DE19627002A1

DE19627002A1 - Process for the preparation of pyrazolone derivatives

Info

Publication number: DE19627002A1
Application number: DE1996127002
Authority: DE
Inventors: Adrian Dipl Chem Steinmetz; Lutz F Prof Dr Dr Tietze
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-07-05
Filing date: 1996-07-05
Publication date: 1998-01-08
Also published as: WO1998001427A1; AU3438397A

Abstract

The invention concerns a process for preparing pyrazolone derivatives and their use as well as a process for the gamma -alkylation of beta -ketoesters in the solid phase, alkylated beta -ketoesters in the solid phase, and the use of this process.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten und dessen Verwendung.The invention relates to a method for producing Pyrazolone derivatives and their use.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur γ-Alkylierung von β-Ketoestern an fester Phase, alkylierte β-Ketoester an fester Phase und die Verwendung des Verfahrens.The invention further relates to a process for γ-alkylation of β-keto esters on solid phase, alkylated β-keto esters on solid Phase and use of the procedure.

In der klassischen Wirkstoffsuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthesechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung molekularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.In the classic drug discovery research, the biological Effect of new compounds in a random screening on the whole Organism for example of the plant or the microorganism tested. The biological testing was compared to the Synthetic chemistry is the limiting factor. By providing molecular test systems through molecular and cell biology the situation has changed drastically.

Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zell-Zellinteraktions assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.For modern drug search research have been and are currently a variety of molecular test systems such as Receptor binding assays, enzyme assays and cell-cell interaction assays developed. Automation and miniaturization this test system enables a high sample throughput. By this development can always be seen in ever shorter times greater number of chemicals on their biological effects in Random screening and thus for a possible use as Lead structure for an active ingredient in medicine, veterinary medicine or test in crop protection.

Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100.000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.A modern automated test system enables one Mass screening testing 100,000 or more chemicals per year on their biological effects.

Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung.The classic synthetic chemistry became by this development limiting factor in drug discovery research.

Soll die Leistungsfähigkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen Wirkstoffsynthese beträchtlich gesteigert werden.The performance of these test systems should be fully exploited must be the efficiency of the chemical synthesis of active ingredients be increased considerably.

Zu dieser erforderlichen Effizienzsteigerung kann die kombinato rische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthesemethoden bedient (s. z. B. Über sichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vorteil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht entfernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Produkte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt, d. h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte können im Massenscreening geprüft werden.With this required increase in efficiency, the combination chemical chemistry, especially if they are automated solid phase synthesis methods (see e.g. About review article J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 and 1994, 37, 1385). Combinatorial chemistry enables the synthesis of a wide range Diversity of different chemical compounds, so-called Substance libraries. The synthesis on the solid phase has the Advantage that by-products and excess reactants easily can be removed so that no time-consuming cleaning of the Products is necessary. The finished synthesis products can direct, d. H. carrier-bound, or after separation from the fixed Phase of the mass screening. Also intermediate products can be checked in mass screening.

Bisher beschriebene Anwendungen beschränken sich überwiegend auf das Peptid- und Nukleotidgebiet (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993 : 203 und WO 92/00091) oder ihre Derivate (WO 96/00391). Da Peptide und Nukleotide als Pharmaka wegen ihrer ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften nur begrenzt ein setzbar sind, ist es wünschenswert, die von der Peptid- und Nukleotidchemie her bekannten und bewährten Festphasensynthese methoden für die synthetische organische Chemie zu nutzen.Applications described so far are mostly limited on the peptide and nucleotide area (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 and WO 92/00091) or their derivatives (WO 96/00391). Because peptides and nucleotides are used as pharmaceuticals because of their unfavorable pharmacological properties only to a limited extent are settable, it is desirable that of the peptide and Nucleotide chemistry known and proven solid phase synthesis to use methods for synthetic organic chemistry.

In US 5 288 514 wird über eine der ersten kombinatorischen Fest phasensynthesen in der organischen Chemie außerhalb der Peptid- und Nukleotidchemie berichtet. US 5 288 514 beschreibt die sequentielle Synthese von 1,4-Benzodiazepinen an fester Phase.In US 5 288 514 one of the first combinatorial fest phase synthesis in organic chemistry outside of peptide and nucleotide chemistry is reported. US 5 288 514 describes the sequential synthesis of 1,4-benzodiazepines on solid phase.

WO 95/16712, WO 95/30642 und WO 96/00148 beschreiben weitere Festphasensynthesen potentieller Wirkstoffe in der kombinatori schen Chemie.WO 95/16712, WO 95/30642 and WO 96/00148 describe others Solid phase synthesis of potential active ingredients in the combinatori chemistry.

Um die Möglichkeiten der modernen Testsysteme im Massenscreening voll ausnutzen zu können, ist es jedoch notwendig, ständig neue Verbindungen mit einer möglichst hohen strukturellen Diversität in das Massenscreening einzuspeisen. Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen Wirkstoffleitstruktur beträchtlich verkürzen.The possibilities of modern test systems in mass screening However, to be able to take full advantage of it, it is necessary to constantly add new ones Connections with the highest possible structural diversity feed into the mass screening. By doing this lets the time to identify and optimize a new one Reduce lead compound structure considerably.

Es ist deshalb erforderlich, ständig neue kombinatorische Fest phasensynthesen zu entwickeln. Dabei ist es sinnvoll, sich an biologisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.It is therefore necessary to constantly add new combinatorial fest to develop phase syntheses. It makes sense to look at to orient biologically active compounds.

Heterozyklen sind Bestandteil vieler pharmazeutischer und agro chemischer Wirkstoffe, so befinden sich zum Beispiel Pyrazolon derivate in Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika oder Antipyretika. Heterozyklen sind deshalb gesuchte Verbindungen für die Synthese von Wirkstoffen. Es ist deshalb wichtig, effiziente Methoden zu ihrer Herstellung speziell an fester Phase zur Ver fügung zu stellen. Heterocycles are part of many pharmaceutical and agro chemical agents, for example there are pyrazolones derivatives in analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-inflammatory drugs or Antipyretics. Heterocycles are therefore sought compounds for the synthesis of active substances. It is therefore important to be efficient Methods for their preparation especially on solid phase for ver to provide.

