WO1998001427A1 - Process for preparing pyrazolone derivatives - Google Patents

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WO1998001427A1
WO1998001427A1 PCT/EP1997/003377 EP9703377W WO9801427A1 WO 1998001427 A1 WO1998001427 A1 WO 1998001427A1 EP 9703377 W EP9703377 W EP 9703377W WO 9801427 A1 WO9801427 A1 WO 9801427A1
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WO
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aryl
hetaryl
alkyl
formula
compounds
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Application number
PCT/EP1997/003377
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German (de)
French (fr)
Inventor
Lutz F. Tietze
Adrian Steinmetz
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of pyrazolone derivatives and the use thereof.
  • the invention further relates to a process for the ⁇ -alkylation of ⁇ -keto esters on a solid phase, alkylated ⁇ -keto esters on a solid phase and the use of the method.
  • a large number of molecular test systems such as receptor binding assays, enzyme assays and Zeil cell interaction assays, have been and are currently being developed for modern drug discovery research.
  • the automation and miniaturization of these test systems enables high sample throughput. Due to this development, an ever increasing number of chemicals can be tested for their biological effects in random screening and thus for a possible use as a lead structure for an active ingredient in medicine, veterinary medicine or in plant protection.
  • a modern automated test system enables the screening of 100,000 and more chemicals per year for their biological effects in a mass screening.
  • Combinatorial chemistry can make a contribution to this required increase in efficiency, especially if it uses automated solid-phase synthesis methods (see review article J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 and 1994, 37, 1385).
  • Combinatorial chemistry enables the synthesis of a wide range Diversity of different chemical compounds, so-called substance libraries.
  • the synthesis on the solid phase has the advantage that by-products and excess reactants can be easily removed, so that no complex cleaning of the products is necessary.
  • the finished synthesis products can be mass-screened directly, ie carrier-bound, or after cleavage from the solid phase. Intermediate products can also be tested in mass screening.
  • No. 5,288,514 reports on one of the first combinatorial solid-phase syntheses in organic chemistry outside of peptide and nucleotide chemistry.
  • US 5 288 514 describes the sequential synthesis of 1,4-benzodiazepines on a solid phase.
  • WO 95/16712 WO 95/30642 and WO 96/00148 describe further solid-phase syntheses of potential active substances in combinatorial chemistry.
  • Heterocycles are a component of many pharmaceutical and agrochemical active ingredients, for example pyrazolone derivatives are found in analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs or anti-pyretic drugs. Heterocycles are therefore sought compounds for the synthesis of active substances. It is therefore important to provide efficient methods for their manufacture, especially on a solid phase.
  • Fields ER et al. (Tetrahedron Lett., Vol 37, No. 7, pp 1003-1006, 1996) describes a first solid phase synthesis of pyrazolone derivatives. The disadvantage of this method is that no acid-labile groups may be present in the synthesized molecule, since they would be destroyed by the resin when they are split off. The monoalkylation described on the ⁇ -C atom also hinders the subsequent cyclization to the pyrazolone. After the synthesized products have been split off, the resin cannot be recycled.
  • R 1 , R 2 equal or different
  • Ci -Cio alkyl - C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl -, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, C j -Cio alkylaryl, Aryl (-C-C ⁇ o-alkyl) -, hetaryl, C -.- C K - alkyl - hetaryl-, hetaryl (C ⁇ -C ⁇ 0 alkyl) -,
  • R 1 and R 2 in the formulas I, II and IV denote hydrogen, substituted or unsubstituted Ci-Cio-alkyl -, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl -, C 3 -C 8 - Cycloalkyl -, aryl, aryl (C ⁇ -C ⁇ o-alkyl) -, aryl (C 3 -C 8 alkenyl) -, aryl (C 3 -C 6 alkynyl) -, aryl (C 3 -C 8 cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (Ci -C 10 alkyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 alkenyl) -, hetaryl (C 3 -C 6 alkynyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 - cycloalkyl) -,
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 have the following meanings, for example:
  • Alkyl branched or unbranched C ⁇ -C ⁇ o-alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Di ethylbutyl, 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2, 2 -Dimethylbutyl,
  • Alkenyl branched or unbranched C 3 -C 8 alkenyl chains such as, for example, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1- Methyl -1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl -1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl -2-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-methyl - 3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl -3-butenyl, 1, 1-dimethyl -2-propenyl, 1, 2-dimethyl - 1 - propenyl, 1,2-dimethyl -2-propenyl, 1-ethyl -1-propenyl,
  • Alkynyl branched or unbranched C 3 -CG - alkynyl such as prop-1 - in-1-yl, prop-2 - in-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n-but-l -in-3-yl, n-but-1- in-4 -yl, n-but-2 - in-1 -yl, n-pent-1 - in-l-yl, n-pent-1 - in -3 -yl, n- Pen - 1 - in 4 -yl, n-Pen -1 - in-5-yl, n-Pent-2 - in-1 -yl, n- Pen - 2 - in- 4 -yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-methyl-but-1 - in 3 -yl, 3-methyl-but-1- in-4-yl, n-hex-1 - in - 1 -yl, n-Hex
  • Hetaryl simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings which may contain one or more heteroatoms such as N, 0 or S, and which may contain one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, Cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, alkoxy or further aromatic or further saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems can be substituted and optionally via a Ci -C ⁇ 0 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl - , C 3 -C 6 alkynyl - or C 3 -C 8 cycloalkyl chain with the abovementioned meaning are bound to the basic structure.
  • substituents such as halogen, such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, hetaryl, alkoxy, carboxy, benzyloxy, phenyl, may be used as substituents of the radicals mentioned for R 1 and R 2 or benzyl in question.
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, hetaryl, alkoxy, carboxy, benzyloxy, phenyl
  • R 3 in the formulas I, III or IV denotes hydrogen, substituted or unsubstituted Ci-Cio-alkyl-, C 2 -C 8 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl -, C 3 -C 8 -cycloalkyl -, Aryl, C 1 -C 8 alkylaryl, aryl (C 1 -C 8 alkyl), hetaryl, C 1 -C 10 alkyl hetaryl, hetaryl (C 1 -C 8 alkyl) -, the said radicals have the following meaning:
  • Ci -Cirj alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2 -methylpentyl, 3 -methylpentyl, - Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl,
  • Alkynyl branched or unbranched C 2 -C 6 alkynyl chains such as, for example, acetylene, prop-1-in-1-yl, prop-2-in-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n - But-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl, n-but-2-yn-l-yl, n-pent - 1- in-1-yl, n-pent- 1-in-3 -yl, n-pent-1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent-2 - in -yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methyl-but-1-yn-4-yl, n-hex-1 -in-l-yl, n-Hex-1 -in-3-
  • Aryl simple or condensed aromatic ring systems which may optionally be substituted by one or more radicals such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkoxy or other saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems, or can optionally be substituted with at least one further Ci -C ⁇ 0 alkyl chain or via a Cx-Cio-alkyl chain, where Ci -Cio "alkyl in both cases has the meaning given above, are bound to the basic structure, are preferred as aryl radical Phenyl and naphthyl,
  • Hetaryl simple or fused aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings which can contain one or more heteroatoms such as N, O or S and optionally with one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro , Amino, hydroxyl, thio, alkoxy or further aromatic or further saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems may be substituted or may optionally be substituted by at least one further Ci-Cio-alkyl chain or via a Cj -C ⁇ 0 -alkyl chain, where
  • Ci-Cio-alkyl in both cases has the meaning given above, to which the basic structure is bound.
  • radicals mentioned for R 3 are alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, ester, hetaryl, alkoxy, carboxy, benzyloxy, phenyl or benzyl in question.
  • C ⁇ -C 4 R 8 alkyl such as branched or unbranched C ⁇ -C B alkyl chains, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1 -methylpropyl -, 2-methyl - propyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methyl-butyl, 3-methylbutyl, 2, 2 -dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 -methylpentyl, -Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl
  • -Butyl, or aryl such as simple or condensed aromatic ring systems, which can be substituted with another saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system.
  • Both radicals mentioned for R 4 can optionally be substituted with one or more radicals such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, hetaryl or other radicals.
  • halogen such as fluorine, chlorine or bromine
  • cyano nitro, amino, hydroxy, thio, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, hetaryl or other radicals.
  • variable (P) in formulas II, IV or V means a fixed phase.
  • the solid phase (P) used in the process according to the invention can be carriers which are known from solid phase peptide synthesis. As far as they are compatible with the synthetic chemistry used, usable supports can consist of a large number of materials. The size of the straps can be varied widely depending on the material. Particles in the range from 1 ⁇ m to 1.5 cm are preferably used as carriers, particularly preferably in the case of polymeric carriers, particles in the range between 1 ⁇ m and 500 ⁇ m, very particularly preferably 50 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the shape of the carrier is arbitrary, spherical particles are preferred.
  • the size distribution of the carriers can be homogeneous or heterogeneous; homogeneous particle sizes are preferred. Mixtures of carriers can also be used.
  • Suitable solid phases (P) are, for example, ceramics, glass, latex, crosslinked polystyrenes, crosslinked polyacrylamides, resins, silica gels, natural polymers, gold or colloidal metal particles.
  • the support In order to enable the reactants to be attached or to be split off after the synthesis, the support must be suitably functionalized or provided with a linker which has a corresponding functional group.
  • Suitable carriers or carrier-linker conjugates are, for example, chlorobenzyl resin (Merrifield resin), Rink resin (Novabiochem), Sieber resin (Novabiochem), Wang resin (Bachern), tentagel resins (Rapp polymers) or Pega- Resin (Polymer Laboratories). Chlorobenzyl resins or tentagel resins are particularly preferred as carriers.
  • a solid phase can be suitably functionalized, for example, via a linker that a free hydroxyl group for connecting compounds of the
  • the linker can be branched or unbranched, chiral or achiral.
  • diols examples are ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,2-butanediol, 2,3-butanediol, 1,2-pentanediol, 1,3 Pentanediol, 1,4-pentanediol, 1,5-pentanediol, 2,4-pentanediol, 2-methyl-1,4-butanediol, 1,2-hexanediol, 1,3-hexanediol, 1,4-hexanediol, 1 , 5-hexanediol, 1, 6-hexanediol, 2, 3-hexanediol, 2, 4-hexanediol, 2, 5-hexanediol, 2-methyl-1, 5-pentanediol or 3-methyl-1
  • the coupling of the preferred linker to Merrif ield resin can, for example, directly in the double-deprotonated form of the linker (Scheme I) in the presence of aprotic, non-polar or polar solvents such as, for example, diethylformamide (DMF), methylene chloride (CH 2 C1 2 ), dimethyl sulfoxide (DMSO) or tetrahydrofuran (THF).
  • aprotic, non-polar or polar solvents such as, for example, diethylformamide (DMF), methylene chloride (CH 2 C1 2 ), dimethyl sulfoxide (DMSO) or tetrahydrofuran (THF).
  • connection of the preferred linker to the carrier is carried out between 30 and 150 ° C., preferably between 60 and 100 ° C.
  • the process according to the invention for the preparation of the pyrazolone derivatives can be carried out in four separate steps in accordance with Scheme II; or all four steps can be carried out together in a successive sequence.
  • the method according to the invention can be carried out in a series of parallel automated synthesis approaches. Mixtures of reactants can also be used in a synthesis approach or parallel synthesis approaches. The method can also be used in a split synthesis (Balkenhohl et al. Angew. Chemie 1996, in press).
