DE19608519A1

DE19608519A1 - Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache

Info

Publication number: DE19608519A1
Application number: DE19608519A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr Hartwig; Joerg Prof Dr Med Schulz
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-03-06
Filing date: 1996-03-06
Publication date: 1997-09-11

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Therapie der Alzheimer- Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste Form des senilen Schwachsinns, sie führt über beginnende Verschlechterungen der mentalen Funktionen und eine pathologische Persönlichkeits veränderung kontinuierlich zu einem Abbau der Gesamtpersön lichkeit mit erheblicher Einbuße der Lebensqualität, Pflege bedürftigkeit und schließlich nach 6-8 Jahren nach Erkennung der Erkrankung zum Tode.

Die gegenwärtige Belastung durch diese Krankheit ist enorm und hat wachsende Tendenz. Statistische Erhebungen zeigen, daß 5% der über 70jährigen und 20% der über 80jährigen von dieser Krankheit befallen werden. In den USA gibt es derzeit ca. 4 Millionen erfaßte Alzheimer-Fälle, eine Verdreifachung dieser Anzahl bis zum Jahr 2050 wird vorhergesagt, da sich die Lebenserwartung weiter steigern wird. Die finanzielle Gesamtbelastung infolge notwendiger Betreuungs- und Pflegekosten sowie Bereitstellung von Hilfsmitteln wird in den USA im Jahre 1994 mit 80-100 Milliarden Dollar angegeben, so daß die durch die Alzheimer-Krankheit bedingten Ausgaben nach Herz- Kreislauferkrankungen und Krebs an dritter Stelle stehen.

Charakteristische neuropathologische Merkmale der Erkrankung sind extraneuronale, unlösliche Proteinablagerungen (senile Plaques), intraneuronale Knäuel verdrehter Proteinfäden (neurofibrilläre Bündel) und neuronale Degeneration. Trotz einer Reihe bekannter Risikofaktoren (wie fortgeschrittenes Alter, genetische Veranlagung oder ein Immundefekt) ist die auslösende Ursache der Krankheit bisher nicht bekannt. Die Entwicklung von Therapeutika wird insbesondere durch das Fehlen adäquater Tiermodelle behindert. Zur Zeit stehen lediglich Medikamente zur Verfügung, die mit der Krankheit verbundene Defizite zu lindern versuchen, eine entscheidende Verbesserung oder gar Heilung jedoch nicht bewirken können. Eine Vielzahl von Pharmaka wird heute angeboten, die von unterschiedlichen pathophysiologischen Prämissen ausgehen. So werden rheologisch wirksame Produkte (z. B. Gingko-biloba-Präparate), Nootropika, Kalziumantagonisten und weitere Substanzen verordnet, ohne daß kausale Wirkungsmechanismen nachweisbar sind. Alle bisherigen therapeutischen Bemühungen hatten einen symptomatischen Hintergrund. In den letzten Jahren wurden Cholinesterasehemmer intensiv untersucht.

Eines dieser Medikamente ist Tacrin, das jedoch Nebenwirkungen aufweist (u. a. Leberschädigungen) und auch nur vorübergehend wirkt. Über 200 Verbindungen sind weltweit bereits getestet worden, 14 Verbindungen befinden sich in den USA in klinischen Tests. Man schätzt, daß Medikamente zur Erleichterung der Erkrankung in den nächsten 5-10 Jahren zur Verfügung stehen werden, daß es Medikamente zur Heilung jedoch frühestens in 15 Jahren geben wird (J. Altmann: Developing therapies for Alzheimer′s disease in "Molecular medicine today", 1(1995)9 S. 404-409).

Das Ziel der Erfindung ist es, ein neues Mittel zu finden, dessen Wirkung gegen die auslösende Ursache der Alzheimer- Krankheit gerichtet ist und das für eine Prophylaxe und eine Therapie dieser Erkrankung oder von humanen Erkrankungen analoger Ursache geeignet ist.

