【発明の詳細な説明】
固相でのキナゾリンジオンの製造方法およびその使用
本発明はキナゾリンジオン誘導体の製造方法およびその使用に関する。
活性物質を見い出すための従来の研究において、新しい化合物の生物的効果は
、全生物、例えば植物または微生物のランダムスクリーニングで試験される。こ
の場合に生物的試験は合成化学に対して制限要因であった。分子生物学および細
胞生物学により分子試験システムの供給により状況が急激に変化した、
活性物質を見い出す現代的研究に関してレセプター結合試験、酵素試験および
細胞−細胞相互作用試験のような多くの分子試験システムが現在開発されている
。これらの試験システムの自動化および小型化は多くの試料の処理を可能にする
。この開発はランダムスクリーニングにより生物的効果に関して少ない時間で多
くの数の化学薬品を検査することを可能にし、従って医学、獣医学または作物の
保護における活性物質のためのリード構造としての使用を可能にする。
現代の自動化された試験システムはマススクリーニングにより毎年１００００
０個以上の化学薬品をその生物的効果に関して試験することを可能にする。
従来の合成化学はこの開発により活性物質を見い出
す研究における制限要因となった。
これらの試験システムの能力が十分に利用される場合は、活性物質のためのリ
ード構造の化学合成の効率がかなり増加しなければならない。
無作為配列化学は、特に自動化された固相合成法を使用する場合に、この必要
な効率の増加に寄与することができる（例えばＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３７（１９
９４）１２３３および１３８５の論文を参照）。無作為配列化学は多くの種類の
種々の化合物、いわゆる物質ライブラリーを合成することを可能にする。固相合
成は副生成物および過剰の反応物質を容易に除去することができ、それにより生
成物の複雑な精製が必要でないという利点を有する。完成した合成生成物は直接
、すなわち支持体に結合してまたは固相から脱離後にマススクリーニングに供給
することができる。中間生成物はマススクリーニングで検査することができる。
近年固相化学はペプチドおよびヌクレオチド化学への適用（Ｌｅｂｌ ｅｔ
ａｌ.Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｅｐｔ.Ｐｒｏｔ.Ｒｅｓ.４１、１９９３、２０３、ＷＯ９２
／０００９１およびＷＯ９６／００３９１）から小さい有機分子の合成の方向に
だんだん移動してきた。
多くの論文、例えばＢａｌｋｅｎｈｏｈｌ ｅｔ ａｌ.（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅ
ｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.１０８、１９９６、２４３６−２２８８）、Ｔｅｒｒｅｔｔ
ｅｔ ａｌ.（Ｔｅｔｒａｈｅｄ.Ｒｅｐｏｒｔ．Ｎｏ.
３３７ Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ ５１、１９９５、８１３５）またはＥｌｌｍａ
ｎ ｅｔ ａｌ.（Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.９６、１９９６、５５５）がこの傾向を示
している。しかしながら開発された多くの合成にもかかわらず、そのような化合
物を製造する新しい、高い能力の方法に対する大きな要求が依然として存在し、
その際特に、能力が絶えず増加する試験システムに多くの化合物の自動化された
供給を可能にするために、付加的に市販されているかまたは少ない労力で合成に
より得られなければならない、信頼できる多くの種類の成分が存在することがき
わめて重要である。その際生物的に活性の化合物を得ることが重要である。
この操作により活性物質のための新しいリード構造を同定し、最適化する時間
をかなり減少することが可能である。
キナゾリンジオンは活性物質の合成のために探求される物質である（Ｂｕｒｃ
ｋｔｈａｌｅｒ ｅｔ ａｌ.Ｊ.Ａｍ.ｂｕｌｌ.Ａｓｓｏｃ.４４、１９５６、
５４５、Ｈａｙａｏ ｅｔ ａｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.８、１９６５、８０７ま
たはＫｏｒｎｅｔ ｅｔ ａｌ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ.７２、１９８３、１２１
３）。従って、これは例えばＣＮＳ（中枢神経）活性物質の成分を形成し、また
はペプチドミメチックまたはペプチドミメチックの成分として使用される。
ポリマー支持体上のこの種の物質の合成は文献に記載されている、Ｂｕｃｋｍ
ａｎ ｅｔ ａｌ.（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.３７、１９９６、４４
３９）、Ｇｏｕｉｌｌｅｕｘ ｅｔ ａｌ.（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ.３７、１９９６、７０３１）およびＧｏｒｄｅｅｖ ｅｔ ａｌ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.３８、１９９７、１７２９）。Ｂｕｃｋｍａｎ ｅ
ｔ ａｌにより記載された合成は多工程の合成での特定の出発物質分子として使
用される出発物質の製造を必要とする。この方法のもう１つの欠点は、激しい酸
性条件下でのみ生成物をポリマーから分離することができ、従って酸に不安定の
側鎖と副反応を生じることがあり、生成物の汚染を生じることである。更にこの
方法では限られた数の化合物しか製造することができず、従って例えば本発明の
方法により製造される種類の化合物、例えばｔ−ブチルまたはｔ−ブチルオキシ
カルボニル誘導化ヘテロ原子を有する生成物をこの方法では製造することができ
ない、それというのもＢｕｃｋｍａｎに記載された条件下でこれらの第三基が除
去されるからである。これと異なり本発明の方法では出発物質分子として任意の
所望のアミノカルボン酸を使用することができる。
Ｇｏｕｉｌｌｅｕｘ ｅｔ ａｌにより記載された合成はポリマーを脱離して
キナゾリンに環化するために強いアルカリ条件を必要とする。これに対して本発
明の方法のキナゾリンジオンの環化はポリマーに関して実質的に中性条件下で実
施し、従って塩基に不安定の側鎖を有する化合物、例えばエステルを製造するこ
とが可能であり、またはポリマーの支持体上で環化後に他の合成段階を実施する
ことが可能である。
Ｇｏｒｄｅｅｖ ｅｔ ａｌに記載された方法の欠点は、合成のために貯蔵に
安定でないイソシアネートを使用することであり、イソシアネートを費用のかか
る方法で湿分を排除して貯蔵するかまたは合成の直前に製造しなければならない
。若干の場合にイソシアネートを更に精製することが必要である。
Ｓｕｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ（Ｍｏｎａｔｈｓｈ.Ｃｈｅｍ.３２６、Ｎ２、１９
８４、３４２）には溶液中でアミノ酸エステルから出発して適当なアントラニル
酸誘導体のイソシアネートを使用するキナゾリンジオンの合成が記載されている
。この方法の欠点は、副生成物および未反応の前駆物質を除去するためにこの方
法で合成されたキナゾリンジオンをまず分離しなければならないことである。
本発明の課題は、前記の欠点を有せず、無作為配列化学の要求を満たすキナゾ
リンジオン誘導体を固相で製造する速く、かつ効果的な方法を提供することであ
る。
前記課題は、一般式Ｉ：
のキナゾリンジオン誘導体を製造する方法により解決され、この方法は、一般式
ＩＩ：
の化合物を、一般式ＩＩＩ：
のＮ保護された２−アミノ安息香酸誘導体、または一般式ＩＶ：
の無水イサト酸誘導体と反応させ、一般式Ｖ：
の化合物を形成し、引き続きこれを一般式ＶＩ：
の化合物と反応させ、一般式ＶＩＩ：
の化合物を形成し、引き続き一般式ＶＩＩＩ；（Ｒ8−ＦＧ）の化合物を用いて
アルキル化し、一般式Ｉの化合物を形成し、その際式Ｉ〜ＶＩＩＩに記載の変数
および置換基は以下のものを表し、
（Ｐ）は固相であり、
（Ａ）はＯまたはＮＨであり、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立に水素、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、
Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、アリール、環系中に１個以上のヘテロ原子を有する
ヘタリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール、または環中に１個以上のヘテロ原子
を有するＣ1〜Ｃ4−アルキルヘタリールであるか、またはＲ1およびＲ2は一緒に
環中に３〜８個の炭素原子を有する環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は互いに独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル
、Ｃ2〜Ｃ8−アルキニル、アリール、ヘタリール、ハロゲン、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ6
、ＳＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ニトロ、シアノであるか、またはＲ3およ
びＲ4は一緒に縮合した芳香族または脂肪族の系を形成し、
Ｒ5はＨ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、
Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル、アリール、環中に１個以上のヘテロ原子を有するかまた
は有しないＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルヘタリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ3〜Ｃ6−ア
ルケニル−（Ｚ）m−ＣＯ−、アリール−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
アリール−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ1
〜Ｃ8−アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール
−ＳＯ2−であり、
Ｒ6はＨ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルヘタリールであり、
Ｒ7は置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣＯ−、Ｃ3〜Ｃ6−アルケ
ニル−ＯＣＯ−、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−ＯＣＯ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルア
リール−ＯＣＯ−であり、
Ｒ8は置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール
、環系中に１個以上のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ4−アルキルヘタリールであり
、
（Ｚ）はＯまたはＮＨであり、
（ｍ）は０または１であり、
ＸおよびＹは互いに独立に０〜６であり、
ＤおよびＥは互いに独立にイミダゾリル、トリアゾリル、ニトロフェニル、ハ
ロゲン、スクシンイミジル、ペンタフルオロフェノラートまたはＯＣＣｌ3であ
り、
Ｑは酸活性基であり、
ＦＧは脱離基であることを特徴とする。
本発明は更に合成したキナゾリンジオンの遊離した状態でまたは固相に結合し
た状態での使用に関する。
本発明の方法では固相（Ｐ）として固相ペプチド合成から周知の支持体を使用
することが可能である。使用される支持体は使用される合成化学と相容性である
限りで多数の物質からなっていてもよい。支持体の粒度は物質に依存して広い範
囲で変動してもよい。支持体として１μｍ〜１.５ｃｍの範囲の粒子が有利に使
用され、１μｍ〜１５０μｍの範囲の粒子がポリマーの支持体に特に有利である
。
支持体は任意の形状を有してもよく、球状粒子が有利である。支持体の粒度分
布は均一または不均一であってもよく、均一な粒度が有利である。
反応物質を結合し、合成後に生成物を脱離することを可能にするために、支持
体は適当に官能化されているかまたは適当な官能基を有する結合成分が備えられ
ていなければならない。
適当なポリマーの支持体は官能基または結合成分を有する固相であり、従って
他の分子の結合が可能である。
適当なおよび有利な固相の例は、ポリエチレングリコールで架橋されたポリア
クリルアミド、およびポリエチレングリコールスペーサーを備えた１〜２％架橋
したポリスチレンである。適当に官能化されているかまたは結合成分を備えた市
販のポリマーの例は、ＰＥＧＡ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂またはＳｉｅｂｅｒ樹脂（ア
ミノ基）、Ｗａｎｇ樹脂およびＳａｓｒｉｎ樹脂（ヒドロキシル基）およびトリ
チル樹脂またはクロロトリチル樹脂またはメリフィールド樹脂（活性ハロゲン基
）および適当に変性されたテンタゲル樹脂である。
合成を終了後、生成物を当業者に知られた方法で固相から脱離することができ
る。
ポリマーの脱離は選択的に酸性または塩基性条件下で又は光の作用下に実施す
ることができ、従って反応性側鎖を有する分子のために適当な反応条件が利用で
きる。
式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物中のＲ1およびＲ2は互いに独立に
水素、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ア
リール、環系中に１個以上のヘテロ原子を有するヘタリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ルアリールまたは環中に１
個以上のヘテロ原子を有するＣ1〜Ｃ4−アルキルヘタリールであるか、またはＲ1
およびＲ2は一緒に環中に３〜８個の炭素原子を有する環を形成し、この場合に
アルキルは分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル鎖、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２
−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプ
ロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル
、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチ
ルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロ
ピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、ま
たは１−エチル−２−メチルプロピルであり、
シクロアルキルはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有してもよ
い環中に３〜７個の炭素原子を有する分枝または非分枝のＣ3〜Ｃ8−シクロアル
キル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、
１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロ
プロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプ
ロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピルまたはシクロオクチルであり、
アリールはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
ヘタリールはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有してもよい１
個以上のヘテロ芳香族の３〜８員の環を有する単一のまたは縮合した芳香族の環
系であり、
アルキルアリールは分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルフェニル基または
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルナフチル基、例えばメチルフェニル、エチルフェニル、プロ
ピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピ
ルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、
メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチ
ル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチ
ルまたは１，１−ジメチルエチルナフチルであり、
アルキルヘタリールはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有して
もよい１個以上のヘテロ芳香族の３〜８員の環を有する単一または縮合した芳香