  • the synthesis can be terminated after each synthesis step (a) to (d) and the products of the synthesis stages can be isolated directly or after cleavage from supports and used in mass screening.
  • reaction a The acetoacetic acid from the ⁇ -keto esters (VII) is bound to the solid phase (reaction a) at an elevated temperature in the presence of a solvent.
  • a solvent in principle, all solvents are suitable, expediently high-boiling solvents such as toluene or xylene are used, in which these are swellable when using resins as carriers.
  • Reaction (a) is carried out in a temperature range between 80 to 5 150 ° C., preferably between 100 to 120 ° C. If resins are used as the solid phase, temperatures which are just below the temperature at which the resin is destroyed can be selected as the maximum reaction temperature.
  • ⁇ -keto esters are preferably used for the attachment to the support, in which the radical R 4 is a secondary or tertiary alcohol, preferably tert. -Butanol. These alcohols have a low nucleophilicity and therefore have only a slight tendency to react back to the ß-ketoester after cleavage and thus favor reaction (a). Reaction (a) can advantageously be further favored by using an excess of ⁇ -keto esters.
  • the dianion of the solid-phase-bound ⁇ -ketoester is formed.
  • the dianion formed can in principle be alkylated with all alkylating agents known to the person skilled in the art [reaction (b)].
  • LDA lithium diisopropylamine
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazide
  • LiTMP lithium tetraethylpiperidide
  • the dianion can also be added by adding another strong base such as n-butyllithium (n-BuLi), sec. -Butyllithium (sec -BuLi) or sodium hydride (NaH) are formed and then alkylated.
  • n-BuLi n-butyllithium
  • sec. -Butyllithium sec. -Butyllithium
  • NaH sodium hydride
  • a dianion can then be formed again, which can be alkylated again, so that two radicals R 1 and R 2 , which may be the same or different, are introduced.
  • the two substeps described for mono- or dialkylation can also be carried out in one step by adding a multiple excess of base, and the dialkylation product can thus be formed immediately.
  • A can Alkylating agents or a mixture of alkylating agents can be used. When the dianion is formed on the support, the color changes from pale yellow to deep red. The red color disappears again due to the alkylation. This color change can be used as a reaction indicator.
  • Suitable solvents for reaction (b) are advantageously solvents which are inert to the bases used, for example non-deprotonable solvents such as benzene, THF or petroleum ether.
  • alkylating agents are suitable as alkylating agents VI for the alkylation of the ⁇ -keto esters, such as, for example, alkyl halides of chlorine, bromine or iodine, sulfonic acid esters such as nosylates, brosylates, mesylates, tosylates, triflates, tresylates or nonaflates or sulfuric acid esters such as dimethyl sulfate.
  • alkyl halides are preferred for cost reasons.
  • alkenyl or alkynyl radicals are to be transferred in the alkylation reaction - for the introduction of the radicals R 1 and / or K 2 - the carbon atom adjacent to the leaving group, for example to the halide, may advantageously not be part of an aromatic or heteroaromatic ring or part of a double or Be triple bond.
  • the reaction can be driven up to 100% conversion by adding an excess of alkylating agent.
  • the alkylation is carried out at a temperature of -40 ° C to + 40 ° C, preferably between -10 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction is expediently carried out on ice.
  • the temperature is allowed to rise up to 25 ° C. during the reaction.
  • reaction (c) is then carried out.
  • Reaction (c) introduces a further R J radical into the alkylated ⁇ -keto esters via hydrazines. Solid phase bound hydrazones are formed.
  • all aprotic or protic solvents are suitable as solvents; preference is given to protic solvents such as methanol, ethanol, particularly preferably in mixtures with solvents such as THF, which cause the resins to swell well.
  • the reaction 5 is carried out in a temperature range between 0 ° C. to 50 ° C., preferably from 10 ° C. to 35 ° C. In order to achieve complete conversion in reaction (c), it is advantageous to work with a large excess of hydrazines.
  • reaction (d) the hydrazones are finally cleaved from the solid phase with cyclization to give the corresponding pyrazolone derivatives.
  • the cleavage with cyclization takes place at elevated temperature 15 in a range from 80 to 150 ° C., preferably between 100 to
  • aprotic and protic solvents are suitable as solvents; preference is given to solvents with a high boiling point such as toluene, xylene or dioxane, particularly preferred solvents which have a high boiling point and can be easily separated from the product such as toluene.
  • An advantage of the process according to the invention is that the ⁇ -alkylation of the ⁇ -keto esters can be stopped selectively at the level of the mono- or dialkylated products.
  • the yields over 25 the entire reaction sequence are between 40 and 76%, depending on the reaction sequence, reactants and product.
  • the products can be used directly in mass screening without any further cleaning steps.
  • the product purity is over 30 90%. Only the products with structures according to formula IV are split off from the carrier with cyclization. Impurities remain bound to the carrier.
  • the carriers can be reused after the products have been split off.
  • the process is also particularly suitable for the preparation of 5 defined mixtures of pyrazolone derivatives of the formula I, for example in the context of a split synthesis.
  • the solid-phase-bound reaction partner is then reacted with the other reaction partner in accordance with the process described and then, if appropriate, split off from the solid phase with cyclization.
  • the substance mixtures can either be separated beforehand or used directly in the form of a mixture.
  • a potential active ingredient is identified after testing.
  • Another object of the invention is the use of the production method according to the invention for bound or free substance of the formulas I, II or IV for the generation of substance libraries.
  • the substance libraries that can be generated in this way can be quickly checked for a certain effectiveness in what is known as mass screening. This greatly speeds up the search for potent active ingredients.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

The invention concerns a process for preparing pyrazolone derivatives and their use as well as a process for the η-alkylation of β-ketoesters in the solid phase, alkylated β-ketoesters in the solid phase, and the use of this process.

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten Process for the preparation of pyrazolone derivatives
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten und dessen Verwendung.The invention relates to a process for the preparation of pyrazolone derivatives and the use thereof.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur γ-Alkylierung von ß-Ketoestern an fester Phase, alkylierte ß-Ketoester an fester Phase und die Verwendung des Verfahrens.The invention further relates to a process for the γ-alkylation of β-keto esters on a solid phase, alkylated β-keto esters on a solid phase and the use of the method.
In der klassischen WirkstoffSuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthesechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung molekularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.In classical drug search research, the biological effects of new compounds were tested in a random screening of the whole organism, for example the plant or the microorganism. Biological testing was the limiting factor compared to synthetic chemistry. The situation has changed drastically through the provision of molecular test systems by molecular and cell biology.
Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zeil -Zellinteraktions- assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.A large number of molecular test systems, such as receptor binding assays, enzyme assays and Zeil cell interaction assays, have been and are currently being developed for modern drug discovery research. The automation and miniaturization of these test systems enables high sample throughput. Due to this development, an ever increasing number of chemicals can be tested for their biological effects in random screening and thus for a possible use as a lead structure for an active ingredient in medicine, veterinary medicine or in plant protection.
Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100.000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.A modern automated test system enables the screening of 100,000 and more chemicals per year for their biological effects in a mass screening.
Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung .This development made classic synthetic chemistry the limiting factor in drug discovery research.
Soll die Leistungsf higkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen WirkstoffSynthese beträchtlich gesteigert werden.If the performance of these test systems is to be fully exploited, the efficiency of the chemical synthesis of active substances must be increased considerably.
Zu dieser erforderlichen Ef izienzsteigerung kann die kombinatorische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthesemethoden bedient (s. z.B. Über- sichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vorteil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht entfernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Produkte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt, d.h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte können im Massenscreening geprüft werden.Combinatorial chemistry can make a contribution to this required increase in efficiency, especially if it uses automated solid-phase synthesis methods (see review article J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 and 1994, 37, 1385). Combinatorial chemistry enables the synthesis of a wide range Diversity of different chemical compounds, so-called substance libraries. The synthesis on the solid phase has the advantage that by-products and excess reactants can be easily removed, so that no complex cleaning of the products is necessary. The finished synthesis products can be mass-screened directly, ie carrier-bound, or after cleavage from the solid phase. Intermediate products can also be tested in mass screening.
Bisher beschriebene Anwendungen beschränken sich überwiegend auf das Peptid- und Nukleotidgebiet (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 und WO 92/00091) oder ihre Derivate (WO 96/00391) . Da Peptide und Nukleotide als Phar aka wegen ihrer ungünstigen phar akologischen Eigenschaf en nur begrenzt ein- setzbar sind, ist. es wünschenswert, die von der Peptid- undApplications described so far are mainly limited to the peptide and nucleotide field (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 and WO 92/00091) or their derivatives (WO 96/00391). Since peptides and nucleotides can only be used to a limited extent as pharma due to their unfavorable pharmacological properties. it is desirable that of the peptide and
Nukleotidchemie her bekannten und bewährten Festphasensynthesemethoden für die synthetische organische Chemie zu nutzen.To use nucleotide chemistry known and proven solid phase synthesis methods for synthetic organic chemistry.
In US 5 288 514 wird über eine der ersten kombinatorischen Fest- phasensynthesen in der organischen Chemie außerhalb der Peptid - und Nukleotidchemie berichtet. US 5 288 514 beschreibt die sequentielle Synthese von 1 , 4 -Benzodiazepinen an fester Phase.No. 5,288,514 reports on one of the first combinatorial solid-phase syntheses in organic chemistry outside of peptide and nucleotide chemistry. US 5 288 514 describes the sequential synthesis of 1,4-benzodiazepines on a solid phase.
WO 95/16712, WO 95/30642 und WO 96/00148 beschreiben weitere Festphasensynthesen potentieller Wirkstoffe in der kombinatorischen Chemie.WO 95/16712, WO 95/30642 and WO 96/00148 describe further solid-phase syntheses of potential active substances in combinatorial chemistry.
Um die Möglichkeiten der modernen Testsysteme im Massenscreening voll ausnutzen zu können, ist es jedoch notwendig, ständig neue Verbindungen mit einer möglichst hohen strukturellen Diversität in das Massenscreening einzuspeisen. Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen Wirkstoffleitstruktur beträchtlich verkürzen.However, in order to be able to take full advantage of the possibilities of modern test systems in mass screening, it is necessary to continuously feed new compounds with the greatest possible structural diversity into mass screening. This procedure considerably reduces the time to identify and optimize a new drug lead structure.
Es ist deshalb erforderlich, ständig neue kombinatorische Fest- phasensynthesen zu entwickeln. Dabei ist es sinnvoll, sich an biologisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.It is therefore necessary to constantly develop new combinatorial solid-phase syntheses. It makes sense to use biologically active compounds as a guide.