Ausgangspunkt der Erfindung ist der überraschende Befund, daß ein auslösendes Prinzip der Erkrankung die pathologische Ansammlung absterbender (apoptotischer) Lymphozyten im peripheren Blut und im Gehirn ist. Daraus abgeleitet war die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zu finden, das eine pathologische Ansammlung von apoptotischen Lymphozyten im Körper, insbesondere im Gehirn, verhindert und damit der Auslösung der Alzheimer-Krankheit entgegenwirkt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mittel gemäß Anspruch 1 gelöst, die Unteransprüche sind Vorzugsvarianten. Dieses Mittel enthält als Wirkstoff einen Faktor, der die Phagozytose-Aktivität im Körper, insbesondere im Gehirn, steigert. Diese Steigerung wird entweder

- durch verstärkte Bildung von Makrophagen aus Vorläuferzellen, wie Monozyten oder Mikroglia-Zellen,
- durch Vermehrung von Makrophagen oder deren Vorläuferzellen,
- durch eine Steigerung der Phagozytose-Aktivität von Makro phagen oder
- durch ihr gesteigertes Überleben bewirkt.

Demzufolge sind zur Realisierung der Erfindung sämtliche Makrophagen-Stimulationsfaktoren geeignet, d. h. alle natürlichen, rekombinanten oder synthetischen Faktoren oder ihre biologisch aktiven Untereinheiten bzw. modifizierte Formen davon. Spezielle Ausführungsformen der Erfindung sind Mittel, die den humanen oder humanen rekombinanten Makrophagen-Monozyten chemotaktischen und aktivierenden Faktor (M-CAF), den humanen oder humanen rekombinanten Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF) oder den den humanen oder humanen rekombinanten Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) enthalten.

Die Verwendung des Mittels erfolgt gemäß den Ansprüchen 10-13 bevorzugt in isotonischer wäßriger Lösung. Die Applikation erfolgt durch geeignete Formen wie beispielsweise oral, intravenös, implantierbare Minipumpen oder analoge Verfahren. Ein relativ niedriges Molekulargewicht des verwendeten Wirkstoffs erlaubt das Passieren der Blut-Hirn-Schranke, insbesondere wenn diese im Alter und bei der Alzheimer-Krankheit eine erhöhte Durchlässigkeit besitzt. Gemäß der Erfindung können auch Schleppersubstanzen angekoppelt werden, die eine optimale Passage durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglichen. Eine zusätzliche Wirkung der eingesetzten Faktoren besteht darin, im Hirn von Alzheimer-Kranken den Abbau seniler Plaques durch Gehirnmakrophagen zu fördern. Die Verträglichkeit der erfindungsgemäß eingesetzten Faktoren ist gut, was am Beispiel der Anwendung von GM-CSF bei Knochenmark-Transplantationen gezeigt werden kann.

Eine wesentliche weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, den als Wirkstoff dienenden Faktor erst im Körper entstehen zu lassen. Bevorzugt ist dabei die Implantation von gentechnisch modifizierten Zellen, die diesen Faktor produzieren. In Betracht kommt auch die Implantation von Reservoirs, die den Faktor kontinuierlich abgeben.

Mit der Anwendung des Mittels steht eine neue Methode zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zur Verfügung. Das Mittel hat gegenüber den bekannten Mitteln den Vorteil, daß es gegen die Ursachen der Krankheit wirkt und damit eine Progression der Krankheit verhindert.

Die Erfindung soll nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden.

Beispiel Allgemeine Methodik

Die Wirkung der Faktoren wird in einer Kultur von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts geprüft, die im Falle von Alzheimer- Patienten mit einer anormalen Ansammlung apoptotischer Lymphozyten den äquivalenten Prozeß im Gehirn und damit eine wesentliche auslösende Ursache der Alzheimer-Krankheit wider spiegelt.