Felder E.R. et al. (Tetrahedron Lett., Vol 37, No. 7, pp 1003-1006, 1996) beschreibt eine erste Festphasensynthese von Pyrazolonderivaten. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß im synthetisierten Molekül keine säurelabilen Gruppen vor handen sein dürfen, da sie bei der Abspaltung vom Harz zerstört werden würden. Die beschriebene Monoalkylierung am α-C-Atom behindert außerdem die anschließende Cyclisierung zum Pyrazolon. Nach Abspaltung der synthetisierten Produkte ist das Harz nicht wieder verwertbar.Fields E.R. et al. (Tetrahedron Lett., Vol 37, No. 7, pp 1003-1006, 1996) describes a first solid phase synthesis of pyrazolone derivatives. The disadvantage of this method is that there are no acid labile groups in the synthesized molecule may be present, since they are destroyed when split off from the resin would be. The monoalkylation described on the α-C atom also hinders the subsequent cyclization to the pyrazolone. After splitting off the synthesized products, the resin is not recyclable.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Pyrazolonderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und die Anforderungen der kombinatorischen Chemie erfüllt.The object of the present invention was to provide a fast and efficient production process of pyrazolone derivatives on the provide solid phase, which has the disadvantages mentioned above does not have and the requirements of combinatorial chemistry Fulfills.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten der Formel I gefundenThere has now been a process for the preparation of pyrazolone derivatives of formula I found

in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R¹, R² gleich oder ungleich
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃-C₈-Alkenyl-, C₃-C₆-Alkinyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-, Aryl(C₃-C₈-Alkenyl)-, Aryl(C₃-C₆-Alkinyl)-, Aryl(C₃-C₈-Cycloalkyl)-, Hetaryl-, Hetaryl(C₁-C₂₀-Alkyl)-, Hetaryl(C₃-C₈-Alkenyl)-, Hetaryl(C₃-C₆-Alkinyl)-, Hetaryl(C₃-C₈- Cycloalkyl)-,
R³ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₈-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, Aryl-, C₁-C₁₀-Alkylaryl-, Aryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-, Hetaryl-, C₁-C₁₀-Alkyl hetaryl-, Hetaryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IIin which the substituents have the following meaning:
R¹, R² the same or different
Hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₃-C₈ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cycloalkyl, aryl, aryl (C₁-C₁₀ alkyl) -, aryl (C₃- C₈-alkenyl) -, aryl (C₃-C₆-alkynyl) -, aryl (C₃-C₈-cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (C₁-C₂₀-alkyl) -, hetaryl (C₃-C₈-alkenyl) -, hetaryl (C₃-C₆-alkynyl) -, hetaryl (C₃-C₈- cycloalkyl) -,
R³ is hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cycloalkyl, aryl, C₁-C₁₀ alkylaryl, aryl (C₁-C₁₀- Alkyl) -, hetaryl-, C₁-C₁₀-alkyl hetaryl-, hetaryl (C₁-C₁₀-alkyl) -,
characterized in that compounds of the formula II

in der (P) eine feste Phase bedeutet, mit Verbindungen der Formel IIIin which (P) means a solid phase, with compounds of Formula III

H₂N-NH-R³ (III)H₂N-NH-R³ (III)

zu Verbindungen der Formel IVto compounds of the formula IV

umsetzt und unter Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I von der festen Phase abspaltet.implemented and with cyclization to compounds of formula I from split off the solid phase.

R¹ und R² bezeichnen in den Formeln I, II und IV Wasser stoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₀-Alkyl-, C₃-C₈-Alkenyl-, C₃-C₆-Alkinyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-, Aryl(C₃-C₈-Alkenyl)-, Aryl(C₃-C₆-Alkinyl)-, Aryl(C₃-C₈-Cycloalkyl)-, Hetaryl-, Hetaryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-, Hetaryl(C₃-C₈-Alkenyl)-, Hetaryl(C₃-C₆-Alkinyl)-, Hetaryl(C₃-C₈- Cycloalkyl)-,
R¹ und R² können gleich oder verschieden sein. Die oben genannten für R¹ und R² haben beispielsweise folgende Bedeutung:R¹ and R² in the formulas I, II and IV denote hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₃-C₈ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cycloalkyl, aryl, aryl (C₁-C₁₀-alkyl) -, aryl (C₃-C₈-alkenyl) -, aryl (C₃-C₆-alkynyl) -, aryl (C₃-C₈-cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (C₁-C₁₀-alkyl) -, hetaryl (C₃-C₈-alkenyl) -, hetaryl (C₃-C₆-alkynyl) -, hetaryl (C₃-C₈- cycloalkyl) -,
R1 and R2 can be the same or different. The above for R¹ and R² have, for example, the following meaning:

- Alkyl branched or unbranched C₁-C₁₀ alkyl chains, such as for example methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethyl propyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethyl butyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl,
- Alkenyl branched or unbranched C₃-C₈ alkenyl chains, such as for example propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl- 2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl 1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl 2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2- methyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl or 7-octenyl,
- Alkynyl branched or unbranched C₃-C₆ alkynyl chains, such as for example prop-1-in-1-yl, prop-2-in-1-yl, n-but-1-in 1-yl, n-but-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl, n-but-2-yn-1-yl, n-pent-1-in-1-yl, n-pent-1-in-3-yl, n-pent-1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent-2-in-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methylbut-1-yn-4-yl, n-hex-1-in-1-yl, n-hex-1-in-3-yl, n-hex-1-in-4-yl, n-hex-1-in-5-yl, n-hex-1-in-6-yl, n-hex-2-in-1-yl, n-hex-2-in-4-yl, n-hex-2-in-5-yl, n-hex-2-in-6-yl, n-hex-3-in-1-yl, n-hex-3-in-2-yl, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methyl-pent-1-in-3-yl, 3-methyl-pent-1-in-4-yl, 3-methyl-pent-1-in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl, 4-methyl-pent-2-in-4-yl or 4-methyl-pent-2-in-5-yl,
- Cycloalkyl branched or unbranched C₃-C₈ cycloalkyl chains with 3 to 8 carbon atoms in the ring, the further one if necessary Heteroatoms in the ring or in the alkyl chain such as N, O or S. may contain, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-cyclo propylpentane, 5-cyclopropylpentane, 2-cyclobutylbutane, 2,3-dimethyl-3-cyclopropylpropane or 1-methyl-2-cyclo propylbutane,
- Aryl simple or condensed aromatic ring systems that optionally with one or more residues such as halogen such as fluorine, Chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, Alkoxy or other saturated or unsaturated aromatic rings or ring systems can, and optionally via a C₁-C₁₀ alkyl, C₃-C₈ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl or C₃-C₈ cycloalkyl chain with the above mentioned meaning are bound to the basic structure,
- Hetaryl simple or condensed aromatic ring systems with one or more 3- to 7-membered heteroaromatic Rings that contain one or more heteroatoms such as N, O, or S. can hold, and possibly with one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, Hydroxy, thio, alkyl, alkoxy or other aromatic or other saturated or unsaturated non-aromatic Rings or ring systems can be substituted and if necessary via a C₁-C₁₀ alkyl, C₃-C₈ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl or C₃-C₈-cycloalkyl chain with the meaning given above Basic structure are bound.

Als Substituenten der für R¹ und R² genannten Reste kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.Substituents of the radicals mentioned for R¹ and R² may be one or more substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, Bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, hetaryl, Alkoxy, carboxy, benzyloxy, phenyl or benzyl in question.