Heterozyklen sind Bestandteil vieler pharmazeutischer und agro- chemischer Wirkstoffe, so befinden sich zum Beispiel Pyrazolon- derivate in Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika oder Antipyretika . Heterozyklen sind deshalb gesuchte Verbindungen für die Synthese von Wirkstoffen. Es ist deshalb wichtig, effiziente Methoden zu ihrer Herstellung speziell an fester Phase zur Ver- fügung zu stellen. Felder E.R. et al . (Tetrahedron Lett., Vol 37, No. 7, pp 1003-1006, 1996) beschreibt eine erste Festphasensynthese von Pyrazolonderivaten. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß im synthetisierten Molekül keine säurelabilen Gruppen vor- handen sein dürfen, da sie bei der Abspaltung vom Harz zerstört werden würden. Die beschriebene Monoalkylierung am α-C-Atom behindert außerdem die anschließende Cyclisierung zum Pyrazolon. Nach Abspaltung der synthetisierten Produkte ist das Harz nicht wieder verwertbar.Heterocycles are a component of many pharmaceutical and agrochemical active ingredients, for example pyrazolone derivatives are found in analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs or anti-pyretic drugs. Heterocycles are therefore sought compounds for the synthesis of active substances. It is therefore important to provide efficient methods for their manufacture, especially on a solid phase. Fields ER et al. (Tetrahedron Lett., Vol 37, No. 7, pp 1003-1006, 1996) describes a first solid phase synthesis of pyrazolone derivatives. The disadvantage of this method is that no acid-labile groups may be present in the synthesized molecule, since they would be destroyed by the resin when they are split off. The monoalkylation described on the α-C atom also hinders the subsequent cyclization to the pyrazolone. After the synthesized products have been split off, the resin cannot be recycled.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Pyrazolonderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und die Anforderungen der kombinatorischen Chemie erfüllt.The object of the present invention was to provide a fast and efficient process for preparing pyrazolone derivatives on the solid phase which does not have the disadvantages mentioned above and which meets the requirements of combinatorial chemistry.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten der Formel I gefundenA process for the preparation of pyrazolone derivatives of the formula I has now been found
Figure imgf000005_0001
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000005_0001
in which the substituents have the following meaning:
R1, R2 gleich oder ungleichR 1 , R 2 equal or different
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C10-Alkyl - , C3-C8-Alkenyl- , C3-C6-Alkinyl - , C3 -C8-Cycloalkyl - , Aryl-,Hydrogen, substituted or unsubstituted -CC 10 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl,
Aryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , Aryl (C3-C8-Alkenyl) - , Aryl (C3 -C6-Alkinyl) - , Aryl (C3-C8-Cycloalkyl) - , Hetaryl-, Hetaryl (Ci-Cio- Alkyl) - , Hetaryl (C3-C8-Alkenyl) - , Hetaryl (C3-C6-Alkinyl) -, Hetaryl (C3-C8- Cycloalkyl) - ,Aryl (-C-Cιo-alkyl) -, aryl (C 3 -C 8 alkenyl) -, aryl (C 3 -C 6 alkynyl) -, aryl (C 3 -C 8 cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (Ci-Cio-alkyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 -alkenyl) -, hetaryl (C 3 -C 6 -alkynyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 - cycloalkyl) -,
R3R3
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Ci -Cio-Alkyl - , C2-C8-Alkenyl- , C2 -C6 -Alkinyl - , C3 -C8-Cycloalkyl- , Aryl-, Cj-Cio-Alkylaryl- , Aryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , Hetaryl-, C-.-CK-- Alkyl - hetaryl- , Hetaryl (Cι-Cι0-Alkyl) - ,Hydrogen, substituted or unsubstituted Ci -Cio alkyl -, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl -, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, C j -Cio alkylaryl, Aryl (-C-Cιo-alkyl) -, hetaryl, C -.- C K - alkyl - hetaryl-, hetaryl (Cι-Cι 0 alkyl) -,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IIcharacterized in that compounds of the formula II
®-
Figure imgf000005_0002
RR;2 ( I I ) < in der (P) eine feste Phase bedeutet, mit Verbindungen der Formel III®-
Figure imgf000005_0002
R R ; 2 (II) < in which (P) means a solid phase, with compounds of the formula III
H2N NH R3 (III) zu Verbindungen der Formel IVH 2 N NH R 3 (III) to compounds of the formula IV
R3 R 3
NHNH
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
umsetzt und unter Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I von der festen Phase abspaltet.reacted and split off from the solid phase with cyclization to give compounds of formula I.
R1 und R2 bezeichnen in den Formeln I, II und IV Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Ci -Cio-Alkyl - , C3-C8-Alkenyl- , C3 -C6 -Alkinyl - , C3 -C8-Cycloalkyl - , Aryl-, Aryl (Cι-Cιo-Alkyl) -, Aryl (C3-C8 -Alkenyl) - , Aryl (C3 -C6-Alkinyl )- , Aryl (C3-C8-Cycloalkyl) - , Hetaryl-, Hetaryl (Ci -C10 -Alkyl) - , Hetaryl (C3 -C8 -Alkenyl ) - , Hetaryl (C3 -C6 -Alkinyl ) -, Hetaryl (C3-C8- Cycloalkyl) - ,R 1 and R 2 in the formulas I, II and IV denote hydrogen, substituted or unsubstituted Ci-Cio-alkyl -, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl -, C 3 -C 8 - Cycloalkyl -, aryl, aryl (Cι-Cιo-alkyl) -, aryl (C 3 -C 8 alkenyl) -, aryl (C 3 -C 6 alkynyl) -, aryl (C 3 -C 8 cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (Ci -C 10 alkyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 alkenyl) -, hetaryl (C 3 -C 6 alkynyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 - cycloalkyl) -,
R1 und R2 können gleich oder verschieden sein. Die oben genannten für R1 und R2 haben beispielsweise folgende Bedeutung:R 1 and R 2 may be the same or different. The above for R 1 and R 2 have the following meanings, for example:
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιo-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl , n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl , 1 , 1 -Dimethylethyl , n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl , n-Hexyl, 1 , 1 -Dimethyl - propyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Di ethylbutyl , 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl , 2 , 2 -Dimethylbutyl ,Alkyl branched or unbranched Cι-Cιo-alkyl chains, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4 -Methylpentyl, 1, 1 -Di ethylbutyl, 1, 2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2, 2 -Dimethylbutyl,
2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl , 1 -Ethylbutyl, 2 -Ethyl - butyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2 -Trimethylpropyl, 1 -Ethyl -1 -methylpropyl, 1 -Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl,2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -dimethylbutyl, 1 -ethylbutyl, 2 -ethyl-butyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2, 2 -trimethylpropyl, 1 -ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl - 2-methylpropyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl,
Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C3 -C8-Alkenylketten, wie beispielsweise Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1 -Methyl -1-butenyl, 2 -Methyl - 1 -butenyl , 3 -Methyl -1 -butenyl, 1 -Methyl - 2 -butenyl, 2 -Methyl -2 -butenyl, 3 -Methyl -2 -butenyl, 1 -Methyl - 3 -butenyl, 2 -Methyl - 3-butenyl, 3 -Methyl -3 -butenyl, 1, 1 -Dimethyl -2 -propenyl, 1 , 2 -Dimethyl - 1 - propenyl, 1, 2 -Dimethyl -2 -propenyl , 1 -Ethyl -1 -propenyl,Alkenyl branched or unbranched C 3 -C 8 alkenyl chains, such as, for example, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1- Methyl -1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl -1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl -2-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-methyl - 3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl -3-butenyl, 1, 1-dimethyl -2-propenyl, 1, 2-dimethyl - 1 - propenyl, 1,2-dimethyl -2-propenyl, 1-ethyl -1-propenyl,
1- Ethyl -2 -propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl - 1 -pentenyl , 2 -Methyl- 1- pentenyl , 3 -Methyl - 1 -pentenyl , 4 -Methyl - 1 -pentenyl , 1 -Methyl -2 -pentenyl, 2 -Methyl -2 -pentenyl, 3 -Methyl -2- pentenyl , -Methyl -2 -pentenyl , 1 -Methyl -3 -pentenyl, 2 -Methyl -3 -pentenyl, 3 -Methyl - 3 -pentenyl, 4 -Methyl -3- pentenyl , 1 -Methyl - -pentenyl , 2 -Methyl -4 -pentenyl, 3 -Methyl -4 -pentenyl, -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1- Dimethyl - 2-butenyl, 1, 1 -Dimethyl -3 -butenyl , 1, 2 -Dimethyl - 1 -butenyl , 1, 2 -Dimethyl -2 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 1, 3 -Dimethyl - 1-butenyl, 1 , 3 -Dimethyl -2 -butenyl , 1 , -Dimethyl - 3 -butenyl , 2, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 2 , 3 -Dimethyl - 1 -butenyl , 2 , 3 -Dimethyl - 2 -butenyl, 2 , 3 -Dimethyl - 3 -butenyl , 3 , 3 -Dimethyl - 1 -butenyl , 3, 3 -Dimethyl -2 -butenyl, 1 -Ethyl - 1 -butenyl , 1 -Ethyl - 2 -butenyl , 1 -Ethyl -3 -butenyl, 2 -Ethyl - . -butenyl , 2 -Ethyl -2 -butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 , 1, 2 -Tri ethyl -2 -propenyl , 1 - Ethyl- 1- methyl -2 -propenyl , 1 -Ethyl - 2 - ethyl - 1 -propenyl , l-Ethyl-2- methyl -2 -propenyl , 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, l-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octeny oder 7-Octenyl,1- ethyl -2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl - 1 - pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl -2-pentenyl, 2-methyl -2-pentenyl, 3-methyl -2-pentenyl, -Methyl -2-pentenyl, 1-methyl -3-pentenyl, 2 -Methyl -3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4 -methyl -3-pentenyl, 1-methyl-pentenyl, 2-methyl -4-pentenyl, 3-methyl -4-pentenyl, -Methyl -4 -pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl -3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl -2-butenyl, 1,2-dimethyl -3 -butenyl, 1, 3 -dimethyl - 1-butenyl, 1, 3 -dimethyl -2 -butenyl, 1, -dimethyl - 3 -butenyl, 2, 2 -dimethyl -3 -butenyl, 2, 3 -dimethyl - 1 - butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl -2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl -3-butenyl, 2-ethyl -. -butenyl, 2 -ethyl -2 -butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2 -tri ethyl -2-propenyl, 1 - ethyl-1-methyl -2-propenyl, 1 -ethyl-2 - ethyl - 1-propenyl, 1-ethyl-2-methyl -2-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octeny or 7-octenyl,
Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C3 -Cg - Alkinylketten, wie beispielsweise Prop- 1 - in- 1-yl , Prop-2 - in- 1 -yl , n-But-1-in- 1-yl, n-But-l-in-3-yl, n-But- 1- in-4 -yl , n-But-2 - in- 1 -yl , n-Pent-1 - in-l-yl , n-Pent-1 - in-3 -yl, n- Pen - 1 - in- 4 -yl , n-Pen -1 - in-5-yl , n-Pent-2 - in-1 -yl , n- Pen - 2 - in- 4 -yl , n-Pent-2-in-5-yl, 3 -Methyl-but- 1 - in- 3 -yl , 3 -Methyl -but- 1- in-4-yl, n-Hex-1 - in- 1 -yl, n-Hex-1 - in- 3 -yl , n-Hex- 1 - in-4 -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1 - in-6 -yl , n-Hex-2 -in-l-yl, n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2 - in- 5 -yl , n-Hex-2 -in-6-yl , n-Hex-3 - in-l-yl, n-Heχ-3-in-2 -yl, 3 -Methyl -pent- 1-in- 1 -yl, 3 -Methyl-pen -1 - in-3-yl, 3-Methyl -pent-1 - in-4 -yl, 3 -Methyl -pent-1 -in- 5-yl, 4 -Methyl -pent- 1- in- 1 -yl, 4 -Methyl -pent-2 - in-4 -yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl,Alkynyl branched or unbranched C 3 -CG - alkynyl, such as prop-1 - in-1-yl, prop-2 - in-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n-but-l -in-3-yl, n-but-1- in-4 -yl, n-but-2 - in-1 -yl, n-pent-1 - in-l-yl, n-pent-1 - in -3 -yl, n- Pen - 1 - in 4 -yl, n-Pen -1 - in-5-yl, n-Pent-2 - in-1 -yl, n- Pen - 2 - in- 4 -yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-methyl-but-1 - in 3 -yl, 3-methyl-but-1- in-4-yl, n-hex-1 - in - 1 -yl, n-Hex-1 - in 3 -yl, n-Hex-1 - in-4 -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1 - in-6 -yl, n-Hex-2 -in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2 - in 5 -yl, n-Hex-2 -in-6-yl , n-Hex-3 - in-l-yl, n-Heχ-3-in-2 -yl, 3-methyl-pent-1-in-1 -yl, 3-methyl-pen -1 - in-3 -yl, 3-methyl-pent-1 - in-4 -yl, 3-methyl-pent-1 -in-5-yl, 4-methyl-pent-1-in-1-yl, 4-methyl-pent -2 - in-4 -yl or 4-methyl-pent-2-in-5-yl,
Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C3 -C8 -Cycloalkylketten mit 3 bis 8 Kohlenstoffato en im Ring, die ggf. weitere Heteroatome im Ring oder in der Alkylkette wie N, 0 oder S enthalten können, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Cyclo- propylpentan, 5-Cyclopropylpentan, 2 -Cyclobutylbutan, 2, 3 -Dimethyl -3 -Cyclopropylpropan oder 1 -Methyl -2 -Cyclo- propylbutan, Aryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, und ggf. über eine Ci -C10-Alkyl - , C3-C8-Alkenyl- , C3-C6 -Alkinyl- oder C3-C8-Cycloalkylkette mit der oben genannten Bedeutung an das Grundgerust gebunden sind,Cycloalkyl branched or unbranched C 3 -C 8 cycloalkyl chains with 3 to 8 carbon atoms in the ring, which may optionally contain further heteroatoms in the ring or in the alkyl chain such as N, 0 or S, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, 2-cyclopropyl pentane, 5-cyclopropyl pentane, 2-cyclobutyl butane, 2, 3-dimethyl -3-cyclopropyl propane or 1-methyl -2-cyclopropyl butane, Aryl simple or condensed aromatic ring systems, which may optionally be substituted with one or more radicals such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, alkoxy or other saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems , and are optionally bonded to the basic structure via a Ci -C 10 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl or C 3 -C 8 cycloalkyl chain with the abovementioned meaning,
- Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können, und die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können und ggf. über eine Ci -Cι0-Alkyl- , C3 -C8-Alkenyl - , C3 -C6 -Alkinyl - oder C3 -C8-Cycloalkylkette mit der oben genannten Bedeutung an das Grundgerust gebunden sind.Hetaryl simple or condensed aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings, which may contain one or more heteroatoms such as N, 0 or S, and which may contain one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, Cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, alkoxy or further aromatic or further saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems can be substituted and optionally via a Ci -Cι 0 alkyl, C 3 -C 8 alkenyl - , C 3 -C 6 alkynyl - or C 3 -C 8 cycloalkyl chain with the abovementioned meaning are bound to the basic structure.
