DE10007704A1 - New hydrazine and pyrrolidine compounds bonded to a solid phase useful as linker and scavenger groups for carbonyl compounds, especially in combinatorial chemistry - Google Patents

New hydrazine and pyrrolidine compounds bonded to a solid phase useful as linker and scavenger groups for carbonyl compounds, especially in combinatorial chemistry

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Abstract

Solid phase-bonded hydrazine and pyrrolidine compounds are new. The compounds have formulae (I) and (II): [Image] R1> and R2>alkyl, alkenyl or alkynyl (each with up to 10C); 1-10C alkyl-aryl; or 1-10C alkyl-O-1-10C alkyl; R3> and R4>0-10C alkyl; 0-10C alkyl-O-0-10C alkyl; aryl; or allyl; Y : 0-10C alkyl; 0-10C alkyl-O-0-10C alkyl; 0-10C alkyl-O-; or O-2-10C alkyl-O; P' : cross-linked polystyrene; copolymer from polystyrene/long chain macromolecule graft copolymer; cross-linked polyacrylamide; partially soluble polyethylene glycol MeOPEG); derivatized silica gel; or derivatized glass surface; C1 and C3 = centers with defined stereochemistry. An independent claim is also included for the preparation of compounds (I) and (II).

Description

Die Erfindung betrifft das technische Gebiet der kombinatorischen, organischen Festphasensynthese, insbesondere die Entwicklung von festphasengebundenen Hydrazin- und Hydrazonverbindungen, die als Linkergruppen zur Immobilisierung und Modifizierung von Carbonylverbindungen Einsatz finden sollen. Ein weiteres Einsatzgebiet dieser Hydrazinverbindungen soll die Verwendung als Scavenger-Harze in der kombinatorischen Flüssigphasensynthese zur Aufreinigung von Substanz­ gemischen sein.The invention relates to the technical field of combinatorial, organic Solid phase synthesis, especially the development of solid phase bound Hydrazine and hydrazone compounds that act as linker groups for immobilization and Modification of carbonyl compounds should be used. Another one These hydrazine compounds are intended to be used as scavenger resins in combinatorial liquid phase synthesis for the purification of substances to be mixed.

Stand der TechnikState of the art Kombinatorische FestphasensyntheseCombinatorial solid phase synthesis

Steigende Anforderungen an die Eigenschaften neuer biologisch aktiver Stoffe für den Pflanzenschutz oder die Medizin haben es mit sich gebracht, daß die Entwicklung eines marktreifen Wirkstoffs mit der Herstellung und Prüfung einer immer größeren Zahlen an Testsubstanzen verbunden ist. Nach Einschätzung vieler Fachleute wird diese Tendenz trotz verfeinerter Kenntnisse über die Biochemie bekannter Wirkstoffe und computerunterstützter Berechnungen von Molekülstrukturen und -eigenschaften ("molecular modelling") anhalten. Um Aufwand an Kosten und Zeit nicht gleichermaßen ansteigen zu lassen, stellt sich für die Forschung nach neuen Wirkstoffen die Aufgabe, effektivere Methoden zur Herstellung großer Zahlen neuartiger oder systematisch variierter Testverbindungen zu entwickeln. Die Methoden zur systematischen Herstellung großer Zahlen an Testverbindungen und speziell dazu geeigneter Methoden zu deren Analyse und biologischen Prüfung werden unter dem Begriff "kombinatorische Chemie" zusammengefaßt; vgl. z. B. J. S. Früchtel, G. Jung in Angew. Chem. 108 (1996) 19. Zu den bekannten Synthesemethoden aus der kombinatorischen Chemie gehört eine Gruppe von Methoden, bei welchen der jeweilige Wirkstoff schrittweise festkörpergebunden, vorzugsweise gebunden an ein organisches Polymer (im folgenden als "synthetisches oder natürliches Harz", "Harz", "Festphase" oder "Harzpolymer" bezeichnet), hergestellt wird. Mit Hilfe der Bindung an den Festkörper, z. B. an das Harz in Form von Teilchen hoher Korngröße oder Kügelchen, werden die Zwischenstufen im Prinzip makroskopisch handhabbar. Die Synthese eines Wirkstoffes über mehrere Reaktionsstufen benötigt dann weniger Aufwand bei der Isolierung und Reinigung als bei konventionellen Methoden, weil diese Schritte in der Regel in Form einer einfachen Filtration und Abspülung der Harzkörper zu bewerkstelligen sind. Das harzgebundene fertige Wirkstoffmolekül muß schließlich noch vom Harz abgespalten werden. Für die Wahl geeigneter Harz- Molekühl-Systeme ergeben sich grundsätzlich Probleme durch den Zielkonflikt, sowohl eine gewünschte hohe Stabilität der Bindung zwischen synthetisierten Molekülteilen und Harz bei der Anwendung unterschiedlicher Reaktionstypen und - bedingungen zu gewährleisten als auch eine schonende Methode zur überwiegenden oder vollständigen Abspaltung des fertigen Syntheseprodukts vom Harz zu ermöglichen.Increasing demands on the properties of new biologically active substances for the Plant protection or medicine have brought about development of a marketable drug with the manufacture and testing of an ever larger one Numbers of test substances. According to many experts, this trend despite refined knowledge of the biochemistry of known active substances and computer-aided calculations of molecular structures and properties ("molecular modeling") stop. Not in terms of costs and time Allowing to rise equally arises for research for new ones Active substances the task of more effective methods of producing large numbers to develop new or systematically varied test compounds. The methods for the systematic production of large numbers of test compounds and especially for this Suitable methods for their analysis and biological testing are under the The term "combinatorial chemistry" summarized; see. e.g. B. J. S. Früchtel, G. Jung in Angew. Chem. 108 (1996) 19. On the known synthetic methods from combinatorial chemistry belongs to a group of methods in which the respective active ingredient gradually bound to a solid, preferably bound to a organic polymer (hereinafter referred to as "synthetic or natural resin", "resin", "Solid phase" or "resin polymer"). With the help of the bond  to the solid, e.g. B. the resin in the form of particles of large grain size or Globules, the intermediate stages are in principle macroscopically manageable. The Synthesis of an active ingredient over several reaction stages then requires less Isolation and cleaning effort than conventional methods because These steps usually take the form of simple filtration and rinsing off Resin bodies are to be accomplished. The resin-bound finished drug molecule must finally be split off from the resin. Resin suitable for the choice Molecular systems basically cause problems due to the conflict of objectives, both a desired high stability of the bond between synthesized Molecular parts and resin when using different reaction types and - guarantee conditions as well as a gentle method to predominate or complete separation of the finished synthesis product from the resin enable.

LinkerLeft

Die bisher am häufigsten für die Synthese niedermolekularer organischer Verbindung­ en eingesetzten Linker stammen aus der Festphasen-Peptidsynthese, was zur Folge hat, daß die Reaktanden fast immer über eine Ester- oder Amidbindung mit dem Träger verknüpft sind (für eine Übersicht siehe B. A. Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, San Diego, 1998, Seite 15-76). Es existieren aber auch viele Linker, die ausgehend von Schutzgruppen entwickelt wurden.So far the most common for the synthesis of low molecular weight organic compounds The linkers used come from solid-phase peptide synthesis, which means that the reactants almost always have an ester or amide bond with the carrier are linked (for an overview see B. A. Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, San Diego, 1998, pages 15-76). But there are also many linkers, that were developed from protective groups.