R³ bezeichnet in den Formeln I, III oder IV Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₁₀-Alkyl-, C₂-C₈-Alkenyl-, C₂-C₆-Alkinyl-, C₃-C₈-Cycloalkyl-, Aryl-, C₁-C₁₀-Alkylaryl-, Aryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-, Hetaryl-, C₁-C₁₀-Alkyl hetaryl-, Hetaryl(C₁-C₁₀-Alkyl)-, wobei die genannten Reste folgende Bedeutung haben:R³ in formulas I, III or IV denotes hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cycloalkyl, aryl, C₁-C₁₀ alkylaryl, aryl (C₁-C₁₀ alkyl) -, hetaryl, C₁-C₁₀ alkyl hetaryl-, hetaryl (C₁-C₁ Alkyl-alkyl) -, the said radicals have the following meaning:

- Alkyl branched or unbranched C₁-C₁₀ alkyl chains, such as for example methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethyl propyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl,
- Alkenyl branched or unbranched C₂-C₈ alkenyl chains such as ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1- butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl 3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl 2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl 4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl 2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl- 3-butenyl, 2,3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl- 2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3- butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3- butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2- propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl 2-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl or 7-octenyl,
- Alkynyl branched or unbranched C₂-C₆ alkynyl chains, such as acetylene, prop-1-in-1-yl, prop-2-in-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n-but-1-in-3-yl, n-but-1-in-4-yl, n-but-2- in-1-yl, n-pent-1-in-1-yl, n-pent-1-in-3-yl, n-pent-1-in- 4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent-2-in-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methyl-but-1- in-4-yl, n-hex-1-in-1-yl, n-hex-1-in-3-yl, n-hex-1-in-4-yl, n-hex-1-in-5-yl, n-hex-1-in-6-yl, n-hex-2-in-1-yl, n-hex-2- in-4-yl, n-hex-2-in-5-yl, n-hex-2-in-6-yl, n-hex-3-in-1-yl, n-hex-3-in-2-yl, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methyl-pent-1-in-3-yl, 3-methyl-pent-1-in-4-yl, 3-methyl-pent-1-in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl, 4-methyl-pent-2-in-4-yl or 4-methyl-pent-2-in-5-yl,
- Cycloalkyl branched or unbranched C₃-C₈ cycloalkyl chains with 3 to 8 carbon atoms in the ring, the further one if necessary Heteroatoms in the ring or in the alkyl chain such as N, O or S. may contain, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-cyclo propylpentane, 5-cyclopropylpentane, 2-cyclobutylbutane, 2,3-dimethyl-3-cyclopropylpropane or 1-methyl-2-cyclopropyl butane,
- Aryl simple or condensed aromatic ring systems that optionally with one or more residues such as halogen such as fluorine, Chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkoxy or other saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems may be substituted, or optionally with at least one further C₁-C₁₀ alkyl chain substi can be tuiert or via a C₁-C₁₀ alkyl chain, wherein C₁-C₁₀-alkyl has the meaning given above in both cases, are bound to the backbone, are preferred as the aryl radical Phenyl and naphthyl,
- Hetaryl simple or condensed aromatic ring systems with one or more 3- to 7-membered heteroaromatic Rings containing one or more heteroatoms such as N, O or S can contain and possibly with one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, Hydroxy, thio, alkoxy or other aromatic or other saturated or unsaturated non-aromatic Rings or ring systems can be substituted or if necessary substituted with at least one further C₁-C₁₀ alkyl chain can be or via a C₁-C₁₀ alkyl chain, wherein C₁-C₁₀ alkyl in both cases has the meaning given above has to be bound to the basic structure.

Als Substituenten der für R³ genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Ester, Hetaryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.As substituents of the radicals mentioned for R³ alkyl, alkenyl, Alkynyl or cycloalkyl may be one or more Substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, Amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, ester, hetaryl, alkoxy, Carboxy, benzyloxy, phenyl or benzyl in question.

R⁴ bedeutet in der Formel VII C₁-C₈-Alkyl wie verzweigte oder unverzweigte C₁-C₈-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methyl propyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methyl butyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl pentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl, bevorzugt tert.-Butyl, oder Aryl wie einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die mit einem weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ring oder Ringsystem substituiert sein können.R⁴ in the formula VII is C₁-C₈-alkyl such as branched or unbranched C₁-C₈ alkyl chains, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl propyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methyl butyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methyl pentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methyl propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl or n-octyl, preferred tert-butyl, or aryl such as simple or condensed aromatic ring systems, those with another saturated or unsaturated one don't aromatic ring or ring system can be substituted.

Beide für R⁴ genannten Reste können ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl oder weiteren Resten substituiert sein.Both radicals mentioned for R⁴ can, if necessary, with one or more Residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, Amino, hydroxy, thio, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, hetaryl or other radicals.

Die Variable (P) in den Formeln II, IV oder V bedeutet eine feste Phase.The variable (P) in formulas II, IV or V means a fixed one Phase.

Als feste Phase (P) können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Träger, wie sie aus der Festphasen-Peptidsynthese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können soweit sie mit der ver wendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Größe der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 µm bis 1,5 cm als Träger verwendet, besonders bevor zugt bei polymeren Trägern Partikel im Bereich zwischen 1 µm und 500 µm, ganz besonders bevorzugt 50 µm bis 300 µm.The solid phase (P) can be used in the process according to the invention Carriers as are known from solid phase peptide synthesis, be used. As far as they can be used with the ver synthetic chemicals used are compatible from a variety of Materials exist. The size of the straps can vary depending on the material can be varied widely. Particles in the Range from 1 µm to 1.5 cm used as a carrier, especially before attracts particles in the range between 1 µm and 500 µm, very particularly preferably 50 µm to 300 µm.

Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Größenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen. Es können auch Mischungen der Träger verwendet werden.The shape of the carrier is arbitrary, spherical are preferred Particle. The size of the carriers can be homogeneous or be heterogeneous, homogeneous particle sizes are preferred. It mixtures of the carriers can also be used.

Geeignete feste Phasen (P) sind beispielsweise Keramik, Glas, Latex, quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide, Harze, Silicagele, natürliche Polymere, Gold oder colloidale Metallpartikel.Suitable solid phases (P) are, for example, ceramics, glass, Latex, cross-linked polystyrenes, cross-linked polyacrylamides, Resins, silica gels, natural polymers, gold or colloidal Metal particles.

Um eine Anknüpfung der Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert sein oder mit einem Linker ver sehen werden, der eine entsprechende funktionelle Gruppe besitzt.To connect the reactants or to split off the To enable synthesis product after synthesis, the Carrier suitably functionalized or ver with a linker will be seen who has a corresponding functional group.

Bevorzugt geeignete Träger bzw. Träger-Linker-Konjugate sind beispielsweise Chlorbenzylharz (Merrifieldharz), Rink-Harz (Novabiochem), Sieber-Harz (Novabiochem), Wang-Harz (Bachem) Tentagel-Harze (Rapp-Polymere) oder Pega-Harz (Polymer Laboratories). Besonders bevorzugt sind als Träger Chlorbenzyl harze oder Tentagel-Harze. Geeignet funktionalisiert werden kann eine feste Phase beispielsweise über einen Linker, der eine freie Hydroxylgruppe zur Anknüpfung von Verbindungen der Formel VII zur Verfügung stellen kann. Zur Anknüpfung eines bevorzugten Linkers (L)Suitable carriers or carrier-linker conjugates are preferred for example chlorobenzyl resin (Merrifield resin), Rink resin (Novabiochem), Sieber-Harz (Novabiochem), Wang-Harz (Bachem) Tentagel resins (rapp polymers) or pega resins (polymer Laboratories). Chlorobenzyl is particularly preferred as the carrier resins or tentagel resins. Suitable to be functionalized can a fixed phase for example via a linker that a free hydroxyl group for connecting compounds of the Formula VII can provide. For connecting a preferred linker (L)

mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen an die feste Phase, wird diese gegebenenfalls in dem Fachmann bekannterweise modifiziert. Der Linker kann verzweigt oder unverzweigt, chiral oder achiral sein.with 2 to 12 carbon atoms on the solid phase optionally modified in a manner known to the person skilled in the art. Of the The left can be branched or unbranched, chiral or achiral.

