DE19608519A1 - Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache - Google Patents
Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger UrsacheInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Therapie der Alzheimer-
Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache.
Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die
pharmazeutische Industrie.
Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form des senilen
Schwachsinns, sie führt über beginnende Verschlechterungen der
mentalen Funktionen und eine pathologische Persönlichkeits
veränderung kontinuierlich zu einem Abbau der Gesamtpersön
lichkeit mit erheblicher Einbuße der Lebensqualität, Pflege
bedürftigkeit und schließlich nach 6-8 Jahren nach Erkennung der
Erkrankung zum Tode.
Die gegenwärtige Belastung durch diese Krankheit ist enorm und
hat wachsende Tendenz. Statistische Erhebungen zeigen, daß 5%
der über 70jährigen und 20% der über 80jährigen von dieser
Krankheit befallen werden. In den USA gibt es derzeit ca. 4
Millionen erfaßte Alzheimer-Fälle, eine Verdreifachung dieser
Anzahl bis zum Jahr 2050 wird vorhergesagt, da sich die
Lebenserwartung weiter steigern wird. Die finanzielle
Gesamtbelastung infolge notwendiger Betreuungs- und Pflegekosten
sowie Bereitstellung von Hilfsmitteln wird in den USA im Jahre
1994 mit 80-100 Milliarden Dollar angegeben, so daß die durch
die Alzheimer-Krankheit bedingten Ausgaben nach Herz-
Kreislauferkrankungen und Krebs an dritter Stelle stehen.
Charakteristische neuropathologische Merkmale der Erkrankung
sind extraneuronale, unlösliche Proteinablagerungen (senile
Plaques), intraneuronale Knäuel verdrehter Proteinfäden
(neurofibrilläre Bündel) und neuronale Degeneration. Trotz einer
Reihe bekannter Risikofaktoren (wie fortgeschrittenes Alter,
genetische Veranlagung oder ein Immundefekt) ist die auslösende
Ursache der Krankheit bisher nicht bekannt. Die Entwicklung von
Therapeutika wird insbesondere durch das Fehlen adäquater
Tiermodelle behindert. Zur Zeit stehen lediglich Medikamente zur
Verfügung, die mit der Krankheit verbundene Defizite zu lindern
versuchen, eine entscheidende Verbesserung oder gar Heilung
jedoch nicht bewirken können. Eine Vielzahl von Pharmaka wird
heute angeboten, die von unterschiedlichen pathophysiologischen
Prämissen ausgehen. So werden rheologisch wirksame Produkte (z. B.
Gingko-biloba-Präparate), Nootropika, Kalziumantagonisten und
weitere Substanzen verordnet, ohne daß kausale
Wirkungsmechanismen nachweisbar sind. Alle bisherigen
therapeutischen Bemühungen hatten einen symptomatischen
Hintergrund. In den letzten Jahren wurden Cholinesterasehemmer
intensiv untersucht.
Eines dieser Medikamente ist Tacrin, das jedoch Nebenwirkungen
aufweist (u. a. Leberschädigungen) und auch nur vorübergehend
wirkt. Über 200 Verbindungen sind weltweit bereits getestet
worden, 14 Verbindungen befinden sich in den USA in klinischen
Tests. Man schätzt, daß Medikamente zur Erleichterung der
Erkrankung in den nächsten 5-10 Jahren zur Verfügung stehen
werden, daß es Medikamente zur Heilung jedoch frühestens in 15
Jahren geben wird (J. Altmann: Developing therapies for
Alzheimer′s disease in "Molecular medicine today", 1(1995)9 S.
404-409).
Das Ziel der Erfindung ist es, ein neues Mittel zu finden,
dessen Wirkung gegen die auslösende Ursache der Alzheimer-
Krankheit gerichtet ist und das für eine Prophylaxe und eine
Therapie dieser Erkrankung oder von humanen Erkrankungen
analoger Ursache geeignet ist.
Ausgangspunkt der Erfindung ist der überraschende Befund, daß
ein auslösendes Prinzip der Erkrankung die pathologische
Ansammlung absterbender (apoptotischer) Lymphozyten im
peripheren Blut und im Gehirn ist. Daraus abgeleitet war die
Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zu finden, das eine
pathologische Ansammlung von apoptotischen Lymphozyten im
Körper, insbesondere im Gehirn, verhindert und damit der
Auslösung der Alzheimer-Krankheit entgegenwirkt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mittel gemäß
Anspruch 1 gelöst, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten.