Für Carbonylverbindungen werden in neuerer Zeit insbesondere Linker auf Basis von Dithianen, an die Aldehyde und Ketone als Thioacteale angebunden werden können, verwendet (C. M. Huwe, H. Kürzer, THL, 1999, 40, 683; V. Bertini, F. Lucchesini, M. Pocci, A. De Munno, THL, 1998, 39, 9263). Die Nutzung dieser ist jedoch synthetisch aufwendig, da die Carbonylverbindung erst mit einem Dithian umgesetzt und diese Thioketalverbindung dann über eine weitere Funktionalität ans Harz ange­ bunden werden muß.For carbonyl compounds, linkers based on Dithians to which aldehydes and ketones can be bound as thioacteals, used (C. M. Huwe, H. Kürzer, THL, 1999, 40, 683; V. Bertini, F. Lucchesini, M. Pocci, A. De Munno, THL, 1998, 39, 9263). However, the use of this is synthetically complex, since the carbonyl compound is only reacted with a dithiane and this thioketal compound is then added to the resin via a further functionality must be bound.

Ebenso sind bereits Arylhydrazide mehrfach als Linker in der Festphasenchemie eingesetzt worden. Nach Oxidation zu Acyldiazenen können diese durch Angriff eines Nukleophils unter Entweichen von N2 zu unsubstituierten Aromaten und Carbon­ säurederivaten gespalten werden. (F. Stieber, U. Grether, H. Waldmann, Angew. Chem. 1999, 1011, 1142; C. R. Millington, R. Quarrell, G. Lowe, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7201; A. N. Semenov, K. Y. Gordeev, Int. J. Pept. Protein Res. 1995, 45, 303.)Aryl hydrazides have also been used several times as linkers in solid-phase chemistry. After oxidation to acyl diazenes, these can be cleaved by attacking a nucleophile with the escape of N 2 to give unsubstituted aromatics and carboxylic acid derivatives. (F. Stieber, U. Grether, H. Waldmann, Angew. Chem. 1999, 1011, 1142; CR Millington, R. Quarrell, G. Lowe, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7201; AN Semenov, KY Gordeev, Int J. Pept. Protein Res. 1995, 45, 303.)

Scavenger-HarzeScavenger resins

Eine der neuen Entwicklungen auf dem Gebiet der kombinatorischen Chemie ist Einführung von Scavenger-Harzen (siehe hierzu a) S. W. Kaldor, M. G. Siegel, J. E. Fritz, B. A. Dressman, P. J. Hahn in Tetrahedron Lett. 37 (1996) 7193, b) J. Rebek, D. Brown, S. Zimmerman in J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 4407, c) J. M. Frechet, C. Schuerch in J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 492 und für eine Übersicht d) B. A. Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, San Diego, 1998). Diese ermöglichen es, Nebenprodukte oder überschüssige Edukte selektiv aus den Reaktionslösungen abzufangen und erweitern damit, zusammen mit den oben erwähnten polymergebundenen Reagenzien, die Möglichkeiten der kombinatorischen Chemie in flüssiger Phase beträchtlich.One of the new developments in the field of combinatorial chemistry is Introduction of Scavenger resins (see a) S. W. Kaldor, M. G. Siegel, J. E. Fritz, B.A. Dressman, P.J. Hahn in Tetrahedron Lett. 37 (1996) 7193, b) J. Rebek, D. Brown, S. Zimmerman in J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 4407, c) J.M. Frechet, C. Schuerch in J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 492 and for an overview d) B. A. Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, San Diego, 1998). These allow By-products or excess educts selectively from the reaction solutions intercept and expand along with those mentioned above polymer - bound reagents, the possibilities of combinatorial chemistry in liquid phase considerably.

Die Auswahl des zu verwendenden Scavenger-Harzes hängt sowohl vom gewünschten Produkt, als auch von den zu erwartenden Verunreinigungen ab.The selection of the scavenger resin to be used depends both on the desired one Product, as well as on the expected impurities.

Tosylhydrazine, die nur unter erheblichem Syntheseaufwand zugänglich sind, werden bereits als Carbonyl-Scavenger eingesetzt. (D. W. Emerson, R. R. Emerson, S. C. Joshi, M. E. Sorensen, J. Nrek, J. Org. Chem. 1979, 44, 4634; H. Kamogawa, A. Kanzawa, M. Kodoya, T. Naito, M. Nanasawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 762; O. Galioglu, A. Auar, Eur. Polym. J. 1989, 25, 313; R. O. Hutchins, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3662; R. H. Shapiro, Org. React. 1979, 23, 405; O. Attanasi, Tetrahedron, 1975, 31, 341.)Tosylhydrazines, which are only accessible with considerable synthesis effort already used as a carbonyl scavenger. (D. W. Emerson, R. R. Emerson, S. C. Joshi, M. E. Sorensen, J. Nrek, J. Org. Chem. 1979, 44, 4634; H. Kamogawa, A. Kanzawa, M. Kodoya, T. Naito, M. Nanasawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 762; O. Galioglu, A. Auar, Eur. Polym. J. 1989, 25, 313; R. O. Hutchins, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3662; R. H. Shapiro, Org. React. 1979, 23, 405; O. Attanasi, Tetrahedron, 1975, 31, 341.)

Hydrazin- und HydrazonverbindungenHydrazine and hydrazone compounds

Hydrazone haben sich seit langen als wertvolle Synthesebausteine ausgehend von Aldehyden und Ketonen bewährt. (D. Enders, Alkylation of Chiral Hydrazones, in J. D. Morrison: Asymmetric Synthesis, Academic Press, New York, 1984, Vol. 3, S. 275; D. Enders, M. Klatt, in L. A. Paquette: Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Chichster, 1995, Vol. 1, S. 178.) Hydrazone have long proven to be valuable building blocks of synthesis Proven aldehydes and ketones. (D. Enders, Alkylation of Chiral Hydrazones, in J.D. Morrison: Asymmetric Synthesis, Academic Press, New York, 1984, Vol. 3, p. 275; D. Enders, M. Klatt, in L.A. Paquette: Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Chichster, 1995, Vol. 1, p. 178.)  

Neben der Umsetzung von α-metallierten Hydrazonen mit verschiedenen Elektro­ philen (z. B. Alkylhalogenide, Aldehyde, α,β-ungesättigte Ester, Sulfone, Phosphonate, usw.), die nach Abspaltung des Hydrazins die funktionaliserten Carbonylverbindungen liefern, lassen sich durch die 1,2-Addition von Kohlenstoffnucleophilen an Aldehyd­ hydrazone und anschließende reduktive N-N Bindungsspaltung α-verzweigte, primäre Amine synthetisieren. (Review: D. Enders, U. Reinhold, Tetrahedron 1997, 8, 1895; R. Bloch, Chem. Rev. 1998, 98, 1407.) Aldehydhydrazone lassen sich zudem durch oxidative Spaltung mit Magnesiummonoperoxophthalat zu den korrespondierenden Nitrilen umsetzen. (D. Enders, A. Plant, Synlett 1994, 1054.)In addition to the implementation of α-metallated hydrazone with various electro philes (e.g. alkyl halides, aldehydes, α, β-unsaturated esters, sulfones, phosphonates, etc.), the functionalized carbonyl compounds after the hydrazine has been split off can be supplied by the 1,2-addition of carbon nucleophiles to aldehyde hydrazone and subsequent reductive N-N bond cleavage α-branched, primary Synthesize amines. (Review: D. Enders, U. Reinhold, Tetrahedron 1997, 8, 1895; R. Bloch, Chem. Rev. 1998, 98, 1407.) Aldehyde hydrazones can also be oxidative cleavage with magnesium monoperoxophthalate to the corresponding Implement nitriles. (D. Enders, A. Plant, Synlett 1994, 1054.)

