DE19632595A1

DE19632595A1 - Sulfonylamino-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE19632595A1
Application number: DE1996132595
Authority: DE
Inventors: Volkhard Prof Dipl Chem Austel; Helmut Dipl Chem Dr Pieper; Frank Dipl Chem Dr Himmelsbach; Guenter Dipl Chem Dr Linz; Johannes Dipl Che Weisenberger; Brian Dr Guth
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-08-13
Filing date: 1996-08-13
Publication date: 1998-02-19

Description

Die Erfindung betrifft Sulfonylamino-benzimidazole der allge meinen Formel

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylcarbonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Phenylteile der vorstehend erwähnten Substituenten jeweils zusätlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind und die zusätzlich im aroma tischen Teil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Gruppe der Formel

in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei die vor stehend erwähnten heterocyclischen Ringe zusätzlich im Kohlen stoffgerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können sowie
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylgruppe, wo bei die Phenylgruppe zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder di substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R^b ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbonyl aminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe, in der der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxycarbonylgruppe,
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können.

Bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und der Phenylsubstituent der vorstehend erwähnten Sub stituenten zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind und die zusätzlich im aroma tischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe monosubstituiert sein können,
eine Gruppe der Formel

in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R^b ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbonyl aminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe, in der der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe monosubstituiert sein kann,
oder eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxycar bonylgruppe,
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten all gemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind,
eine Gruppe der Formel

in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R^b ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbonylaminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe,
oder eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
R² bis R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylgruppen,
R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Alkyl-, Phenyl-, Methoxy-, Amino-, Methylcarbonylamino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind,
eine Gruppe der Formel

in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R^b ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Methylcarbonylaminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe,
oder eine Dimethylaminogruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁴ und R⁵ jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich beispielsweise nach folgen den Verfahren herstellen:

a) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R¹ bis R⁷ wie eingangs definiert sind.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Eisessig oder Eis essig/Acetanhydrid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R² eine Carboxylgruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R¹ und R³ bis R⁷ wie eingangs definiert sind und Y einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² eine Carboxylgruppe darstellt.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Amidine oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe,
Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, mit tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carb oxylgruppe und
Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, mittels Hydrogeno lyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressig säure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Li thiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem ge eigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/-Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetra hydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge gebenenfalls vorhandene N-Acylamino- oder N-Acyliminogruppen wie eine N-Trifluoracetyliminogruppe in die entsprechenden Ami no- oder Iminogruppen übergeführt werden. Außerdem können ge gebenenfalls vorhandene alkoholische Hydroxygruppen bei der Be handlung mit einer organischen Säure wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure gleichzeitig in eine entsprechende Acyloxygruppe wie die Trifluoracetoxygruppe übergeführt werden.

Bedeutet Y in einer Verbindung der Formel III eine Cyano- oder Aminocarbonylgruppe, so können diese Gruppen auch mit einem Ni trit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure wie Schwe felsäure, wobei diese zweckmäßigerweise gleichzeitig als Lö sungsmittel verwendet wird, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in die Carboxylgruppe übergeführt werden.

Bedeutet Y in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die tert.Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisen säure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphor säure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphor säure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbe dingungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycar bonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyliminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet Y in einer Verbindung der Formel III beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch hydrogeno lytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palla dium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäure ethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. Bei der Hydrogenolyse können gleichzeitig andere Reste, z. B. eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe in eine Hydroxygruppe und eine N-Benzylamino-, N-Benzylimino-, N-Benzyloxycarbonylamino- oder N-Benzyloxycarbonyliminogruppe in eine entsprechende Amino- oder Iminogruppe übergeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umset zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Ben zyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl gruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, für die Iminogruppe zusätzlich die Methylgruppe und für die Aminogruppe die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Iso propanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi schen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure oder Methanol bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmit tels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwi schen 0 und 50°C.

Die Abspaltung einer Methylgruppe von einer Methyliminogruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Chlorameisensäure- 1-chloralkylestern wie Chlorameisensäure-1-chlorethylester vor zugsweise in Gegenwart einer Base wie 1,8-Bis-(dimethylamino) naphthalin in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlo rid, 1,2-Dichlorethan, Toluol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und nach folgender Behandlung mit einem Alkohol wie Methanol bei Tempe raturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkohols.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und chirale Verbindungen in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unter schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromato graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form an fallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren ge trennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit ei ner, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salz gemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandel säure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I und II).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren phy siologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orga nischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf, insbe sondere wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmenden Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische und tumor bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³H-BIBU 52 an Humanthrombozyten