Dieses Mittel enthält als Wirkstoff einen Faktor, der die
Phagozytose-Aktivität im Körper, insbesondere im Gehirn,
steigert. Diese Steigerung wird entweder
- - durch verstärkte Bildung von Makrophagen aus Vorläuferzellen, wie Monozyten oder Mikroglia-Zellen,
- - durch Vermehrung von Makrophagen oder deren Vorläuferzellen,
- - durch eine Steigerung der Phagozytose-Aktivität von Makro phagen oder
- - durch ihr gesteigertes Überleben bewirkt.
Demzufolge sind zur Realisierung der Erfindung sämtliche
Makrophagen-Stimulationsfaktoren geeignet, d. h. alle
natürlichen, rekombinanten oder synthetischen Faktoren oder ihre
biologisch aktiven Untereinheiten bzw. modifizierte Formen
davon. Spezielle Ausführungsformen der Erfindung sind Mittel,
die den humanen oder humanen rekombinanten Makrophagen-Monozyten
chemotaktischen und aktivierenden Faktor (M-CAF), den humanen
oder humanen rekombinanten Makrophagen-Kolonie-stimulierenden
Faktor (M-CSF) oder den den humanen oder humanen rekombinanten
Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)
enthalten.
Die Verwendung des Mittels erfolgt gemäß den Ansprüchen 10-13
bevorzugt in isotonischer wäßriger Lösung. Die Applikation
erfolgt durch geeignete Formen wie beispielsweise oral,
intravenös, implantierbare Minipumpen oder analoge Verfahren.
Ein relativ niedriges Molekulargewicht des verwendeten
Wirkstoffs erlaubt das Passieren der Blut-Hirn-Schranke,
insbesondere wenn diese im Alter und bei der Alzheimer-Krankheit
eine erhöhte Durchlässigkeit besitzt. Gemäß der Erfindung können
auch Schleppersubstanzen angekoppelt werden, die eine optimale
Passage durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglichen. Eine
zusätzliche Wirkung der eingesetzten Faktoren besteht darin, im
Hirn von Alzheimer-Kranken den Abbau seniler Plaques durch
Gehirnmakrophagen zu fördern. Die Verträglichkeit der
erfindungsgemäß eingesetzten Faktoren ist gut, was am Beispiel
der Anwendung von GM-CSF bei Knochenmark-Transplantationen
gezeigt werden kann.
Eine wesentliche weitere Ausführungsform der Erfindung besteht
darin, den als Wirkstoff dienenden Faktor erst im Körper
entstehen zu lassen. Bevorzugt ist dabei die Implantation von
gentechnisch modifizierten Zellen, die diesen Faktor
produzieren. In Betracht kommt auch die Implantation von
Reservoirs, die den Faktor kontinuierlich abgeben.
Mit der Anwendung des Mittels steht eine neue Methode zur
Behandlung der Alzheimer-Krankheit zur Verfügung. Das Mittel hat
gegenüber den bekannten Mitteln den Vorteil, daß es gegen die
Ursachen der Krankheit wirkt und damit eine Progression der
Krankheit verhindert.
Die Erfindung soll nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel
näher erläutert werden.
Die Wirkung der Faktoren wird in einer Kultur von mononuklearen
Zellen des peripheren Bluts geprüft, die im Falle von Alzheimer-
Patienten mit einer anormalen Ansammlung apoptotischer
Lymphozyten den äquivalenten Prozeß im Gehirn und damit eine
wesentliche auslösende Ursache der Alzheimer-Krankheit wider
spiegelt.
Venöses Blut von Alzheimer-Patienten wird in bekannter Weise
dazu benutzt, um eine Kultur mononuklearer Zellen zu etablieren
und deren Gehalt an apoptotischen Lymphozyten mit Hilfe der
Durchflußzytometrie zu bestimmen (Literatur: Hartwig, M. et al.:
Accelerated apoptosis of cultured lymphocytes in Alzheimer′s
disease. Alzheimer′s Res. 1 (1995) 137-140). In Gegenwart des
humanen Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors
(hGM-CSF; rekombinantes Produkt aus E. coli; Boehringer
Mannheim, Deutschland) ist der Gehalt an apoptotischen
Lymphozyten in der Zellkultur verringert, wie an dem relativen
Anteil der sog. Ao-Fraktion abgelesen werden kann, die die
apoptotische Zellpopulation repräsentiert (Abb. 1). Die
Konzentrationsabhängigkeit der Wirkung zeigt, daß die Phagozy
tose-Aktivität von Monozyten/Makrophagen gegenüber apoptotischen
Lymphozyten optimal bei niedrigen Konzentrationen des Faktors,
d. h. im ng/ml-Bereich, stimuliert wird. Zu einem ähnlichen
Ergebnis kommt der Phagozytose-Test.