FestphasenSolid phases

Die verwendbaren Harzpolymere sind in den flüssigen Phasen, die für die Reaktionen und Isolierung der Verbindungen eingesetzt werden, unlöslich, weitgehend inert gegenüber den Reaktionsbedingungen und filtrierbar; jedes Harzpolymerpartikel weist vorzugsweise viele Bindungsstellen für die jeweiligen Linker auf. In Abhängigkeit von der Struktur der gewählten Linker kommen vom Aufbau her gänzlich unterschiedliche Harzpolymere in Frage, beispielsweise Polystyrolharze, Polyamidharze, Polydimethyl­ acrylamidharze, modifizierte Harze auf Basis der genannten Harze und Mischpolymere. Bevorzugte Harze sind Chlormethylpolystyrolharze (im folgenden auch Merrifield-Harze genannt), d. h. chlormethylierte Polystyrolharze, oder auch anders modifizierte Harze auf Polystyrolbasis, z. B. Pfropfpolymerisate von Polystyrol und Polyethylenglykol wie solche aus der Reihe ®TentaGel (Fa. Rapp Polymere, Tübingen, Deutschland), in Form quellfähiger Partikel im Korngrößenbereich von beispielsweise 0,01 bis 1 mm, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 mm, und einer Beladung von Chlormethylgruppen von 0,01 bis 10 mmol pro Gramm Harz, vorzugsweise 0,1 bis 3 mmol pro Gramm Harz. Die Linker werden in an sich bekannter Weise auf das Harz aufgebracht. Dabei können unterschiedlichste Techniken eingesetzt werden. Besonders gut geeignet sind schonende Methoden bei moderaten Temperaturen, beispielsweise - 80°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 100°C. The resin polymers that can be used are in the liquid phases for the reactions and isolation of the compounds are used, insoluble, largely inert compared to the reaction conditions and filterable; each resin polymer particle has preferably many binding sites for the respective linkers. In dependence of The structure of the selected linkers come from completely different structures Resin polymers in question, for example polystyrene resins, polyamide resins, polydimethyl acrylamide resins, modified resins based on the resins mentioned and Copolymers. Preferred resins are chloromethyl polystyrene resins (hereinafter also called Merrifield resins), d. H. chloromethylated polystyrene resins, or also differently modified resins based on polystyrene, e.g. B. graft polymers of polystyrene and polyethylene glycol such as those from the ®TentaGel series (from Rapp Polymer, Tübingen, Germany), in the form of swellable particles in the grain size range of for example 0.01 to 1 mm, preferably 0.05 to 0.5 mm, and a loading of Chloromethyl groups of 0.01 to 10 mmol per gram of resin, preferably 0.1 to 3 mmol per gram of resin. The linkers are applied to the resin in a manner known per se upset. A wide variety of techniques can be used. Especially Gentle methods at moderate temperatures are well suited, for example - 80 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.  

Lösungsmittelsolvent

Alle Umsetzung sollen in einem weitgehend wasserfreien inerten organischen Lösungsmitteln eventuell in Gegenwart von Katalysatoren bei Temperaturen von beispielsweise -80°C bis 200°C, vorzugsweise von -40°C bis 150°C, insbesondere 0°C bis 100°C durchgeführt werden. Abhängig vom jeweiligen Harz können auch Wasser oder wäßrig-organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Mit der Bezeichnung "inertes Lösungsmittel" sind Lösungsmittel gemeint, die unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen inert sind, jedoch nicht unter beliebigen Reaktionsbedingungen inert sein müssen. Es kommen beispielsweise folgende Lösungsmittel in Frage:
All reactions should be carried out in a largely anhydrous inert organic solvent, possibly in the presence of catalysts at temperatures of, for example, -80 ° C. to 200 ° C., preferably from -40 ° C. to 150 ° C., in particular 0 ° C. to 100 ° C. Depending on the particular resin, water or aqueous organic solvents can also be used. The term "inert solvent" means solvents which are inert under the respective reaction conditions but do not have to be inert under any reaction conditions. For example, the following solvents can be used:

  • - Ether wie tert.-Butyhnethylether, Dimethoxyethan (DME), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Diisopropylether,- ethers such as tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane (DME), tetrahydrofuran (THF), Diethyl ether, diisopropyl ether,
  • - dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), N,N- Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Acetonitril,- Dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), N, N- Dimethylacetamide (DMA), N-methyl-pyrrolidone (NMP), acetonitrile,
  • - gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Toluol, o-Chlortoluol, Chlorbenzol, oder- optionally halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as Dichloromethane, toluene, o-chlorotoluene, chlorobenzene, or
  • - Gemische aus inerten Solventien.- Mixtures of inert solvents.
Aufgabetask

Der im Patentanspruch 1 angegebenen Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, harzgebundene Hydrazine bereitzustellen. Diese sollen als Linker bzw. Scavenger in der Synthese einer breiten Variation von potentiell biologisch aktiven Verbindungen mit wenigstens einer Carbonyl- oder Aminfunktion Verwendung finden. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung festphasengebundener Hydrazine der Formeln (I) und (II)
The object of the invention specified in claim 1 is to provide resin-bound hydrazines. These are to be used as linkers or scavengers in the synthesis of a wide variation of potentially biologically active compounds with at least one carbonyl or amine function. The invention further relates to a process for the preparation of solid-phase-bound hydrazines of the formulas (I) and (II)

worin
P eine Festphase darstellt
R1-4 ein oder mehrere Substituenten sein können,
Y einen Spacer darstellt, über den die Hydrazineinheit mit der Festphase P verbunden ist. wherein
P represents a solid phase
R 1-4 can be one or more substituents,
Y represents a spacer via which the hydrazine unit is connected to the solid phase P.

BeispieleExamples

Die Darstellung festphasengebundener Hydrazine nach Anspruch 1 verläuft über die folgenden Schritte:
The representation of solid phase bound hydrazines according to claim 1 proceeds via the following steps:

Im Schritt A erfolgt die Anbindung eines primären Amins an eine feste Phase (hier chlormethyliertes Polystyrol) nach bekannten Methoden. Im Schritt B erfolgt die Nitrosierung und in Schritt C die Reduktion zum Hydrazin.In step A, a primary amine is bound to a solid phase (here chloromethylated polystyrene) by known methods. In step B the Nitrosation and in step C the reduction to hydrazine.

Synthese von N-Butyl-N-methylpolystyrol (Schritt A) Synthesis of N-Butyl-N-methylpolystyrene (Step A)

In einem 500 ml Dreihalskolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem KPG- Rührer, wurden 30.0 g (19.2 mmol, Beladung: 0.64 mmol/g) chlormethyliertes Polystyrol (Merrifield-Harz) in 300 ml abs. DMF gequollen, mit 70.1 g (0.96 mol, 50 Äquivalente) n-Butylamin versetzt und drei Tage bei 80°C gerührt. Nach abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in eine Glasfritte überführt und die flüssigen Bestandteile vom Harz abfiltriert. Dann wurde das Harz viermal alternierend mit je 200 ml THF und MeOH und schließlich mit zweimal 200 ml Pentan gewaschen, in einen Rundkolben überführt und erst im Membranpumpenvakuum und schließlich im Hochvakuum getrocknet. In a 500 ml three-necked flask equipped with a reflux condenser and a KPG Stirrer, 30.0 g (19.2 mmol, loading: 0.64 mmol / g) were chloromethylated Polystyrene (Merrifield resin) in 300 ml abs. DMF swollen with 70.1 g (0.96 mol, 50 Equivalents) of n-butylamine were added and the mixture was stirred at 80 ° C. for three days. After cooling down The reaction solution was transferred to a glass frit at room temperature and the filtered liquid components from the resin. Then the resin alternated four times washed with 200 ml each of THF and MeOH and finally with two 200 mls of pentane, transferred to a round bottom flask and only in a diaphragm pump vacuum and finally dried in a high vacuum.  