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³H-BIBU 52 [= (3S,5S)-5-[(4′-Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl]- 3-[(carboxy)methyl]-2-pyrrolidinon[3-³H-4-biphenylyl]], das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵J-Fibrinogen ersetzt, (siehe DE-A-4,214.245) und verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wird durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillations zählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hem mung der ³H-BIBU 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM). Das Blut wird 10 Minuten bei 170×g zentrifugiert und das überstehende plättchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest blut wird zur Gewinnung von Plasma noch einmal scharf abzentri fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1 : 10 verdünnt. 750 ml werden mit 50 ml physiologischer Kochsalzlösung, 100 ml Testsubstanzlösung, 50 ml ¹⁴C-Sucrose (3700 Bq) und 50 ml ³H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an stelle der Testsubstanz 5 ml BIBU 52 (Endkonzentration: 30 mM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000×g zentri fugiert und der Überstand abgezogen. 100 ml hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 ml 0,2 N NaOH gelöst, 450 ml werden mit 2 ml Szintillator und 25 ml 5 N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch ver bliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴C-Gehalt bestimmt, der ge bundene Ligand aus der ³H-Messung. Nach Abzug der unspezi fischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentra tion der Testsubstanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50-%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung Methodik

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das Blut mit Natriumcitrat 3,14% im Volumenverhältnis 1 : 10 versetzt.

Collagen-induzierte Aggregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plättchen suspension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Sub stanz photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungs winkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Licht durchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical density".

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC₅₀ bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sin ne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-Wechselwirkungen eignen sich die neuen Verbindungen der allge meinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, z. B. bei der Bekämpfung bzw. Ver hütung von venösen und arteriellen Thrombosen, von zerebrovas culären Erkrankungen, von Lungenembolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbe ner Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Be gleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Ge fäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündungen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 mg und 30 mg/kg Kör pergewicht, vorzugsweise bei 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Re zeptor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombinationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Alkylnitrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Prostacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouro kinase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Heparin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-An tagonisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer aktivierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehre ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu tern:

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel I 2-(4-Cyan-phenyl)-5-[(2-methoxycarbonyl-ethyl)-aminocarbonyl]- 1-methyl-6-[N-methyl-N-(4-methylphenyl-sulfonyl)-amino]-benz imidazol

1,95 g 2-(4-Cyan-phenyl)-5-[(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amino carbonyl]-1-methyl-6-methylamino-benzimidazol und 0,87 ml Di isopropylethylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,95 g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Man erhitzt 4 Stun den zum Rückfluß, fügt weitere 0,24 g p-Toluolsulfochlorid zu und erhitzt nochmals 4 Stunden unter Rückfluß. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird mit verdünnter Salzsäure ge waschen und die organische Phase nach Trocknen mit Natrium sulfat eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1 bis 100 : 3) gereinigt.
Ausbeute: 2,3 g (84,6% der Theorie),
R_f-Wert: 0,61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
NMR (SO₂Ar): m 7,4-7,65 (DMSO)

(a) Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen der nach folgenden Formel erhalten (siehe Tabelle (i)): Tabelle (i)
(b) Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen der nach folgenden Formel erhalten (siehe Tabelle (ii)): Tabelle (ii)

Beispiel II 2-(4-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5-[(2-methoxycarbonyl-ethyl) aminocarbonyl]-1-methyl-6-[N-methyl-N-(4-methylphenyl-sul fonyl)-amino]-benzimidazol

Eine Lösung von 2,1 g 2-(4-Cyan-phenyl)-5-[(2-methoxycarbonyl ethyl)-aminocarbonyl]-1-methyl-6-[N-methyl-N-(4-methylphenyl sulfonyl)-amino]-benzimidazol, 2,02 ml Diisopropylethylamin und 1,34 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 100 ml Methanol wird 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben und abfiltriert.
Ausbeute: 2,2 g (99% der Theorie),
R_f-Wert: 0,37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
NMR (SO₂Ar): m 7,4-7,6 (DMSO)

(a) Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen der nach folgenden Formel erhalten (siehe Tabelle (iii)): Tabelle (iii)
(b) Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen der nach folgenden Formel erhalten (siehe Tabelle (iv)): Tabelle (iv)

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 2-(4-Amidino-phenyl)-5-[(2-methoxycarbonyl-ethyl)-aminocarbo nyl)-1-methyl-6-[N-methyl-N-(4-methylphenyl-sulfonyl)-amino] benzimidazol