族の環系を有する分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アル
キルヘタリール基である。
Ｒ1およびＲ2は更に一緒に環中に３〜８個の炭素原子を有する環を形成しても
よい。
前記のすべての基Ｒ1またはＲ2は非置換またはＲ3に記載された１個以上の基
により置換されていてもよい。
式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物中のＲ3およびＲ4は互い
に独立に水素または置換または非置換のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケ
ニル、Ｃ2〜Ｃ8−アルキニル、アリール、ヘタリール、ハロゲン、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ
Ｒ6、ＳＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ニトロ、シアノであるか、またはＲ3お
よびＲ4は一緒に縮合した芳香族または脂肪族の系を形成し、この場合に
アルキルは分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ8−アルキル鎖、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２
−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプ
ロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル
、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチル
ペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチ
ルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチ
ル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロ
ピル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オクチルであり、
アルケニルは分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ8−アルケニル鎖、例えばエテニル、
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニ
ル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−
メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル
、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブ
テニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−
３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プ
ロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、
１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチ
ル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニ
ル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−
２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−
メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペン
テニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチ
ル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニ
ル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，
２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメ
チル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２
−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニ
ル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，
３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメ
チル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、
１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテ
ニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、
１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロ
ペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１−ヘプテニル、２−ヘプ
テニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、
１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オク
テニル、６−オクテニルまたは７−オクテニルであり
、
アルキニルは分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ8−アルキニル鎖、例えばエチニル、
プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イ
ン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−３−イル、ｎ−ブト−１−イン−４−イル
、ｎ−ブト−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−１−イン−１−イル、ｎ−ペン
ト−１−イン−３−イル、ｎ−ペント−１−イン−４−イル、ｎ−ペント−１−
イン−５−イル、ｎ−ペント−２−イン−１−イル、ｎ−ペント−２−イン−４
−イル、ｎ−ペント−２−イン−５−イル、３−メチル−ブト−１−イン−３−
イル、３−メチル−ブト−１−イン−４−イル、ｎ−ヘクス−１−イン−１−イ
ル、ｎ−ヘクス−１−イン−３−イル、ｎ−ヘクス−１−イン−４−イル、ｎ−
ヘクス−１−イン−５−イル、ｎ−ヘクス−１−イン−６−イル、ｎ−ヘクス−
２−イン−１−イル、ｎ−ヘクス−２−イン−４−イル、ｎ−ヘクス−２−イン
−５−イル、ｎ−ヘクス−２−イン−６−イル、ｎ−ヘクス−３−イン−１−イ
ル、ｎ−ヘクス−３−イン−２−イル、３−メチル−ペント−１−イン−１−イ
ル、３−メチル−ペント−１−イン−３−イル、３−メチル−ペント−１−イン
−４−イル、３−メチル−ペント−１−イン−５−イル、４−メチル−ペント−
１−イン−１−イル、４−メチル−ペント−２−イン−４−イル、４−メチル−
ペント−２−イン−５−イル、ヘプチニルまたはオクチニルであり、
アリールはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
ヘタリールはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有してもよい１
個以上のヘテロ芳香族の３〜８員の環を有する単一のまたは縮合した芳香族の環
系であり、
ハロゲン、ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ニトロ、シ
アノであるか、またはＲ3およびＲ4は一緒に縮合した芳香族または脂肪族の系を
形成する。
前記のすべての基Ｒ3またはＲ4は非置換またはＲ3に記載された１個以上の基
により置換されていてもよい。
化合物ＮＲ5Ｒ6またはＣＯＮＲ5Ｒ6中のＲ5は水素または置換または非置換の
Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル、アリール
、環中に１個以上のヘテロ原子を有するかまたは有しないＣ3〜Ｃ8−シクロアル
キル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルヘタリール、Ｃ1〜Ｃ6
−アルキル−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル−（Ｚ）m−ＣＯ−、アリ
ール−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール−（Ｚ）m−ＣＯ−、Ｃ3
〜Ｃ8−シクロアルキル−（Ｚ）m−ＣＯ−、
Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリー
ル−ＳＯ2−であり、
この場合にアルキル、アルケニル、アリールのような前記の名称または式におい
て、
アルキルは分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル鎖、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル鎖
、またはＣ1〜Ｃ8−アルキル鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メ
チルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−
ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メ
チルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、
１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、
２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブ
チル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリ
メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプ
ロピル、ヘプチルまたはオクチルであり、
アルケニルは分枝または非分枝のＣ2〜Ｃ6−アルケニル鎖、例えばエテニル、
プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、２−ペンテ
ニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチ
ル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２
−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−
プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル
、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メ
チル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテ
ニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル
−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル
、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４
−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル
、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２
−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチ
ル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−
ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル
、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブ
テニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル
、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、または
１−エチル−２−メチル−２−プロペニルであり、
アルキニルは分枝または非分枝のＣ3〜Ｃ8−アルキニル鎖、例えばｎ−ペント
−２−イン−４−イル、ｎ−ペント−２−イン−５−イル、ｎ−ヘクス−２−イ
ン−４−イル、ｎ−ヘクス−２−イン−５−イル、ｎ−ヘクス−２−イン−６−
イル、ｎ−ヘクス−３−イン−２−イル、４−メチル−ペント−２−イン−４−
イル、４−メチル−ペント−２−イン−５−イル、ヘプチニルまたはオクチニル
であり、
アリールはフェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、
シクロアルキルはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有してもよ
い環中に３〜７個の炭素原子を有する分枝または非分枝のＣ3〜Ｃ8−シクロアル
キル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、
１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロ
プロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプ
ロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピルまたはシクロオクチルであり、
アルキルアリールは分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルフェニル基または
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルナフチル基、例えばメチルフェニル、エチルフェニル、プロ
ピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピ
ルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、
メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチ
ル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチ
ルまたは１，１−ジメチルエチルナフチルであり、
アルキルヘタリールはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有して
もよい１個以上のヘテロ芳香族の３〜８員の環を有する単一または縮合した芳香
族の環系を有する分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルヘタリール基であり、
ＺはＯまたはＮＨであり、ｍは０または１である。
化合物ＮＲ5Ｒ6、ＯＲ6、ＳＲ6、ＣＯＯＲ6またはＣＯＮＲ5Ｒ6中のＲ6は水素
または置換または非置換のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルヘタリールであり、この場合
に
アルキルは分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル鎖、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２
−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプ
ロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、
１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチ
ルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１
，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル
−１−メチルプロピル、または１−エチル−２−メチルプロピルであり、
シクロアルキルはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有してもよ
い環中に３〜７個の炭素原子を有する分枝または非分枝のＣ3〜Ｃ8−シクロアル
キル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、