IR-Spektrum (KBr)IR spectrum (KBr)

ν = 3436(br m), 3081, 3059, 3024(s), 2907, 2849(s, CH2), 1942(m), 1870(m), 1802 (m), 1745(w), 1671(m), 1600(s), 1583(s), 1543(m), 1491(s), 1447(s), 1372(s), 1328(s), 1311(s), 1274(s), 1181(s), 1153(s), 1111(m), 1026(s), 964(m), 905(s), 840(s), 748, 682(vs), 531(vs) cm-1.ν = 3436 (br m), 3081, 3059, 3024 (s), 2907, 2849 (s, CH 2 ), 1942 (m), 1870 (m), 1802 (m), 1745 (w), 1671 (m ), 1600 (s), 1583 (s), 1543 (m), 1491 (s), 1447 (s), 1372 (s), 1328 (s), 1311 (s), 1274 (s), 1181 (s ), 1153 (s), 1111 (m), 1026 (s), 964 (m), 905 (s), 840 (s), 748, 682 (vs), 531 (vs) cm -1 .

Synthese von N-Butyl-N-Nitroso-N-methylpolystyrol (Schritt B) Synthesis of N-butyl-N-nitroso-N-methylpolystyrene (step B)

Unter Argon wurden in einem 250 ml Dreihalskolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem KPG-Rührer, 6.00 g (3.75 mmol) N Butyl-N- methylpolystyrol-Harz in 100 ml THF gequollen, mit 3.9 g (37.5 mmol, 10 Äquivalente) t-BuONO versetzt und 18 h refluxiert. Nach abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz in eine Fritte überführt und viermal alternierend mit je 40 ml THF und MeOH und schließlich mit zweimal 40 ml Pentan gewaschen, in einen Rundkolben überführt und erst im Membranpumpenvakuum und schließlich im Hochvakuum getrocknet.Under argon were in a 250 ml three-necked flask provided with a Reflux condenser and a KPG stirrer, 6.00 g (3.75 mmol) N butyl-N- methylpolystyrene resin swollen in 100 ml THF, with 3.9 g (37.5 mmol, 10 Equivalents) t-BuONO added and refluxed for 18 h. After cooling down The resin was transferred to a frit at room temperature and alternated four times 40 ml each of THF and MeOH and finally washed with twice 40 ml of pentane, in transferred a round bottom flask and only in the diaphragm pump vacuum and finally in High vacuum dried.

IR-Spektrum (KBr)IR spectrum (KBr)

ν = 3476(br m), 3081, 3059, 3024(s), 2911, 2850(s, CH2), 2308(w), 1943(m), 1871 (m), 1802(m), 1745(w), 1721(w), 1702(w), 1677(m), 1601(s), 1584(s), 1544(m), 1492(s), 1449(s), 1342(s), 1312(s), 1276(s), 1182(s), 1151(s), 1111(m), 1026(s), 964(m), 905(s), 841(s), 749, 687(vs), 533(vs) cm-1. ν = 3476 (br m), 3081, 3059, 3024 (s), 2911, 2850 (s, CH 2 ), 2308 (w), 1943 (m), 1871 (m), 1802 (m), 1745 (w ), 1721 (w), 1702 (w), 1677 (m), 1601 (s), 1584 (s), 1544 (m), 1492 (s), 1449 (s), 1342 (s), 1312 (s ), 1276 (s), 1182 (s), 1151 (s), 1111 (m), 1026 (s), 964 (m), 905 (s), 841 (s), 749, 687 (vs), 533 (vs) cm -1 .

Synthese von N-Butyl-N-methylpolystyrolhydrazin (Schritt C) Synthesis of N-butyl-N-methylpolystyrene hydrazine (step C)

Unter Argon wurden in einem 250 ml Dreihalskolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem KPG-Rührer, 5.10 g (3.13 mmol) N-Butyl-N-Nitroso-N- methylpolystyrol-Harz in 100 ml abs. THF gequollen, vorsichtig mit 31.3 ml (31.3 mmol, 10 Äquivalente) einer einmolaren Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Di­ chlormethan versetzt und 5 h bei 50°C gerührt. Nach abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung über eine Fritte vom Harz abfiltriert und überschüssiges Diisobutylaluminiumhydrid vorsichtig mit Ethanol vernichtet. Das Harz wurde erst mit THF, dann mit einer Mischung von THF/H2O (v : v = 9 : 1), dann viermal alternierend mit je 40 ml THF und MeOH und schließlich mit zweimal 40 ml Pentan gewaschen, in einen Rundkolben überführt und erst im Membranpumpenvakuum und schließlich im Hochvakuum getrocknet.Under argon, 5.10 g (3.13 mmol) of N-butyl-N-nitroso-N-methylpolystyrene resin in 100 ml of abs. In a 250 ml three-necked flask provided with a reflux condenser and a KPG stirrer. Swelled THF, carefully added 31.3 ml (31.3 mmol, 10 equivalents) of a one-molar diisobutylaluminum hydride solution in dichloromethane and stirred at 50 ° C. for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction solution is filtered off from the resin via a frit and excess diisobutylaluminum hydride is carefully destroyed with ethanol. The resin was first washed with THF, then with a mixture of THF / H 2 O (v: v = 9: 1), then four times alternately with 40 ml of THF and MeOH and finally with twice 40 ml of pentane and transferred to a round bottom flask and first dried in a membrane pump vacuum and finally in a high vacuum.

IR Spektrum (KBr)IR spectrum (KBr)

ν = 3436(vs), 3081, 3058, 3024(s), 2915, 2849(s, CH2), 1943(m), 1871(m), 1802 (m), 1745(w), 1669(m), 1600(s), 1583(s), 1543(m), 1510(s), 1491(s), 1450(s), 1369(s), 1181(s), 1154(s), 1068(s), 1026(s), 964(m), 906(s), 840(s), 747, 690(vs), 534(vs) cm-1.ν = 3436 (vs), 3081, 3058, 3024 (s), 2915, 2849 (s, CH 2 ), 1943 (m), 1871 (m), 1802 (m), 1745 (w), 1669 (m) , 1600 (s), 1583 (s), 1543 (m), 1510 (s), 1491 (s), 1450 (s), 1369 (s), 1181 (s), 1154 (s), 1068 (s) , 1026 (s), 964 (m), 906 (s), 840 (s), 747, 690 (vs), 534 (vs) cm -1 .

Synthese von (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-2-(methoxymethyl)-1-trityl-pyrrolidin (Schritt A1) Synthesis of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -2- (methoxymethyl) -1-trityl-pyrrolidine (step A1)

Zu 14.9 g (11 mmol, Beladung: 0.64 mmol/g) in 100 ml DMF gequollenem chlormethyliertes Polystyrol (Merrifield-Harz) wurden unter Rühren eine Lösung von 8.2 g (2 Äq.) (2S,4R)-4-Hydroxy-2-(methoxymethyl)-1-trityl-pyrrolidin in wenig DMF gegeben. Nach 5 min Rühren wurden 0.9 g (2.0 Äq.) KIEL in einer Portion eingefüllt und die Suspension wurde anschließend 60 h bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Die entstandene hellbraune Reaktionsmischung wurde mit MeOH gequenscht und der Feststoff abfiltriert. Intensives Nachwaschen mit CH2Cl2, Et2O, DMF und MeOH führte zum Produktharz, welches im HV über Nacht getrocknet wurde.A solution of 8.2 g (2 eq.) (2S, 4R) -4-hydroxy-2 was added to 14.9 g (11 mmol, loading: 0.64 mmol / g) of chloromethylated polystyrene (Merrifield resin) swollen in 100 ml DMF with stirring - (methoxymethyl) -1-trityl-pyrrolidine in a little DMF. After stirring for 5 min, 0.9 g (2.0 eq.) Of KIEL were introduced in one portion and the suspension was then stirred at a temperature of 50 ° C. for 60 h. The resulting light brown reaction mixture was quenched with MeOH and the solid was filtered off. Intensive washing with CH 2 Cl 2 , Et 2 O, DMF and MeOH led to the product resin, which was dried in the HV overnight.