Spezielle Ausführung

Venöses Blut von Alzheimer-Patienten wird in bekannter Weise dazu benutzt, um eine Kultur mononuklearer Zellen zu etablieren und deren Gehalt an apoptotischen Lymphozyten mit Hilfe der Durchflußzytometrie zu bestimmen (Literatur: Hartwig, M. et al.: Accelerated apoptosis of cultured lymphocytes in Alzheimer′s disease. Alzheimer′s Res. 1 (1995) 137-140). In Gegenwart des humanen Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (hGM-CSF; rekombinantes Produkt aus E. coli; Boehringer Mannheim, Deutschland) ist der Gehalt an apoptotischen Lymphozyten in der Zellkultur verringert, wie an dem relativen Anteil der sog. A_o-Fraktion abgelesen werden kann, die die apoptotische Zellpopulation repräsentiert (Abb. 1). Die Konzentrationsabhängigkeit der Wirkung zeigt, daß die Phagozy tose-Aktivität von Monozyten/Makrophagen gegenüber apoptotischen Lymphozyten optimal bei niedrigen Konzentrationen des Faktors, d. h. im ng/ml-Bereich, stimuliert wird. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt der Phagozytose-Test.

Text zur Abb. 1:
DNA-Histogramme für 72 h kultivierte mononukleare Zellen des peripheren Bluts von (a) einer gesunden Kontrollperson und (b-d) von einem Alzheimer-Patienten.

a) Kontrolle, erwartungsgemäß fast alle Zellen in G_o des Zellzyklus
b) Patient, 0 ng/ml hGM-CSF, hoher Anteil apoptotischer Zellen in A_o
c) Patient, 1 ng/ml hGM-CSF, Anteil apoptotischer Zellen in A_o deutlich verringert
d) Patient, 5 ng/ml hGM-CSF, Anteil apoptotischer Zellen in A_o verringert, aber weniger deutliche Wirkung als bei 1 ng/ml.

Claims

1. Mittel zur Therapie der Alzheimer-Krankheit und von Krankheiten analoger Ursache, enthaltend als Wirkstoff einen Faktor, der die Phagozytose-Aktivität im Körper sowie in der Organspezifität, insbesondere im Gehirn, steigert.

2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der die Phagozytose-Aktivität durch Bildung von Freßzellen (Makrophagen) aus Vorläuferzellen (Monozyten, Mikroglia-Zellen) steigert.

3. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der die Phagozytose-Aktivität durch Vermehrung von Makrophagen oder deren Vorläuferzellen steigert.

4. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der die Phagozytose-Aktivität durch Steigerung der Phagozytose-Aktivität von Makrophagen steigert.

5. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend einen Faktor, der das Überleben von Makrophagen steigert.

6. Mittel nach Anspruch 1 bis 5, enthaltend natürliche, rekombinante oder synthetische Makrophagen-Stimulationsfaktoren oder ihre biologisch aktiven Untereinheiten bzw. modifizierte Formen davon.

7. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend den humanen oder humanen rekombinanten Makrophagen-Monozyten chemotaktischen und aktivierenden Faktor (M-CAF).

8. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend den humanen oder humanen rekombinanten Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF).

9. Mittel nach Anspruch 1 bis 6, enthaltend den humanen oder humanen rekombinanten Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimu lierenden Faktor (GM-CSF).

10. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1 bis 9 in isotonischer wäßriger Lösung in unterschiedlichen Applikationsformen.

11. Verwendung des Mittels nach Anspruch 10 durch intravenöse Applikation.

12. Verwendung des Mittels nach Anspruch 10 durch orale oder intravenöse Applikation nach Kopplung an geeignete Schleppersubstanzen.

13. Verwendung des Mittels nach Anspruch 10 durch Applikation mittels implantierter Mini-Pumpen bzw. Depotgaben.

14. Verwendung des Wirkstoffs im Mittel nach Anspruch 1 durch Implantation von Zellen, die ihn produzieren.

15. Verwendung des Wirkstoffs im Mittel nach Anspruch 1 durch Implantation von Reservoirs, die ihn abgeben.