１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロ
プロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプ
ロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピルまたはシクロオクチルであり、
アルキルアリールは分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルフェニル基または
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルナフチル基、例えばメチルフェニル、エチルフェニル、プロ
ピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピ
ルフェニル、２−メチルプ
ロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、メチルナフチル、エチルナ
フチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチル、ブチルナフチル、１−
メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチル、１，１−ジメチルエチ
ルナフチルまたはメチル−９−フルオレニルであり、
アルキルヘタリールはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有して
もよい１個以上のヘテロ芳香族の３〜８員の環を有する単一または縮合した芳香
族の環系を有する分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルヘタリール基である。
Ｒ5またはＲ6の前記のすべての基は非置換またはＲ3に記載された１個以上の
基により置換されていてもよい。
式ＩＩＩの化合物中のＲ7は置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキル−ＯＣＯ
−、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニル−ＯＣＯ−、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−ＯＣＯ−、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール−ＯＣＯ−であり、この場合にアルキル、アルケニ
ル、アリールのような前記の名称または式において、
アルキルは分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ4−アルキル鎖またはＣ1〜Ｃ6−アルキ
ル鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペン
チル、１−メチルブチル、
２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチル
プロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチ
ルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメ
チルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、
または１−エチル−２−メチルプロピルであり
アルケニルは分枝または非分枝のＣ3〜Ｃ6−アルケニル鎖、例えばプロペニル
、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−
３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル
、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−
ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−
メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニ
ル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−
３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、
３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル
−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブ
テニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、
１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−
ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル
−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−
エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−
２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、または１−エチル
−２−メチル−２−プロペニルであり、
シクロアルキルはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有してもよ
い環中に３〜７個の炭素原子を有する分枝または非分枝のＣ3〜Ｃ8−シクロアル
キル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、１−メチルシクロプロピル、１−エチルシクロプロピル、
１−プロピルシクロプロピル、１−ブチルシクロプロピル、１−ペンチルシクロ
プロピル、１−メチル−１−ブチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプ
ロピル、１−メチル−２−エチルシクロプロピルまたはシクロオクチルであり、
アルキルアリールは分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルフェニル基または
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルナフチル基、例えばメチルフェニル、エチルフェニル、プロ
ピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピ
ルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、
メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチ
ル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチ
ル、１，１−ジメチルエチルナフチル、または９−メチルフルオレニルである。
式ＩまたはＶＩＩＩの化合物中のＲ8は置換または非置換のＣ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアリール、環系中に１個以上のヘテロ原子を有するＣ1
〜Ｃ4−アルキルヘタリールであり、この場合に
アルキルは分枝または非分枝のＣ1〜Ｃ6−アルキル鎖、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２
−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプ
ロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル
、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチ
ルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチ
ルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチ
ル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメ
チルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、または１−エチル−２−メチ
ルプロピルであり、
アルキルアリールは分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルフェニル基または
Ｃ1〜Ｃ6−アルキルナフチル基、例えばメチルフェニル、エチルフェニル、プロ
ピルフェニル、１−メチルエチルフェニル、ブチルフェニル、１−メチルプロピ
ルフェニル、２−メチルプロピルフェニル、１，１−ジメチルエチルフェニル、
メチルナフチル、エチルナフチル、プロピルナフチル、１−メチルエチルナフチ
ル、ブチルナフチル、１−メチルプロピルナフチル、２−メチルプロピルナフチ
ル、１，１−ジメチルエチルナフチル、または９−メチルフルオレニルであり、
アルキルヘタリールはＳ、ＮまたはＯのような１個以上のヘテロ原子を有して
もよい１個以上のヘテロ芳香族の３〜８員の環を有する単一または縮合した芳香
族の環系を有する分枝鎖または直鎖のＣ1〜Ｃ4−アルキルヘタリール基である。
式ＩＸの化合物中のＲ9は水素またはＲ8に記載され
た基である。
式ＩＸ中のＧはＮＲ10Ｒ11またはＯＲ11であり、この場合にＲ10およびＲ11は
互いに独立にＲ6に記載された基である。
前記のすべての基Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ11は非置換またはＲ3に記載さ
れた１個以上の基により置換されていてもよい。
キナゾリンジオン誘導体を製造する本発明の方法は、有利には反応式（反応式
Ｉ）により実施する。
反応式Ｉ：本発明の方法の反応式 反応式Ｉ中の式ＩＩの出発化合物は官能性ポリマーから適当な保護されたアミ
ノ酸と反応することにより（Ｓｉｅｂｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
.２８、１９８７、６１４７）得られるかまたは適当に保護された誘導体の形で
市販されており（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、その際有利な保護基はトリチル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ニトロベラ
トリルオキシカルボニルである。出発物質を製造する方法は当業者に十分に知ら
れており、ここでは適当なものだけを記載する。Ｆｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ.Ｉ
ｎｔ.Ｊ.Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ.３５ １９９０、１６１、
Ｍｕｅｌｌｅｒ ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ.ｏｒ
ｇ.Ｃｈｅｍ.Ｖｏｌ.ＸＶ ２０−９０６ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔ
ｕｔｔｇａｒｔ １９７４ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ.Ｏｒｇ.Ｓｙｎｔ
ｈ.１９０５ ２３１５ およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｔｈｉ
ｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４ Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ
ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ １９８７／
１９８８ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｎｏｔｅｓ Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏｍ
ｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｓｏｌ
ｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ
１９８７。
式Ｖの必要な化合物を生じる他の反応はいくつかの方法で可能である。
Ｎ保護されたアミノ安息香酸誘導体ＩＩＩを一般式ＩＩの化合物と反応させ、
引き続きＲ7保護基を除去することが有利である（反応式ＩＩ）。
反応式ＩＩ：アミノ安息香酸誘導体を用いる合成
活性化アミノ安息香酸誘導体を用いて式Ｖの化合物を生じる反応は、有利には
適当な予め製造した酸クロリドまたはその場で製造したフルオリドを用いて、こ
のために例えばＴＦＦＨまたはシアヌール酸フルオリドを使用して、またはブロ
ミドを用いて、これは、例えばＰｙＢｒｏｐ（ブロモトリスピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート）を添加することにより得られ、または当業者
に周知である活性エステル法を用いて、例えばＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）またはＨＯＡＴおよびウロニウム塩を添加することにより実施し、こ
こでは代表的なものとしてＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロボレート）またはＨＯＡＴのみを記載し、またはカルボジイミド／Ｈ
ＯＢＴまたはペンタフルオロフェノ添加物を添加して実施する。これらの反応は
更に説明する必要がない、それというのもこれらの反応は当業者に十分に知られ
ており、前記の専門の文献を参照することができるからである（Ｆｉｅｌｄ ｅ
ｔ ａｌ等）。前記のアミノ安息香酸活性基を酸活性基Ｑの例として記載しても
よい。
アミノ酸の保護基Ｒ7として適当であり、有利であるのはトリチル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ニトロベラトリルオキシカルボニルである。これらの保護基を脱離する方
法は当業者に周知であり、同様に更に説明する必要がなく、同様に前記の文献を
参照することができる。
活性化され、保護されたアミノ安息香酸誘導体と反応させ、引き続き保護基を
除去する別の方法として、式ＩＩの化合物を式ＩＶの無水イサト酸と反応するこ
とにより式Ｖの化合物を得ることもできる（反応式ＩＩＩ）。
反応式ＩＩＩ：無水イサト酸を用いる合成 反応を溶剤中で、有利にはトルエン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭ
Ｐ（Ｎ−メチルピロリドン）のような非プロトン性の有機溶剤中で、またはハロ
ゲン化炭化水素の高級同族体中で、有利にはＤＭＦまたはＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）中で、式ＩＶの化合物１〜１０当量、有利には１〜３当量をポリマ
ー結合化合物と、−４０〜＋２５０℃、有利には５０〜＋２００℃、特に有利に
は＋１００〜＋１５０℃の範囲の温度で反応することにより実施する。
引き続き式ＶＩＩの化合物を生じる反応は、式ＶＩのホスゲンまたはホスゲン
相当物を添加して実施し、このうち代表的なものとしてジホスゲン、トリホスゲ
ン、ニトロフェニルクロロホルメート、ジニトロフェニルカルボネートが挙げら
れ、限定されるものでなく
、トリホスゲンが有利であり、式ＶＩの化合物を溶剤中で、有利にはＣＨ2Ｃｌ2
、ＣＨＣｌ3のような温和な極性溶剤、またはハロゲン化炭化水素の高級同族体
、トルエン、ベンゼン、ＮＭＰまたはＴＨＦ中で、ポリマー結合化合物と、０〜
４０℃、有利には１０〜４０℃、特に有利には１５〜２５℃、きわめて有利には
２０℃で反応させる（反応式ＩＶ）。
反応式ＩＶ：環化 式ＶＩの化合物中のＤは、例えば環化を可能にする核脱離基である。
記載することができる核脱離基は脱離基、例えばＢｒまたはＣｌのようなハロ
ゲン、または
のような基である。
式ＶＩの化合物中のＥはＤに記載された意味を表し、Ｄと同じかまたは異なっ
ていてもよい。
これらの化合物は直接ポリマー上で、例えばＷｅｈｌｅｒ、Ｊ.Ｗｅｓｔｍａ
ｎ、Ｊ.Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.（１９９６）４７７１およびこれに
引用される文献に記載される特別のＮＭＲ技術により特性化することができる。
しかしながらこの方法はすべてのポリマーに適用することができず、特性化のた
めに分子を脱離することが有利である。この方法で得られる化合物は有機溶剤に
溶解し、ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび／またはＨＰＬＣ／ＭＳにより特性化すること
ができる。
式Ｉの化合物を生じるためのＲ8を用いる式ＶＩＩの化合物の別の誘導化は、
例えば塩基および求核性置換できる化合物Ｒ8−ＦＧ（ＶＩＩＩ）での処理によ
り可能である（反応式Ｖ）。適当な塩基は無機炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3）
、ＮａＨであり、可能な場合はクラウンエーテルを添加して、および強いアミン