IR (KBr-Pressling)IR (KBr pellet)

ν = 3437(m, br), 3080(s), 3057(s), 3023(s), 2908(s), 2209(w, br), 1946(m), 1872(m), 1806(m), 1744(m), 1656(m), 1598(s), 1545(m), 1489(s), 1444(s), 1356(s), 1324(s), 1181(s), 1152(s), 1090(s), 1022(s), 901(s), 843(m), 821(m), 745(s), 691(s), 662(s), 624(s), 523(s) cm-1.ν = 3437 (m, br), 3080 (s), 3057 (s), 3023 (s), 2908 (s), 2209 (w, br), 1946 (m), 1872 (m), 1806 (m) , 1744 (m), 1656 (m), 1598 (s), 1545 (m), 1489 (s), 1444 (s), 1356 (s), 1324 (s), 1181 (s), 1152 (s) , 1090 (s), 1022 (s), 901 (s), 843 (m), 821 (m), 745 (s), 691 (s), 662 (s), 624 (s), 523 (s) cm -1 .

Synthese von (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin ("SMP-Harz") (Schritt A2) Synthesis of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -2- (methoxymethyl) pyrrolidine ("SMP resin") (step A2)

17.4 g (2S,4R)-4-[Polystyrol-methyloxy]-2-(methoxymethyl)-1-trityl-pyrrolidin wur­ den dreimal mit je 100 ml TFA/CH2Cl2 (1 : 10) 15 min gerührt, abfiltriert und mit CH2Cl2, MeOH nachgewaschen, bis das Waschwasser keine Gelbfärbung mehr aufwies. Es wurde ein hellgelbes Harz erhalten, welches in der vorliegenden Salzform unter Argon lagerbar ist. Das reine Produkt wurde durch Waschen mit Et3N/CH2Cl2, Et3N/MeOH und Pentan erhalten. 17.4 g (2S, 4R) -4- [polystyrene-methyloxy] -2- (methoxymethyl) -1-trityl-pyrrolidine were stirred three times with 100 ml of TFA / CH 2 Cl 2 (1:10) for 15 min, filtered off and washed with CH 2 Cl 2 , MeOH until the wash water was no longer yellow. A light yellow resin was obtained, which in the present salt form can be stored under argon. The pure product was obtained by washing with Et 3 N / CH 2 Cl 2 , Et 3 N / MeOH and pentane.

IR (KBr-Pressling)IR (KBr pellet)

ν = 3652(w), 3436(m), 3363(m), 3163(w), 3080(s), 3058(s), 3023(s), 2906(s), 2848(s), 2372(w), 2339(w), 2310(w), 1943(w), 1872(m), 1803(m), 1746(w), 1670(w), 1600(s), 1545(w), 1491(s), 1447(s), 1357(s), 1182(s), 1152(m), 1070(s), 1025(s), 964(s), 905(s), 841 (m), 820(m), 748(s), 686(s), 531(s) cm-1.ν = 3652 (w), 3436 (m), 3363 (m), 3163 (w), 3080 (s), 3058 (s), 3023 (s), 2906 (s), 2848 (s), 2372 (w ), 2339 (w), 2310 (w), 1943 (w), 1872 (m), 1803 (m), 1746 (w), 1670 (w), 1600 (s), 1545 (w), 1491 (s ), 1447 (s), 1357 (s), 1182 (s), 1152 (m), 1070 (s), 1025 (s), 964 (s), 905 (s), 841 (m), 820 (m ), 748 (s), 686 (s), 531 (s) cm -1 .

Synthese von (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-1-nitroso-2-(methoxymethyl)- pyrrolidin (Schritt B) Synthesis of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -1-nitroso-2- (methoxymethyl) pyrrolidine (step B)

Zu 6.05 mmol (8.4 g) in 70 ml THF gequollenem (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-2- (methoxymethyl)-pyrrolidin wurden 60.48 mmol t-Butylnitrit (10 Äq., 6.22 g) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren mit einem KPG-Rührer zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung von Harz abgetrennt. Das Harz wurde mit THF sowie abschließend dreimal mit CH2Cl2, Et2O und MeOH gewaschen.60.48 mmol of t-butyl nitrite (10 eq., 6.22 g) were added dropwise to 6.05 mmol (8.4 g) swollen with (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -2- (methoxymethyl) pyrrolidine in 70 ml of THF. The mixture was refluxed overnight with stirring with a KPG stirrer. The reaction solution was then separated from resin. The resin was washed with THF and finally three times with CH 2 Cl 2 , Et 2 O and MeOH.

IR (KBr-Pressling)IR (KBr pellet)

ν = 3653(w), 3447(m, br), 3162(w), 3080(s), 3058(s), 3024(s), 2909(s), 2848(s), 2310(w), 1945(m), 1874(w), 1804(w), 1743(w), 1701(m), 1673(m), 1600(s), 1547(w), 1492(s), 1449(s), 1423(s), 1351(s), 1275(s), 1196(s), 1155(s), 1063(s), 1025(s), 963(s), 905(s), 841(M), 823(m), 749(s), 685(s), 530(s) cm-1. ν = 3653 (w), 3447 (m, br), 3162 (w), 3080 (s), 3058 (s), 3024 (s), 2909 (s), 2848 (s), 2310 (w), 1945 (m), 1874 (w), 1804 (w), 1743 (w), 1701 (m), 1673 (m), 1600 (s), 1547 (w), 1492 (s), 1449 (s), 1423 (s), 1351 (s), 1275 (s), 1196 (s), 1155 (s), 1063 (s), 1025 (s), 963 (s), 905 (s), 841 (M), 823 (m), 749 (s), 685 (s), 530 (s) cm -1 .

Synthese von (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-1-amino-2-(methoxymethyl)- pyrrolidin (Schritt C) Synthesis of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -1-amino-2- (methoxymethyl) pyrrolidine (step C)

Unter Argon wurden in einem 250 ml Dreihalskolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem KPG-Rührer, 8.5 g (5.62 mmol) (2S,4R)-4-(Polystyrol­ methyloxy)-1-nitroso-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin in 50 ml abs. CH2Cl2 gequollen, vorsichtig mit 56 ml (56 mmol, 10 Äquivalente) einer einmolaren Diisobutyl­ aluminiumhydrid-Lösung in CH2Cl2 versetzt und 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung über eine Fritte vom Harz abfiltriert und überschüssiges Diisobutylaluminiumhydrid vorsichtig mit Ethanol vernichtet. Das Harz wurde erst mit THF, dann mit einer Mischung von THF/H2O (v : v = 9 : 1), dann viermal alternierend mit je 40 ml THF und MeOH und schließlich mit 40 ml Pentan gewaschen, in einen Rundkolben überführt und erst im Membranpumpenvakuum und schließlich im Hochvakuum getrocknet.8.5 g (5.62 mmol) of (2S, 4R) -4- (polystyrene methyloxy) -1-nitroso-2- (methoxymethyl) pyrrolidine were added to argon in a 250 ml three-necked flask equipped with a reflux condenser and a KPG stirrer 50 ml abs. CH 2 Cl 2 swollen, carefully mixed with 56 ml (56 mmol, 10 equivalents) of a one-molar diisobutyl aluminum hydride solution in CH 2 Cl 2 and heated to reflux for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered off from the resin via a frit and excess diisobutylaluminum hydride was carefully destroyed with ethanol. The resin was washed first with THF, then with a mixture of THF / H 2 O (v: v = 9: 1), then four times alternately with 40 ml of THF and MeOH and finally with 40 ml of pentane, transferred to a round bottom flask and first dried in a membrane pump vacuum and finally in a high vacuum.