Als Diole seien beispielsweise Ethylenglycol, 1,3-Propandiol, 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1,2-Pentandiol, 1,3-Pentandiol, 1,4-Pentandiol, 1,5-Pentandiol, 2,4-Pentandiol, 2-Methyl-1,4-Butandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Hexandiol, 1,4-Hexandiol, 1,5-Hexandiol, 1,6-Hexandiol, 2,3-Hexandiol, 2,4-Hexandiol, 2,5-Hexandiol, 2-Methyl-1,5-Pentandiol oder 3-Methyl-1,5-Pentandiol genannt.Examples of diols are ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, 2,3-butanediol, 1,2-pentanediol, 1,3-pentanediol, 1,4-pentanediol, 1,5-pentanediol, 2,4-pentanediol, 2-methyl-1,4-butanediol, 1,2-hexanediol, 1,3-hexanediol, 1,4-hexanediol, 1,5-hexanediol, 1,6-hexanediol, 2,3-hexanediol, 2,4-hexanediol, 2,5-hexanediol, Called 2-methyl-1,5-pentanediol or 3-methyl-1,5-pentanediol.

Zur Bestimmung der Konzentration der Hydroxygruppen des Linker-verknüpften Harzes wird dieses mit 3,5-Dinitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, die Stickstoffbestimmung des erhaltenen Esters ist ein Maß für die Hydroxygruppenkonzentration. Diese liegt im Bereich von 0,5 bis 0,85 mmol Hydroxygruppen pro Gramm Harz.To determine the concentration of the hydroxyl groups of the linker-linked Resin this with 3,5-dinitrobenzoyl chloride in Implemented pyridine, the nitrogen determination of the ester obtained is a measure of the hydroxyl group concentration. This is in the Range from 0.5 to 0.85 mmol hydroxyl groups per gram of resin.

Die Kupplung des bevorzugten Linkers an Merrifieldharz kann beispielsweise direkt in der doppelt-deprotonierten Form des Linkers (Schema I) in Gegenwart von aprotischen, unpolaren oder polaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF), Methylenchlorid (CH₂Cl₂), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tetra hydrofuran (THF) erfolgen.The coupling of the preferred linker to Merrifield resin can for example directly in the double-deprotonated form of Linkers (Scheme I) in the presence of aprotic, nonpolar or polar solvents such as dimethylformamide (DMF), Methylene chloride (CH₂Cl₂), dimethyl sulfoxide (DMSO) or tetra hydrofuran (THF).

Scheme I

Die Anbindung des bevorzugten Linkers an den Träger wird zwischen 30 und 150°C, bevorzugt zwischen 60 und 100°C, durchgeführt.The connection of the preferred linker to the carrier is between 30 and 150 ° C, preferably between 60 and 100 ° C, performed.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Pyrazolon derivate kann in vier getrennten Schritten entsprechend Schema II durchgeführt werden; oder aber alle vier Schritte können in einer aufeinanderfolgenden Sequenz zusammen durchgeführt werden. The process according to the invention for the preparation of the pyrazolone derivatives can be divided into four separate steps according to Scheme II be performed; or all four steps can be done in one consecutive sequence can be performed together.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden. Auch kann das Verfahren in einer Split-Synthese (Balkenhohl et al. Angew. Chemie 1996, in press) verwendet werden.The method according to the invention can be carried out in a series in parallel automated synthesis approaches are carried out. Reak too aunt mixtures can be in a synthesis approach or in parallel Synthetic approaches are used. The procedure in a split synthesis (Balkenhohl et al. Angew. Chemie 1996, in press) can be used.

Scheme II

Die Synthese kann prinzipiell nach jedem Syntheseschritt (a) bis (d) abgebrochen werden und die Produkte der Synthesestufen können direkt oder nach Abspaltung von Trägern isoliert werden und im Massenscreening verwendet werden.The synthesis can in principle after each synthesis step (a) to (d) cancels and the products of the synthesis stages can be isolated directly or after cleavage of supports and in Mass screening can be used.

Die Anbindung der Acetessigsäure aus den β-Ketoestern (VII) an die feste Phase (Reaktion a) erfolgt bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind prinzipiell alle Lösungsmittel geeignet, zweckmäßigerweise werden hochsiedende Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol verwendet, in denen bei Verwendung von Harzen als Träger diese quellbar sind. Reaktion (a) wird in einem Temperaturbereich zwischen 80 bis 150°C, bevorzugt zwischen 100 bis 120°C, durchgeführt. Werden als feste Phase Harze verwendet, so können als maximale Reaktions temperatur Temperaturen gewählt werden, die kurz unterhalb der Temperatur liegen, bei der das Harz zerstört wird. Bevorzugt wer den β-Ketoester für die Anbindung an den Träger verwendet, bei denen der Rest R⁴ einen sekundären oder tertiären Alkohol, bevor zugt tert.-Butanol, darstellt. Diese Alkohole besitzen eine ge ringe Nucleophilie und haben dadurch nur eine geringe Neigung zum β-Ketoester nach Abspaltung zurückzureagieren und begünstigen so Reaktion (a). Durch Verwendung eines Überschusses an β-Ketoestern kann vorteilhafterweise Reaktion (a) weiter begünstigt werden.The binding of acetoacetic acid from the β-keto esters (VII) to the solid phase (reaction a) takes place at elevated temperature in the presence of a solvent. As a solvent in principle all solvents are suitable, expediently high-boiling solvents such as toluene or xylene used in which are swellable when using resins as carriers. Reaction (a) is in a temperature range between 80 to 150 ° C, preferably between 100 to 120 ° C, carried out. Are considered solid phase resins used, so as maximum reaction temperature temperatures that are just below the Temperature at which the resin is destroyed. Preferred who used the β-ketoester for the connection to the carrier, at which the rest R⁴ a secondary or tertiary alcohol before add tert-butanol. These alcohols have a ge rings nucleophilia and are therefore only slightly inclined to React back β-keto esters after cleavage and thus favor Reaction (a). By using an excess of β-keto esters can advantageously favor reaction (a) further.

Durch Zugabe von mindestens 2 Äquivalenten einer Li-organischen Base pro Äquivalent β-Ketoester wird das Dianion der festphasen gebundenen β-Ketoester gebildet. Das gebildete Dianion kann prinzipiell mit allen dem Fachmann bekannten Alkylierungs mitteln VI alkyliert werden [Reaktion (b)].By adding at least 2 equivalents of an organic Li Base per equivalent of β-ketoester will be the solid phase dianion bound β-ketoester formed. The dianion formed can in principle with all alkylations known to the person skilled in the art be alkylated by means of VI [reaction (b)].

Als Li-organische Basen werden vorteilhaft für Reaktion (b) nicht nucleophile Basen verwendet, bevorzugt nicht nucleophile sperrige Basen wie LDA (= Lithiumdiisopropylamin), LiHMDS (= Lithiumhexa methyldisilazid) oder LiTMP (= Lithiumtetramethylpiperidid). Es können auch Gemische der genannten Basen verwendet werden.As Li-organic bases are not advantageous for reaction (b) nucleophilic bases used, preferably non-nucleophilic bulky Bases such as LDA (= lithium diisopropylamine), LiHMDS (= lithium hexa methyldisilazide) or LiTMP (= lithium tetramethylpiperidide). Mixtures of the bases mentioned can also be used.