塩基、例えばテトラメチルグアニジン、ジアザビシク
ロウンデセン、シュベシンガー塩基およびメタノール、エタノール、ｔ−ブタノ
ールのような低級アルコールのリチウム、ナトリウムまたはカリウムの化合物で
ある。更にＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウム
ヘキサメチルジシリアジド）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラアジド
）、ＮＡＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）のような強い非求核性
塩基を使用することが可能である。
反応式Ｖ：アルキル化
適当であり、有利な溶剤は、非プロトン性有機溶剤、例えばジエチルエーテル
、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエンである。
窒素をアルキル化するためにおよび脱離基（ＦＧ）として適当なアルキル化試
薬（ＶＩＩＩ）は原則的にすべてのアルキル化試薬であり、例えばアルキルハリ
ド、例えばアルキルクロリド、ブロミドまたはヨージド、スルホン酸エステル、
例えばノシレート、ブロシレート、メシレート、トシレート、トリフレート、ト
レシレート、またはノナフレートまたは硫酸エステル、例えばジメチルスルフェ
ートまたは第四級アンモニウム塩、例えばトリアルキルアンモニウムである。費
用の理由からアルキルハリド、または若干の場合は第四級アンモニウム塩が有利
である。
反応は典型的にはＴＨＦ中で、−８０〜＋２５℃、有利には−２０〜０℃で、
保護ガス下で、式ＶＩＩの化合物に塩基０.５〜１０当量、有利には１〜５当量
を添加し、長く保温培養した後で、アルキル化試薬Ｒ8−ＦＧ５〜４０当量、有
利には１５〜３０当量と反応することにより実施する。完全な変換を達成するた
めに、この操作を何回か繰り返すことが有利である。
ポリマーに結合するために使用される結合成分（Ａ−Ｐ）は、適当な条件下で
式ＩまたはＶＩＩの化合物を固相から脱離することを可能にする性質を有する（
反応式ＶＩ参照）。
反応式ＶＩ：固相からの脱離
Ａ−Ｐがエステル結合成分（例えばＷａｎｇ樹脂またはテンタゲル樹脂）また
はアミド結合成分（例えばＲｉｎｋ樹脂またはＳｉｅｂｅｒ樹脂）である場合の
適当な条件の例は、ハロゲン化炭化水素、ＴＨＦのような有機溶剤中の、トリフ
ルオロ酢酸またはＨＣｌのような強い有機酸または無機酸であり、可能な場合は
ＥＤＴ（１，２−エタンジチオール）のようなカチオン捕捉剤を添加する。
典型的な方法は、溶剤またはＣＨ2Ｃｌ2および水中の２０〜９９％ＴＦＡの混
合物のような溶剤混合物中で、Ａ−Ｐ結合成分が脱離するまで、例えば１〜３時
間ポリマーを処理し、引き続き濾過し、濾過した溶液を濃縮することである。
ポリマー支持体へのエステル結合成分を有する化合
物のためのこの方法の選択的可能性は塩基の脱離である。この目的のために適当
であり、有利であるのはアルカリ金属水酸化物、例えばその水溶液の形のＮａＯ
ＨおよびＬｉＯＨであり、可能な場合はＴＨＦのような有機溶剤を添加する。塩
基の脱離は、相当するアルコールに溶解した低級アルコールのアルカリ金属塩（
例えばＮａＯＭｅまたはＮａＯＥｔ）を塩基として使用する場合は、同時エステ
ル化と共に実施することができる。
例えば求核性有機第一級または第二級アミンを用いるアミノリシスは樹脂から
脱離した生成物を生じる。このために特に適しているのはトルエンまたはＴＨＦ
のような非プロトン性溶剤中のその溶液の形のメチルアミン、ベンジルアミン等
のようなアミンである。
式ＩＩの化合物から出発して化合物ＶおよびＶＩＩを介して式Ｉの化合物を生
じる記載された全部の連続工程で本発明の方法を実施することができ、最終的に
合成した化合物Ｉを固体の支持体から脱離し、式ＩＸの化合物を生じることがで
きる。しかしながら合成の他のすべての中間段階で生成物を固相から脱離するこ
とも可能である。
しかしながらこの完全な合成のほかに、合成のいくつかの段階のみを実施する
ことも可能である。例えば化合物ＶＩＩの段階で合成を終了する（反応式Ｉ）か
または化合物Ｖの段階で合成を開始し、化合物ＶＩＩ
またはＩの段階で終了することができる。
本発明の方法の重要な段階は式ＶＩの化合物を使用する環化である。
本発明の方法を連続した並行の自動化された合成段階で実施することができる
。反応物質の混合物を１つの合成段階でまたは並行の合成段階で使用することが
できる。
本発明の方法は、置換基Ｒ1〜Ｒ8を互いに独立に、簡単に広い範囲で変動する
ことができるので、式Ｉ、ＶＩＩまたはＩＸの多数の構造的に異なる化合物を製
造するためにきわめて適している。
本発明の方法のもう１つの利点は、製造が容易であるＦｍｏｃ保護されたアン
トラニレートを合成に使用できることである。一方でこのウレタン保護されたア
ントラニレートは精製せずにワンポット反応で大量に得られ、他方で貯蔵に適し
ている。
このウレタン保護されたアントラニレートの製造はＦｍｏｃ保護されたアミノ
酸の製造方法に相当し、文献に記載されている。
溶液中の反応に比べてポリマー支持体上の反応は大きな利点を有する。従って
生成物はかなり少ない不純物を含有し、クロマトグラフィーによる分離は必要で
ない。本発明の方法での良好な収率、脱離生成物の高い純度、および簡単な反応
操作は無作為配列合成へのその使用をきわめて魅力的にする。例えば費用のかか
らない前駆物質が市販されており、使用できるので、高価な自己製造したポリマ
ー結合出発物質分子を使用する必要がないことがこの方法の特に有利な点である
。
この方法は式Ｉ、ＶＩＩまたはＩＸのキナゾリンジオン誘導体の記載された混
合物を製造するために特に適している。これは固相に結合した単一物質から出発
するのでなく、混合物、有利には周知の物質および周知の化学量論の混合物を固
相に結合することにより実施する。
引き続き固相に結合した反応物質を、他の反応物質と前記の方法で反応させる
。
この固相合成の利点は多数の個々の化合物の速い製造であり、この化合物を引
き続き試験系でその活性を調べることができる。この多数の個々の化合物は物質
ライブラリーを形成する。
物質混合物を予め分離してまたは直接混合物の形で試験に使用することができ
る。第２の場合に試験後に可能な活性物質を同定する。
本発明は更に物質ライブラリーを製造するための式Ｉ、ＶＩＩまたはＩＸの結
合したまたは遊離したキナゾリンジオン誘導体を本発明の製造方法に使用するこ
とに関する。
これは、例えばそれぞれの場合に１つの反応物質を変更して、並行して多くの
類似反応を実施することに
よる、前記のキナゾリンジオン混合物の製造および式Ｉ、ＶＩＩまたはＩＸの多
数の単一物質の製造を意味する。
並行した多くの類似反応の実施は式Ｉ、ＶＩＩまたはＩＸ中のすべての官能基
を体系的に変動することを急速に可能にする。
この方法で製造できる物質ライブラリーは、マススクリーニングで決められた
活性を速く検査することができる。これは可能な活性物質の探求を大いに早める
。
以下の実施例は本発明を説明するために用いる。本発明は実施例に限定されな
い。
例１
ポリプロピレンフリットおよび隔壁を有する５ｍｌ
シリンジ中のＮＭＰ４ｍｌ中のポリマー結合アミノ酸（ポリマー、例えばＣｌ−
トリチル樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂）１００ｍｇ（約０.１ミリモル）
を、適当な２ＮＦｍｏｃアミノ安息香酸０.３ミリモル、ジイソプロピルエチル
アミン８５μｌ（０.５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール４６ｍｇ（
０.３ミリモル）およびＴＢＴＵ９６ｍｇ（０.３ミリモル）と共に２回振とうし
、それぞれの場合にニンヒドリン試験により完全な変換が示されるまで振とうし
た。混合物を吸引濾過し、Ｎ−メチルピロリドン３ｍｌを用いてそれぞれ２回洗
浄した。
ポリマーをＮ−メチルピロリドン中のピペリジンの濃度４０％溶液３ｍｌ中で
１／２時間振とうし、吸引濾過し、Ｎ−メチルピロリドン３ｍｌを用いて洗浄し
、再びＮ−メチルピロリドン中のピペリジンの濃度４０％溶液３ｍｌ中で１／２
時間振とうした。ポリマーを吸引濾過し、それぞれＮ−メチルピロリドン３ｍｌ
で３回、ＴＨＦ３ｍｌで３回および塩化メチレン３ｍｌで３回洗浄した。
トリホスゲン２０ｍｇ（０.０７ミリモル）および引き続きジイソプロピルア
ミン６９μｌ（０.４ミリモル）を塩化メチレン２ｍｌ中の前記方法により得ら
れた化合物Ｖに添加し、１６時間振とうした。吸引濾過に続いて塩化メチレン３
ｍｌで３回洗浄し、減圧下で乾燥した。ポリマーからキナゾリンジオン（ＶＩＩ
）を脱離し、ＨＰＬＣ分析（Ｇｒｏｍｓｉｌ ８０ＯＤＳ−７，移動相：アセト
ニトリル／水０〜１００％、１５分）および／または13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中
２７０ＭＨｚ）により特性化を実施した。
酸性または塩基性条件下で樹脂の脱離を実施した。
ポリマー１００ｍｇを塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸の９５容量％溶液３
ｍｌ中で１時間振とうし、
ポリマーを濾過し、溶液を減圧下で蒸発した。
この方法で以下の化合物を合成し、酸性条件下でポリマーを脱離した。
ａ）３−（１’−カルボキシ−３’−メチルブチル）−キナゾリン−２，４−
ジオン
Ｒｔ＝８.６分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝２７６
δ（ｐｐｍ）＝１７１.１（ＣＯＯＨ）、１６１.７（Ｃ２）、１４９.７（Ｃ
１）、１３９.３、１３５.３、１２７.５、１２２.７、１１５.２、１１３.３（
アリール−Ｃ）、５１.４（Ｃ１’）、３７.２（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２４
．８（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２２.９（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２１.７（Ｃ
Ｈ2ＣＨ（ＣＨ3）2）。
ｂ）３−（１’−カルボキシ−２’カルボキシエチル）−キナゾリン−２，４
−ジオン Ｒｔ＝５.３分
δ（ｐｐｍ）＝１７１．９、１７０．４（ＣＯＯＨ）、１６１.５（Ｃ２）、
１４９.９（Ｃ１）、１３９.３、１３５.４、１２７.５、１２２.８、１１５.２
、１１３.１（アリール−Ｃ）、５３.５（Ｃｌ’）、４９.５（ＣＨ2）
ｃ）３−（１’−カルボキシ−２’−ヒドロキシエチル）−キナゾリン−２，
４−ジオン
Ｒｔ＝２分
δ（ｐｐｍ）＝１６９.４（ＣＯＯＨ）、１６１.８（Ｃ２）、１４９.９（Ｃ
１）、１３９.４、１３５.１、１２７.４、１２２.５、１１５.０、１１３.６（
アリール−Ｃ）、５８.１（ＣＨ2ＯＨ）、５３.５（Ｃｌ’）。
ｄ）３−（１’−カルボキシ−２’−メチルプロピル）−キナゾリン−２，４−
ジオン
Ｒｔ＝７.７３分
ＭＳ−ＦＡＢ
（Ｍ／ｚ）＝２６２
δ（ｐｐｍ）＝１７０.４（ＣＯＯＨ）、１６１.７（Ｃ２）、１４９.９（Ｃ
ｌ）、１３９.３、１３５.４、１２７.５、１２２.８、１１５.２、１１３.１（
アリール−Ｃ）、５７.９（Ｃｌ’）、２６.７（Ｃ（ＣＨ3）2）、２２.１（Ｃ
（ＣＨ3）2）、１８.７（Ｃ（ＣＨ3）2）。
ｅ）３−（１’−カルボキシ−１’−メチルエチル）−キナゾリン−２，４−
ジオン
Ｒｔ＝６.３分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝２３４
ｆ）３−（１’−カルボキシ−２’−メチルブチル）−キナゾリン−２，４−ジ
オン
Ｒｔ＝８.５分
ＭＳ−ＦＡＢ
（Ｍ／ｚ）＝２６２
δ（ｐｐｍ）＝１７０.４（ＣＯＯＨ）、１６１.７（Ｃ２）、１４９.９（Ｃ１
）、１３９.３、１３５.４、１２７.５、１２２.８、１１５.２、１１３.１（ア
リール−Ｃ）、５７.４（Ｃｌ’）、３２．６（Ｃ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5）、２４.５
（Ｃ−ＣＨ2Ｈ5）、１８.０（ＣＨ3）、１０.６（ＣＨ3）。
ｇ）３−（１’−カルボキシ−２’−フェニルエチル）−キナゾリン−２，４
−ジオン Ｒｔ＝８.５分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３１０
ｈ）３−（１’−カルボキシ−３’−チオメチルエチル）−キナゾリン−２，４
−ジオン
Ｒｔ＝７.６分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝２９４
ｉ）３−（１’−カルボキシ−２’−ｐ−ヒドロキシフェニルエチル）−キナ
ゾリン−２，４−ジオン
Ｒｔ＝６.８分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３２８
ｊ）３−（１’−カルボキシ−２’−ｐ−メトキシフェニルエチル）−キナゾ
リン−２，４−ジオン Ｒｔ＝８.４分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３４０
ｋ）３−（１’−カルボキシ−２’−ｐ−ニトロフェニルエチル）−キナゾリン
−２，４−ジオン
Ｒｔ＝８.５分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３５５
ｌ）３−（３’−カルボキシプロピル）−キナゾリン−２，４−ジオン
Ｒｔ＝６.５分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝２４８
ｍ）３−（１’−カルボキシプロピル）−キナゾリン−２，４−ジオン
Ｒｔ＝７.２分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝２４８
ｎ）３−（１’−カルボキシ−５’−ペンチル）ナフトキナゾリン−２，４−
ジオン
Ｒｔ＝４.７分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３４１
ｏ）３−（１’−カルボキシエチル）−６−ヨードキナゾリン−２，４−ジオ
ン
Ｒｔ＝８.２分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３６０
ｐ）３−（１’−カルボキシ−３’−メチルブチル）−６−ヨードキナゾリン
−２，４−ジオン
Ｒｔ＝１０.１分
δ（ｐｐｍ）＝１７０.９（ＣＯＯＨ）、１６０.５（Ｃ2）、１４９.５（Ｃ１）
、１４３.３、１３８.９、１３５.４、１１７.６、１１５.４、８５.５（アリー
ル−Ｃ）、５１.６（Ｃｌ’）、３７.２（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２４.８（Ｃ
Ｈ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２２.９（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２１.７（ＣＨ2ＣＨ
（ＣＨ3）2）
ｑ）３−（１’−カルボキシアミド−３’−メチルブチル）−キナゾリン−２，
４−ジオン
Ｒｔ＝７.８１分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝２７５
合成後、（塩基に不安定な化合物のための）塩基性脱離および引き続く指示に
より３−（１’−カルボキシ−２’−（３’’−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルインドリル）エチル）−キナゾリン−２，４−ジオンが得られた。
式ＶＩＩのポリマー結合キナゾリンジオン１００ｍｇをＴＨＦ３ｍｌおよび水
中のＬｉＯＨ１モル溶液１ｍｌと混合し、４時間振とうした。溶液を濾過し、酢
酸エチル５ｍｌおよび濃縮した酢酸５ｍｌと混合し、相を分離した。有機相を濃
縮し、式ＶＩＩのキナゾリンジオンが得られた。
ｒ）３−（１’−カルボキシ−２’−（３’’−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルインドリル）エチル）−キナゾリン−２，４−ジオン
Ｒｔ＝１０.９分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝４４９
例２
式Ｉの化合物を生じるための一般式ＶＩＩの化合物の誘導化
窒素下で、ポリマー結合キナゾリンジオンＶＩＩ１１２ｍｇ（約０.１ミリモ
ル）をＴＨＦ２ｍｌ中に懸濁させ、トルエン中のＫＨＭＤＳ０.５モル溶液１ｍ
ｌ（０.５ミリモル）を添加した。懸濁液を２時間振とうし、引き続きＴＨＦ２
ｍｌに溶解した臭化ベンジル０.５ｇ（３ミリモル）を添加し、振とうを継続し
た（１６時間）。濾過およびＴＨＦで洗浄後、ＫＨＭＤＳおよび臭化ベンジルで
の処理を繰り返した。
例１に記載される酸性または塩基性条件下でポリマーから生成物を分離した。
ａ）１−フェニルメチル−３−（１’−カルボキシ−３’−メチルブチル）−キ
ナゾリン−２，４−ジオン
Ｒｔ＝１１.３分
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ／ｚ）＝３６６DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Method for producing quinazolinedione in solid phase and its use
The present invention relates to a method for producing a quinazolinedione derivative and its use.