IR (KBr-Pressling)IR (KBr pellet)

ν = 3424(s, br), 3351(s, br), 3163(m), 3081(s), 3058(s), 3023(s), 2974(s), 2905(s), 2847(s), 2370(w), 2338(w), 2311(w), 1944(m), 1872(m), 1803(m), 1747(w), 1665(w), 1600(s), 1584(s), 1545(w), 1511(m), 1492(s), 1449(s), 1363(s), 1328(s), 1181(s), 1152(s), 1094(s), 1064(s), 1025(s), 964(s), 905(s), 841(m), 820(m), 749(s), 692(s), 619(s), 531(s), 472(s) cm-1. ν = 3424 (s, br), 3351 (s, br), 3163 (m), 3081 (s), 3058 (s), 3023 (s), 2974 (s), 2905 (s), 2847 (s) , 2370 (w), 2338 (w), 2311 (w), 1944 (m), 1872 (m), 1803 (m), 1747 (w), 1665 (w), 1600 (s), 1584 (s) , 1545 (f), 1511 (m), 1492 (s), 1449 (s), 1363 (s), 1328 (s), 1181 (s), 1152 (s), 1094 (s), 1064 (s) , 1025 (s), 964 (s), 905 (s), 841 (m), 820 (m), 749 (s), 692 (s), 619 (s), 531 (s), 472 (s) cm -1 .

Beispiel für die Verwendung als Linker für CarbonylverbindungenExample of use as a linker for carbonyl compounds

Die im Patentanspruch 1 angegebene Erfindung eignet sich als Linker für die Anbindung und Modifizierung von Carbonylverbindungen an fester Phase.The invention specified in claim 1 is suitable as a linker for the Connection and modification of carbonyl compounds on solid phase.

Synthese von N-Butyl-N-methylpolystyrol-p-fluorbenzylhydrazon (Schritt A) Synthesis of N-butyl-N-methylpolystyrene-p-fluorobenzylhydrazone (Step A)

In einer Glasfritte wurden 1.00 g (0.62 mmol) N-Butyl,N-methylpolystyrolhydrazin- Harz und 3.84 g (62 mmol, 100 Äquivalente) p-Fluorbenzaldehyd in 20 ml abs,. THF gequollen und drei Tage geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert, das Harz viermal alternierend mit je 10 ml THF und MeOH und schließlich mit zweimal 10 ml Pentan gewaschen, in einen Rundkolben überführt und erst im Membran­ pumpenvakuum und schließlich im Hochvakuum getrocknet.1.00 g (0.62 mmol) of N-butyl, N-methylpolystyrene hydrazine were placed in a glass frit. Resin and 3.84 g (62 mmol, 100 equivalents) of p-fluorobenzaldehyde in 20 ml of abs. THF swollen and shaken for three days. The reaction solution was filtered off, the resin  alternately four times with 10 ml THF and MeOH and finally with two 10 ml Washed pentane, transferred to a round bottom flask and only in the membrane pump vacuum and finally dried in a high vacuum.

IR-Spektrum (KBr)IR spectrum (KBr)

ν = 3436(vs), 3081, 3058, 3024(s), 2915, 2849(s, CH2), 1943(m), 1871(m), 1802 (m), 1745(m), 1669(w), 1600(s), 1583(s), 1491(s), 1450(s), 1369(s), 1229(s), 1181(s), 1154(s), 1068(s), 1026(s), 964(m), 906(s), 840(s), 747, 690(vs), 534(vs) cm-1.ν = 3436 (vs), 3081, 3058, 3024 (s), 2915, 2849 (s, CH 2 ), 1943 (m), 1871 (m), 1802 (m), 1745 (m), 1669 (w) , 1600 (s), 1583 (s), 1491 (s), 1450 (s), 1369 (s), 1229 (s), 1181 (s), 1154 (s), 1068 (s), 1026 (s) , 964 (m), 906 (s), 840 (s), 747, 690 (vs), 534 (vs) cm -1 .

Synthese von N-Butyl-N-methylpolystyrol-p-fluorbenzyl-1-butylhydrazin (Schritt B) Synthesis of N-butyl-N-methylpolystyrene-p-fluorobenzyl-1-butylhydrazine (step B)

In einem 50 ml Schienkkoben, versehen mit einem Magnetrührstab und einem Septum, wurden unter Argon 600 mg (0.354 mmol) N-Butyl-N-methylpolystyrol-p- fluorbenzylhydrazon-Harz in 20 ml abs. THF gequollen und auf -50°C gekühlt. Hierzu wurden nun 1.1 ml (1.77 mmol, 5 Äquivalente) einer 1.6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 10 min zugetropft. Die Reaktionslösung wurde noch zwei Stunden bei -50°C nachgerührt und dann langsam auf -20°C erwärmt. Nach erreichen dieser Temperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 0.7 ml dest. Wasser beendet und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über eine Kunststoffritte vom Harz abfiltriert. Das Harz wurde nun viermal alternierend mit je 10 ml THF und MeOH und schließlich mit zweimal 10 ml Pentan gewaschen und erst im Membranpumpenvakuum und schließlich im Hochvakuum getrocknet. In a 50 ml Schienkkoben, equipped with a magnetic stir bar and a septum, 600 mg (0.354 mmol) of N-butyl-N-methylpolystyrene-p- fluorobenzylhydrazone resin in 20 ml abs. THF swelled and cooled to -50 ° C. 1.1 ml (1.77 mmol, 5 equivalents) of a 1.6 molar solution of n-Butyllithium in hexane was added dropwise within 10 min. The reaction solution was stirred for a further two hours at -50 ° C and then slowly warmed to -20 ° C. After this temperature had been reached, the reaction was carried out by adding 0.7 ml of dist. Water ended and the reaction solution at room temperature on a plastic frit filtered from the resin. The resin was now four times alternately with 10 ml of THF and MeOH and finally washed twice with 10 ml pentane and only in Diaphragm pump vacuum and finally dried in a high vacuum.  

IR-Spektrum (KBr)IR spectrum (KBr)

ν = 3436 (vs), 3081, 3058, 3024 (s), 2915, 2849 (s, CH2), 1943 (m), 1871 (m), 1802 (m), 1745 (w), 1669 (m), 1600 (s), 1583 (s), 1543 (m), 1510 (s), 1491 (s), 1450 (s), 1369 (s), 1181 (s), 1154 (s), 1068 (s), 1026 (s), 964 (m), 906 (s), 840 (s), 747, 690 (vs), 534 (vs) cm-1.ν = 3436 (vs), 3081, 3058, 3024 (s), 2915, 2849 (s, CH 2 ), 1943 (m), 1871 (m), 1802 (m), 1745 (w), 1669 (m) , 1600 (s), 1583 (s), 1543 (m), 1510 (s), 1491 (s), 1450 (s), 1369 (s), 1181 (s), 1154 (s), 1068 (s) , 1026 (s), 964 (m), 906 (s), 840 (s), 747, 690 (vs), 534 (vs) cm -1 .