Nach Erzeugung des Monoanions der β-Ketoester durch die genannten Li-organischen Basen beispielsweise durch Zugabe mindestens eines Äquivalentes Base pro Äquivalent β-Ketoester, kann das Dianion auch durch Zugabe einer anderen starken Base wie n-Butyllithium (n-BuLi), sec.-Butyllithium (sec.-BuLi) oder Natriumhydrid (NaH) gebildet und anschließend alkyliert werden. Durch Entfernen über schüssiger Base nach Bildung des Dianions wird selektiv das mono γ-alkylierte Produkt der β-Ketoester gebildet, dadurch wird nur ein Rest R¹ oder R² eingeführt.After generation of the monoanion of the β-keto esters by the aforementioned Li-organic bases, for example by adding at least one Equivalent base per equivalent of β-ketoester, the dianion can also by adding another strong base such as n-butyllithium (n-BuLi), sec.-butyllithium (sec.-BuLi) or sodium hydride (NaH) are formed and then alkylated. By removing over after formation of the dianion, the mono γ-alkylated product of β-keto esters is formed, this will only a radical R¹ or R² is introduced.

Durch erneute Zugabe von starken Basen kann anschließend erneut ein Dianion gebildet werden, das wieder alkyliert werden kann, so daß zwei Reste R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, eingeführt werden.By adding strong bases again you can do it again a dianion can be formed that can be alkylated again, so that two radicals R¹ and R², which can be the same or different, be introduced.

Die beiden beschriebenen Teilschritte zur Mono- oder Dialky lierung können durch Zugabe eines vielfachen Überschusses an Base auch in einem Schritt durchgeführt werden und so sofort das Dialkylierungsprodukt gebildet werden. Dabei kann ein Alkylierungsmittel oder ein Gemisch von Alkylierungsmittel verwendet werden. Bei der Bildung des Dianions am Träger erfolgt ein Farbumschlag von schwach gelb nach tiefrot. Durch die Alkylierung verschwindet die Rotfärbung wieder. Dieser Farb umschlag kann als Reaktionsindikator verwendet werden.The two steps described for mono or dialky lation by adding a multiple excess Base can also be done in one step and so immediately the dialkylation product are formed. A can Alkylating agent or a mixture of alkylating agents be used. When the dianion is formed on the carrier a color change from pale yellow to deep red. Through the Alkylation disappears again. That color envelope can be used as a response indicator.

Als Lösungsmittel für Reaktion (b) eignen sich vorteilhafterweise gegen die verwendeten Basen inerte Lösungsmittel, beispielsweise nicht deprotonierbare Lösungsmittel wie Benzol, THF oder Petrol ether.Suitable solvents for reaction (b) are advantageously solvents inert to the bases used, for example non-deprotonable solvents such as benzene, THF or petrol ether.

Als Alkylierungsmittel VI zur Alkylierung der β-Ketoester sind prinzipiell alle Alkylierungsmittel geeignet, wie beispielsweise Alkylhalogenide des Chlor, Brom oder Iods, Sulfonsäureester wie Nosylate, Brosylate, Mesylate, Tosylate, Triflate, Tresylate oder Nonaflate oder Schwefelsäureester wie Dimethylsulfat. Aus Kosten gründen sind die Alkylhalogenide bevorzugt.As alkylating agents VI for alkylating the β-keto esters in principle all alkylating agents are suitable, for example Alkyl halides of chlorine, bromine or iodine, sulfonic acid esters such as Nosylates, brosylates, mesylates, tosylates, triflates, tresylates or Nonaflate or sulfuric acid esters such as dimethyl sulfate. From costs the alkyl halides are preferred.

Sollen Alkenyl- oder Alkinylreste bei der Alkylierungsreaktion - zur Einführung der Reste R¹ und/oder R² - übertragen werden, so darf das Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zur Fluchtgruppe beispielsweise zum Halogenid vorteilhafterweise nicht Teil eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes oder Teil einer Doppel- oder Dreifachbindung sein.Should alkenyl or alkynyl radicals in the alkylation reaction - to introduce the residues R¹ and / or R² - are transferred, the carbon atom may be adjacent to the escape group For example, advantageously not part of a halide aromatic or heteroaromatic ring or part of a Double or triple bond.

Durch die Variation der Alkylierungsmittelmenge bei gleicher Basenmenge kann ebenfalls zwischen Mono- und Dialkylierung differenziert werden, wobei die Kontrolle unter diesen Bedin gungen nicht absolut ist.By varying the amount of alkylating agent at the same The amount of base can also be between mono- and dialkylation be differentiated, with control under these conditions is not absolute.

Durch Zugabe eines Überschusses an Alkylierungsmittel kann die Reaktion bis zu 100% Umsatz getrieben werden.By adding an excess of alkylating agent, the Reaction can be driven up to 100% sales.

Die Alkylierung wird bei einer Temperatur von -40°C bis +40°C durchgeführt, bevorzugt zwischen -10°C bis +30°C. Zweckmäßiger weise wird die Reaktion auf Eis durchgeführt. Durch Zugabe des Alkylierungsmittels läßt man die Temperatur während der Reaktion auf bis zu 25°C steigen.The alkylation is carried out at a temperature of -40 ° C to + 40 ° C carried out, preferably between -10 ° C to + 30 ° C. More appropriate the reaction is wisely carried out on ice. By adding the Alkylating agent is allowed to temperature during the reaction rise up to 25 ° C.

Die Alkylierung erfolgt ausschließlich in γ-Position. In keinem Fall wird eine Alkylierung in α-Position beobachtet. Nach der Alkylierung wird überschüssige Base neutralisiert und anschlie ßend Reaktion (c) durchgeführt.The alkylation takes place exclusively in the γ position. In none In this case, alkylation in the α position is observed. After Excess base is neutralized and then alkylation Reaction (c) carried out.

Durch Reaktion (c) wird über Hydrazine ein weiterer Rest R³ in die alkylierten β-Ketoester eingeführt. Es bilden sich festphasen gebundene Hydrazone. Through reaction (c) a further R³ in is hydrazine the alkylated β-keto esters were introduced. Solid phases form bound hydrazone.

Als Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle aprotischen oder protischen Lösungsmittel, bevorzugt sind protische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, besonders bevorzugt in Gemischen mit Lösungsmittel wie THF, die Harze gut quellen lassen. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich zwischen 0°C bis 50°C durchge führt, bevorzugt von 10°C bis 35°C. Um einen vollständigen Umsatz in der Reaktion (c) zu erreichen, wird vorteilhafterweise mit einem hohen Überschuß an Hydrazinen gearbeitet.In principle, all aprotic or are suitable as solvents protic solvents, protic solvents are preferred such as methanol, ethanol, particularly preferably in mixtures with Solvents such as THF, which cause the resins to swell well. The reaction is carried out in a temperature range between 0 ° C to 50 ° C leads, preferably from 10 ° C to 35 ° C. To complete sales to achieve in reaction (c) is advantageously carried out with worked a high excess of hydrazines.