In previous studies to find active substances, the biological effects of new compounds
Tested in random screening of whole organisms, such as plants or microorganisms. This
In these cases, biological testing was the limiting factor for synthetic chemistry. Molecular biology and details
Cell biology has changed the situation dramatically with the supply of molecular test systems,
Receptor binding tests, enzyme tests and
Many molecular test systems are currently being developed, such as cell-cell interaction tests
. Automation and miniaturization of these test systems allow for processing of many samples
. This development can be done in less time with respect to biological effects by random screening.
Allows the testing of a large number of chemicals, and
Enables use as a lead structure for actives in protection.
The modern automated test system is 10,000 annually due to mass screening
Allows zero or more chemicals to be tested for their biological effect.
Conventional synthetic chemistry finds active substance by this development
It has become a limiting factor in research.
If the capacity of these test systems is fully utilized, resources for active substances
The efficiency of the chemical synthesis of the core structure must be significantly increased.
Random sequence chemistry is necessary for this, especially when using automated solid-phase synthesis.
(See, for example, J. Med. Chem. 37 (19)
94) 1233 and 1385). Random sequence chemistry has many types
It makes it possible to synthesize various compounds, so-called substance libraries. Solid phase
The formation can easily remove by-products and excess reactants, thereby producing
It has the advantage that complicated purification of the product is not required. The finished synthetic product is directly
I.e. for mass screening after binding to the support or detached from the solid phase
can do. Intermediate products can be tested by mass screening.
In recent years, solid phase chemistry has been applied to peptide and nucleotide chemistry (Lebl et
al. Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993, 203, WO92
/ 00091 and WO96 / 00391) towards the synthesis of small organic molecules
It has gradually moved.
Many papers, such as, for example, Balkenhohl et al. (Angew. Che.
m. Int. Ed. 108, 1996, 2436-2288), Terrett.
et al. (Tetrahed. Report. No.
337 Terahedron 51, 1995, 8135) or Ellma
net et al. (Chem. Rev. 96, 1996, 555) show this trend.
are doing. However, despite the many syntheses developed, such compounds
There is still a great demand for new, high-capacity methods of manufacturing things,
In particular, the automation of many compounds in test systems with ever increasing capacity
It is additionally commercially available or can be synthesized with little effort to enable
There are many types of components that must be obtained and are reliable.
It's important. It is important to obtain a biologically active compound.
This time to identify and optimize new lead structures for actives
Can be significantly reduced.
Quinazolinedione is a substance sought for the synthesis of active substances (Burc
kthaler et al. J. Am. bull. Assoc. 44, 1956;
545, Hayao et al. J. Med. Chem. 8, 1965, 807
Or Kornet et al. J. Pharm. Sci. 72, 1983, 121.
3). It thus forms, for example, a component of the CNS (central nervous system) active substance,
Is used as a peptidomimetic or a component of a peptidomimetic.
The synthesis of such substances on polymer supports is described in the literature, Buckm.
an et al. (Tetrahedron Lett. 37, 1996, 44)
39), Goillelux et al. (Tetrahedron Let
t. 37, 1996, 7031) and Gordeev et al (Tetr
ahedron Lett. 38, 1997, 1729). Buckman e
The synthesis described by tal is used as a specific starting material molecule in a multi-step synthesis.
Requires the production of the starting materials used. Another disadvantage of this method is that
The product can be separated from the polymer only under acidic conditions and thus is acid-labile.
Side reactions with side chains may occur, resulting in product contamination. Furthermore this
The process can produce only a limited number of compounds, and thus, for example, of the invention
Compounds of the type produced by the process, such as t-butyl or t-butyloxy
Products having carbonyl-derivatized heteroatoms can be prepared by this method.
None, because these tertiary groups are removed under the conditions described in Buckman.
For they will be left. In contrast, in the method of the present invention, any starting material molecule can be used.
Any desired aminocarboxylic acid can be used.
The synthesis described by Gouilleux et al.
Requires strong alkaline conditions to cyclize to quinazoline. In contrast to this
The cyclization of quinazolinedione in the light process is performed under substantially neutral conditions with respect to the polymer.
To give compounds having side chains which are unstable to bases, for example esters.
Or perform other synthetic steps after cyclization on a polymeric support
It is possible.
A disadvantage of the method described in Gordeev et al is that it requires storage for synthesis.
The use of isocyanates that are not stable,
Must be stored with the exclusion of moisture in the process
. In some cases it is necessary to further purify the isocyanate.
Suesse et al (Monathsh. Chem. 326, N2, 19)
84, 342), starting from the amino acid ester in solution and providing the appropriate anthranyl
Synthesis of quinazolinedione using acid derivative isocyanate is described
. The drawback of this method is that it is not suitable for removing by-products and unreacted precursors.
Quinazolinedione synthesized by the method must first be separated.
An object of the present invention is to provide a quinazo that does not have the above-mentioned disadvantages and meets the requirements of random sequence chemistry.
The object is to provide a fast and effective method for producing a Lindione derivative in a solid phase.
You.
The above-mentioned subject has the general formula I:
Of the quinazolinedione derivatives of the general formula
II:
Of general formula III:
N-protected 2-aminobenzoic acid derivatives of the general formula IV:
With an isatoic anhydride derivative of the general formula V:
To form a compound of the general formula VI:
With a compound of general formula VII:
Of the general formula VIII; (R8-FG) compound
Alkylation to form compounds of general formula I, wherein the variables described in formulas I-VIII
And the substituents represent the following,
(P) is a solid phase,
(A) is O or NH,
R1And RTwoAre independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1~ C6-Alkyl,
CThree~ C6-Cycloalkyl, aryl, having one or more heteroatoms in the ring system
Hetaryl, C1~ CFour-Alkylaryl, or one or more heteroatoms in the ring
C with1~ CFourAn alkyl hetaryl or R1And RTwoTogether
Forming a ring having 3 to 8 carbon atoms in the ring,
RThreeAnd RFourAre independently H, C1~ C8-Alkyl, CTwo~ C8-Alkenyl
, CTwo~ C8-Alkynyl, aryl, hetaryl, halogen, NRFiveR6, OR6
, SR6, COOR6, CONRFiveR6, Nitro, cyano or RThreeAnd
And RFourForm an aromatic or aliphatic system condensed together;
RFiveIs H, substituted or unsubstituted C1~ C8-Alkyl, CThree~ C6-Alkenyl,
CThree~ C8Alkynyl, aryl, having one or more heteroatoms in the ring or
Does not have CThree~ C8-Cycloalkyl, C1~ CFour-Alkylaryl, C1~ CFour
-Alkyl hetaryl, C1~ C6-Alkyl- (Z)m-CO-, CThree~ C6-A
Lucenyl- (Z)m-CO-, aryl- (Z)m-CO-, C1~ CFour-Alkyl
Aryl- (Z)m-CO-, CThree~ C8-Cycloalkyl- (Z)m-CO-, C1
~ C8-Alkyl-SOTwo-, Aryl-SOTwo-, C1~ CFour-Alkylaryl
-SOTwo-
R6Is H, substituted or unsubstituted C1~ C8-Alkyl, CThree~ C8-Cycloalkyl
Le, C1~ CFour-Alkylaryl, C1~ CFourAn alkyl hetaryl,
R7Is a substituted or unsubstituted C1~ C6-Alkyl-OCO-, CThree~ C6−Arche
Nil-OCO-, CThree~ C8-Cycloalkyl-OCO-, C1~ CFour-Alkyl
Reel-OCO-
R8Is a substituted or unsubstituted C1~ C6-Alkyl, C1~ CFour-Alkylaryl
Having one or more heteroatoms in the ring system1~ CFour-Alkyl hetaryl
,
(Z) is O or NH;
(M) is 0 or 1,
X and Y are each independently 0-6;
D and E independently of one another are imidazolyl, triazolyl, nitrophenyl, ha
Rogen, succinimidyl, pentafluorophenolate or OCClThreeIn
And
Q is an acid-active group,
FG is a leaving group.
The present invention further relates to the binding of the synthesized quinazolinedione in a free state or to a solid phase.
Related to use in a state where
In the method of the present invention, a support well known from solid phase peptide synthesis is used as the solid phase (P).
It is possible to The support used is compatible with the synthetic chemistry used
It may be composed of as many substances as possible. The particle size of the support varies widely depending on the material.
It may fluctuate in a box. Particles in the range of 1 μm to 1.5 cm are advantageously used as supports.
Used, particles in the range of 1 μm to 150 μm are particularly advantageous for polymeric supports
.
The support may have any shape, spherical particles being advantageous. Support particle size
The fabric may be uniform or non-uniform, a uniform particle size being advantageous.
Supports are used to bind the reactants and to release the product after synthesis.
The body may be suitably functionalized or provided with a binding component having suitable functional groups.
Must be.
A suitable polymeric support is a solid phase having functional groups or binding moieties, and thus
Binding of other molecules is possible.
Examples of suitable and advantageous solid phases are polyethylene glycol cross-linked polymers.
1-2% crosslink with acrylamide and polyethylene glycol spacer
Is polystyrene. Markets that are appropriately functionalized or that have binding components
Examples of commercially available polymers include PEGA resin, Rink resin or Sieber resin (A
Amino), Wang resin and Sasrin resin (hydroxyl group) and tri
Tyl resin or chlorotrityl resin or Merrifield resin (active halogen group
) And a suitably modified tentagel resin.
After completion of the synthesis, the product can be removed from the solid phase by methods known to those skilled in the art.
You.
The elimination of the polymer is carried out selectively under acidic or basic conditions or under the action of light.
Therefore, suitable reaction conditions are available for molecules with reactive side chains.
Wear.
R in compounds of formulas I, II, V, VII and IX1And RTwoAre independent of each other
Hydrogen, substituted or unsubstituted C1~ C6-Alkyl, CThree~ C8-Cycloalkyl, a
Reel, hetaryl having one or more hetero atoms in a ring system, C1~ CFour-Archi
1 in aryl or ring
C having more than one heteroatom1~ CFourAn alkyl hetaryl or R1
And RTwoTogether form a ring having 3 to 8 carbon atoms in the ring, in which case
Alkyl is a branched or unbranched C1~ C6Alkyl chains, for example methyl, ethyl
, N-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl
Tylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2
-Methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl
Ropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl
, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methyl
Pentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethyl
Rubutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethyl
Rubutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpro
Pill, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, or
Or 1-ethyl-2-methylpropyl,
Cycloalkyls may have one or more heteroatoms such as S, N or O.