Als Substituenten der für R1 und R2 genannten Reste kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.One or more substituents such as halogen, such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, hetaryl, alkoxy, carboxy, benzyloxy, phenyl, may be used as substituents of the radicals mentioned for R 1 and R 2 or benzyl in question.
R3 bezeichnet in den Formeln I, III oder IV Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cio -Alkyl- , C2-C8 -Alkenyl- , C2 -C6-Alkinyl - , C3 -C8 -Cycloalkyl - , Aryl-, Cι-Cιo-Alkylaryl-, Aryl (C-. -Cι0 -Alkyl ) - , Hetaryl-, Ci -C10-Alkyl- hetaryl-, Hetaryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , wobei die genannten Reste folgende Bedeutung haben:R 3 in the formulas I, III or IV denotes hydrogen, substituted or unsubstituted Ci-Cio-alkyl-, C 2 -C 8 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl -, C 3 -C 8 -cycloalkyl -, Aryl, C 1 -C 8 alkylaryl, aryl (C 1 -C 8 alkyl), hetaryl, C 1 -C 10 alkyl hetaryl, hetaryl (C 1 -C 8 alkyl) -, the said radicals have the following meaning:
Alkyl verzweigte oder unverzweigte Ci -Cirj-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2 -Methylpropyl , 1 , 1 -Dimethylethyl , n-Pentyl, 1 -Methylbutyl , 2 -Methylbutyl , 3 -Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl , n-Hexyl, 1 , 1 -Dimethyl - propyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl ,Alkyl branched or unbranched Ci -Cirj alkyl chains, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2 -methylpentyl, 3 -methylpentyl, - Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl,
1,2 -Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1, 2 , 2 -Trimethylpropyl, 1 -Ethyl -1 -methylpropyl, 1 -Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl, Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C2-C8-Alkenylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1 -Butenyl, 2 -Butenyl, 3 -Butenyl, 2 -Methylpropenyl , 1- Pentenyl, 2 -Pentenyl, 3 -Pentenyl, 4 -Pentenyl, 1 -Methyl - 1 -butenyl, 2 -Methyl -1- butenyl, 3 -Methyl - 1 -butenyl , 1 -Methyl -2 -butenyl, 2 -Methyl - 2 -butenyl, 3 -Methyl -2 -butenyl, 1 -Methyl -3 -butenyl, 2 -Methyl - 3 -butenyl, 3 -Methyl -3 -butenyl , 1, 1 -Dimethyl - 2 -propenyl , 1, 2 -Dimethyl -1 -propenyl, 1, 2 -Dimethyl -2 -propenyl , 1-Ethyl-l- propenyl, 1 -Ethyl -2 -propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl- 1 -pentenyl , 2 -Methyl -1 -pentenyl, 3 -Methyl -1 -pentenyl, 4 -Methyl -1- pentenyl, 1 -Methyl -2 -pentenyl, 2 -Methyl - 2 -pentenyl , 3 -Methyl - 2 -pentenyl, 4 -Methyl - 2 -pentenyl , 1 -Methyl - 3 -pentenyl , 2 -Methyl -3 -pentenyl, 3 -Methyl -3 -pentenyl, 4 -Methyl -3- pentenyl, 1 -Methyl -4 -pentenyl , 2 -Methyl - 4 -pentenyl , 3 -Methyl - 4-pentenyl, 4 -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1 -Dimethyl -2 -butenyl , 1, 1 -Dimethyl -3 -butenyl, 1, 2 -Dimethyl - 1 -butenyl , 1, 2 -Dimethyl - 2-butenyl, 1, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 1 , 3 -Dimethyl - 1 -butenyl , 1, 3-Dimethyl -2 -butenyl, 1, -Dimethyl - 3 -butenyl , 2 , 2 -Dimethyl - 3 -butenyl, 2 , 3 -Dimethyl - 1 -butenyl , 2 , 3 -Dimethyl -2 -butenyl , 2, 3-Dimethyl -3 -butenyl, 3, 3 -Dimethyl - 1 -butenyl , 3, 3 -Dimethyl - 2 -butenyl, 1 -Ethyl -1 -butenyl , 1 -Ethyl - 2 -butenyl , 1- Ethyl- 3- butenyl, 2 -Ethyl - 1 -butenyl, 2 -Ethyl -2 -butenyl , 2-Ethyl-3- butenyl, 1, 1, 2 -Tri ethyl -2 -propenyl , 1-Ethyl- 1-methyl -2 - propenyl, 1 -Ethyl -2 -methyl-1 -propenyl, 1 -Ethyl - 2-methyl -1,2-dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -dimethylbutyl, 1 -ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2 -trimethylpropyl, 1, 2, 2-trimethyl propyl, 1-ethyl -1-methyl propyl, 1-ethyl -2-methyl propyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl or n-decyl, Alkenyl branched or unbranched C 2 -C 8 alkenyl chains such as, for example, ethenyl, propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1 -Methyl-1-butenyl, 2-methyl -1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl -2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl -2-butenyl, 1-methyl -3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl -3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl -1-propenyl, 1,2-dimethyl -2-propenyl , 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl -2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl -1 -pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl , 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl -3-pentenyl, 3-methyl -3-pentenyl, 4-methyl -3-pentenyl, 1-methyl -4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3 -Methyl - 4-pentenyl, 4 -Methyl -4-pentene yl, 1,1-dimethyl -2-butenyl, 1,1-dimethyl -3-butenyl, 1,2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl -3 - butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-1-butenyl , 2,3-dimethyl -2-butenyl, 2,3-dimethyl -3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl, 1-ethyl -1-butenyl, 1st -Ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-tri ethyl -2 - propenyl, 1-ethyl-1-methyl -2 - propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-ethyl - 2-methyl -
2 -propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl oder 7-Octenyl,2-propenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6- Octenyl or 7-octenyl,
Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C2 -C6-Alkinylketten, wie beispielsweise Acetylen, Prop-1- in- 1 -yl , Prop-2 -in-l-yl, n-But-1-in-l-yl, n-But-1 -in-3-yl, n-But-1 -in-4 -yl , n-But-2- in-l-yl, n-Pent - 1- in- 1 -yl , n-Pent-1 -in- 3 -yl , n-Pent-1-in- 4-yl, n-Pent-1 -in-5-yl, n-Pent- 2- in-l-yl, n-Pent-2 - in- -yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3 -Methyl-but- 1- in-3 -yl, 3 -Methyl-but- 1 - in-4-yl, n-Hex-1 -in-l-yl, n-Hex-1 -in-3-yl , n-Hex- 1- in- -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1 -in-6 -yl , n-Hex-2 - in- 1-yl , n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2 -in- 5-yl, n-Hex-2 -in-6-yl , n-Hex-3- in-1 -yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3 -Methyl-pent- 1- in-1 -yl, 3 -Methyl-pent- 1 - in-3-yl, 3-Methyl -pent-l-in-4 -yl, 3 -Methyl -pent -1 -in- 5-yl, 4-Methyl-pent-l-in-l-yl, 4 -Methyl -pent- 2 - in- 4 -yl oder 4 -Methyl -pent- 2 -in -5-yl, Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C3-C8 -Cycloalkylketten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, die ggf. weitere Heteroatome im Ring oder in der Alkylkette wie N, O oder S enthalten können, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Cyclo- propylpentan, 5 -Cyclopropylpentan, 2 -Cyclobutylbutan, 2, 3 -Dimethyl -3 -Cyclopropylpropan oder 1 -Methyl - 2 -Cyclopropyl - butan,Alkynyl branched or unbranched C 2 -C 6 alkynyl chains, such as, for example, acetylene, prop-1-in-1-yl, prop-2-in-1-yl, n-but-1-in-1-yl, n - But-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl, n-but-2-yn-l-yl, n-pent - 1- in-1-yl, n-pent- 1-in-3 -yl, n-pent-1-in-4-yl, n-pent-1-in-5-yl, n-pent-2-in-1-yl, n-pent-2 - in -yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-yl, 3-methyl-but-1-yn-4-yl, n-hex-1 -in-l-yl, n-Hex-1 -in-3-yl, n-Hex- 1- in -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1 -in- 6 -yl, n-Hex-2 - in- 1-yl, n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2 -in- 5-yl, n-Hex-2 -in-6- yl, n-hex-3-in-1-yl, n-hex-3-in-2-yl, 3-methyl-pent-1-in-1-yl, 3-methyl-pent-1 - in 3-yl, 3-methyl-pent-l-in-4 -yl, 3-methyl -pent -1 -in- 5-yl, 4-methyl-pent-l-in-l-yl, 4-methyl - pent- 2 - in 4 -yl or 4-methyl -pent- 2 -in -5-yl, Cycloalkyl branched or unbranched C 3 -C 8 cycloalkyl chains with 3 to 8 carbon atoms in the ring, which may optionally contain further heteroatoms in the ring or in the alkyl chain such as N, O or S, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl , Cyclooctyl, 2-cyclopropylpentane, 5-cyclopropylpentane, 2-cyclobutylbutane, 2,3-dimethyl -3-cyclopropylpropane or 1-methyl-2-cyclopropyl-butane,
- Aryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, oder ggf. mit mindestens einer weiteren Ci -Cι0-Alkylkette substituiert sein können oder über eine Cx-Cio-Alkylkette, wobei Ci -Cio"Alkyl in beiden Fällen die oben genannte Bedeutung hat, an das Grundgerust gebunden sind, bevorzugt sind als Arylrest Phenyl und Naphthyl ,Aryl simple or condensed aromatic ring systems which may optionally be substituted by one or more radicals such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkoxy or other saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems, or can optionally be substituted with at least one further Ci -Cι 0 alkyl chain or via a Cx-Cio-alkyl chain, where Ci -Cio "alkyl in both cases has the meaning given above, are bound to the basic structure, are preferred as aryl radical Phenyl and naphthyl,
Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, O oder S enthalten können und ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können oder ggf. mit mindestens einer weiteren Ci -Cio-Alkylkette substituiert sein können oder über eine Cj -Cι0-Alkylkette, wobeiHetaryl simple or fused aromatic ring systems with one or more heteroaromatic 3- to 7-membered rings, which can contain one or more heteroatoms such as N, O or S and optionally with one or more residues such as halogen such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro , Amino, hydroxyl, thio, alkoxy or further aromatic or further saturated or unsaturated non-aromatic rings or ring systems may be substituted or may optionally be substituted by at least one further Ci-Cio-alkyl chain or via a Cj -Cι 0 -alkyl chain, where
Ci-Cio -Alkyl in beiden Fallen die oben genannte Bedeutung hat, an das Grundgerust gebunden sind.Ci-Cio-alkyl in both cases has the meaning given above, to which the basic structure is bound.