Text zur Abb. 1:
DNA-Histogramme für 72 h kultivierte mononukleare Zellen des peripheren Bluts von (a) einer gesunden Kontrollperson und (b-d) von einem Alzheimer-Patienten.
DNA-Histogramme für 72 h kultivierte mononukleare Zellen des peripheren Bluts von (a) einer gesunden Kontrollperson und (b-d) von einem Alzheimer-Patienten.
- a) Kontrolle, erwartungsgemäß fast alle Zellen in Go des Zellzyklus
- b) Patient, 0 ng/ml hGM-CSF, hoher Anteil apoptotischer Zellen in Ao
- c) Patient, 1 ng/ml hGM-CSF, Anteil apoptotischer Zellen in Ao deutlich verringert
- d) Patient, 5 ng/ml hGM-CSF, Anteil apoptotischer Zellen in Ao verringert, aber weniger deutliche Wirkung als bei 1 ng/ml.
Claims (15)
1. Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von
Krankheiten analoger Ursache, enthaltend als Wirkstoff einen
Faktor, der die Phagozytose-Aktivität im Körper sowie in der
Organspezifität, insbesondere im Gehirn, steigert.
2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der die
Phagozytose-Aktivität durch Bildung von Freßzellen (Makrophagen)
aus Vorläuferzellen (Monozyten, Mikroglia-Zellen) steigert.
3. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der die
Phagozytose-Aktivität durch Vermehrung von Makrophagen oder
deren Vorläuferzellen steigert.
4. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der die
Phagozytose-Aktivität durch Steigerung der Phagozytose-Aktivität
von Makrophagen steigert.
5. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der das
Überleben von Makrophagen steigert.
6. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, enthaltend natürliche,
rekombinante oder synthetische Makrophagen-Stimulationsfaktoren
oder ihre biologisch aktiven Untereinheiten bzw. modifizierte
Formen davon.
7. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend den humanen oder
humanen rekombinanten Makrophagen-Monozyten chemotaktischen und
aktivierenden Faktor (M-CAF).
8. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend den humanen oder
humanen rekombinanten Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor
(M-CSF).
9. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend den humanen oder
humanen rekombinanten Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimu
lierenden Faktor (GM-CSF).
10. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 9 in isotonischer
wäßriger Lösung in unterschiedlichen Applikationsformen.
11. Verwendung des Mittels nach Anspruch 10 durch intravenöse
Applikation.
12. Verwendung des Mittels nach Anspruch 10 durch orale oder
intravenöse Applikation nach Kopplung an geeignete
Schleppersubstanzen.
13. Verwendung des Mittels nach Anspruch 10 durch Applikation
mittels implantierter Mini-Pumpen bzw. Depotgaben.
14. Verwendung des Wirkstoffs im Mittel nach Anspruch 1 durch
Implantation von Zellen, die ihn produzieren.
15. Verwendung des Wirkstoffs im Mittel nach Anspruch 1 durch
Implantation von Reservoirs, die ihn abgeben.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19608519A DE19608519A1 (de) | 1996-03-06 | 1996-03-06 | Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache |
ES97920514T ES2175400T3 (es) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Procedimiento para el diagnostico diferencial de los diferentes estadios de la enfermedad de alzheimer. |
AT97920514T ATE213067T1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Differentialdianostisches verfahren zum nachweis verschiedener stadien der alzheimer-krankheit |
DE59706309T DE59706309D1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Differentialdianostisches verfahren zum nachweis verschiedener stadien der alzheimer-krankheit |
EP97920514A EP0885392B1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Differentialdianostisches verfahren zum nachweis verschiedener stadien der alzheimer-krankheit |
PCT/DE1997/000522 WO1997033175A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-03-03 | Verfahren zur diagnostik der alzheimer-krankheit sowie mittel zur therapie |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19608519A DE19608519A1 (de) | 1996-03-06 | 1996-03-06 | Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19608519A1 true DE19608519A1 (de) | 1997-09-11 |
Family
ID=7787297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19608519A Withdrawn DE19608519A1 (de) | 1996-03-06 | 1996-03-06 | Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19608519A1 (de) |
-
1996
- 1996-03-06 DE DE19608519A patent/DE19608519A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
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