Branched or unbranched C 3-7 carbon atoms in the ringThree~ C8-Cycloal
Killed chains such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
, Cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl,
1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclo
Propyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl
Ropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl,
Aryl is phenyl, naphthyl or biphenyl;
Hetaryl may have one or more heteroatoms such as S, N or O
Single or fused aromatic rings having 3 or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings
System
Alkylaryl is a branched or straight chain C1~ CFourAn alkylphenyl group or
C1~ C6-Alkylnaphthyl groups such as methylphenyl, ethylphenyl,
Pyrphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropyl
Ruphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1,1-dimethylethylphenyl,
Methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propylnaphthyl, 1-methylethylnaphthyl
Butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl
Or 1,1-dimethylethylnaphthyl,
Alkylhetaryl has one or more heteroatoms such as S, N or O
Single or fused aromatic having one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings
Branched or straight chain C having an aromatic ring system1~ CFour-Al
It is a kill hetaryl group.
R1And RTwoMay further form together a ring having 3 to 8 carbon atoms in the ring
Good.
All radicals R mentioned above1Or RTwoIs unsubstituted or RThreeOne or more groups described in
May be substituted by
R in the compounds of formulas I, III, IV, V, VII and IXThreeAnd RFourAre each other
Independently represents hydrogen or substituted or unsubstituted C1~ C8-Alkyl, CTwo~ C8−Arche
Nil, CTwo~ C8-Alkynyl, aryl, hetaryl, halogen, NRFiveR6, O
R6, SR6, COOR6, CONRFiveR6, Nitro, cyano or RThreeYou
And RFourForm an aromatic or aliphatic system condensed together, in which case
Alkyl is a branched or unbranched C1~ C8Alkyl chains, for example methyl, ethyl
, N-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl
Tylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2
-Methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl
Ropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl
, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methyl
Pentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethyl
Rubutyl, 2,2-dimethyl
Rubutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbuty
, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethyl
Tylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpro
Pill, n-heptyl or n-octyl;
Alkenyl is a branched or unbranched CTwo~ C8An alkenyl chain, for example ethenyl,
Propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl
1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-
Methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl
, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-but
Thenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-
3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-1-prop
Lophenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl,
1-ethyl-2-propenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl
4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl
1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 4-methyl-1-pentenyl
1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-
2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-
Methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pent
Thenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl
4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl
1,1-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,
2-dimethyl-1-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl
Tyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-1-butenyl, 1,3-dimethyl-2
-Butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl
2,3-dimethyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,
3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-1-butenyl, 3,3-dimethyl
Tyl-2-butenyl, 1-ethyl-1-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl,
1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-ethyl-2-butene
Nil, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl,
1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-methyl-1-pro
Phenyl, 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-heptenyl, 2-hept
Thenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl,
1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-oct
Phenyl, 6-octenyl or 7-octenyl
,
Alkynyl is a branched or unbranched CTwo~ C8An alkynyl chain, such as ethynyl,
Prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, n-but-1-y
1-yl, n-but-1-yn-3-yl, n-but-1-yn-4-yl
N-but-2-yn-1-yl, n-pent-1-yn-1-yl, n-pen
To-1-yn-3-yl, n-pent-1-yn-4-yl, n-pent-1-yl
In-5-yl, n-pent-2-yn-1-yl, n-pent-2-yn-4
-Yl, n-pent-2-yn-5-yl, 3-methyl-but-1-yn-3-
Yl, 3-methyl-but-1-yn-4-yl, n-hex-1-yn-1-y
N-hex-1-yn-3-yl, n-hex-1-in-4-yl, n-
Hex-1-yn-5-yl, n-hex-1-yn-6-yl, n-hex-
2-in-1-yl, n-hex-2-in-4-yl, n-hex-2-in
-5-yl, n-hex-2-yn-6-yl, n-hex-3-yn-1-y
N-hex-3-yn-2-yl, 3-methyl-pent-1-yn-1-i
3-methyl-pent-1-yn-3-yl, 3-methyl-pent-1-yn
-4-yl, 3-methyl-pent-1-yn-5-yl, 4-methyl-pent-
1-yn-1-yl, 4-methyl-pent-2-yn-4-yl, 4-methyl-
Pent-2-yn-5-yl, heptynyl or octynyl;
Aryl is phenyl, naphthyl or biphenyl;
Hetaryl may have one or more heteroatoms such as S, N or O
Single or fused aromatic rings having 3 or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings
System
Halogen, NRFiveR6, OR6, SR6, COOR6, CONRFiveR6, Nitro, shi
Ano or RThreeAnd RFourRepresents an aromatic or aliphatic system fused together
Form.
All radicals R mentioned aboveThreeOr RFourIs unsubstituted or RThreeOne or more groups described in
May be substituted by
Compound NRFiveR6Or CONRFiveR6R inFiveIs hydrogen or substituted or unsubstituted
C1~ C8-Alkyl, CThree~ C6-Alkenyl, CThree~ C8-Alkynyl, aryl
With or without one or more heteroatoms in the ringThree~ C8-Cycloal
Kill, C1~ CFour-Alkylaryl, C1~ CFour-Alkyl hetaryl, C1~ C6
-Alkyl- (Z)m-CO-, CThree~ C6-Alkenyl- (Z)m-CO-, ant
-(Z)m-CO-, C1~ CFour-Alkylaryl- (Z)m-CO-, CThree
~ C8-Cycloalkyl- (Z)m-CO-,
C1~ C8-Alkyl-SOTwo-, Aryl-SOTwo-, C1~ CFour-Alkyl ally
Le-SOTwo-
In this case, the above names or formulas such as alkyl, alkenyl, aryl
hand,
Alkyl is a branched or unbranched C1~ CFour-Alkyl chain, C1~ C6-Alkyl chains
Or C1~ C8-Alkyl chains such as methyl, ethyl, n-propyl, 1-
Tylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-
Dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
Butyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl,
1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl,
2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethyl
Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl
Butyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl
Chill, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-tri
Methylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl
Ropyl, heptyl or octyl,
Alkenyl is a branched or unbranched CTwo~ C6An alkenyl chain, for example ethenyl,
Propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 2-pentene
Nyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl
2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2
-Methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-
Propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl
, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl
Tyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl
Nyl, 4-methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl
-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl
, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4
-Pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl-2-butenyl
, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2
-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl
Ru-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-
Butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl-2-butenyl
, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-but
Thenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-2-propenyl
1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, or
1-ethyl-2-methyl-2-propenyl,
Alkynyl is a branched or unbranched CThree~ C8-Alkynyl chains, for example n-pent
-2-yn-4-yl, n-pent-2-yn-5-yl, n-hex-2-y
N-4-yl, n-hex-2-yn-5-yl, n-hex-2-in-6
Yl, n-hex-3-yn-2-yl, 4-methyl-pent-2-yn-4-yl
Yl, 4-methyl-pent-2-yn-5-yl, heptynyl or octynyl
And
Aryl is phenyl, naphthyl or biphenyl;
Cycloalkyls may have one or more heteroatoms such as S, N or O.
Branched or unbranched C 3-7 carbon atoms in the ringThree~ C8-Cycloal
Killed chains such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
, Cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl,
1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclo
Propyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl
Ropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl,
Alkylaryl is a branched or straight chain C1~ CFourAn alkylphenyl group or
C1~ C6-Alkylnaphthyl groups such as methylphenyl, ethylphenyl,
Pyrphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropyl
Ruphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1,1-dimethylethylphenyl,
Methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propylnaphthyl, 1-methylethylnaphthyl
Butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl
Or 1,1-dimethylethylnaphthyl,
Alkylhetaryl has one or more heteroatoms such as S, N or O
Single or fused aromatic having one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings
Branched or straight chain C having an aromatic ring system1~ CFourAn alkyl hetaryl group,
Z is O or NH, and m is 0 or 1.
Compound NRFiveR6, OR6, SR6, COOR6Or CONRFiveR6R in6Is hydrogen
Or substituted or unsubstituted C1~ C8-Alkyl, CThree~ C8-Cycloalkyl,
C1~ CFour-Alkylaryl, C1~ CFour-Alkylhetaryl, in this case
To
Alkyl is a branched or unbranched C1~ C6Alkyl chains, for example methyl, ethyl
, N-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl
Tylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2
-Methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl
Ropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl,
1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl
Tylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl
Rubutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethyl
Rubutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl,
, 1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl
-1-methylpropyl, or 1-ethyl-2-methylpropyl,
Cycloalkyls may have one or more heteroatoms such as S, N or O.
Branched or unbranched C 3-7 carbon atoms in the ringThree~ C8-Cycloal
Killed chains such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
, Cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl,
1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclo
Propyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl
Ropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl,
Alkylaryl is a branched or straight chain C1~ CFourAn alkylphenyl group or
C1~ C6-Alkylnaphthyl groups such as methylphenyl, ethylphenyl,
Pyrphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropyl
Ruphenyl, 2-methyl
Propyl phenyl, 1,1-dimethylethylphenyl, methylnaphthyl, ethylna
Phthyl, propylnaphthyl, 1-methylethylnaphthyl, butylnaphthyl, 1-
Methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl, 1,1-dimethylethyl
Lunaphthyl or methyl-9-fluorenyl,
Alkylhetaryl has one or more heteroatoms such as S, N or O
Single or fused aromatic having one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings
Branched or straight chain C having an aromatic ring system1~ CFourAn alkylhetaryl group.
RFiveOr R6Are all unsubstituted or RThreeOne or more of the
May be substituted by a group.
R in the compound of formula III7Is a substituted or unsubstituted C1~ C6-Alkyl-OCO
-, CThree~ C6-Alkenyl-OCO-, CThree~ C8-Cycloalkyl-OCO-,
C1~ CFour-Alkylaryl-OCO-, wherein alkyl, alkenyl
In the above names or formulas such as
Alkyl is a branched or unbranched C1~ CFourAn alkyl chain or C1~ C6-Archi
Chain, e.g., methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl,
1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pen
Chill, 1-methylbutyl,
2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethyl
Propyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl
, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methyl
Rupentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethyl
Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethyl
Butyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylp
Ropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl,
Or 1-ethyl-2-methylpropyl
Alkenyl is a branched or unbranched CThree~ C6An alkenyl chain, for example propenyl
, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylpropenyl, 2-pentenyl, 3-
Pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-bu
Thenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-
3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl
, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexyl
Cenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-
Pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-
Methyl-2-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl
2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-
3-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl,
3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,1-dimethyl
-2-butenyl, 1,1-dimethyl-3-butenyl, 1,2-dimethyl-2-bu
Thenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl,
1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-
Dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, 3,3-dimethyl
-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2-
Ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-trimethyl-
2-propenyl, 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl, or 1-ethyl
-2-methyl-2-propenyl,
Cycloalkyls may have one or more heteroatoms such as S, N or O.
Branched or unbranched C 3-7 carbon atoms in the ringThree~ C8-Cycloal
Killed chains such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
, Cycloheptyl, 1-methylcyclopropyl, 1-ethylcyclopropyl,
1-propylcyclopropyl, 1-butylcyclopropyl, 1-pentylcyclo
Propyl, 1-methyl-1-butylcyclopropyl, 1,2-dimethylcyclopropyl
Ropyl, 1-methyl-2-ethylcyclopropyl or cyclooctyl,
Alkylaryl is a branched or straight chain C1~ CFourAn alkylphenyl group or
C1~ C6-Alkylnaphthyl groups such as methylphenyl, ethylphenyl,
Pyrphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropyl
Ruphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1,1-dimethylethylphenyl,
Methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propylnaphthyl, 1-methylethylnaphthyl
Butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl
, 1,1-dimethylethylnaphthyl, or 9-methylfluorenyl.