In der Reaktion (d) erfolgt schließlich die Abspaltung der Hydra zone unter Cyclisierung zu den entsprechenden Pyrazolonderivaten von der festen Phase.Finally, the hydra is split off in reaction (d) zone with cyclization to the corresponding pyrazolone derivatives from the solid phase.

Die Abspaltung unter Cyclisierung erfolgt bei erhöhter Temperatur 15 in einem Bereich von 80 bis 150°C, bevorzugt zwischen 100 bis 120°C. Als Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle aprotischen und protischen Lösungsmittel, bevorzugt sind Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt wie Toluol, Xylol oder Dioxan, besonders bevorzugt Lösungsmittel, die einen hohen Siedepunkt haben und sich gut vom Produkt abtrennen lassen wie Toluol.The cleavage with cyclization takes place at elevated temperature 15 in a range from 80 to 150 ° C, preferably between 100 to 120 ° C. In principle, all aprotic solvents are suitable and protic solvents, solvents with are preferred a high boiling point such as toluene, xylene or dioxane, especially prefers solvents that have a high boiling point and can be easily separated from the product like toluene.

Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die γ-Alky lierung der β-Ketoester selektiv auf Stufe der mono- oder dialkylierten Produkte gestoppt werden kann. Die Ausbeuten über die gesamte Reaktionssequenz liegen je nach Reaktionssequenz, Reaktionspartnern und Produkt zwischen 40 bis 76%.The advantage of the process according to the invention is that the γ-alky lation of the β-keto esters selectively at the mono- or dialkylated products can be stopped. The yields over the entire reaction sequence is depending on the reaction sequence, Reaction partners and product between 40 to 76%.

Die Produkte können ohne weitere Reinigungsschritte direkt im Massenscreening verwendet werden. Die Produktreinheit liegt über 90%. Nur die Produkte mit Strukturen nach Formel IV werden unter Cyclisierung vom Träger abgespalten. Verunreinigungen bleiben am Träger gebunden. Die Träger sind nach Abspaltung der Produkte wieder verwendbar.The products can be cleaned directly in the Mass screening can be used. The product purity is superior 90%. Only products with structures according to Formula IV are included Cleave the cyclization from the support. Impurities remain on Carrier tied. The carriers are after the products are split off reusable.

Die guten Ausbeuten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfache Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Ver fahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Ver fahren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer Polymere verzichtet werden kann, da ein kostengünstiger Linker (L) zur Funktionalisierung an beliebige feste Phasen angebunden werden kann.The good yields, the high purity of the split products and the simple reaction of the Ver driving make its application in the context of combinatorial Synthesis very attractive. Particularly advantageous with this Ver driving is, for example, that the use of expensive polymers can be dispensed with, since an inexpensive linker (L) for Functionalization can be linked to any fixed phases can.

Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung definierter Gemische von Pyrazolonderivaten der Formel I, beispielsweise im Rahmen einer Split-Synthese. The process is also particularly suitable for production defined mixtures of pyrazolone derivatives of the formula I, for example as part of a split synthesis.

Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem beschriebenen Verfahren mit dem anderen Reaktionspartner umge setzt und anschließend ggf. unter Cyclisierung von der festen Phase abgespalten.The solid phase-bound reactant is then according to the described procedure with the other reactant sets and then possibly with cyclization of the solid Split off phase.

Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können.The advantage of this solid phase synthesis is that it is fast Generation of a variety of individual compounds then examined for their effectiveness in test systems can be.

Dazu können die Substanzgemische entweder vorher aufgetrennt werden oder direkt in der Form als Gemisch eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.To do this, the substance mixtures can either be separated beforehand are used or used directly in the form of a mixture. In the second case, a potential is identified Active ingredient after testing.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie Substanz der Formeln I, II oder IV zur Generierung von Substanz bibliotheken.Another object of the invention is the use of Manufacturing method according to the invention for bound or free Substance of the formulas I, II or IV for the generation of substance libraries.

Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Pyrazolongemischen als auch die Herstellung einer Vielzahl von Einzelsubstanzen der Formeln II oder IV, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.This includes both the generation of Pyrazolone mixtures as well as the production of a variety of Individual substances of the formulas II or IV, for example by parallel execution of many similar reactions in which one reaction partner was changed in each case.

Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktio nellen Gruppen in den Formeln I, II oder IV.The parallel execution of many similar reactions allows the systematic variation of all functions quickly nellen groups in formulas I, II or IV.

Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt.The substance libraries that can be generated in this way can be called Mass screening quickly checked for a certain effectiveness will. This makes the search for potent active ingredients strong accelerates.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. The following examples serve to further illustrate the Invention without restricting it in any way.

example 1 Synthesis of Acetoacetate Functionalized Resin V

5 g des funktionalisierten Harzes VIII oder IX wurden in einem 250 ml-Kolben in 20 ml Toluol gequollen und mit 6 ml (42,8 mmol, 10 Äquiv.) tert.-Butyl-acetoacetat versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h auf 100°C erhitzt. Gegen Ende der Umsetzung wurde die Reaktion in einem offenen Gefäß durchgeführt (destillative Entfernung von tert.-Butanol). Bei dem Einsatz von 20 Äquivalenten tert.-Butylacetoacetat wurde auf diese Maßnahme verzichtet (bevorzugte Variante). Nach beendeter Reaktion wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol, Methylenchlorid und Methanol gewaschen. Das erhaltene polymere Acetoacetat wurde für 24 h bei 55°C im Wasserstrahlvakuum getrocknet.(IR: = 1742, 1718 cm^-1)5 g of the functionalized resin VIII or IX were swollen in 20 ml of toluene in a 250 ml flask, and 6 ml (42.8 mmol, 10 equiv.) Of tert-butyl acetoacetate were added. The reaction mixture was then heated to 100 ° C. for 3 h. Towards the end of the reaction, the reaction was carried out in an open vessel (removal of tert-butanol by distillation). This measure was dispensed with when using 20 equivalents of tert-butylacetoacetate (preferred variant). After the reaction was complete, the resin was filtered off and washed with toluene, methylene chloride and methanol. The polymeric acetoacetate obtained was dried for 24 h at 55 ° C. in a water jet vacuum. (IR: = 1742, 1718 cm ^-1 )

Example 2 γ-alkylation of polymer-bound acetoacetate V (monoalkylation)