Als Substituenten der für R3 genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl kommen ggf. ein oder mehrereOne or more of the radicals mentioned for R 3 are alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl
Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Ester, Hetaryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.Substituents such as halogen such as fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkyl, aryl, ester, hetaryl, alkoxy, carboxy, benzyloxy, phenyl or benzyl in question.
R4 bedeutet in der Formel VII Cι-C8 -Alkyl wie verzweigte oder unverzweigte Cι-CB-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl , n-Butyl, 1 -Methylpropyl - , 2-Methyl- propyl, 1 , 1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methyl- butyl, 3 -Methylbutyl, 2 , 2 -Dimethylpropyl , 1 -Ethylpropyl , n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl , 2-Methyl- pentyl, 3 -Methylpentyl , -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl , 1, 2 -Dimethylbutyl, 1 , 3 -Dimethylbutyl, 2 , 2 -Dimethylbutyl , 2, 3 -Dimethylbutyl, 3 , 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl , 2 -Ethylbutyl,In formula VII Cι-C 4 R 8 alkyl such as branched or unbranched Cι-C B alkyl chains, such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1 -methylpropyl -, 2-methyl - propyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methyl-butyl, 3-methylbutyl, 2, 2 -dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2 -Dimethylpropyl, 1 -methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 -methylpentyl, -Methylpentyl, 1, 1 -dimethylbutyl, 1, 2 -dimethylbutyl, 1, 3 -dimethylbutyl, 2, 2 -dimethylbutyl, 2, 3 -dimethylbutyl, 3, 3 -dimethylbutyl, 1 -ethylbutyl, 2 -ethylbutyl,
1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1 , 2 , 2 -Trimethylpropyl , 1 -Ethyl - 1-methyl - propyl, 1 -Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl, bevorzugt tert. -Butyl, oder Aryl wie einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die mit einem weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht - aromatischen Ring oder Ringsystem substituiert sein können.1, 1, 2 -trimethylpropyl, 1, 2, 2 -trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methyl-propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, n-heptyl or n-octyl, preferably tert. -Butyl, or aryl such as simple or condensed aromatic ring systems, which can be substituted with another saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system.
Beide für R4 genannten Reste können ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl oder weiteren Resten substituiert sein.Both radicals mentioned for R 4 can optionally be substituted with one or more radicals such as halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, cyano, nitro, amino, hydroxy, thio, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, aryl, hetaryl or other radicals.
Die Variable (P) in den Formeln II, IV oder V bedeutet eine feste Phase.The variable (P) in formulas II, IV or V means a fixed phase.
Als feste Phase (P) können in dem erf indungsgemaßen Verfahren Tr ger, wie sie aus der Festphasen-Peptidsynrhese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können soweit sie mit der ver- wendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Große der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 μm bis 1,5 cm als Trager verwendet, besonders bevorzugt bei poly eren Tragern Partikel im Bereich zwischen 1 μm und 500 μm, ganz besonders bevorzugt 50 μm bis 300 μm.The solid phase (P) used in the process according to the invention can be carriers which are known from solid phase peptide synthesis. As far as they are compatible with the synthetic chemistry used, usable supports can consist of a large number of materials. The size of the straps can be varied widely depending on the material. Particles in the range from 1 μm to 1.5 cm are preferably used as carriers, particularly preferably in the case of polymeric carriers, particles in the range between 1 μm and 500 μm, very particularly preferably 50 μm to 300 μm.
Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Großenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgroßen. Es können auch Mischungen der Trager verwendet werden.The shape of the carrier is arbitrary, spherical particles are preferred. The size distribution of the carriers can be homogeneous or heterogeneous; homogeneous particle sizes are preferred. Mixtures of carriers can also be used.
Geeignete feste Phasen (P) sind beispielsweise Keramik, Glas, Latex, quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide, Harze, Silicagele, natürliche Polymere, Gold oder colloidale Metallpartikel.Suitable solid phases (P) are, for example, ceramics, glass, latex, crosslinked polystyrenes, crosslinked polyacrylamides, resins, silica gels, natural polymers, gold or colloidal metal particles.
Um eine Anknüpfung der Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert sein oder mit einem Linker ver- sehen werden, der eine entsprechende funktioneile Gruppe besitzt. Bevorzugt geeignete Träger bzw. Träger-Linker-Konjugate sind beispielsweise Chlorbenzylharz (Merrif ieldharz) , Rink-Harz (Novabiochem), Sieber-Harz (Novabiochem), Wang-Harz (Bachern), Tentagel -Harze (Rapp- Polymere) oder Pega-Harz (Polymer Laboratories). Besonders bevorzugt sind als Trager Chlorbenzyl- harze oder Tentagel -Harze. Geeignet funktionalisiert werden kann eine feste Phase beispielsweise über einen Linker, der eine freie Hydroxylgruppe zur Anknüpfung von Verbindungen derIn order to enable the reactants to be attached or to be split off after the synthesis, the support must be suitably functionalized or provided with a linker which has a corresponding functional group. Suitable carriers or carrier-linker conjugates are, for example, chlorobenzyl resin (Merrifield resin), Rink resin (Novabiochem), Sieber resin (Novabiochem), Wang resin (Bachern), tentagel resins (Rapp polymers) or Pega- Resin (Polymer Laboratories). Chlorobenzyl resins or tentagel resins are particularly preferred as carriers. A solid phase can be suitably functionalized, for example, via a linker that a free hydroxyl group for connecting compounds of the
Formel VII zur Verfügung stellen kann. Zur Anknüpfung eines bevorzugten Linkers (L)Formula VII can provide. To link a preferred linker (L)
HO © OHHO © OH
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen an die feste Phase, wird diese gegebenenfalls in dem Fachmann bekannterweise modifiziert. Der Linker kann verzweigt oder unverzweigt, chiral oder achiral sein.with 2 to 12 carbon atoms on the solid phase, this is optionally modified in a manner known to the person skilled in the art. The linker can be branched or unbranched, chiral or achiral.
Als Diole seien beispielsweise Ethylenglycol, 1, 3 - Propandiol , 1, 2-Propandiol, 1, 2 -Butandiol, 1 , 3 -Butandiol , 1, -Butandiol , 2, 3-Butandiol, 1 , 2 -Pentandiol, 1 , 3 - Pentandiol , 1 , 4 -Pentandiol , 1, 5-Pentandiol, 2 , 4 -Pentandiol , 2 -Methyl - 1, 4 -Butandiol , 1, 2-Hexandiol, 1 , 3 -Hexandiol , 1, 4 -Hexandiol , 1 , 5 -Hexandiol , 1, 6 -Hexandiol, 2 , 3 -Hexandiol , 2, 4 -Hexandiol, 2, 5 -Hexandiol , 2 -Methyl -1, 5 -Pentandiol oder 3 -Methyl -1, 5 -Pentandiol genannt.Examples of diols are ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,2-butanediol, 2,3-butanediol, 1,2-pentanediol, 1,3 Pentanediol, 1,4-pentanediol, 1,5-pentanediol, 2,4-pentanediol, 2-methyl-1,4-butanediol, 1,2-hexanediol, 1,3-hexanediol, 1,4-hexanediol, 1 , 5-hexanediol, 1, 6-hexanediol, 2, 3-hexanediol, 2, 4-hexanediol, 2, 5-hexanediol, 2-methyl-1, 5-pentanediol or 3-methyl-1, 5-pentanediol.
Zur Bestimmung der Konzentration der Hydroxygruppen des Linker - verknüpften Harzes wird dieses mit 3 , 5-Dinitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, die Stickstoffbestimmung des erhaltenen Esters ist ein Maß für die Hydroxygruppenkonzentration. Diese liegt im Bereich von 0,5 bis 0,85 mmol Hydroxygruppen pro Gramm Harz.To determine the concentration of the hydroxyl groups of the linker-linked resin, this is reacted with 3,5-dinitrobenzoyl chloride in pyridine; the nitrogen determination of the ester obtained is a measure of the hydroxyl group concentration. This is in the range of 0.5 to 0.85 mmol hydroxyl groups per gram of resin.
Die Kupplung des bevorzugten Linkers an Merrif ieldharz kann beispielsweise direkt in der doppelt -deprotonierten Form des Linkers (Schema I) in Gegenwart von aprotischen, unpolaren oder polaren Losungsmitteln wie beispielsweise Di ethylformamid (DMF) , Methylenchlorid (CH2C12) , Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tetra- hydrofuran (THF) erfolgen.The coupling of the preferred linker to Merrif ield resin can, for example, directly in the double-deprotonated form of the linker (Scheme I) in the presence of aprotic, non-polar or polar solvents such as, for example, diethylformamide (DMF), methylene chloride (CH 2 C1 2 ), dimethyl sulfoxide ( DMSO) or tetrahydrofuran (THF).
Schema IScheme I
© OH + NaO— © ONa Lösungsmittel ^ Δ© OH + NaO © ONa Lösun g smittel ^ Δ
(VIII)(VIII)
©—o— ©■ OH (IX)© —o— © ■ OH (IX)
Die Anbindung des bevorzugten Linkers an den Trager wird zwischen 30 und 150°C, bevorzugt zwischen 60 und 100°C, durchgeführt.The connection of the preferred linker to the carrier is carried out between 30 and 150 ° C., preferably between 60 and 100 ° C.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Pyrazolon- derivate kann in vier getrennten Schritten entsprechend Schema II durchgeführt werden; oder aber alle vier Schritte können in einer aufeinanderfolgenden Sequenz zusammen durchgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak- tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden. Auch kann das Verfahren in einer Split -Synthese (Balkenhohl et al . Angew. Chemie 1996, in press) verwendet werden.The process according to the invention for the preparation of the pyrazolone derivatives can be carried out in four separate steps in accordance with Scheme II; or all four steps can be carried out together in a successive sequence. The method according to the invention can be carried out in a series of parallel automated synthesis approaches. Mixtures of reactants can also be used in a synthesis approach or parallel synthesis approaches. The method can also be used in a split synthesis (Balkenhohl et al. Angew. Chemie 1996, in press).