2,2 g 2-(4-N-Hydroxyamidino-phenyl)-5-[(2-methoxycarbonyl ethyl)-aminocarbonyl]-1-methyl-6-[N-methyl-N-(4-methylphenyl sulfonyl)-amino)-benzimidazol werden in 150 ml Eisessig ge löst, mit 0,4 ml Acetanhydrid und 1,5 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und 75 Minuten mit Wasserstoff von 4 at behandelt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und verreibt den Rückstand mit Ether. Das Produkt fällt hierbei als Diacetat an.
Ausbeute: 2,0 g (64% der Theorie),
R_f-Wert: 0,38 (Reversed-Phase-Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchloridlösung = 6 : 4)
NMR (SO₂Ar) : in 7,42-7,62 (DMSO)

(a) Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen der allge meinen Formel I erhalten (siehe Tabelle (v)): Tabelle (v)

3) Reversed-Phase-Platte RP18; Methanol/5%ige Natriumchlorid lösung = 6 : 4

Die Verbindungen fallen als Acetate an

(b) Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen der allge meinen Formel I erhalten (siehe Tabelle (vi)): Tabelle (vi)

Die Verbindungen fallen als Acetate an.

Beispiel 2 2-(4-Amidino-phenyl)-5-[(2-carboxy-ethyl)-aminocarbonyl]-1-me thyl-6-[N-methyl-N-(4-methylphenyl-sulfonyl)-amino]-benzimi dazol

Eine Lösung aus 0,2 g 2-(4-Amidino-phenyl)-5-[(2-methoxycar bonyl-ethyl)-aminocarbonyl]-1-methyl-6-[N-methyl-N-(4-methyl phenyl-sulfonyl)-amino]-benzimidazol-diacetat in 1,5 ml 1 N Li thiumhydroxid und 5 ml Tetrahydrofuran wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft ein und verreibt den Rück stand mit einer Lösung von 0,25 g Ammonchlorid in 5 ml Wasser.
Ausbeute: 0,16 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0,47 (Reversed-Phase-Platte RP18; Methanol/5%ige Na triumchloridlösung = 6 : 4)
NMR (SO₂Ar) : m 7,41-7,63 (DMSO)

(a) Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen der allge meinen Formel I erhalten (siehe Tabelle (vii)): Tabelle (vii)
(b) Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen der allge meinen Formel I erhalten (siehe Tabelle (viii)): Tabelle (viii)

Beispiel 3 Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|2,5 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	1,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 4 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff\|35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad	2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 5 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2.0 mg
	215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 6 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4.0 mg
	600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 7 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2.0 mg
	160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 8 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff\|350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
	430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Claims

1. Sulfonylamino-benzimidazole der allgemeinen Formel in der
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Phenylcarbonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Phenylteile der vorstehend erwähnten Substituenten jeweils zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind und die zusätzlich im aroma tischen Teil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Gruppe der Formel in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei die vor stehend erwähnten heterocyclischen Ringe zusätzlich im Kohlen stoffgerüst durch eine Alkylgruppe substituiert sein können sowie
Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder di substituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R^b ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbonyl aminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe, in der der Phenylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxy carbonylgruppe,
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

2. Sulfonylamino-benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und der Phenylsubstituent der vorstehend erwähnten Substituenten zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind und die zusätzlich im aroma tischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe monosubstituiert sein können,
eine Gruppe der Formel in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R^b ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbonylamino gruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe, in der der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe monosubstituiert sein kann,
oder eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxy- oder Alkoxycar bonylgruppe,
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

3. Sulfonylamino-benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Phenyl-, Alkoxy-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind,
eine Gruppe der Formel in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R^b ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbonylaminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe,
oder eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
R² bis R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Alkylgruppen,
R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemi sche und deren Salze.

4. Sulfonylamino-benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R¹ eine Phenylgruppe,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor- oder Chloratome, durch Al kyl-, Phenyl-, Methoxy-, Amino-, Methylcarbonylamino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen mono- oder disubstituiert ist, wo bei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Chinolyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, die je weils über den Phenylteil mit dem Schwefelatom der benachbarten Sulfonylgruppe verbunden sind,
eine Gruppe der Formel in der
A₁ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NRa-Gruppe,
A₂ und A₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine -(R^b)C= Gruppe oder ein Stickstoffatom, wobei
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R^b ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Methylcarbonylaminogruppe darstellen,
eine Phenylethenylgruppe,
oder eine Dimethylaminogruppe,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁴ und R⁵ jeweils eine Methylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge mische und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder or ganischen Säuren oder Basen.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgli ches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell-Aggregate auftreten oder Zell-Matrixinter aktionen eine Rolle spielen, geeignet ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs mittel eingearbeitet wird.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R¹ bis R⁷ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, redu ziert wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R² eine Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der
R¹ und R³ bis R⁷ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
Y einen mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Schutzrest für eine in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther molyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² eine Carboxylgruppe darstellt, übergeführt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Um setzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.