In einem ausgeheizten 25-ml-Zweihalskolben wurden unter Schutz gasatmosphäre 5 ml einer frisch hergestellten 0,45 M Lösung von LDA in THF (2,25 mmol, 6 Äquiv.). vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Es erfolgte die Zugabe von 500 mg (in 5 ml THF gequollen). Harz V. Die Suspension wurde 1 h bei gleicher Temperatur gerührt. Während der Deprotonierung wechselte die Farbe des Harzes von gelb-braun zu kirschrot (Farbe des Dianions). Zur Entfernung des Überschus ses an Base wurde das Rühren der Suspension unterbrochen und nach Absitzen des Harzes 4 der Überstand "abgesaugt". Nach Zugabe weiterer 5 ml absolutem THF wurde das Harz wieder "aufgeschlämmt" und der oben beschriebene Reinigungsprozeß 3- bis 5mal wiederholt bis das Filtrat annähernd neutral war. Für die Alkylierungs reaktion wurde das Harz 4 der geringst möglichen Menge an Solvens suspendiert und es erfolgte die Zugabe des entsprechenden Alkylhalogenids VI. Je nach Reaktivität wurden 2 bis 5 Äquiva lente eingesetzt. Der Einsatz reaktiver Alkylierungsmittel führte zu einem schlagartigen Verschwinden der roten Farbe des Harzes, während bei dem Einsatz reaktionsträger Alkylhalogenide (= R¹-Hal) die Entfärbung entsprechend langsamer ist. In solchen Fällen ließ man die Reaktionsmischung sich auf 25°C erwärmen und rührte 12 h. Nach beendeter Reaktion wurde zur Protonierung des Monoanions 6 mit 10 ml 2 N HCl/THF (1/1). versetzt und 15 min gerührt.In a heated 25 ml two-necked flask were under protection 5 ml of a freshly prepared 0.45 M solution of LDA in THF (2.25 mmol, 6 equiv). submitted and cooled to 0 ° C. 500 mg (swollen in 5 ml of THF) were added. Harz V. The suspension was stirred at the same temperature for 1 h. While the deprotonation changed the color of the resin from yellow-brown to cherry red (color of the Dianion). To remove the excess With the base, the stirring of the suspension was stopped and after Settling the resin 4, the supernatant "sucked off". After encore another 5 ml of absolute THF, the resin was "slurried" again and the cleaning process described above is repeated 3 to 5 times until the filtrate was approximately neutral. For the alkylation reaction was the resin 4 of the smallest possible amount Suspended solvent and the corresponding was added Alkyl halide VI. Depending on the reactivity, 2 to 5 equiva lente used. The use of reactive alkylating agents led to a sudden disappearance of the red color of the resin, while when using non-reactive alkyl halides (= R¹-Hal) the decolorization is correspondingly slower. In such cases, let the reaction mixture is warmed to 25 ° C. and stirred for 12 h. After the reaction had ended, protonation of the monoanion 6 with 10 ml 2N HCl / THF (1/1). added and stirred for 15 min.

Das erhaltene Harz 7 wurde anschließend abfiltriert, mit THF, Methanol und THF gewaschen und im gequollenen Zustand (THF) für die nächste Reaktion eingesetzt. Alternativ konnte der polymere Träger auch bei 55°C im Vakuum getrocknet werden.The resin 7 obtained was then filtered off with THF, Washed methanol and THF and in the swollen state (THF) for the next reaction started. Alternatively, the polymer Carrier can also be dried at 55 ° C in a vacuum.

Example 3 γ-Dialkylation of polymer-bound acetoacetate V

In einem ausgeheizten 25-ml-Zweihalskolben wurden unter Schutz gasatmosphäre 5 ml einer frisch hergestellten 0,45 M Lösung von LDA in THF (2,25 mmol, 6 Äquiv.). vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Es erfolgte die Zugabe von 500 mg (in 5 ml THF gequollen) Harz V. Die Suspension wurde 1 h bei gleicher Temperatur gerührt. Während der Deprotonierung wechselte die Farbe des Harzes von gelb-braun zu kirschrot (Farbe des Dianions). Zur Entfernung des Über schusses an Base wurde das Rühren der Suspension unterbrochen und nach Absitzen des Harzes 4 der Überstand "abgesaugt". Nach Zugabe weiterer 5 ml THF wurde das Harz wieder "aufgeschlämmt" und der oben beschriebene Reinigungsprozeß 3- bis 5mal wiederholt (bis das Filtrat annähernd neutral war). Für die Alkylierungsreaktion wurde das Harz 4 in der geringst möglichen Menge an Solvens suspendiert und es erfolgte die Zugabe des entsprechenden Alkyl halogenids VI. Je nach Reaktivität wurden 2 bis 5 Äquivalente eingesetzt. Der Einsatz reaktiver Alkylierungsmittel führte zu einem schlagartigen Verschwinden der roten Farbe des Harzes, während bei dem Einsatz reaktionsträger Alkylhalogenide die Entfärbung entsprechend langsamer war. In solchen Fällen ließ man die Reaktionsmischung sich auf 25°C erwärmen und rührte 12 h.In a heated 25 ml two-necked flask were under protection 5 ml of a freshly prepared 0.45 M solution of LDA in THF (2.25 mmol, 6 equiv). submitted and cooled to 0 ° C. 500 mg (swollen in 5 ml of THF) of resin V were added. The suspension was stirred at the same temperature for 1 h. While the deprotonation changed the color of the resin from yellow-brown to cherry red (color of the Dianion). To remove the over shot of base, the stirring of the suspension was interrupted and after the resin 4 has settled, the supernatant is "sucked off". After encore another 5 ml THF the resin was "slurried" again and the Repeated cleaning process described 3 to 5 times (until the filtrate was approximately neutral). For the alkylation reaction resin 4 was in the smallest possible amount of solvent suspended and the corresponding alkyl was added halide VI. Depending on the reactivity, 2 to 5 equivalents were used. The use of reactive alkylating agents led to a sudden disappearance of the red color of the resin, while when using non-reactive alkyl halides Decolorization was correspondingly slower. In such cases, let the reaction mixture is warmed to 25 ° C. and stirred for 12 h.

Das Harz wurde nach dem oben beschriebenen Prozeß gereinigt und anschließend bei 0°C mit 1,25 ml einer 1,6 M Lösung von n-BuLi in Hexan versetzt (2 mmol, 5,3 Äquiv.). Während 30 min bei gleicher Temperatur gerührt wurde, verfärbte sich das Harz wieder kirsch rot (Bildung von 8). Die Verwendung eines zu großen Überschusses n-BuLi zur Bildung von 8 konnte zu einer teilweisen Ablösung der Produkte vom polymeren Träger (IR) führen. Nach Entfernen des Überschusses an Base wurde das Harz 8 in der geringst möglichen Menge an THF suspendiert und mit den entsprechenden Alkylhaloge niden VI versetzt. Je nach Reaktivität wurden 2 bis 5 Äquivalente eingesetzt. Der Einsatz reaktiver Alkylierungsmittel führte zu einem schlagartigen Verschwinden der roten Farbe des Harzes, während bei dem Einsatz reaktionsträger Alkylhalogenide die Entfärbung entsprechend langsamer war. In solchen Fällen ließ man die Reaktionsmischung sich auf 25°C erwärmen und rührte 12 h. Nach beendeter Reaktion wurde zur Protonierung mit 10 ml 2 N HCl/THF (1/1) versetzt und 15 min gerührt. Das erhaltene Harz II wurde anschließend abfiltriert, mit THF, Methanol und THF gewaschen und im gequollenen Zustand (THF) für die nächste Reaktion eingesetzt. Alternativ konnte der polymere Träger auch bei 55°C im Vakuum getrocknet werden.The resin was cleaned and after the process described above then at 0 ° C with 1.25 ml of a 1.6 M solution of n-BuLi in Hexane added (2 mmol, 5.3 equiv.). During the same for 30 min When the temperature was stirred, the resin turned cherry again red (formation of 8). The use of too much excess n-BuLi to form 8 could partially detach the Guide products from the polymeric carrier (IR). After removing the Resin 8 became the least possible in excess of base Amount of THF suspended and with the appropriate alkyl halogens niden VI offset. Depending on the reactivity, 2 to 5 equivalents were used. The use of reactive alkylating agents led to a sudden disappearance of the red color of the resin, while when using non-reactive alkyl halides Decolorization was correspondingly slower. In such cases, one let the reaction mixture warmed to 25 ° C. and stirred for 12 h. After The reaction was terminated with 10 ml of 2N HCl / THF for protonation (1/1) was added and the mixture was stirred for 15 min. The resin II obtained was then filtered off, washed with THF, methanol and THF and in the swollen state (THF) used for the next reaction. Alternatively, the polymeric support could also be vacuumed at 55 ° C be dried.