Schema IIScheme II
Figure imgf000013_0001
Die Synthese kann prinzipiell nach jedem Syntheseschritt (a) bis (d) abgebrochen werden und die Produkte der Synthesestufen können direkt oder nach Abspaltung von Trägern isoliert werden und im Massenscreening verwendet werden.
Figure imgf000013_0001
In principle, the synthesis can be terminated after each synthesis step (a) to (d) and the products of the synthesis stages can be isolated directly or after cleavage from supports and used in mass screening.
Die Anbindung der Acetessigsäure aus den ß-Ketoestern (VII) an die feste Phase (Reaktion a) erfolgt bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind prinzipiell alle Losungsmittel geeignet, zweckmäßigerweise werden hochsiedende Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol verwendet, in denen bei Verwendung von Harzen als Träger diese quellbar sind. Reaktion (a) wird in einem Temperaturbereich zwischen 80 bis 5 150°C, bevorzugt zwischen 100 bis 120°C, durchgeführt. Werden als feste Phase Harze verwendet, so können als maximale Reaktions- te peratur Temperaturen gewählt werden, die kurz unterhalb der Temperatur liegen, bei der das Harz zerstört wird. Bevorzugt werden ß-Ketoester für die Anbindung an den Träger verwendet, bei 0 denen der Rest R4 einen sekundären oder tertiären Alkohol, bevorzugt tert . -Butanol, darstellt. Diese Alkohole besitzen eine geringe Nucleophilie und haben dadurch nur eine geringe Neigung zum ß-Ketoester nach Abspaltung zurückzureagieren und begünstigen so Reaktion (a) . Durch Verwendung eines Überschusses an ß-Ketoestern kann vorteilhafterweise Reaktion (a) weiter begünstigt werden.The acetoacetic acid from the β-keto esters (VII) is bound to the solid phase (reaction a) at an elevated temperature in the presence of a solvent. As a solvent in principle, all solvents are suitable, expediently high-boiling solvents such as toluene or xylene are used, in which these are swellable when using resins as carriers. Reaction (a) is carried out in a temperature range between 80 to 5 150 ° C., preferably between 100 to 120 ° C. If resins are used as the solid phase, temperatures which are just below the temperature at which the resin is destroyed can be selected as the maximum reaction temperature. Β-keto esters are preferably used for the attachment to the support, in which the radical R 4 is a secondary or tertiary alcohol, preferably tert. -Butanol. These alcohols have a low nucleophilicity and therefore have only a slight tendency to react back to the ß-ketoester after cleavage and thus favor reaction (a). Reaction (a) can advantageously be further favored by using an excess of β-keto esters.
Durch Zugabe von mindestens 2 Äquivalenten einer Li -organischen Base pro Äquivalent ß-Ketoester wird das Dianion der festphasen- gebundenen ß-Ketoester gebildet. Das gebildete Dianion kann prinzipiell mit allen dem Fachmann bekannten Alkylierungs - mittein VI alkyliert werden [Reaktion (b)].By adding at least 2 equivalents of an organic Li base per equivalent of β-ketoester, the dianion of the solid-phase-bound β-ketoester is formed. The dianion formed can in principle be alkylated with all alkylating agents known to the person skilled in the art [reaction (b)].
Als Li -organische Basen werden vorteilhaft für Reaktion (b) nicht nucleophile Basen verwendet, bevorzugt nicht nucleophile sperrige Basen wie LDA (= Lithiumdiisopropylamin) , LiHMDS (= Lithiu hexa- methyldisilazid) oder LiTMP (= Lithiumtetra ethylpiperidid) . Es können auch Gemische der genannten Basen verwendet werden.Non-nucleophilic bases, preferably non-nucleophilic bulky bases such as LDA (= lithium diisopropylamine), LiHMDS (= lithium hexamethyldisilazide) or LiTMP (= lithium tetraethylpiperidide) are advantageously used as Li -organic bases for reaction (b). Mixtures of the bases mentioned can also be used.
Nach Erzeugung des Monoanions der ß-Ketoester durch die genannten Li -organischen Basen beispielsweise durch Zugabe mindestens eines Äquivalentes Base pro Äquivalent ß-Ketoester, kann das Dianion auch durch Zugabe einer anderen starken Base wie n-Butyllithium (n-BuLi) , sec. -Butyllithium (sec. -BuLi) oder Natriumhydrid (NaH) gebildet und anschließend alkyliert werden. Durch Entfernen uber- schussiger Base nach Bildung des Dianions wird selektiv das mono- γ-alkylierte Produkt der ß-Ketoester gebildet, dadurch wird nur ein Rest R1 oder R2 eingeführt.After the monoanion of the β-keto esters has been generated by the aforementioned Li-organic bases, for example by adding at least one equivalent of base per equivalent of β-keto esters, the dianion can also be added by adding another strong base such as n-butyllithium (n-BuLi), sec. -Butyllithium (sec -BuLi) or sodium hydride (NaH) are formed and then alkylated. By removing excess base after formation of the dianion, the mono- γ-alkylated product of the β-keto esters is selectively formed, thereby introducing only one radical R 1 or R 2 .
Durch erneute Zugabe von starken Basen kann anschließend erneut ein Dianion gebildet werden, das wieder alkyliert werden kann, so daß zwei Reste R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, eingeführt werden.By adding strong bases again, a dianion can then be formed again, which can be alkylated again, so that two radicals R 1 and R 2 , which may be the same or different, are introduced.
Die beiden beschriebenen Teilschritte zur Mono- oder Dialky- lierung können durch Zugabe eines vielfachen Überschusses an Base auch in einem Schritt durchgeführt werden und so sofort das Dialkylierungsprodukt gebildet werden. Dabei kann ein Alkylierungsmittel oder ein Gemisch von Alkylierungsmittel verwendet werden. Bei der Bildung des Dianions am Träger erfolgt ein Farbumschlag von schwach gelb nach tief rot. Durch die Alkylierung verschwindet die Rotfärbung wieder. Dieser Farb- Umschlag kann als Reaktionsindikator verwendet werden.The two substeps described for mono- or dialkylation can also be carried out in one step by adding a multiple excess of base, and the dialkylation product can thus be formed immediately. A can Alkylating agents or a mixture of alkylating agents can be used. When the dianion is formed on the support, the color changes from pale yellow to deep red. The red color disappears again due to the alkylation. This color change can be used as a reaction indicator.
Als Losungsmittel für Reaktion (b) eignen sich vorteilhafterweise gegen die verwendeten Basen inerte Lösungsmittel, beispielsweise nicht deprotonierbare Lösungsmittel wie Benzol, THF oder Petrol- ether.Suitable solvents for reaction (b) are advantageously solvents which are inert to the bases used, for example non-deprotonable solvents such as benzene, THF or petroleum ether.
Als Alkylierungsmittel VI zur Alkylierung der ß-Ketoester sind prinzipiell alle Alkylierungsmittel geeignet, wie beispielsweise Alkylhalogenide des Chlor, Brom oder Iods, Sulfonsäureester wie Nosylate, Brosylate, Mesylate, Tosylate, Triflate, Tresylate oder Nonaflate oder Schwefelsäureester wie Dimethylsulfat . Aus Kostengrunden sind die Alkylhalogenide bevorzugt.In principle, all alkylating agents are suitable as alkylating agents VI for the alkylation of the β-keto esters, such as, for example, alkyl halides of chlorine, bromine or iodine, sulfonic acid esters such as nosylates, brosylates, mesylates, tosylates, triflates, tresylates or nonaflates or sulfuric acid esters such as dimethyl sulfate. The alkyl halides are preferred for cost reasons.
Sollen Alkenyl- oder Alkinylreste bei der Alkylierungsreaktion - zur Einfuhrung der Reste R1 und/oder K2 - übertragen werden, so darf das Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zur Fluchtgruppe beispielsweise zum Halogenid vorteilhaf erweise nicht Teil eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes oder Teil einer Doppel- oder Dreifachbindung sein.If alkenyl or alkynyl radicals are to be transferred in the alkylation reaction - for the introduction of the radicals R 1 and / or K 2 - the carbon atom adjacent to the leaving group, for example to the halide, may advantageously not be part of an aromatic or heteroaromatic ring or part of a double or Be triple bond.
Durch die Variation der Alkylierungsmittelmenge bei gleicher Basenmenge kann ebenfalls zwischen Mono- und Dialkylierung differenziert werden, wobei die Kontrolle unter diesen Bedingungen nicht absolut ist.By varying the amount of alkylating agent with the same amount of base, it is also possible to differentiate between mono- and dialkylation, the control under these conditions not being absolute.
Durch Zugabe eines Überschusses an Alkylierungsmittel kann die Reaktion bis zu 100 % Umsatz getrieben werden.The reaction can be driven up to 100% conversion by adding an excess of alkylating agent.
Die Alkylierung wird bei einer Temperatur von -40°C bis +40°C durchgeführt, bevorzugt zwischen -10°C bis +30°C. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion auf Eis durchgeführt. Durch Zugabe des Alkylierungsmittelε läßt man die Temperatur wahrend der Reaktion auf bis zu 25°C steigen.The alkylation is carried out at a temperature of -40 ° C to + 40 ° C, preferably between -10 ° C to + 30 ° C. The reaction is expediently carried out on ice. By adding the alkylating agent, the temperature is allowed to rise up to 25 ° C. during the reaction.
Die Alkylierung erfolgt ausschließlich in γ-Position. In keinem Fall wird eine Alkylierung in - Position beobachtet. Nach der Alkylierung wird überschüssige Base neutralisiert und anschließend Reaktion (c) durchgeführt.The alkylation takes place exclusively in the γ position. In no case is an alkylation in position observed. After the alkylation, excess base is neutralized and reaction (c) is then carried out.
Durch Reaktion (c) wird über Hydrazine ein weiterer Rest RJ in die alkylierten ß-Ketoester eingeführt. Es bilden sich festphasen- gebundene Hydrazone. Als Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle aprotischen oder protischen Lösungsmittel, bevorzugt sind protische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, besonders bevorzugt in Gemischen mit Lösungsmittel wie THF, die Harze gut quellen lassen. Die Reaktion 5 wird in einem Temperaturbereich zwischen 0°C bis 50°C durchgeführt, bevorzugt von 10°C bis 35°C. Um einen vollständigen Umsatz in der Reaktion (c) zu erreichen, wird vorteilhafterweise mit einem hohen Überschuß an Hydrazinen gearbeitet.Reaction (c) introduces a further R J radical into the alkylated β-keto esters via hydrazines. Solid phase bound hydrazones are formed. In principle, all aprotic or protic solvents are suitable as solvents; preference is given to protic solvents such as methanol, ethanol, particularly preferably in mixtures with solvents such as THF, which cause the resins to swell well. The reaction 5 is carried out in a temperature range between 0 ° C. to 50 ° C., preferably from 10 ° C. to 35 ° C. In order to achieve complete conversion in reaction (c), it is advantageous to work with a large excess of hydrazines.