Abspaltung von 1-Butyl-p-fluorbenzylamin (Schritt C) Cleavage of 1-butyl-p-fluorobenzylamine (step C)

In einem 50 ml Schlenkkolben, versehen mit einem Rückflußkühler und einem Magnetrührstab, wurden unter Argon 250 mg (0.143 mmol) N-Butyl-N- methylpolystyrol-p-fluorbenzyl-1-butylhydrazin-Harz in 10 ml abs. THF gequollen, mit 2.85 ml (2.85 mmol, 20 Äquivalente) einer 1.0 molaren Lösung des Boran- Tetrahydrofuran-Komplexes in THF versetzt und vier Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde dieses mit 1.0 ml 10%iger Salzsäure versetzt und zwei Stunden gerührt. Die Abspaltlösung wurde vom Harz abfiltriert und dieses noch je zweimal mit je 5 ml THF und Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösungen wurden am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von 1 bis 2 ml eingeengt und zweimal mit je 1 ml Diethylether gewaschen. Die etherische Phase wurde verworfen und die wäßrige mit festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 gebracht und fünfmal mit je 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Membran­ pumpenvakuum zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 32 mg (50% der Theorie)
Reinheit: 88% laut GC
1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, gg. int. TMS):
δ = 0.82-0.90 (m, 3H, CH 3); 1.20-1.34 (m, 4H, CH 2); 1.58-1.7 (m, 2H, NH2CHCH 2); 3.88 (t, 1H, NH2CH); 7.01-7.26 (m, 4H, CH) ppm.
Massenspektrum: (EI, 70 eV) m/z (%) = 123.9 (100.00, M+-C4H9); 96.9 (9.28, M+-HCNC4H9).In a 50 ml Schlenk flask equipped with a reflux condenser and a magnetic stir bar, 250 mg (0.143 mmol) of N-butyl-N-methylpolystyrene-p-fluorobenzyl-1-butylhydrazine resin in 10 ml of abs. Swollen THF, mixed with 2.85 ml (2.85 mmol, 20 equivalents) of a 1.0 molar solution of the borane-tetrahydrofuran complex in THF and heated to reflux for four hours. After the reaction mixture had cooled to room temperature, it was mixed with 1.0 ml of 10% hydrochloric acid and stirred for two hours. The cleavage solution was filtered off from the resin and this was washed twice with 5 ml each of THF and methanol. The combined solutions were concentrated on a rotary evaporator to a volume of 1 to 2 ml and washed twice with 1 ml of diethyl ether each time. The ethereal phase was discarded and the aqueous phase was brought to pH 10 with solid sodium carbonate and extracted five times with 3 ml portions of dichloromethane. The organic extracts were dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness in a membrane pump vacuum.
Yield: 32 mg (50% of theory)
Purity: 88% according to GC
1 H-NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , gg. Int. TMS):
δ = 0.82-0.90 (m, 3H, C H 3 ); 1:20 to 1:34 (m, 4H, C H 2); 1.58-1.7 (m, 2H, NH 2 CHC H 2 ); 3.88 (t, 1H, NH 2 C H ); 7.01-7.26 (m, 4H, C H ) ppm.
Mass spectrum: (EI, 70 eV) m / z (%) = 123.9 (100.00, M + -C 4 H 9 ); 96.9 (9.28, M + -HCNC 4 H 9 ).

Synthese von (2S,4R)-4-(Polystyrol-methloxy)-1-(cyclohexyliden-hydrazono)-2- (methoxymethyl)-pyrrolidin Synthesis of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methloxy) -1- (cyclohexylidene-hydrazono) -2- (methoxymethyl) pyrrolidine

3.5 g (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-1-amino-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin wurden in Benzol mit 38.5 mmol Cyclohexanon (3.58 g) versetzt und 6 h am Wasserabscheider zum Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde das Harz von der Reaktionslösung abgetrennt, und mit THF, MeOH, Et2O und CH2Cl2 gewaschen.3.5 g (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -1-amino-2- (methoxymethyl) pyrrolidine were mixed with 38.5 mmol of cyclohexanone (3.58 g) in benzene and heated to reflux on a water separator for 6 h. The resin was then separated from the reaction solution and washed with THF, MeOH, Et 2 O and CH 2 Cl 2 .

Synthese von (2S,4R)-4-(Polystyrol-methloxy)-1-[(S)-2-n-hexyl-cyclohexyliden­ hydrazono]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin Synthesis of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methloxy) -1 - [(S) -2-n-hexylcyclohexylidene hydrazono] -2- (methoxymethyl) pyrrolidine

Zu 3.5 g (2S,4R)-4-(Polystyrol-methyloxy)-1-(cyclohexyliden-hydrazono)-2-(methoxy­ methyl)-pyrrolidin (1.75 mmol) in 10 ml abs. THF wurde frisch aus 4 mmol BuLi und 4 mmol Diisopropylamin (0.404 g, 0.56 ml) in S ml THF bei 0°C hergestellte LDA Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 6 h bei 0°C mit Argon durchwirbelt.To 3.5 g of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methyloxy) -1- (cyclohexylidene-hydrazono) -2- (methoxy methyl) pyrrolidine (1.75 mmol) in 10 ml abs. THF was fresh from 4 mmol BuLi and  LDA prepared at 4 mmol diisopropylamine (0.404 g, 0.56 ml) in S ml THF at 0 ° C Solution added. The reaction mixture was argon for 6 h at 0 ° C whirls.

Die Reaktionsmischung wurde auf -75°C heruntergekühlt. Dann wurden 8 mmol n-Hexyliodid (1.695 g) zugegeben. Nach Reaktion bei -75°C über Nacht wurde das Harz von der Lösung getrennt und mit THF, MeOH, CH2Cl2 und Et2O gewaschen.The reaction mixture was cooled down to -75 ° C. Then 8 mmol of n-hexyl iodide (1,695 g) was added. After reacting at -75 ° C overnight, the resin was separated from the solution and washed with THF, MeOH, CH 2 Cl 2 and Et 2 O.

Abspaltung des (S)-2-n-Hexyl-cyclohexanons Cleavage of the (S) -2-n-hexylcyclohexanone

Zu 1.0 g (2S,4R)-4-(Polystyrol-methloxy)-1-[(S)-2-n-hexyl-cyclohexyliden-hydra­ zono]-2-(methoxymethyl)-pyrrolidin wurden 10 ml einer Abspaltungslösung aus 90% THF, 5% TFA und 5% H2O, bei RT unter Argon zugegeben. Die Mischung wurde für 1 h unter Argonstrom durchwirbelt.To 1.0 g of (2S, 4R) -4- (polystyrene-methoxy) -1 - [(S) -2-n-hexyl-cyclohexylidene-hydra zono] -2- (methoxymethyl) -pyrrolidine were added 10 ml of a cleavage solution from 90 % THF, 5% TFA and 5% H 2 O, added at RT under argon. The mixture was swirled under a stream of argon for 1 h.

Nach Abtrennen des Harzes und Nachwaschen mit Et2O wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, um Reste der TFA zu entfernen. Danach wurde die etherische Lösung mit MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.After the resin had been separated off and washed with Et 2 O, the solution was washed with water in order to remove residues of the TFA. The ethereal solution was then dried with MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator.

Das erhaltene Öl wurde in der Kugelrohrdestille im HV bei 150°C destilliert.
Ausbeute: 58 mg
Reinheit laut GC: 96.1%. Enantiomerenüberschuß laut GC: 98% ee
1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, gg. int. TMS):
δ = 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz, C12), 1.23 (m, 4H, C7', C7", C8', C8"), 1.27 (m, 5H, C6', C9', C9", C10', C10"), 1.37 (k. B., 1H, C6"), 1.59-1.90 (k. B., 4H, C3(eq), C3(ax), C4(eq), C4(ax)), 2.0-2.15 (k. B., 2H, C5(ax), C2(ax)), 2.29 (m, 2H, C1(ax), C5(eq)), 2.40 (k. B., 1H, C1(eq)) ppm.
13C-NMR-Spektrum (75 MHz, CDCl3, gg. int. TMS):
δ = 13.7 (C11), 14.6 (C7), 22.3 (C4), 24.4 (C10), 26.8 (C8), 27.7 (C5), 29.2 (C6), 31.4 (C9), 33.5 (C3), 41.5 (C1), 50.4 (C2), 214.6 (C12) ppm.The oil obtained was distilled in a Kugelrohr still under HV at 150 ° C.
Yield: 58 mg
Purity according to GC: 96.1%. Enantiomeric excess according to GC: 98% ee
1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , gg. Int. TMS):
δ = 0.88 (t, 3H, J = 6.5 Hz, C12), 1.23 (m, 4H, C7 ', C7 ", C8', C8"), 1.27 (m, 5H, C6 ', C9', C9 ", C10 ', C10 "), 1.37 (e.g., 1H, C6"), 1.59-1.90 (e.g., 4H, C3 (eq), C3 (ax), C4 (eq), C4 (ax) ), 2.0-2.15 (e.g., 2H, C5 (ax), C2 (ax)), 2.29 (m, 2H, C1 (ax), C5 (eq)), 2.40 (e.g., 1H, C1 (eq)) ppm.
13 C-NMR spectrum (75 MHz, CDCl 3 , gg. Int. TMS):
δ = 13.7 (C11), 14.6 (C7), 22.3 (C4), 24.4 (C10), 26.8 (C8), 27.7 (C5), 29.2 (C6), 31.4 (C9), 33.5 (C3), 41.5 (C1 ), 50.4 (C2), 214.6 (C12) ppm.