R in a compound of formula I or VIII8Is a substituted or unsubstituted C1~ C6-Archi
Le, C1~ CFour-Alkylaryl, C having one or more heteroatoms in the ring system1
~ CFour-Alkyl hetaryl, in which case
Alkyl is a branched or unbranched C1~ C6Alkyl chains, for example methyl, ethyl
, N-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl
Tylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2
-Methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl
Ropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl
, 1-methylpentyl, 2
-Methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethyl
Rubutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl
Rubutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbuty
, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethyl
Tylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, or 1-ethyl-2-methyl
Lepropyl,
Alkylaryl is a branched or straight chain C1~ CFourAn alkylphenyl group or
C1~ C6-Alkylnaphthyl groups such as methylphenyl, ethylphenyl,
Pyrphenyl, 1-methylethylphenyl, butylphenyl, 1-methylpropyl
Ruphenyl, 2-methylpropylphenyl, 1,1-dimethylethylphenyl,
Methylnaphthyl, ethylnaphthyl, propylnaphthyl, 1-methylethylnaphthyl
Butylnaphthyl, 1-methylpropylnaphthyl, 2-methylpropylnaphthyl
1,1-dimethylethylnaphthyl or 9-methylfluorenyl,
Alkylhetaryl has one or more heteroatoms such as S, N or O
Single or fused aromatic having one or more heteroaromatic 3- to 8-membered rings
Branched or straight chain C having an aromatic ring system1~ CFourAn alkylhetaryl group.
R in the compound of formula IX9Is hydrogen or R8Described in
It is a group.
G in Formula IX is NRTenR11Or OR11And in this case RTenAnd R11Is
R independently of each other6Are the groups described in
All radicals R mentioned above7, R8, R9, RTenOr R11Is unsubstituted or RThreeDescribed in
May be substituted with one or more other groups.
The process according to the invention for producing quinazolinedione derivatives is advantageously carried out in a reaction scheme (reaction scheme).
Performed according to I).
Reaction formula I: Reaction formula of the method of the present invention The starting compound of formula II in Scheme I is prepared by reacting a suitable protected amine with a functional polymer.
By reacting with acid (Sieber, Tetrahedron Lett)
.28, 1987, 6147) obtained or in the form of a suitably protected derivative
It is commercially available (Novabiochem), with the preferred protecting groups being trityl,
t-butyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxy
Cicarbonyl, Nitrovera
It is tolyloxycarbonyl. Methods for producing starting materials are well known to those skilled in the art.
Only the appropriate ones are described here. Fields et al. I
nt. J. Peptide Protein Res. 35 1990, 161,
Mueller in Houben Weyl Method d.or
g. Chem. Vol. XV 20-906 Thieme Verlag St
uttgart 1974 Kocienski et al. Org. Synt
h. 1905 2315 and Protecting Groups Thi
eme Verlag 1994 Novabiochem Catalog
and Peptide Synthesis Handbook 1987 /
1988 Synthesis Notes Novabiochem Com
binary Chemistry Catalog and Sol
id Phase Organic Chemistry Handbook
1987.
Other reactions that yield the required compounds of formula V are possible in several ways.
Reacting the N-protected aminobenzoic acid derivative III with a compound of general formula II,
Continue R7It is advantageous to remove the protecting groups (Scheme II).
Reaction formula II: Synthesis using aminobenzoic acid derivative
The reaction to produce a compound of formula V using an activated aminobenzoic acid derivative is advantageously
Using suitable pre-made acid chloride or in-situ prepared fluoride,
For example using TFFH or cyanuric fluoride, or
For example, PyBrop (bromotrispirolidinophosphonide)
Hexafluorophosphate), or by those skilled in the art
For example, using the active ester method well known to HOBT (hydroxybenzotri
Azole) or HOAT and a uronium salt.
Here, TBTU (2- (1H-benzotriazole-1-i) is a typical example.
Le) -1,1,3,3-tetramethyluronium tet
Lafluoroborate) or HOAT only, or carbodiimide / H
Performed with the addition of OBT or pentafluoropheno additives. These reactions are
No further explanation is necessary, as these reactions are well known to those skilled in the art.
This is because the above-mentioned specialized literature can be referred to (Field e).
tal, etc.). The aminobenzoic acid active group described above may be described as an example of the acid active group Q.
Good.
Amino acid protecting group R7And are advantageously trityl, t-butyl
Ruoxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbo
Nyl, nitroveratryloxycarbonyl. Those who remove these protecting groups
The method is well known to those skilled in the art and likewise requires no further explanation.
Can be referenced.
Reaction with an activated, protected aminobenzoic acid derivative, followed by the protection of the protecting group
Another method of removal is to react a compound of formula II with an isatoic anhydride of formula IV.
To give a compound of formula V (Scheme III).
Reaction formula III: Synthesis using isatoic anhydride The reaction is carried out in a solvent, preferably toluene, DMF (dimethylformamide), NM
In an aprotic organic solvent such as P (N-methylpyrrolidone) or
Among the higher homologues of the genated hydrocarbons, advantageously DMF or DMSO (dimethyls
1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, of the compound of formula IV
-40 to + 250 ° C., preferably 50 to + 200 ° C., particularly preferably
Is carried out by reacting at a temperature in the range of +100 to + 150 ° C.
The reaction which subsequently yields the compound of formula VII is a phosgene of formula VI or phosgene
This was carried out with the addition of equivalents, of which diphosgene and triphosphos were representative.
Nitrophenyl chloroformate, dinitrophenyl carbonate, etc.
Not limited to
, Triphosgene is preferred and the compound of formula VI is dissolved in a solvent, preferably CHTwoClTwo
, CHClThreeMild polar solvents such as, or higher homologues of halogenated hydrocarbons
In 0, toluene, benzene, NMP or THF with a polymer binding compound
40 ° C., preferably 10 to 40 ° C., particularly preferably 15 to 25 ° C., very particularly preferably
The reaction is carried out at 20 ° C. (reaction formula IV).
Reaction formula IV: cyclization D in the compound of formula VI is, for example, a nucleating group which allows cyclization.
The leaving group that can be described is a leaving group, for example a halo such as Br or Cl.
Gen, or
Group.
E in the compounds of the formula VI has the meaning given for D and is the same or different from D
May be.
These compounds are directly on the polymer, for example, in Wehler, J. Westma.
n, J. Tetrahedron Lett. (1996) 4771 and
It can be characterized by special NMR techniques described in the cited documents.
However, this method cannot be applied to all polymers, and
It is advantageous to eliminate the molecule for this purpose. The compound obtained by this method is converted to an organic solvent
Dissolving and characterizing by NMR, HPLC and / or HPLC / MS
Can be.
R to give compounds of formula I8Another derivatization of the compound of formula VII using
For example, a base R and a compound R capable of nucleophilic substitution8-By processing in FG (VIII)
(Reaction formula V). Suitable bases are inorganic carbonates (KTwoCOThree, NaTwoCOThree)
, NaH, if possible with the addition of crown ethers and strong amines
Bases such as tetramethylguanidine, diazavisic
Loundesene, Schwesinger base and methanol, ethanol, t-butano
The lithium, sodium or potassium compounds of lower alcohols such as
is there. Furthermore, LDA (lithium diisopropylamide), LiHMDS (lithium
Hexamethyldisilazide), KHMDS (potassium hexamethyldisilazide)
), Strong non-nucleophilic like NAHMDS (sodium hexamethyldisilazide)
It is possible to use bases.
Reaction formula V: alkylation
Suitable and preferred solvents are aprotic organic solvents such as diethyl ether
, THF, dioxane or toluene.
Suitable alkylation reagents for alkylating nitrogen and as leaving groups (FG)
Drug (VIII) is in principle all alkylating reagents, for example alkylhalides
Such as alkyl chlorides, bromides or iodides, sulfonic esters,
For example, nosylate, brosylate, mesylate, tosylate, triflate,
Resylates, or nonaflates or sulfates, such as dimethylsulfate
Or a quaternary ammonium salt, such as a trialkylammonium. Expense
Alkyl halides or, in some cases, quaternary ammonium salts
It is.
The reaction is typically carried out in THF at -80 to + 25 ° C, preferably at -20 to 0 ° C,
Under protective gas, 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, of base of compound of formula VII
And after long incubation, the alkylating reagent R8-FG5 to 40 equivalents, yes
It is conveniently carried out by reacting with 15 to 30 equivalents. Achieving a complete conversion
For this purpose, it is advantageous to repeat this operation several times.
The linking component (AP) used to link the polymer can be formed under appropriate conditions.
Has the property of allowing the compound of formula I or VII to be eliminated from the solid phase (
See Reaction Scheme VI).
Reaction formula VI: Desorption from solid phase
AP is an ester bond component (e.g., Wang resin or tentagel resin) or
Is an amide bond component (for example, Rink resin or Sieber resin)
Examples of suitable conditions include triflic acid in an organic solvent such as a halogenated hydrocarbon, THF.
Strong organic or inorganic acids such as fluoroacetic acid or HCl, where possible
A cation scavenger such as EDT (1,2-ethanedithiol) is added.
Typical methods are solvent or CHTwoClTwoAnd a mixture of 20-99% TFA in water
In a solvent mixture such as a compound, until the AP binding component is eliminated, for example, 1 to 3 hours
Between the polymer and subsequent filtration, and concentrating the filtered solution.
Compound having ester bond component to polymer support
A selective possibility of this method for products is the elimination of a base. Applicable for this purpose
Advantageously, alkali metal hydroxides, such as NaO in the form of its aqueous solution
H and LiOH, and if possible, an organic solvent such as THF is added. salt
The elimination of the group is performed by the alkali metal salt of a lower alcohol dissolved in the corresponding alcohol (
For example, when NaOMe or NaOEt) is used as the base,
Can be implemented together with
For example, aminolysis using nucleophilic organic primary or secondary amines can
This gives off elimination products. Particularly suitable for this purpose are toluene or THF.
Methylamine, benzylamine, etc. in the form of their solution in an aprotic solvent such as
An amine such as
Starting from compounds of formula II, compounds of formula I are produced via compounds V and VII.
The method according to the invention can be carried out in all the described successive steps, and finally
The synthesized compound I can be eliminated from the solid support to give a compound of formula IX.
Wear. However, the product must be eliminated from the solid phase at all other intermediate stages of the synthesis.
Both are possible.
However, in addition to this complete synthesis, only a few steps of the synthesis are performed
It is also possible. For example, if the synthesis is terminated at the stage of compound VII (reaction formula I)
Alternatively, synthesis is started at the stage of compound V, and compound VII
Or it can end at the stage of I.
An important step in the process of the invention is the cyclization using a compound of formula VI.
The method of the invention can be carried out in a series of parallel automated synthesis steps.
. The mixture of reactants can be used in one synthesis step or in parallel synthesis steps.
it can.
The method of the present invention provides a1~ R8Fluctuate easily and broadly independently of each other
To produce a number of structurally different compounds of formula I, VII or IX.
Very suitable for building.
Another advantage of the method of the present invention is that it is Fmoc-protected antenna that is easy to manufacture.
