.

Das Produkt wurde unter sauren oder basischen Bedingungen wie unter Beispiel 1 beschrieben vom Polymer abgelöst.
The product was detached from the polymer under acidic or basic conditions as described in Example 1.

a) 1-Phenylmethyl-3- (1'-carboxy-3'-methybutyl) -quinazoline-2,4-dione
R t = 11.3 min.
MS-FAB (M / z) = 366

Claims

1. Process for the preparation of compounds of the general formula I,
characterized in that compounds of the general formula II
with an N-protected 2-aminobenzoic acid derivative of the general formula III,
or an isatoic anhydride derivative of the general formula IV
to compounds of formula V
implemented and then this with compounds of general formula VI
to compounds of formula VII
reacted and then alkylated with compounds of the formula VIII (R ⁸ -FG) to give compounds of the formula I,
where the variables and substituents mentioned in the formulas I to VIII have the following meaning:
(P) a solid phase
(A) O, NH,
R ¹ , R ² independently of one another are hydrogen, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, aryl, hetaryl with one or more heteroatoms in the ring system, C ₁ -C ₄ -alkylaryl or C ₁ - C ₄ alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring or R ¹ and R ² together form a ring with 3 to 8 carbon atoms in the ring,
R ³ , R ⁴ independently of one another H, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₈ alkenyl, C ₂ -C ₈ alkynyl, aryl, hetero, halogen, NR ⁵ R ⁶ , OR ⁶ , SR ⁶ , COOR ⁶ , CONR ⁵ R ⁶ , nitro, cy ano or R ³ and R ⁴ together form a fused aromatic or aliphatic system,
R ⁵ H, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₆ alkenyl, C ₃ -C ₈ alkynyl, aryl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl without or with one or more heteroatoms in the ring, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl, C ₁ -C ₆ alkyl- (Z) _m -CO-, C ₃ -C ₆ alkenyl- (Z) _m -CO-, aryl- (Z) _m -CO-, C ₁ -C ₄ -alkyl aryl- (Z) _m -CO-, C ₃ -C ₈ -cycloalkyl- (Z) _m -CO-, C ₁ -C ₈ -alkyl-SO ₂ -, aryl-SO ₂ -, C ₁ -C ₄ -alkylaryl-SO ₂ -,
R ⁶ H, substituted or unsubstituted C ₁ -C ₈ alkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl,
R ⁷ substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ -alkyl-OCO-, C ₃ -C ₆ -alkenyl-OCO-, C ₃ -C ₈ -cycloalky-OCO-, C ₁ -C ₄ -alkyl aryl-OCO-,
R ^{8 is} substituted or unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylaryl, C ₁ -C ₄ alkylhetaryl with one or more heteroatoms in the ring system
(Z) O, NH
(m) 0.1
X, Y independently of one another 0 to 6,
D, E independently of one another imidazolyl, triazolyl, nitrophenyl, halogen, succinimidyl, pentafluorophenolate or OCCl ₃
Q an acid activating group
FG an escape group.

2. Process for the preparation of compounds of general Formula VII, characterized in that compounds of general formula II with an N-protected 2-aminoben zoic acid derivative of the general formula III, or one Isatoic anhydride derivative of the general formula IV for Ver bindings of formula V and then with bonds gene of general formula VI to compounds of formula VII implements, the formulas and those in formulas I to VII said variables and substituents according to claim 1 have the meaning given.

3. Process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that a compound of the formula V is reacted with compounds of the formula VI to give compounds of the formula VII and then with compounds of the formula VIII (R ⁸ -FG) to give compounds of the formula I alkylated, where the formulas and the variables and substituents mentioned in formulas I and V to VIII have the meaning given in claim 1.

4. Process for the preparation of compounds of formula VII characterized in that compounds of formula V with Compounds of formula VI to compounds of formula VII sets, where the formulas and those in formulas V to VII said variables and substituents according to claim 1 have the meaning given.

5. Use of a method according to claims 1 to 4 for Production of substance libraries.

6. Process for the preparation of substance libraries containing a large number of compounds of the general formula IX,
contain, wherein R ^{9 is} hydrogen or R ⁸ , G NR ¹⁰ R ¹¹ or OR ¹¹ and R ¹⁰ and R ¹¹ independently of one another R ⁶ and the further variables and substituents R ¹ to R ^{8 have} the meaning given according to claim 1, thereby characterized in that compounds of the formula I or VII are split off from the solid phase.

7. Use of the sub obtained according to claims 5 or 6 stamping libraries in mass screening.