Example 4 Synthesis of polymer-bound hydrazones 10

500 mg Harz II wurden in 5 ml absolutem THF suspendiert und mit 0,75 ml (7,5 mmol, 20 Äquiv.). Phenylhydrazin versetzt. Die Reak tionsmischung wurde 3 h bei ca. 25°C gerührt. Anschließend wurde das Harz 10 abfiltriert und mit THF und Toluol gewaschen. Der polymere Träger wurde nicht getrocknet und im Toluol gequollenen Zustand für die nächste Reaktion eingesetzt.(IR: = 1732 cm^-1). 500 mg of resin II were suspended in 5 ml of absolute THF and with 0.75 ml (7.5 mmol, 20 equiv.). Phenylhydrazine added. The reaction mixture was stirred at approx. 25 ° C. for 3 h. The resin 10 was then filtered off and washed with THF and toluene. The polymeric support was not dried and used in the toluene swollen state for the next reaction (IR: = 1732 cm ^-1 ).

Example 5 Synthesis of 1-phenylhydrazone 11

500 mg Harz 10 wurden in 10 ml Toluol suspendiert und die Reak tionsmischung wurde für 5 h auf 100°C erhitzt. Die angegebene Reaktionszeit von 5 h mußte nicht zwingend in allen Fällen ein gehalten werden. Oft konnte bereits nach 15 min Verbindung 11 in der Lösung nachgewiesen werden (DC-Kontrolle), so daß nach 1 h die Reaktion beendet werden konnte. Bei thermisch labilen Ver bindungen sollten daher im Hinblick auf die Reinheit der End produkte kürzere Reaktionszeiten gewählt werden. Alle dargestell ten 1-Phenyl-pyrazolone waren jedoch thermisch stabil und über standen mehrere Stunden Temperaturen von 100°C unbeschadet. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol nachgewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und nach Trocknen wurden die Pyrazolone 11 als leicht bräunliche kristalline Verbindungen in den angegebenen Ausbeuten erhalten (Tabelle I).500 mg of resin 10 were suspended in 10 ml of toluene and the reac tion mixture was heated at 100 ° C for 5 h. The specified A reaction time of 5 hours was not mandatory in all cases being held. Often after 11 minutes connection 11 in the solution can be detected (DC control), so that after 1 h the reaction could be ended. With thermally unstable Ver Bindings should therefore be made with regard to the purity of the end products shorter response times can be selected. All shown However, ten-phenyl-pyrazolones were thermally stable and over temperatures of 100 ° C were undamaged for several hours. After at the end of the reaction (TLC control), the resin was filtered off and washed with toluene. The filtrates were concentrated in vacuo and after drying, the pyrazolones 11 became slightly brownish obtained crystalline compounds in the indicated yields (Table I).

Tabelle I Table I

Pyrazolone, hergestellt über Mono- oder Dialkylierung der γ-Position von Acetoacetat Pyrazolones made by mono- or dialkylation of the γ-position of acetoacetate

Claims

1. Process for the preparation of pyrazolone derivatives of the formula I. in which the substituents have the following meaning:
R¹, R² the same or different
Hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₃-C₈ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cyclo alkyl, aryl, aryl (C₁-C₁₀ alkyl) -, aryl (C₃ -C₈-alkenyl) -, aryl (C₃-C₆-alkynyl) -, aryl (C₃-C₈-cycloalkyl) -, hetaryl-, hetaryl (C₁-C₁₀-alkyl) -, hetaryl (C₃-C₈-alkenyl) -, Hetaryl (C₃-C₆-alkynyl) -, hetaryl (C₃-C₈-cycloalkyl) -,
R³ is hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₂-C₈ alkenyl, C₂-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cyclo alkyl, aryl, C₁-C₁₀ alkylaryl, aryl (C₁-C₁₀ -Alkyl) -, hetaryl-, C₁-C₁₀-alkylhetaryl-, hetaryl (C₁-C₁₀-alkyl) -,
characterized in that compounds of the formula II in which (P) means a solid phase, with compounds of the formula IIIH₂N-NH-R³ (III) to give compounds of the formula IV reacted and split off from the solid phase with cyclization to give compounds of formula I.

2. Process for the γ-alkylation of β-keto esters on a solid phase, characterized in that compounds of the formula V Deprotonated twice with a non-nucleophilic Li-organic base or initially deprotonated with a non-nucleophilic Li-organic base and then deprotonated twice with a strong base and with an alkylating agent VI to introduce the residues R¹ or R² or both residues R¹ and R² into compounds of formula II in which the substituents and variables have the following meaning:
(P) a solid phase
R¹, R² the same or different
Hydrogen, substituted or unsubstituted C₁-C₁₀ alkyl, C₃-C₈ alkenyl, C₃-C₆ alkynyl, C₃-C₈ cyclo alkyl, aryl, aryl (C₁-C₁₀ alkyl) -, aryl (C₃ -C₈-alkenyl) -, aryl (C₃-C₆-alkynyl) -, aryl (C₃-C₈-cycloalkyl) -, hetaryl-, hetaryl (C₁-C₁₀-alkyl) -, hetaryl (C₃-C₈-alkenyl) -, Hetaryl (C₃-C₆-alkynyl) -, hetaryl (C₃-C₈-cycloalkyl) -, implemented.

3. The method according to claim 2, characterized in that one a non-nucleophilic Li-organic base selected from the Group LDA, LiHMDS, LiTMP or tert-BuLi used.

4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the γ-alkylation in a temperature range between -40 ° C and + 25 ° C.

5. The method according to claims 2 to 4, characterized in net that the γ-alkylation in an aprotic solution carried out medium.

6. Process for the preparation of solid-phase bound β-keto esters, characterized in that compounds of the formula VII in the R⁴ C₁-C₈ alkyl or aryl means at elevated temperature to a solid phase (P) to compounds of formula V. implements.

7. The method according to claim 6, characterized in that one the binding of the β-keto esters in a temperature range between 80 ° C and 150 ° C.

8. Compounds of formula II according to claim 1.

9. Compounds of formula IV according to claim 1.

10. Compounds of formula V according to claim 6.

11. Compounds of formula II, IV and V according to claims 8 to 10, the solid phase (P) ceramic, glass, latex, cross cross-linked polystyrenes, cross-linked polyacrylamides, resins, Silica gels, natural polymers, gold or colloidal metal particle means.

12. Use of a method according to claim 1 for the production of substance libraries.

13. Use of a method according to claim 2 for the production of substance libraries.

14. Use of the substance libraries according to claim 12 or 13 in mass screening.