10 In der Reaktion (d) erfolgt schließlich die Abspaltung der Hydrazone unter Cyclisierung zu den entsprechenden Pyrazolonderivaten von der festen Phase.10 In reaction (d), the hydrazones are finally cleaved from the solid phase with cyclization to give the corresponding pyrazolone derivatives.
Die Abspaltung unter Cyclisierung erfolgt bei erhöhter Temperatur 15 in einem Bereich von 80 bis 150°C, bevorzugt zwischen 100 bisThe cleavage with cyclization takes place at elevated temperature 15 in a range from 80 to 150 ° C., preferably between 100 to
120°C. Als Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle aprotischen und protischen Lösungsmittel, bevorzugt sind Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt wie Toluol, Xylol oder Dioxan, besonders bevorzugt Lösungsmittel, die einen hohen Siedepunkt haben und 20 sich gut vom Produkt abtrennen lassen wie Toluol.120 ° C. In principle, all aprotic and protic solvents are suitable as solvents; preference is given to solvents with a high boiling point such as toluene, xylene or dioxane, particularly preferred solvents which have a high boiling point and can be easily separated from the product such as toluene.
Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die γ-Alky- lierung der ß-Ketoester selektiv auf Stufe der mono- oder dialkylierten Produkte gestoppt werden kann. Die Ausbeuten über 25 die gesamte Reaktionssequenz liegen je nach Reaktionssequenz, Reaktionspartnern und Produkt zwischen 40 bis 76 %.An advantage of the process according to the invention is that the γ-alkylation of the β-keto esters can be stopped selectively at the level of the mono- or dialkylated products. The yields over 25 the entire reaction sequence are between 40 and 76%, depending on the reaction sequence, reactants and product.
Die Produkte können ohne weitere Reinigungsschritte direkt im Massenscreening verwendet werden. Die Produktreinheit liegt über 30 90 %. Nur die Produkte mit Strukturen nach Formel IV werden unter Cyclisierung vom Träger abgespalten. Verunreinigungen bleiben am Träger gebunden. Die Träger sind nach Abspaltung der Produkte wieder verwendbar.The products can be used directly in mass screening without any further cleaning steps. The product purity is over 30 90%. Only the products with structures according to formula IV are split off from the carrier with cyclization. Impurities remain bound to the carrier. The carriers can be reused after the products have been split off.
35 Die guten Ausbeuten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfache Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Verfahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Verfahren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer Polymere35 The good yields, the high purity of the products split off and the simple reaction procedure of the process according to the invention make its use in the context of combinatorial synthesis very attractive. It is particularly advantageous in this process, for example, that the use of expensive polymers
40 verzichtet werden kann, da ein kostengünstiger Linker (L) zur Funktionalisierung an beliebige feste Phasen angebunden werden kann.40 can be dispensed with, since an inexpensive linker (L) can be connected to any fixed phases for functionalization.
Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung 5 definierter Gemische von Pyrazolonderivaten der Formel I, beispielsweise im Rahmen einer Split-Synthese. Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem beschriebenen Verfahren mit dem anderen Reaktionspartner umgesetzt und anschließend ggf. unter Cyclisierung von der festen Phase abgespalten.The process is also particularly suitable for the preparation of 5 defined mixtures of pyrazolone derivatives of the formula I, for example in the context of a split synthesis. The solid-phase-bound reaction partner is then reacted with the other reaction partner in accordance with the process described and then, if appropriate, split off from the solid phase with cyclization.
Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können.The advantage of this solid phase synthesis lies in the rapid generation of a large number of individual compounds, which can then be tested for their effectiveness in test systems.
Dazu können die Substanzgemische entweder vorher aufgetrennt werden oder direkt in der Form als Gemisch eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.For this purpose, the substance mixtures can either be separated beforehand or used directly in the form of a mixture. In the second case, a potential active ingredient is identified after testing.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie Substanz der Formeln I, II oder IV zur Generierung von Substanz - bibliotheken.Another object of the invention is the use of the production method according to the invention for bound or free substance of the formulas I, II or IV for the generation of substance libraries.
Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Pyrazolongemiεchen als auch die Herstellung einer Vielzahl von Einzelsubstanzen der Formeln II oder IV, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.This includes both the generation of pyrazolongemics described above and the production of a large number of individual substances of the formulas II or IV, for example by carrying out many reactions of the same type in parallel, in each of which one reaction partner has been changed.
Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktioneilen Gruppen in den Formeln I, II oder IV.The parallel execution of many similar reactions quickly allows the systematic variation of all functional groups in the formulas I, II or IV.
Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt .The substance libraries that can be generated in this way can be quickly checked for a certain effectiveness in what is known as mass screening. This greatly speeds up the search for potent active ingredients.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. 10The following examples serve to further illustrate the invention without restricting it in any way. 10
Beispiel 1example 1
Synthese von acetoacetatfunktionalisiertem Harz VSynthesis of Acetoacetate Functionalized Resin V
0 0 0 00 0 0 0
©—OH + .0 toluol 100°C (VIII oder IX) (2> (V)© —OH +. 0 toluene 100 ° C (VIII or IX) ( 2> (V)
5 g des funktionalisierten Harzes VIII oder IX wurden in einem 250 ml-Kolben in 20 ml Toluol gequollen und mit 6 ml (42,8 mmol,5 g of the functionalized resin VIII or IX were swollen in a 250 ml flask in 20 ml of toluene and mixed with 6 ml (42.8 mmol,
10 10 Äquiv.) tert . -Butyl -acetoacetat versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h auf 100°C erhitzt. Gegen Ende der Umsetzung wurde die Reaktion in einem offenen Gefäß durchgeführt (destillative Entfernung von ter . -Butanol) . Bei dem Einsatz von 20 Äquivalenten tert . -Butylacetoacetat wurde auf diese Maßnahme10 10 equiv.) Tert. -Butyl -acetoacetate added. The reaction mixture was then heated to 100 ° C. for 3 h. Towards the end of the reaction, the reaction was carried out in an open vessel (removal of ter-butanol by distillation). When using 20 equivalents tert. -Butylacetoacetate was on this measure
15 verzichtet (bevorzugte Variante) . Nach beendeter Reaktion wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol, Methylenchlorid und Methanol gewaschen. Das erhaltene poly ere Acetoacetat wurde für 24 h bei 55°C im Wasserεtrahlvakuum getrocknet.15 waived (preferred variant). After the reaction was complete, the resin was filtered off and washed with toluene, methylene chloride and methanol. The polymeric acetoacetate obtained was dried for 24 h at 55 ° C. in a water jet vacuum.
0 (IR: V = 1742, 1718 cm"1)0 (IR: V = 1742, 1718 cm " 1 )
Beispiel 2 γ-Alkylierung von polymergebundenem Acetoacetat V (Mono- alkylierung)Example 2 γ-Alkylation of Polymer-Bound Acetoacetate V (Monoalkylation)
Figure imgf000018_0001
5
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5
In einem ausgeheizten 25 -ml -Zweihalskolben wurden unter Schutz - gasatmosphäre 5 ml einer frisch hergestellten 0,45 M Losung von LDA in THF (2,25 mmol, 6 Äquiv.) vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Es erfolgte die Zugabe von 500 mg (in 5 ml THF gequollen) Harz V. 0 Die Suspension wurde 1 h bei gleicher Temperatur gerührt. Während der Deprotonierung wechselte die Farbe des Harzes von gelb -braun zu kirschrot (Farbe des Dianions) . Zur Entfernung des Überschusses an Base wurde das Rühren der Suspension unterbrochen und nach Absitzen des Harzes 4 der Überstand "abgesaugt". Nach Zugabe 5 weiterer 5 ml absolutem THF wurde das Harz wieder "aufgeschlämmt" und der oben beschriebene Reinigungsprozeß 3- bis 5mal wiederholt bis das Filtrat annähernd neutral war. Für die Alkylierungs - reaktion wurde das Harz 4 in der geringst möglichen Menge an5 ml of a freshly prepared 0.45 M solution of LDA in THF (2.25 mmol, 6 equiv.) Were placed in a heated 25 ml two-necked flask under a protective gas atmosphere and cooled to 0.degree. 500 mg (swollen in 5 ml of THF) of resin V were added. 0 The suspension was stirred at the same temperature for 1 h. During the deprotonation, the color of the resin changed from yellow-brown to cherry red (color of the dianion). In order to remove the excess of base, the stirring of the suspension was interrupted and, after the resin 4 had settled, the supernatant was "suctioned off". After adding 5 more 5 ml of absolute THF, the resin was "slurried" again and the cleaning process described above was repeated 3 to 5 times until the filtrate was approximately neutral. For the alkylation resin 4 was reacted in the smallest possible amount
Solvens suspendiert und es erfolgte die Zugabe des entsprechenden Alkylhalogenide VI. Je nach Reaktivität wurden 2 bis 5 Äquivalente eingesetzt. Der Einsatz reaktiver Alkylierungsmittel führte zu einem schlagartigen Verschwinden der roten Farbe des Harzes, während bei dem Einsatz reaktionsträger Alkylhalogenide (= R1-Hal) die Entfärbung entsprechend langsamer ist. In solchen Fällen ließ man die Reaktionsmischung sich auf 25°C erwärmen und rührte 12 h. Nach beendeter Reaktion wurde zur Protonierung des Monoanions 6 mit 10 ml 2 N HC1 / THF (1/1) versetzt und 15 min gerührt. Das erhaltene Harz 7 wurde anschließend abfiltriert, mit THF, Methanol und THF gewaschen und im gequollenen Zustand (THF) für die nächste Reaktion eingesetzt. Alternativ konnte der polymere Träger auch bei 55°C im Vakuum getrocknet werden.Suspended solvent and the corresponding alkyl halides VI were added. Depending on the reactivity, 2 to 5 equivalents were used. The use of reactive alkylating agents led to a sudden disappearance of the red color of the resin, while when using reactive alkyl halides (= R 1 -Hal) the decolorization is correspondingly slower. In such cases, the reaction mixture was allowed to warm to 25 ° C and stirred for 12 hours. After the reaction had ended, 10 ml of 2N HCl / THF (1/1) were added to protonate the monoanion 6 and the mixture was stirred for 15 min. The resin 7 obtained was then filtered off, washed with THF, methanol and THF and used in the swollen state (THF) for the next reaction. Alternatively, the polymeric carrier could also be dried in vacuo at 55 ° C.