Claims (7)

1. Festphasengebundene Hydrazinverbindungen der Formel (I) als Linker und Scavenger für Carbonylverbindungen
worin
P eine Festphase darstellt
R1 und R2 ein oder mehrere an den Stickstoff gebundene Substituenten sein können,
Y ein Spacer darstellt, über den die Hydrazineinheit mit der Festphase P verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) R1 und R2 ein Substituent der Gruppe der C1-10-Alkyl, Aryl, C1-10-Alkyl-Aryl, C1-10-Alkyl-O-C1-10-Alkyl, C1-10-Alkenyl, C1-10-Alkinyl bedeutet,
  • b) Y einen Rest aus der Gruppe der C0-10-Alkyl, C0-10-Alkyl-O-C0-10-Alkyl, C0-10- Alkyl-O, O-C2-10-Alkyl-O bedeutet,
  • c) die Festphase P ausgewählt ist aus der Gruppe von quervernetztem Polystyrol, Propfcopolymeren aus quervernetztem Polystyrol mit langkettigen Makromolekülen, quervernetzten Polyacrylamiden, teilgelösten Polyethylenglycolen (MeOPEG), derivatisierten Kieselgelen oder derivatisierten Glasoberflächen.
1. Solid-phase-bound hydrazine compounds of the formula (I) as linkers and scavengers for carbonyl compounds
wherein
P represents a solid phase
R 1 and R 2 can be one or more substituents bonded to the nitrogen,
Y represents a spacer via which the hydrazine unit is connected to the solid phase P, characterized in that
  • a) R 1 and R 2 is a substituent from the group of C 1-10 alkyl, aryl, C 1-10 alkyl aryl, C 1-10 alkyl-OC 1-10 alkyl, C 1-10 alkenyl , C 1-10 alkynyl,
  • b) Y is a radical from the group consisting of C 0-10 alkyl, C 0-10 alkyl-OC 0-10 alkyl, C 0-10 alkyl-O, OC 2-10 alkyl-O,
  • c) the solid phase P is selected from the group of cross-linked polystyrene, graft copolymers of cross-linked polystyrene with long-chain macromolecules, cross-linked polyacrylamides, partially dissolved polyethylene glycols (MeOPEG), derivatized silica gels or derivatized glass surfaces.
2. Festphasengebundene Hydrazinverbindungen der Formel (II) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) R1 und R2 in Struktur (I) einen substituierten Zyklus, insbesondere ein substituiertes Pyrrolidinderivat, bilden,
  • b) R3 und R4 einen Rest aus der Gruppe der C0-10-Alkyl, C0-10-Alkyl-O-C0-10- Alkyl, Aryl, Allyl bedeuten,
  • c) Y einen Rest aus der Gruppe der C0-10-Alkyl, C0-10-Alkyl-O-C0-10-Alkyl, C0-10-Alkyl-O, O-C2-10-Alkyl-O bedeutet,
  • d) die Festphase P ausgewählt ist aus der Gruppe von quervernetztem Polystyrol, Propfcopolymeren aus quervernetztem Polystyrol mit langkettigen Makromolekülen, quervernetzten Polyacrylamiden, teilgelösten Polyethylenglycolen (MeOPEG), derivatisierten Kieselgelen oder derivatisierten Glasoberflächen,
  • e) die stereogenen Zentren an C1 und C3 jeweils eine definierte Konfiguration aufweisen.
2. Solid-phase-bound hydrazine compounds of the formula (II) according to claim 1,
characterized in that
  • a) R 1 and R 2 in structure (I) form a substituted cycle, in particular a substituted pyrrolidine derivative,
  • b) R 3 and R 4 are a radical from the group consisting of C 0-10 alkyl, C 0-10 alkyl-OC 0-10 alkyl, aryl, allyl,
  • c) Y is a radical from the group of C 0-10 alkyl, C 0-10 alkyl-OC 0-10 alkyl, C 0-10 alkyl-O, OC 2-10 alkyl-O,
  • d) the solid phase P is selected from the group of cross-linked polystyrene, graft copolymers of cross-linked polystyrene with long-chain macromolecules, cross-linked polyacrylamides, partially dissolved polyethylene glycols (MeOPEG), derivatized silica gels or derivatized glass surfaces,
  • e) the stereogenic centers at C1 and C3 each have a defined configuration.
3. Festphasengebundene Hydrazinverbindungen der Formel (III) nach Anspruch 1,
worin die Festphase P aus mit 1-2% Divinylbenzol quervernetztem Polystyrol besteht.3. Solid-phase-bound hydrazine compounds of the formula (III) according to claim 1,
wherein the solid phase P consists of polystyrene cross-linked with 1-2% divinylbenzene. 4. Festphasengebundene Hydrazinverbindungen der Formel (IV) nach Anspruch 1
worin die Festphase P aus mit 1-2% Divinylbenzol quervernetztem Polystyrol besteht. 4. Solid-phase-bound hydrazine compounds of the formula (IV) according to claim 1
wherein the solid phase P consists of polystyrene cross-linked with 1-2% divinylbenzene. 5. Verfahren zur Herstellung festphasengebundener Hydrazine nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) die Anbindung oder Erzeugung eines sekundären Amins an fester Phase nach an sich bekannten Methoden erfolgt,
  • b) die festphasengebundenen sekundären Amine mit Alkylnitriten zu Nitrosaminen umgesetzt werden,
  • c) die festphasengebundenen Nitrosamine mit Reduktionsmitteln aus der Gruppe der Aluminiumhydride, Borhydride oder Borane zu den Hydrazinen umgesetzt werden.
5. A process for the preparation of solid-phase-bound hydrazines according to claim 1 to 4, characterized in that
  • a) the attachment or generation of a secondary amine to the solid phase is carried out according to methods known per se,
  • b) the solid-phase-bound secondary amines are reacted with alkyl nitrites to form nitrosamines,
  • c) the solid-phase-bound nitrosamines are reacted with reducing agents from the group of aluminum hydrides, borohydrides or boranes to give the hydrazines.
6. Verwendung der festphasengebundener Hydrazine nach Anspruch 1 bis 4 als Linker für Substanzen mit einer Carbonylfunktion in der Synthese von potentiell biologisch aktiven Verbindungen.6. Use of the solid-phase hydrazines according to claim 1 to 4 as Linker for substances with a carbonyl function in the synthesis of potentially biologically active compounds. 7. Verwendung der festphasengebundener Hydrazine nach Anspruch 1 bis 4 als Scavenger für Carbonylverbindungen, die bei der Synthese von potentiell biologisch aktiven Verbindungen aus der Reaktionsmischung entfernt werden sollen.7. Use of the solid-phase hydrazines according to claim 1 to 4 as Scavenger for carbonyl compounds used in the synthesis of potentially biologically active compounds are removed from the reaction mixture should.
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