Tranylates can be used for synthesis. On the other hand, this urethane-protected
The trantranylate can be obtained in large quantities in a one-pot reaction without purification, while it is suitable for storage
ing.
The preparation of this urethane protected anthranilate is based on Fmoc protected amino.
It corresponds to a process for the production of acids and is described in the literature.
Reactions on polymer supports have significant advantages over reactions in solution. Therefore
The product contains very few impurities and requires chromatographic separation.
Absent. Good yield, high purity of elimination product and simple reaction in the method of the present invention
The manipulation makes its use for random sequence synthesis very attractive. For example, what is the cost
Expensive self-manufactured polymers because no precursors are commercially available and can be used
-A particular advantage of this method is that there is no need to use binding starting material molecules
.
This method involves the described blending of a quinazolinedione derivative of formula I, VII or IX.
Particularly suitable for producing compounds. It starts with a single substance bound to the solid phase
Instead, solidify the mixture, advantageously a mixture of well-known substances and stoichiometry.
Performed by binding to the phases.
The reactants subsequently bound to the solid phase are reacted with other reactants in the manner described above.
.
The advantage of this solid-phase synthesis is the rapid production of a large number of individual compounds,
The activity can subsequently be examined in a test system. This many individual compounds are substances
Form a library.
The substance mixture can be used in the test in pre-isolated or directly in the form of a mixture.
You. In the second case, possible active substances are identified after the test.
The present invention further provides a compound of formula I, VII or IX for preparing a substance library.
The combined or free quinazolinedione derivative may be used in the process of the present invention.
And about.
This means, for example, that one reactant is changed in each case,
To perform a similar reaction
For the preparation of said quinazolinedione mixtures and for the preparation of the compounds of the formula I, VII or IX
Means the production of a number of single substances.
The performance of many similar reactions in parallel is based on all functional groups in formula I, VII or IX
Systematically fluctuate rapidly.
The substance library that can be produced by this method is determined by mass screening.
Activity can be tested quickly. This greatly speeds the search for possible active substances
.
The following examples serve to illustrate the invention. The present invention is not limited to the embodiments.
No.
Example 1
5ml with polypropylene frit and septum
Polymer-bound amino acid in 4 ml of NMP in a syringe (polymer such as Cl-
Trityl resin, Wang resin, Rink resin) 100 mg (about 0.1 mmol)
With 0.3 mmol of the appropriate 2NFmoc aminobenzoic acid, diisopropylethyl
85 μl of amine (0.5 mmol), 46 mg of hydroxybenzotriazole (
Shake twice with 0.3 mmol) and 96 mg (0.3 mmol) of TBTU.
Shake in each case until ninhydrin test shows complete conversion
Was. The mixture is suction filtered and washed twice with 3 ml each of N-methylpyrrolidone.
Was cleaned.
The polymer was dissolved in 3 ml of a 40% strength solution of piperidine in N-methylpyrrolidone.
Shake for 1/2 hour, filter by suction, and wash with 3 ml of N-methylpyrrolidone.
Again in 3 ml of a 40% strength solution of piperidine in N-methylpyrrolidone.
Shake time. The polymer is filtered off with suction and each N-methylpyrrolidone 3 ml
And 3 times with 3 ml of THF and 3 times with 3 ml of methylene chloride.
Triphosgene 20 mg (0.07 mmol) followed by diisopropyla
69 μl (0.4 mmol) of min were obtained by the above method in 2 ml of methylene chloride.
Was added and shaken for 16 hours. Suction filtration followed by methylene chloride 3
Washed three times with ml and dried under reduced pressure. Quinazolinedione (VII
) Was removed and HPLC analysis (Gromsil 80ODS-7, mobile phase: aceto
Nitrile / water 0-100%, 15 minutes) and / or13C-NMR (in DMSO
(270 MHz).
Elimination of the resin was performed under acidic or basic conditions.
100 mg of the polymer was added to a 95% by volume solution of trifluoroacetic acid in methylene chloride.
shake for 1 hour in
The polymer was filtered and the solution was evaporated under reduced pressure.
The following compounds were synthesized by this method, and the polymer was eliminated under acidic conditions.
a) 3- (1'-carboxy-3'-methylbutyl) -quinazoline-2,4-
Zeon
Rt = 8.6 minutes
MS-FAB (M / z) = 276
δ (ppm) = 171.1 (COOH), 161.7 (C2), 149.7 (C
1) 139.3, 135.3, 127.5, 122.7, 115.2, 113.3 (
Aryl-C), 51.4 (C1 '), 37.2 (CHTwoCH (CHThree)Two), 24
. 8 (CHTwoCH (CHThree)Two), 22.9 (CHTwoCH (CHThree)Two), 21.7 (C
HTwoCH (CHThree)Two).
b) 3- (1'-carboxy-2'carboxyethyl) -quinazoline-2,4
-Zeon Rt = 5.3 minutes
δ (ppm) = 171.9, 170.4 (COOH), 161.5 (C2),
149.9 (C1), 139.3, 135.4, 127.5, 122.8, 115.2
, 113.1 (aryl-C), 53.5 (Cl '), 49.5 (CHTwo)
c) 3- (1'-carboxy-2'-hydroxyethyl) -quinazoline-2,
4-dione
Rt = 2 minutes
δ (ppm) = 169.4 (COOH), 161.8 (C2), 149.9 (C
1) 139.4, 135.1, 127.4, 122.5, 115.0, 113.6 (
Aryl-C), 58.1 (CHTwoOH), 53.5 (Cl ').
d) 3- (1'-carboxy-2'-methylpropyl) -quinazoline-2,4-
Zeon
Rt = 7.73 minutes
MS-FAB
(M / z) = 262
δ (ppm) = 170.4 (COOH), 161.7 (C2), 149.9 (C
l) 139.3, 135.4, 127.5, 122.8, 115.2, 113.1 (
Aryl-C), 57.9 (Cl '), 26.7 (C (CHThree)Two), 22.1 (C
(CHThree)Two), 18.7 (C (CHThree)Two).
e) 3- (1'-carboxy-1'-methylethyl) -quinazoline-2,4-
Zeon
Rt = 6.3 minutes
MS-FAB (M / z) = 234
f) 3- (1'-carboxy-2'-methylbutyl) -quinazoline-2,4-di
on
Rt = 8.5 minutes
MS-FAB
(M / z) = 262
δ (ppm) = 170.4 (COOH), 161.7 (C2), 149.9 (C1
), 139.3, 135.4, 127.5, 122.8, 115.2, 113.1 (A
Reel-C), 57.4 (Cl '), 32.6 (C (CHThree) CTwoHFive), 24.5
(C-CHTwoHFive), 18.0 (CHThree), 10.6 (CHThree).
g) 3- (1'-carboxy-2'-phenylethyl) -quinazoline-2,4
-Zeon Rt = 8.5 minutes
MS-FAB (M / z) = 310
h) 3- (1'-carboxy-3'-thiomethylethyl) -quinazoline-2,4
-Zeon
Rt = 7.6 minutes
MS-FAB (M / z) = 294
i) 3- (1'-carboxy-2'-p-hydroxyphenylethyl) -quina
Zolin-2,4-dione
Rt = 6.8 minutes
MS-FAB (M / z) = 328
j) 3- (1'-carboxy-2'-p-methoxyphenylethyl) -quinazo
Phosphorus-2,4-dione Rt = 8.4 minutes
MS-FAB (M / z) = 340
k) 3- (1'-carboxy-2'-p-nitrophenylethyl) -quinazoline
-2,4-dione
Rt = 8.5 minutes
MS-FAB (M / z) = 355
l) 3- (3'-carboxypropyl) -quinazoline-2,4-dione
Rt = 6.5 minutes
MS-FAB (M / z) = 248
m) 3- (1'-carboxypropyl) -quinazoline-2,4-dione
Rt = 7.2 minutes
MS-FAB (M / z) = 248
n) 3- (1'-carboxy-5'-pentyl) naphthoquinazoline-2,4-
Zeon
Rt = 4.7 minutes
MS-FAB (M / z) = 341
o) 3- (1'-Carboxyethyl) -6-iodoquinazoline-2,4-dio
N
Rt = 8.2 minutes
MS-FAB (M / z) = 360
p) 3- (1'-carboxy-3'-methylbutyl) -6-iodoquinazoline
-2,4-dione
Rt = 10.1 minutes
δ (ppm) = 170.9 (COOH), 160.5 (CTwo), 149.5 (C1)
, 143.3, 138.9, 135.4, 117.6, 115.4, 85.5 (Ally
-C), 51.6 (Cl '), 37.2 (CHTwoCH (CHThree)Two), 24.8 (C
HTwoCH (CHThree)Two), 22.9 (CHTwoCH (CHThree)Two), 21.7 (CHTwoCH
(CHThree)Two)
q) 3- (1'-Carboxamido-3'-methylbutyl) -quinazoline-2,
4-dione
Rt = 7.81 minutes
MS-FAB (M / z) = 275
After synthesis, basic elimination (for compounds that are base labile) and subsequent instructions
More 3- (1'-carboxy-2 '-(3 "-N-t-butyloxycarbonyl)
Ruindolyl) ethyl) -quinazoline-2,4-dione was obtained.
100 mg of the polymer-bound quinazolinedione of formula VII is mixed with 3 ml of THF and water
And mixed with 1 ml of a 1 molar solution of LiOH therein and shaken for 4 hours. Filter the solution and vinegar
Mix with 5 ml of ethyl acid and 5 ml of concentrated acetic acid and separate the phases. Enrich the organic phase
To give the quinazolinedione of formula VII.
r) 3- (1'-carboxy-2 '-(3 "-Nt-butyloxycarbo)
Nylindolyl) ethyl) -quinazoline-2,4-dione
Rt = 10.9 minutes
MS-FAB (M / z) = 449
Example 2
Derivatization of compounds of general formula VII to give compounds of formula I
Under nitrogen, 112 mg of polymer-bound quinazolinedione VII (approx.
Is suspended in 2 ml of THF and 1 m of a 0.5 M solution of KHMDS in toluene.
1 (0.5 mmol) was added. The suspension is shaken for 2 hours, followed by THF2
Add 0.5 g (3 mmol) of benzyl bromide dissolved in ml and continue shaking.
(16 hours). After filtration and washing with THF, KHMDS and benzyl bromide
Was repeated.
The product was separated from the polymer under the acidic or basic conditions described in Example 1.
a) 1-phenylmethyl-3- (1'-carboxy-3'-methylbutyl) -ki
Nazoline-2,4-dione
Rt = 11.3 minutes
MS-FAB (M / z) = 366
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｇ０１Ｎ 37/00 １０３ Ｇ０１Ｎ 37/00 １０３
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，
ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 ダークマール クリンゲ
ドイツ連邦共和国 Ｄ―69120 ハイデル
ベルク ブリュッケンコプフシュトラーセ
15
(72)発明者 アンドレアス クリング
ドイツ連邦共和国 Ｄ―68239 マンハイ
ム リーゲラー ヴェーク 14──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) G01N 37/00 103 G01N 37/00 103 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AU, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, GE, HU, ID, IL, JP, KR, KZ, LT, LV, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, TR, UA, US (72) Inventor Darkmar Klinge Germany D-69120 Heidelberg Brueckenkopfstra Se 15 (72) inventor Andreas Kling Germany D-sixty-eight thousand two hundred and thirty-nine Manhai arm Rigera Veku 14