Beispiel 3 γ - Dialkylierung von polymergebundenem Acetoacetat VExample 3 γ - Dialkylation of polymer-bound acetoacetate V
0 0 0 0® Λ7\ n^\^ \ LDA0 0 0 0® Λ7 \ n ^ \ ^ \ LDA
THF , 0°C ,THF, 0 ° C,
(V ) ( 4 )(V) (4)
θθ
0 0 n - BuLi - Ri - Hal (VI ) __ -r ^^ ^ , THF , 0°C ** (P) — 0 ^-^ ^ Rl 0 0 n - BuLi - R i - Hal (VI) __ -r ^ ^ ^, THF, 0 ° C ** (P) - 0 ^ - ^ ^ R l
THF , 0 → 25°CTHF, 0 → 25 ° C
( 6 )(6)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
In einem ausgeheizten 25 -ml -Zweihalskolben wurden unter Schutz - gasatmnosphäre 5 ml einer frisch hergestellten 0,45 M Lösung von LDA in THF (2,25 mmol, 6 Äquiv.) vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Es erfolgte die Zugabe von 500 mg (in 5 ml THF gequollen) Harz V. Die Suspension wurde 1 h bei gleicher Temperatur gerührt. Während der Deprotonierung wechselte die Farbe des Harzes von gelb-braun zu kirschrot (Farbe des Dianions) . Zur Entfernung des Überschusses an Base wurde das Rühren der Suspension unterbrochen und nach Absitzen des Harzes 4 der Überstand "abgesaugt". Nach Zugabe weiterer 5 ml THF wurde das Harz wieder "aufgeschlämmt" und der oben beschriebene Reinigungsprozeß 3- bis 5mal wiederholt (bis das Filtrat annähernd neutral war) . Für die Alkylierungsreaktion wurde das Harz 4 in der geringst möglichen Menge an Solvens suspendiert und es erfolgte die Zugabe des entsprechenden Alkyl-
Figure imgf000020_0001
5 ml of a freshly prepared 0.45 M solution of LDA in THF (2.25 mmol, 6 equiv.) Were placed in a heated 25 ml two-necked flask under a protective gas atmosphere and cooled to 0 ° C. 500 mg (swollen in 5 ml of THF) of resin V were added. The suspension was stirred at the same temperature for 1 h. During the deprotonation, the color of the resin changed from yellow-brown to cherry red (color of the dianion). In order to remove the excess of base, the stirring of the suspension was interrupted and, after the resin 4 had settled, the supernatant was "suctioned off". After adding a further 5 ml of THF, the resin was "slurried" again and the cleaning process described above was repeated 3 to 5 times (until the filtrate was approximately neutral). For the alkylation reaction, resin 4 was suspended in the smallest possible amount of solvent and the corresponding alkyl was added.
Figure imgf000020_0001
Beispiel 5Example 5
Synthese von 1 -Phenylhydrazonen 11Synthesis of 1-phenylhydrazone 11
©-0
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© -0
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500 mg Harz 10 wurden in 10 ml Toluol suspendiert und die Reaktionsmischung wurde für 5 h auf 100°C erhitzt. Die angegebene Reaktionszeit von 5 h mußte nicht zwingend in allen Fallen eingehalten werden. Oft konnte bereits nach 15 min Verbindung 11 in der Losung nachgewiesen werden (DC-Kontrolle) , so daß nach 1 h die Reaktion beendet werden konnte. Bei thermisch labilen Verbindungen sollten daher im Hinblick auf die Reinheit der Endprodukte kürzere Reaktionszeiten gewählt werden. Alle dargestellten 1- Phenyl -pyrazolone waren je och thermisch stabil und uber- standen mehrere Stunden Temperaturen von 100°C unbeschadet. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol nachgewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und nach Trocknen wurden die Pyrazolone 11 als leicht braunliche kristalline Verbindungen in den angegebenen Ausbeuten erhalten (Tabelle I) .500 mg of resin 10 were suspended in 10 ml of toluene and the reaction mixture was heated at 100 ° C. for 5 h. The specified reaction time of 5 hours did not necessarily have to be observed in all cases. Compound 11 could often already be detected in the solution after 15 min (TLC control), so that the reaction could be ended after 1 h. In the case of thermally labile compounds, shorter reaction times should therefore be chosen with regard to the purity of the end products. All of the 1-phenylpyrazolones shown were each thermally stable and survived temperatures of 100 ° C. without damage for several hours. After the reaction had ended (TLC control), the resin was filtered off and washed with toluene. The filtrates were concentrated in vacuo and after drying the pyrazolones 11 were obtained as slightly brownish crystalline compounds in the indicated yields (Table I).
Tabelle I: Pyrazolone, hergestellt über Mono- oder Dialkylierung der γ-Position von AcetoacetatTable I: Pyrazolones made by mono- or dialkylation of the γ-position of acetoacetate
Figure imgf000021_0002
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Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
*) Ausbeuten sind berechnet auf die freien Hydroxylgruppen des Q Trägers VIII oder IX*) Yields are calculated on the free hydroxyl groups of the Q support VIII or IX
5 5

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten der Formel I1. Process for the preparation of pyrazolone derivatives of the formula I.
Figure imgf000023_0001
R l 3
Figure imgf000023_0001
R l 3
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:in which the substituents have the following meaning:
R1, R2 gleich oder ungleichR 1 , R 2 equal or different
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-Cιo-Alkyl- , C3 -C8 -Alkenyl - , C3 -C6 -Alkiny] - , C3-C8-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Aryl (Ci -Cι0-Alkγl ) - , Aryl (C3 -C8-Alkenyl) - , Aryl (C3-C6 -Alkinyl) - , Aryl (C -C8 -Cycloalkyl )- , Hetaryl-, Hetaryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , Hetaryl (C3 -C8-Alkenyl) - ,Hydrogen, substituted or unsubstituted Cι-Cιo-alkyl, C 3 -C 8 alkenyl -, C 3 -C 6 alkynyl] -, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, aryl (Ci -Cι 0 -Alkγl) -, aryl (C 3 -C 8 -alkenyl) -, aryl (C 3 -C 6 -alkynyl) -, aryl (C -C 8 -cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (Cι-Cιo- Alkyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 alkenyl) -,
Hetaryl (C3 -C6 -Alkinyl ) - , Hetaryl (C3 -C8 -Cycloalkyl) - ,Hetaryl (C 3 -C 6 alkynyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 cycloalkyl) -,
R3R3
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertesHydrogen, substituted or unsubstituted
Cι-Cιo-Alkyl-, C2-C8 -Alkenyl-, C2 -C6 -Alkinyl - , C3-C8-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Ci -Cι0-Alkylaryl - , Aryl (Ci -Cι0-Alkyl) - , Hetaryl-, Cx -Cι0-Alkylhetaryl - , Hetaryl (Ci -Cio-Alkyl) - ,-C-Cιo-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, Ci -Cι 0 alkylaryl -, aryl (Ci -Cι 0 alkyl), hetaryl, C x -Cι 0 alkylhetaryl, hetaryl (Ci -Cio-alkyl) -,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IIcharacterized in that compounds of the formula II
Figure imgf000023_0002
in der (P) eine feste Phase bedeutet, mit Verbindungen der Formel III
Figure imgf000023_0002
in which (P) means a solid phase, with compounds of the formula III
H2N NH R3 (III) zu Verbindungen der Formel IVH 2 N NH R 3 (III) to compounds of the formula IV
^R3^ R3
NHNH
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
umsetzt und unter Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I von der festen Phase abspaltet.reacted and split off from the solid phase with cyclization to give compounds of formula I.
2. verfahren zur γ-Alkylierung von ß-Ketoestern an fester Phase, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel V2. Process for the γ-alkylation of β-keto esters on a solid phase, characterized in that compounds of the formula V
O 0O 0
(V)(V)
®-o®-o
mit einer nicht nucleophilen Li -organischen Base zweifach deprotoniert oder mit einer nicht nucleophilen Li -organischen Base zunächst einfach deprotoniert und anschließend mit einer starken Base zweifach deprotoniert und mit einem Alkylierungsmittel VI zur Einführung der Reste R1 oder R2 oder beider Reste R1 und R2 zu Verbindungen der Formel IIDeprotonated twice with a non-nucleophilic Li-organic base or initially deprotonated with a non-nucleophilic Li-organic base and then deprotonated twice with a strong base and with an alkylating agent VI to introduce the radicals R 1 or R 2 or both radicals R 1 and R 2 to compounds of formula II
Figure imgf000024_0002
in der die Substituenten und Variablen folgende Bedeutung haben :
Figure imgf000024_0002
in which the substituents and variables have the following meaning:
(P) eine feste Phase(P) a solid phase
R1, R2 gleich oder ungleichR 1 , R 2 equal or different
Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-Cιo-Alkyl- , C3-C8 -Alkenyl-, C3 -C6 -Alkinyl - , C3-C8-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Aryl (Cx -C10- Alkyl) - , Aryl (C3 -C8 -Alkenyl )- , Aryl (C3-C6-Alkinyl) - , Aryl (C3 -C8 -Cycloalkyl )- , Hetaryl-, Hetaryl (Ci -Cι0-Alkyl ) - , Hetaryl (C3 -C8 -Alkenyl) -, Hetaryl (C3-C6 -Alkinyl) - , Hetaryl (C3 -C8 -Cycloalkyl )- , umsetzt.Hydrogen, substituted or unsubstituted Cι-Cιo-alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl, aryl (C x -C 10 - alkyl) -, aryl (C 3 -C 8 -alkenyl) -, aryl (C 3 -C 6 -alkynyl) -, aryl (C 3 -C 8 -cycloalkyl) -, hetaryl, hetaryl (Ci -Cι 0- alkyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 -alkenyl) -, hetaryl (C 3 -C 6 -alkynyl) -, hetaryl (C 3 -C 8 -cycloalkyl) -, is reacted.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine nicht nucleophile Li -organische Base ausgewählt aus der Gruppe LDA, LiHMDS, LiTMP oder tert.-BuLi verwendet. 3. The method according to claim 2, characterized in that one uses a non-nucleophilic Li-organic base selected from the group LDA, LiHMDS, LiTMP or tert-BuLi.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die γ-Alkylierung in einem Temperaturbereich zwischen -40°C und +25°C durchführt.4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that one carries out the γ-alkylation in a temperature range between -40 ° C and + 25 ° C.
5 5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die γ-Alkylierung in einem aprotischen Lösungsmittel durchführt.5 5. Process according to claims 2 to 4, characterized in that one carries out the γ-alkylation in an aprotic solvent.
6. Verfahren zur Herstellung von festphasengebundenen ß-Keto- 10 estern, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel VII6. Process for the preparation of solid-phase-bound β-keto 10 esters, characterized in that compounds of the formula VII
O 0O 0
H--0 IVII>* H - 0 IVII > *
15 in der R4 Cι-Cθ-Alkyl oder Aryl bedeutet, bei erhöhter Temperatur an eine feste Phase (P) zu Verbindungen der Formel V15 in which R 4 is Cι-C θ alkyl or aryl, at elevated temperature to a solid phase (P) to compounds of formula V
Figure imgf000025_0001
umsetzt.
Figure imgf000025_0001
implements.
25 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Anbindung der ß-Ketoester in einem Temperaturbereich zwischen 80°C bis 150°C durchführt.25 7. The method according to claim 6, characterized in that one carries out the binding of the ß-ketoester in a temperature range between 80 ° C to 150 ° C.
8. Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 1. 308. Compounds of formula II according to claim 1. 30
9. Verbindungen der Formel IV gemäß Anspruch 1.9. Compounds of formula IV according to claim 1.
10. Verbindungen der Formel V gemäß Anspruch 6.10. Compounds of formula V according to claim 6.
35 11. Verbindungen der Formel II, IV und V nach den Ansprüchen 8 bis 10, wobei die feste Phase (P) Keramik, Glas, Latex, quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide, Harze, Silicagele, natürliche Polymere, Gold oder colloidale Metall - partikel bedeutet.35 11. Compounds of formula II, IV and V according to claims 8 to 10, wherein the solid phase (P) ceramic, glass, latex, cross-linked polystyrenes, cross-linked polyacrylamides, resins, silica gels, natural polymers, gold or colloidal metal particles means.
4040
12. Verwendung eines Verfahrens gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Substanzbibliotheken.12. Use of a method according to claim 1 for the production of substance libraries.
13. Verwendung eines Verfahrens gemäß Anspruch 2 zur Herstellung 5 von Substanzbibliotheken. 13. Use of a method according to claim 2 for the production 5 of substance libraries.
14. Verwendung der Substanzbibliotheken gemäß dem Anspruch 12 oder 13 im Massenscreening. 14. Use of the substance libraries according to claim 12 or 13 in mass screening.
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